医薬品を製造するための新規なエマルション
本発明は、水相が１０ｍＭより大きいイオン強度を有する、安定で、ポリマーを基にしたエマルションの供給、及びその製造方法、ならびに該エマルションを用いて得られる医薬品に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマーに基づく安定なエマルションを調製するための工程並びにこれらの工程を用いて得ることのできるエマルション及びそれから調製することのできる医薬に関する。特定の一態様では、本発明は、肺吸入又は鼻孔吸入用のポリマーに基づく安定なエマルション並びに呼吸器病状の処置、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び喘息の処置のためのこれらの医薬の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
エマルションは、普通はナノメートル〜マイクロメートル範囲の液滴直径を有する分散した液相（Ｗ／Ｏ又はＯ／Ｗエマルションのどちらであるかに応じて油又は水）が、別の液相中に存在する系を意味する。これら二つの液相は、相互に混和しない。したがって、Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションは、水相が油相中の液滴として微細分割された形態で存在する系である。高度の分割（すなわち非常に小さな液滴）により、内側の相に非常に大きな表面積が生成する。このことは、結果として生じる高い界面エネルギーが原因で即時の不安定化を導き、それが必然的に小さな液滴の融合を招くであろう。しかし、エマルションに不可欠な特徴は、エマルションが熱力学的に安定であって、油の稠度の、透明ないし乳光を発する薄い液系を形成することである。エマルションの特別な性質は、化学組成の結果としてのコロイド化学構造及びエマルションの製造方法にも密接に関係する。一般に、エマルションを調製するための佐剤として、いわゆる乳化剤が使用される。乳化剤は、
・ 非混和性液体間の表面張力を減少させ、
・ 立体効果及び／又は静電反発力によってエマルション中の液滴を安定化する
という機能を有する。
【０００３】
発明の目的
Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するための従来の乳化剤は、化学的に、分子構造内に水溶性部分及び親油性部分から成る。先行技術では、脂質及びポリマーが主に使用される。
【０００４】
エマルションを含有する医薬の薬学的性能は、乳化剤の親水性部分を最小限にすることによって改善することができる。薬学的性能によって、物理学的性質、例えば安定性、物理化学的性質、薬理学的性質、毒性学的性質及び薬物動態学的性質を意味する。これらの性質は、とりわけエマルションへの活性物質の高い負荷率、経時的な活性物質の制御放出の改善、毒性の軽減又は経時的な製剤の分解遅延に見ることができる。本発明の特定の一目的は、例えばスプレードライ工程の範囲内で、固体粒子の調製における前駆物質としてエマルションを使用することができることである。エマルションは、スプレードライ工程のスプレー溶液として役立つ。エマルションが固体医薬の前駆物質として使用される事象において、そのエマルションから調製された固体粒子が高いガラス転移温度を有するようにそのエマルションが構成されていると有利である。
【０００５】
したがって、改良された乳化剤を有する安定なエマルション及びその調製方法を提供することが本発明の一般的な目的である。別の局面では、本発明は、生体適合性の佐剤を有する安定なエマルションを提供することを目指す。本発明の特定の目的は、弱乳化剤を有する安定なエマルションを調製すること及びその調製方法である。本発明の目的は、また、乳化剤の比率が最小限に保たれる、弱乳化剤を有する安定なエマルションを提供することである。本発明は、また、本発明によるエマルションを含有する医薬を提供することを目指す。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】異なる塩を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性を示すグラフである。
【図２】塩濃度の関数としてのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの安定性を示すグラフである。
【図３】異なる乳化剤（ポリマー）を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの液滴の時間の関数としての安定性を示すグラフである。
【図４】異なる塩を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性を示すグラフである。
【０００７】
発明の詳細な説明
驚くことに、薬理学的活性物質を含有する、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションが、希釈塩溶液を構成する水相を用いて調製されるならば、本明細書上記に目指された課題を解決することが見出された。
【０００８】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、また、本発明によるエマルションを調製するために用いられる水相のイオン強度が、１０mM（単位：ミリモル／リットル）を超えるイオン強度を有することを特徴とする。１５mM、２０mM、３０mM及び５０mMのイオン強度が好ましい。１０mM〜５００mM、１５mM〜５００mM、２０mM〜５００mM、３０mM〜５００mM、１０mM〜４００mM、１５mM〜４００mM、２０mM〜４００mM、３０mM〜４００mM、１０mM〜３００mM、２０mM〜３００mM、３０mM〜３００mM、１０mM〜２００mM、２０mM〜２００mM、３０mM〜２００mMのイオン強度を有する水相もまた好ましい。
【０００９】
イオン強度Ｉは、
【数１】
［式中、
ｎ＝イオンの種類の数
ｃ＝特定種類のイオンのモル濃度
ｚ＝個別のイオンの電荷（価数）
である］を意味する。
【００１０】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、好ましくはコポリマーから、特にブロックコポリマーの群より選択される乳化剤を用いて調製されることをさらに特徴とする。ブロックコポリマーの構造をもつならば、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションのための乳化剤として特に適するものは、ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］の物質の範疇又はＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の物質の範疇からのポリマーである。本明細書においてＰＥＧは、ポリエチレングリコールを示す。
【００１１】
ブロックコポリマーは、各モノマーのより長い配列又はブロック（例えば：ａａａａａａａａｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ．．．）から成るポリマーを意味する。各小文字は、モノマーユニットを表す。ブロックの数に応じて、ジブロックコポリマー及びトリブロックコポリマーという用語もまた使用する。ジブロック構造又はトリブロック構造は、そのポリマーが分子レベルで規則的に反復する、異なるユニットから構成されることを意味する。
【００１２】
例えば、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションについて、乳化剤は、ブロックコポリマーより選択してもよい。これらは、少なくとも一つの水溶性ブロック（ブロックＢ）及び少なくとも一つの非水溶性ブロック（ブロックＡ）を有する。
【００１３】
本発明によると、ブロックコポリマーとして使用することのできる化合物は、ジブロック構造（Ａ−Ｂ）又はトリブロック構造（Ａ−Ｂ−Ａ）を有する化合物であり、ここで、ブロックＡは、第１ポリマーの連続するモノマーユニットａａａａａａａａａ．．．から成り、ブロックＢは、第２ポリマーの引き続くモノマーユニットｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ．．．から成る。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）は、特に水溶性ブロックＢとして使用される。ポリエステル化合物は、特に非水溶性ブロックＡとして使用される。例えば、ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）のポリマークラス又はポリ−ラクチドのポリマークラスが、ポリエステルブロックとして使用される。結果として、ブロックＡのモノマーユニットは、
（ｉ） ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］
の場合、ラクチドユニットａ１及びグリコリドユニットａ２の両方を含むが、モノマーユニットである「ラクチドユニットａ１」及び「グリコリドユニットａ２」は、ブロック内にランダムに分布しうるか、若しくはブロック内に交互に存在しうるかのいずれかであり、
（ｉｉ） ＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］
の場合、それらはラクチドユニットａ１のみを含みうる。
【００１４】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するために、ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］の範疇又はＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の範疇より選択される乳化剤を使用することが好ましい。そのような物質は、Resomer（登録商標）（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany）の名称で入手することができる。これら二つの物質範疇のポリマーは、以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
（ａ）ＰＥＧ含量１〜１５％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）、
（ｂ）分子量３７．５〜６００kDa、
（ｃ）ジブロック構造又はトリブロック構造、
（ｄ）グリコリド含量０〜５０％（分子量に基づく質量％、１００％はブロックコポリマーのポリマーブロックＡの分子量に対応する）、
（ｅ）ラクチド含量５０〜１００％（分子量に基づく質量％であり、１００％はブロックコポリマーのポリマーブロックＡの分子量に基づく）
の性質を有する場合に特に適切である。そして、ラクチドの内容は、構成要素Ｌ−ラクチド及びＤ−ラクチドを有してもよく、Ｄ−ラクチドは、Ｌ−ラクチドに対して最大でｎ：１の比で存在し、ｎは、１以下の数であり、場合によりラクチド含量は、Ｌ−ラクチドのみから成る。
【００１５】
ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］ブロックコポリマーの範疇の物質が以下の性質（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
（ａ）ＰＥＧ含量１〜１５％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）、
（ｂ）分子量３７．５〜６００kDa、
（ｃ）ジブロック構造又はトリブロック構造、
（ｄ）グリコリド含量１〜５０％（分子量に基づく質量％、１００％はブロックコポリマーのポリマーブロックＡの分子量に対応する）、
（ｅ）ラクチド含量５０〜９９％（分子量に基づく質量％であり、１００％はブロックコポリマーのポリマーブロックＡの分子量に基づく）
を有するならば、それらの物質が特に適切である。そして、ラクチドの内容は、構成要素Ｌ−ラクチド及びＤ−ラクチドを有してもよく、Ｄ−ラクチドは、Ｌ−ラクチドに対して最大でｎ：１の比で存在し、ｎは、１以下の数であり、場合によりラクチドの内容は、Ｌ−ラクチドのみから成る。
【００１６】
別の特定の態様では、ＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］ブロックコポリマーの範疇より選択される物質が以下の性質（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｆ）：
（ａ）ＰＥＧ含量１〜１５％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）、
（ｂ）分子量３７．５〜６００kDa、
（ｃ）ジブロック構造又はトリブロック構造、
（ｆ）ラクチド含量８５〜９９％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）
を有するならば、それらの物質は適切である。そして、ラクチドの内容は、構成要素Ｌ−ラクチド及びＤ−ラクチドを有してもよく、Ｄ−ラクチドは、Ｌ−ラクチドに対して最大でｎ：１の比で存在し、ｎは、１以下の数であり、場合によりラクチドの内容は、Ｌ−ラクチドのみから成る。
【００１７】
表１に挙げるポリマー性ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド］及びＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］は、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションのための乳化剤として特に重要である。
【００１８】
表１：エマルションの調製に使用したポリマー（製造業者：Boehringer Ingelheim）；ＭＷ＝分子量［kD］（使用したモノマーの量に基づき、製造方法により理論的に計算）；Ｔｇ＝ガラス転移温度［℃］；組成という見出しの列に示したパーセンテージは、構成要素ＰＥＧ、Ｄ／Ｌ−ラクチド及びグリコリドの質量に対応する％値であり、１００％はブロックコポリマーの合計質量に対応する。
【００１９】
【表１】
【００２０】
Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するために、好ましくは、本発明による乳化剤を、０．５％、０．７５％、１％、１．２５％及び１．５％、好ましくは０．７５％（油相の質量に基づく乳化剤の質量％）の濃度で使用する。本発明によると、Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するために、乳化剤を、０．５％〜２０％、０．５％〜１０％、０．５％〜５％、好ましくは０．５％〜２％、特に好ましくは０．７５％〜１％（油相の質量に基づく乳化剤の質量％）の濃度で使用することができる。
【００２１】
本発明によると、特定の態様におけるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、エマルションの液滴が、２００nm〜３０００nm、好ましくは３００nm〜３０００nm、好ましくは３００nm〜２５００nm、好ましくは５００nm〜２５００nm、好ましくは５００nm〜２１００nmの流体力学的直径を有することを特徴とする。流体力学的直径は、光子相関分光法を使用して決定できるような平均相当直径を意味する（さらに詳細には実施例の部参照）。
【００２２】
さらに、本発明は、本発明の課題を解決することのできる、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの調製方法に関する。
【００２３】
本発明の範囲内で、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、活性物質の酸付加塩又はこれらの組み合わせを有するエマルションを調製する前に水相と混合することにより調製することができる。活性物質の酸付加塩の場合に、この酸付加塩は解離した形態で液相中に存在する。
【００２４】
この種のＷ／Ｏ（油中水）エマルションの調製には、Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するために使用される水相中に塩が溶解していることを特徴とする工程段階が含まれる。この塩は、活性物質の無機塩又は有機塩、例えば酸付加塩でありうる。可能な塩の例は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩であり、その陰イオンは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオンより選択することができる。その陰イオンは、また、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メタンスルホン酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオンより選択される１価負荷電の陰イオンであってもよく、特に好ましくは臭化物イオン及び塩化物イオンである。
【００２５】
その陽イオンは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムより選択してもよい。特に重要であるのは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。また特に重要であるのは、塩化ナトリウムである。
【００２６】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するための工程には、さらなる態様において、ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］又はＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の物質範疇より選択される乳化剤が有機相に添加されることを特徴とする工程段階が含まれる。次に、別の段階で、この有機相は、塩が溶解している水相と一緒に強力に混合してＷ／Ｏ（油中水）エマルションを形成させることによって処理される。この塩は、無機塩又は有機塩、例えば活性物質の酸付加塩でありうる。可能性のある塩の例は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、好ましくは塩化ナトリウムである。塩の組み合わせを水相に溶解させることもまた可能である。本発明によると、それらの塩の使用と等価であるのは、イオン構造に基づき１０mM、また好ましくは１５mM、２０mM、３０mM及び５０mMより大きいイオン強度を有する活性物質の使用である。エマルションは、強力に混合することによって有機相と水相を均一化することによって得ることができる。したがって、混合工程は、超音波浴又は超音波フィンガーで混合物に超音波を同時に作用させて実施することができる。
【００２７】
本発明は、さらに、吸入投与用の医薬のための乾燥粉末製剤を調製するためのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの使用に関する。本発明は、また、スプレードライ工程のための噴霧溶液としての本発明によるエマルションの使用に関する。吸入目的（粉末吸入）の純粋な活性物質のスプレードライは、先行技術に記載されている［例えば：EP 0072046 A1; WO 2000 000176 A1；米国特許第６０１９９６８号；A. Chawla, K.M.G. Taylor, J.M. Newton, M.C.R. Johnson, Int. J. Pharm, 108 (3), (1994), 233-240］。
【００２８】
本発明によると、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、医薬の調製に使用することができる。それらは、好ましくは、呼吸器の病状を処置するための、特にＣＯＰＤ及び／又は喘息を処置するための医薬を調製するために使用される。本発明は、また、吸入により使用するための医薬を調製するために、特に活性物質を遅延放出させる吸入用医薬を調製するために、そのように得られたＷ／Ｏ（油中水）エマルションを使用することに関する。
【００２９】
本明細書後記に挙げた化合物（薬理学的活性物質、Ｗ）は、それ自体で又は組み合わせて、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの医薬関連構成要素として、好ましくは水相の構成要素として使用することができる。
【００３０】
下に言及した化合物において、Ｗは、薬理学的活性物質であり、（例えば）β模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−アンタゴニスト及びＰＩ３キナーゼ阻害薬より選択される。さらに、Ｗの二つ又は三つの組み合わせを合わせて、本発明によるデバイスに使用することができる。Ｗの組み合わせは、例えば以下：
− Ｗは、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬又はＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせたβ模倣薬を示し、
− Ｗは、β模倣薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬又はＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせた抗コリン薬を示し、
− Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬又はＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせた副腎皮質ステロイドを示し、
− Ｗは、ＥＧＦＲ阻害薬又はＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせたＰＤＥ４阻害薬を示し、
− Ｗは、ＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせたＥＧＦＲ−阻害薬を示す
でありうる。
【００３１】
β模倣薬として使用される化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール（arformoterol）、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール（sulphonterol）、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８及び
− ３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド
− ５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
− ４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン
− １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール
− １−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール
− １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
− １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
− １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
− １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール
− ５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン
− １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−tert−ブチルアミノ）エタノール
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル ４−フェノキシ−アセタート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸
− ８−｛２−［２−（３．４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− １−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（tert−ブチルアミノ）エタノール
− ２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド
− Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド
− ８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
− ８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
− ５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
− ［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア
− ４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
− ３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド
− ３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド
− ４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
− Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミド
より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、及び場合によりその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロｐ−トルエンスルホネートより選択される。
【００３２】
使用される抗コリン薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくはその臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくはその塩化物塩、トルテロジンより選択される化合物である。上記に言及した塩において、陽イオンは、薬理学的に活性な成分である。上に言及した塩は、陰イオンとして、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンを含有しうるが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンが好ましい対イオンである。全ての塩の中で、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００３３】
他の好ましい抗コリン薬は、式ＡＣ−１
【００３４】
【化１】
［式中、Ｘ−は、１価負荷電の陰イオン、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオンより選択される陰イオン、好ましくは１価負荷電の陰イオン、特に好ましくは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メタンスルホン酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオンより選択される陰イオン、特に好ましくは臭化物イオンを示す］で示される塩（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形態の塩）より選択される。特に重要であるのは、式ＡＣ−１−エン
【００３５】
【化２】
［式中、Ｘ−は、上記の意味を有しうる］で示される鏡像異性体を含有する医薬の組み合わせである。他の好ましい抗コリン薬は、式ＡＣ−２
【００３６】
【化３】
［式中、Ｒは、メチル又はエチルのいずれかを示し、Ｘ−は、上記の意味を有しうる］で示される塩より選択される。代替の態様では、式ＡＣ−２で示される化合物は、また、遊離塩基であるＡＣ−２−塩基
【００３７】
【化４】
の形態で存在しうる。
【００３８】
他の特定の化合物は：
− トロペノール ２，２−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− スコピン ２，２−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− スコピン ２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセタートメトブロミド
− トロペノール ２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセタートメトブロミド
− トロペノール ３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン ３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール ４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン ４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール ３，３’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン ３，３’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ベンジラートメトブロミド；
− シクロプロピルトロピン ２，２−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピンメチル ４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−エチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
である。上記化合物は、また、本発明の範囲内の塩として使用することができ、ここで、メトブロミドの代わりに塩であるメト−Ｘ（ここで、Ｘは、Ｘ−についての本明細書前記の意味を有する）が使用される。
【００３９】
副腎皮質ステロイドとして、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６及び
− （Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート
− （Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
− シアノメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート
より選択される化合物を、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態で、場合によりその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用することが好ましい。ステロイドの任意の参照には、存在しうるその任意の塩又は誘導体、水和物若しくは溶媒和物の参照が含まれる。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、例えばナトリウム若しくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジハイドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートでありうる。
【００４０】
使用することのできるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（ariflo）(シロミラスト)、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン（arofyllin）、アチゾラム、Ｄ−４４１８、Ｂａｙ−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１ （ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び
− Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド
− （−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
− （Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン
− ３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン
− cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］
− ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン
− cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］
− （Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート
− （Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート
− ９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
− ９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、ＰＤＥ４阻害薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロｐ−トルエンスルホネートより選択される。
【００４１】
使用されるＬＴＤ４アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１及び
− １−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
− １−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸
− ［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸
より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選択される。ＬＴＤ４アンタゴニストが場合により形成することのできうる塩又は誘導体によって、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ジハイドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味する。
【００４２】
使用できるＥＧＦＲ阻害薬は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、Ｍａｂ ＩＣＲ−６２及び
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１-オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ｔｏ−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ｔｏ−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
− ３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン
− ４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ｔｏ−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選択される。
【００４３】
使用されるドーパミンアゴニストは、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（viozan）より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選択される、
【００４４】
使用できるＨ１抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンより選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選択される。
【００４５】
使用される薬学的に有効な物質、製剤又は物質の混合物は、EP 1003478に開示されたように、例えば吸入可能な高分子も含めた任意の吸入可能な化合物でありうる。好ましくは、吸入により投与される、呼吸器病状を処置するための物質、製剤又は物質の混合物が使用される。
【００４６】
加えて、その化合物は、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ阻害薬、ホスホジエステラーゼ−Ｖ阻害薬（それらは、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態で、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態である）の群由来でありうる。
【００４７】
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
【００４８】
実験の部
（１）流体力学的直径を決定するための測定法
光子相関分光法（Zetasizer, Malvern）
測定装置：Zetasizer、Malvern製、型番Zetasizer Nano ZS
ソフトウェア：Dispersion Technology Softwareバージョン4.10 (Malvern)
測定条件／測定パラメーター − 方法：
測定方法は、装置の製造業者が提供した説明書に準じた。この装置は、懸濁液の流体力学的直径（Ｄｈ）を計算し、サイズ分布を与える（体積関連決定法）。下に挙げた測定結果は、決定したサイズ分布の主ピークに対応する（本発明のために、主ピークの液滴のサイズは、流体力学的直径に対応する）。
【００４９】
（２）実施例
以下の実施例１〜４に、活性物質又はポリマーが０．７５％（１００ミリリットルあたりのグラム数で表した重量／体積）の濃度でそれぞれの相に溶解して存在するように、エマルション溶液を調製した。これらの相を混合し、超音波フィンガーを用いて３０％のパワーで２分間処理した。先端を溶液に０．５〜２cm浸し、超音波装置（Sonics & Materials Inc.（Darbury, CT, USA）製、型番:「Vibra Cell」、モデル:VC50）を最大パワーの３０％で５分間運転する。
【００５０】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの安定性にイオン強度が及ぼす影響
実施例１：
異なる塩を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性
Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションの水相中に同イオン強度（２０mM）で存在する多様な塩が、時間の関数として流体力学的直径に及ぼす影響について試験した。図１は、乳化剤としてResomer（登録商標）タイプＬＧＰｔ８５４６のポリマーを含有する、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションを示す（図の見出し及び表１による情報を参照されたい）。これらのＷ／Ｏ（油中水）エマルションを調製する範囲内で、有機相を構成するジクロロメタン（ＤＣＭ）にブデソニド及びポリマーを溶解した。次に、有機相と水相を１：４の比（体積：体積、すなわち水相１体積部に対して有機相４体積部）で加工して、超音波処理によりエマルションを形成させた。各水相にイオン強度２０mMの異なる塩を入れた。このように得られたエマルションは、本発明による（Ｗ／Ｏ）油中水型エマルション（水／ＤＣＭエマルション）を表す。
【００５１】
図１から分かるように（ｘ軸：流体力学的直径を決定するための測定時間、０値はエマルションを調製した時間を示す；ｙ軸：流体力学的直径Ｄｈ）、エマルションの液滴サイズ（エマルションの流体力学的直径）が３００nm〜３０００nm（Ｋ２ＳＯ４＝硫酸カリウム、Ｓｂｓ＝サルブタモール硫酸塩（活性物質塩基であるサルブタモールと硫酸の付加塩）、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４＝リン酸水素ナトリウム、酒石酸二Ｎａ＝酒石酸二ナトリウム；Ｂｕｄ＝ブデソニド）の適切な範囲にあるときに、試験した全ての塩を用いて安定なエマルションを調製することができる。加えて、エマルションの液滴サイズは、少なくとも約１時間の測定時間内で、液滴サイズに適切なこの範囲に安定的に留まる。
【００５２】
実施例２：
塩濃度の関数としてのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの安定性
４種類の異なる乳化剤及び実施例１と同様に活性物質ブデソニドを有機層に含有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションを調製した（図２に関する情報及び表１の情報を参照されたい（Res=Resomer（登録商標）））。図２（ｘ軸：水相に溶解した塩ＮａＣｌの濃度（mmol/l）；ｙ軸：懸濁液を調製してから３０分後の時点における流体力学的直径Ｄｈ）は、これらのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの塩濃度の関数としての液滴サイズ（流体力学的直径）を示す。各場合において、塩化ナトリウムを有機相に溶解し、それを本発明によるこれらのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの調製の範囲内で使用した。濃度は、最低でイオン強度１０mMに等しかった。塩化ナトリウムを省略した比較用エマルションを調製する試みを行った場合に、相を混合してから１０分以内に相分離が自然発生することにより、流体力学的直径を決定することが不可能なこと／安定なエマルションが得られないことが観察された（不安定性の結果として測定値が得られないことから、示さない）。
【００５３】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションのエマルション液滴の安定性
実施例３：
異なる乳化剤（ポリマー）を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性
Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションに存在した、本発明による異なる乳化剤（Resomer（登録商標）型のブロックコポリマー − 図の見出し及び表１の詳細を参照されたい）が流体力学的直径に及ぼす影響について、それらを時間の関数として試験した。Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションは、水相に溶解した形態で存在する活性物質の酸付加塩を含有した。図３（ｘ軸：流体力学的直径を決定するための測定時間、ゼロ値はエマルションを調製した時間を示す；ｙ軸：流体力学的直径Ｄｈ）は、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの液滴サイズを時間の関数として示す。図３に示した結果に関して、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、有機相（ＤＣＭ）に乳化剤としてResomer（登録商標）型の様々なポリマーを溶解することによって得られた。サルブタモール硫酸塩を無機（水）相に溶解した。超音波処理によってこれらの相からＷ／Ｏ（水／ＤＣＭ）型エマルションを調製したが、水相対有機相の量は１：４（体積：体積、すなわち水相１体積部対有機相４体積部）であった。
【００５４】
図３から分かるように、本発明による全てのＷ／Ｏ（水／ＤＣＭ）型エマルションは、安定な特徴を示す。エマルションの液滴サイズ（エマルションの流体力学的直径）は、３００nm〜３０００nmの適切な範囲にある。さらに、エマルションの液滴サイズは、少なくとも約１時間の測定時間内で、液滴サイズに適切なこの範囲に安定的に留まる。
【００５５】
実施例４：
異なる塩を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの安定性の特徴のさらなる例を図４に示す（ｘ軸：流体力学的直径を決定するための測定時間、０値はエマルションの調製時間を示す；ｙ軸：流体力学的直径Ｄｈ）。図４に示す、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、実施例１〜３と類似の方式で得ることができる。その組成を以下のように選択した
（ａ）［データ点「黒四角」参照］塩構成要素としての硫酸カリウム（図４に示す：Ｋ２ＳＯ４）を、イオン強度Ｉが２０mMとなるような濃度で水相に溶解し、これとは独立して、このブデソニド（図４に示す：Ｂｕｄ）を有機相に溶解し、さらに
（ｂ）［データ点「黒三角」参照］水相の塩構成要素としてサルブタモール硫酸塩（図４に示す：Ｓｂｓ）を０．７５％（ｗ／ｖ）の濃度で使用し（有機相にブデソニドを有さず）、また、
（ｃ）［データ点「黒丸」参照］水相の塩構成要素としてサルブタモール硫酸塩を０．７５％（ｗ／ｖ、１００ミリリットルあたりのグラム数で示した質量／体積）の濃度で使用し、追加的にブデソニドを有機相に溶解した。
各場合において使用した乳化剤は、ＬＧＰｔ８５４６であった（図の見出し及び表１の情報を参照されたい）であった。
【００５６】
図４から分かるように、本発明による全てのＷ／Ｏ（水／ＤＣＭ）型エマルションは、安定な特徴を示す。エマルションの液滴サイズ（エマルションの流体力学的直径）は、３００nm〜３０００nmの適切な範囲内である。さらに、エマルションの液滴サイズは、少なくとも約１時間の測定時間内で、液滴サイズに適切なこの範囲に安定的に留まる。
【００５７】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマーに基づく安定なエマルションを調製するための工程並びにこれらの工程を用いて得ることのできるエマルション及びそれから調製することのできる医薬に関する。特定の一態様では、本発明は、肺吸入又は鼻孔吸入用のポリマーに基づく安定なエマルション並びに呼吸器病状の処置、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び喘息の処置のためのこれらの医薬の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
エマルションは、普通はナノメートル〜マイクロメートル範囲の液滴直径を有する分散した液相（Ｗ／Ｏ又はＯ／Ｗエマルションのどちらであるかに応じて油又は水）が、別の液相中に存在する系を意味する。これら二つの液相は、相互に混和しない。したがって、Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションは、水相が油相中の液滴として微細分割された形態で存在する系である。高度の分割（すなわち非常に小さな液滴）により、内側の相に非常に大きな表面積が生成する。このことは、結果として生じる高い界面エネルギーが原因で即時の不安定化を導き、それが必然的に小さな液滴の融合を招くであろう。しかし、エマルションに不可欠な特徴は、エマルションが熱力学的に安定であって、油の稠度の、透明ないし乳光を発する薄い液系を形成することである。エマルションの特別な性質は、化学組成の結果としてのコロイド化学構造及びエマルションの製造方法にも密接に関係する。一般に、エマルションを調製するための佐剤として、いわゆる乳化剤が使用される。乳化剤は、
・ 非混和性液体間の表面張力を減少させ、
・ 立体効果及び／又は静電反発力によってエマルション中の液滴を安定化する
という機能を有する。
【０００３】
発明の目的
Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するための従来の乳化剤は、化学的に、分子構造内に水溶性部分及び親油性部分から成る。先行技術では、脂質及びポリマーが主に使用される。
【０００４】
エマルションを含有する医薬の薬学的性能は、乳化剤の親水性部分を最小限にすることによって改善することができる。薬学的性能によって、物理学的性質、例えば安定性、物理化学的性質、薬理学的性質、毒性学的性質及び薬物動態学的性質を意味する。これらの性質は、とりわけエマルションへの活性物質の高い負荷率、経時的な活性物質の制御放出の改善、毒性の軽減又は経時的な製剤の分解遅延に見ることができる。本発明の特定の一目的は、例えばスプレードライ工程の範囲内で、固体粒子の調製における前駆物質としてエマルションを使用することができることである。エマルションは、スプレードライ工程のスプレー溶液として役立つ。エマルションが固体医薬の前駆物質として使用される事象において、そのエマルションから調製された固体粒子が高いガラス転移温度を有するようにそのエマルションが構成されていると有利である。
【０００５】
したがって、改良された乳化剤を有する安定なエマルション及びその調製方法を提供することが本発明の一般的な目的である。別の局面では、本発明は、生体適合性の佐剤を有する安定なエマルションを提供することを目指す。本発明の特定の目的は、弱乳化剤を有する安定なエマルションを調製すること及びその調製方法である。本発明の目的は、また、乳化剤の比率が最小限に保たれる、弱乳化剤を有する安定なエマルションを提供することである。本発明は、また、本発明によるエマルションを含有する医薬を提供することを目指す。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】異なる塩を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性を示すグラフである。
【図２】塩濃度の関数としてのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの安定性を示すグラフである。
【図３】異なる乳化剤（ポリマー）を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの液滴の時間の関数としての安定性を示すグラフである。
【図４】異なる塩を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性を示すグラフである。
【０００７】
発明の詳細な説明
驚くことに、薬理学的活性物質を含有する、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションが、希釈塩溶液を構成する水相を用いて調製されるならば、本明細書上記に目指された課題を解決することが見出された。
【０００８】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、また、本発明によるエマルションを調製するために用いられる水相のイオン強度が、１０mM（単位：ミリモル／リットル）を超えるイオン強度を有することを特徴とする。１５mM、２０mM、３０mM及び５０mMのイオン強度が好ましい。１０mM〜５００mM、１５mM〜５００mM、２０mM〜５００mM、３０mM〜５００mM、１０mM〜４００mM、１５mM〜４００mM、２０mM〜４００mM、３０mM〜４００mM、１０mM〜３００mM、２０mM〜３００mM、３０mM〜３００mM、１０mM〜２００mM、２０mM〜２００mM、３０mM〜２００mMのイオン強度を有する水相もまた好ましい。
【０００９】
イオン強度Ｉは、
【数１】
［式中、
ｎ＝イオンの種類の数
ｃ＝特定種類のイオンのモル濃度
ｚ＝個別のイオンの電荷（価数）
である］を意味する。
【００１０】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、好ましくはコポリマーから、特にブロックコポリマーの群より選択される乳化剤を用いて調製されることをさらに特徴とする。ブロックコポリマーの構造をもつならば、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションのための乳化剤として特に適するものは、ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］の物質の範疇又はＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の物質の範疇からのポリマーである。本明細書においてＰＥＧは、ポリエチレングリコールを示す。
【００１１】
ブロックコポリマーは、各モノマーのより長い配列又はブロック（例えば：ａａａａａａａａｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ．．．）から成るポリマーを意味する。各小文字は、モノマーユニットを表す。ブロックの数に応じて、ジブロックコポリマー及びトリブロックコポリマーという用語もまた使用する。ジブロック構造又はトリブロック構造は、そのポリマーが分子レベルで規則的に反復する、異なるユニットから構成されることを意味する。
【００１２】
例えば、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションについて、乳化剤は、ブロックコポリマーより選択してもよい。これらは、少なくとも一つの水溶性ブロック（ブロックＢ）及び少なくとも一つの非水溶性ブロック（ブロックＡ）を有する。
【００１３】
本発明によると、ブロックコポリマーとして使用することのできる化合物は、ジブロック構造（Ａ−Ｂ）又はトリブロック構造（Ａ−Ｂ−Ａ）を有する化合物であり、ここで、ブロックＡは、第１ポリマーの連続するモノマーユニットａａａａａａａａａ．．．から成り、ブロックＢは、第２ポリマーの引き続くモノマーユニットｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂｂ．．．から成る。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）は、特に水溶性ブロックＢとして使用される。ポリエステル化合物は、特に非水溶性ブロックＡとして使用される。例えば、ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）のポリマークラス又はポリ−ラクチドのポリマークラスが、ポリエステルブロックとして使用される。結果として、ブロックＡのモノマーユニットは、
（ｉ） ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］
の場合、ラクチドユニットａ１及びグリコリドユニットａ２の両方を含むが、モノマーユニットである「ラクチドユニットａ１」及び「グリコリドユニットａ２」は、ブロック内にランダムに分布しうるか、若しくはブロック内に交互に存在しうるかのいずれかであり、
（ｉｉ） ＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］
の場合、それらはラクチドユニットａ１のみを含みうる。
【００１４】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するために、ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］の範疇又はＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の範疇より選択される乳化剤を使用することが好ましい。そのような物質は、Resomer（登録商標）（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany）の名称で入手することができる。これら二つの物質範疇のポリマーは、以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
（ａ）ＰＥＧ含量１〜１５％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）、
（ｂ）分子量３７．５〜６００kDa、
（ｃ）ジブロック構造又はトリブロック構造、
（ｄ）グリコリド含量０〜５０％（分子量に基づく質量％、１００％はブロックコポリマーのポリマーブロックＡの分子量に対応する）、
（ｅ）ラクチド含量５０〜１００％（分子量に基づく質量％であり、１００％はブロックコポリマーのポリマーブロックＡの分子量に基づく）
の性質を有する場合に特に適切である。そして、ラクチドの内容は、構成要素Ｌ−ラクチド及びＤ−ラクチドを有してもよく、Ｄ−ラクチドは、Ｌ−ラクチドに対して最大でｎ：１の比で存在し、ｎは、１以下の数であり、場合によりラクチド含量は、Ｌ−ラクチドのみから成る。
【００１５】
ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］ブロックコポリマーの範疇の物質が以下の性質（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
（ａ）ＰＥＧ含量１〜１５％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）、
（ｂ）分子量３７．５〜６００kDa、
（ｃ）ジブロック構造又はトリブロック構造、
（ｄ）グリコリド含量１〜５０％（分子量に基づく質量％、１００％はブロックコポリマーのポリマーブロックＡの分子量に対応する）、
（ｅ）ラクチド含量５０〜９９％（分子量に基づく質量％であり、１００％はブロックコポリマーのポリマーブロックＡの分子量に基づく）
を有するならば、それらの物質が特に適切である。そして、ラクチドの内容は、構成要素Ｌ−ラクチド及びＤ−ラクチドを有してもよく、Ｄ−ラクチドは、Ｌ−ラクチドに対して最大でｎ：１の比で存在し、ｎは、１以下の数であり、場合によりラクチドの内容は、Ｌ−ラクチドのみから成る。
【００１６】
別の特定の態様では、ＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］ブロックコポリマーの範疇より選択される物質が以下の性質（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｆ）：
（ａ）ＰＥＧ含量１〜１５％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）、
（ｂ）分子量３７．５〜６００kDa、
（ｃ）ジブロック構造又はトリブロック構造、
（ｆ）ラクチド含量８５〜９９％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）
を有するならば、それらの物質は適切である。そして、ラクチドの内容は、構成要素Ｌ−ラクチド及びＤ−ラクチドを有してもよく、Ｄ−ラクチドは、Ｌ−ラクチドに対して最大でｎ：１の比で存在し、ｎは、１以下の数であり、場合によりラクチドの内容は、Ｌ−ラクチドのみから成る。
【００１７】
表１に挙げるポリマー性ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド］及びＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］は、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションのための乳化剤として特に重要である。
【００１８】
表１：エマルションの調製に使用したポリマー（製造業者：Boehringer Ingelheim）；ＭＷ＝分子量［kD］（使用したモノマーの量に基づき、製造方法により理論的に計算）；Ｔｇ＝ガラス転移温度［℃］；組成という見出しの列に示したパーセンテージは、構成要素ＰＥＧ、Ｄ／Ｌ−ラクチド及びグリコリドの質量に対応する％値であり、１００％はブロックコポリマーの合計質量に対応する。
【００１９】
【表１】
【００２０】
Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するために、好ましくは、本発明による乳化剤を、０．５％、０．７５％、１％、１．２５％及び１．５％、好ましくは０．７５％（油相の質量に基づく乳化剤の質量％）の濃度で使用する。本発明によると、Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するために、乳化剤を、０．５％〜２０％、０．５％〜１０％、０．５％〜５％、好ましくは０．５％〜２％、特に好ましくは０．７５％〜１％（油相の質量に基づく乳化剤の質量％）の濃度で使用することができる。
【００２１】
本発明によると、特定の態様におけるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、エマルションの液滴が、２００nm〜３０００nm、好ましくは３００nm〜３０００nm、好ましくは３００nm〜２５００nm、好ましくは５００nm〜２５００nm、好ましくは５００nm〜２１００nmの流体力学的直径を有することを特徴とする。流体力学的直径は、光子相関分光法を使用して決定できるような平均相当直径を意味する（さらに詳細には実施例の部参照）。
【００２２】
さらに、本発明は、本発明の課題を解決することのできる、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの調製方法に関する。
【００２３】
本発明の範囲内で、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、活性物質の酸付加塩又はこれらの組み合わせを有するエマルションを調製する前に水相と混合することにより調製することができる。活性物質の酸付加塩の場合に、この酸付加塩は解離した形態で液相中に存在する。
【００２４】
この種のＷ／Ｏ（油中水）エマルションの調製には、Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するために使用される水相中に塩が溶解していることを特徴とする工程段階が含まれる。この塩は、活性物質の無機塩又は有機塩、例えば酸付加塩でありうる。可能な塩の例は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩であり、その陰イオンは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオンより選択することができる。その陰イオンは、また、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メタンスルホン酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオンより選択される１価負荷電の陰イオンであってもよく、特に好ましくは臭化物イオン及び塩化物イオンである。
【００２５】
その陽イオンは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムより選択してもよい。特に重要であるのは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。また特に重要であるのは、塩化ナトリウムである。
【００２６】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションを調製するための工程には、さらなる態様において、ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］又はＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の物質範疇より選択される乳化剤が有機相に添加されることを特徴とする工程段階が含まれる。次に、別の段階で、この有機相は、塩が溶解している水相と一緒に強力に混合してＷ／Ｏ（油中水）エマルションを形成させることによって処理される。この塩は、無機塩又は有機塩、例えば活性物質の酸付加塩でありうる。可能性のある塩の例は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、好ましくは塩化ナトリウムである。塩の組み合わせを水相に溶解させることもまた可能である。本発明によると、それらの塩の使用と等価であるのは、イオン構造に基づき１０mM、また好ましくは１５mM、２０mM、３０mM及び５０mMより大きいイオン強度を有する活性物質の使用である。エマルションは、強力に混合することによって有機相と水相を均一化することによって得ることができる。したがって、混合工程は、超音波浴又は超音波フィンガーで混合物に超音波を同時に作用させて実施することができる。
【００２７】
本発明は、さらに、吸入投与用の医薬のための乾燥粉末製剤を調製するためのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの使用に関する。本発明は、また、スプレードライ工程のための噴霧溶液としての本発明によるエマルションの使用に関する。吸入目的（粉末吸入）の純粋な活性物質のスプレードライは、先行技術に記載されている［例えば：EP 0072046 A1; WO 2000 000176 A1；米国特許第６０１９９６８号；A. Chawla, K.M.G. Taylor, J.M. Newton, M.C.R. Johnson, Int. J. Pharm, 108 (3), (1994), 233-240］。
【００２８】
本発明によると、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、医薬の調製に使用することができる。それらは、好ましくは、呼吸器の病状を処置するための、特にＣＯＰＤ及び／又は喘息を処置するための医薬を調製するために使用される。本発明は、また、吸入により使用するための医薬を調製するために、特に活性物質を遅延放出させる吸入用医薬を調製するために、そのように得られたＷ／Ｏ（油中水）エマルションを使用することに関する。
【００２９】
本明細書後記に挙げた化合物（薬理学的活性物質、Ｗ）は、それ自体で又は組み合わせて、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの医薬関連構成要素として、好ましくは水相の構成要素として使用することができる。
【００３０】
下に言及した化合物において、Ｗは、薬理学的活性物質であり、（例えば）β模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−アンタゴニスト及びＰＩ３キナーゼ阻害薬より選択される。さらに、Ｗの二つ又は三つの組み合わせを合わせて、本発明によるデバイスに使用することができる。Ｗの組み合わせは、例えば以下：
− Ｗは、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬又はＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせたβ模倣薬を示し、
− Ｗは、β模倣薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬又はＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせた抗コリン薬を示し、
− Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬又はＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせた副腎皮質ステロイドを示し、
− Ｗは、ＥＧＦＲ阻害薬又はＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせたＰＤＥ４阻害薬を示し、
− Ｗは、ＬＴＤ４アンタゴニストと組み合わせたＥＧＦＲ−阻害薬を示す
でありうる。
【００３１】
β模倣薬として使用される化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルホルモテロール（arformoterol）、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール（sulphonterol）、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８及び
− ３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド
− ５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
− ４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン
− １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール
− １−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール
− １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
− １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
− １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール
− １−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール
− ５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン
− １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−tert−ブチルアミノ）エタノール
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル ４−フェノキシ−アセタート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− ４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸
− ８−｛２−［２−（３．４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
− １−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（tert−ブチルアミノ）エタノール
− ２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド
− Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド
− ８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
− ８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
− ５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
− ［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア
− ４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
− ３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド
− ３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド
− ４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
− Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミド
より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、及び場合によりその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロｐ−トルエンスルホネートより選択される。
【００３２】
使用される抗コリン薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくはその臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくはその臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくはその塩化物塩、トルテロジンより選択される化合物である。上記に言及した塩において、陽イオンは、薬理学的に活性な成分である。上に言及した塩は、陰イオンとして、好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンを含有しうるが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はｐ−トルエンスルホン酸イオンが好ましい対イオンである。全ての塩の中で、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００３３】
他の好ましい抗コリン薬は、式ＡＣ−１
【００３４】
【化１】
［式中、Ｘ−は、１価負荷電の陰イオン、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオンより選択される陰イオン、好ましくは１価負荷電の陰イオン、特に好ましくは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メタンスルホン酸イオン及びｐ−トルエンスルホン酸イオンより選択される陰イオン、特に好ましくは臭化物イオンを示す］で示される塩（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形態の塩）より選択される。特に重要であるのは、式ＡＣ−１−エン
【００３５】
【化２】
［式中、Ｘ−は、上記の意味を有しうる］で示される鏡像異性体を含有する医薬の組み合わせである。他の好ましい抗コリン薬は、式ＡＣ−２
【００３６】
【化３】
［式中、Ｒは、メチル又はエチルのいずれかを示し、Ｘ−は、上記の意味を有しうる］で示される塩より選択される。代替の態様では、式ＡＣ−２で示される化合物は、また、遊離塩基であるＡＣ−２−塩基
【００３７】
【化４】
の形態で存在しうる。
【００３８】
他の特定の化合物は：
− トロペノール ２，２−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− スコピン ２，２−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− スコピン ２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセタートメトブロミド
− トロペノール ２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセタートメトブロミド
− トロペノール ３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン ３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール ４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン ４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール ３，３’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン ３，３’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ベンジラートメトブロミド；
− シクロプロピルトロピン ２，２−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ９−メチル−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン ９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピンメチル ４，４’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−メチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−エチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール ９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン ９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシラートメトブロミド
である。上記化合物は、また、本発明の範囲内の塩として使用することができ、ここで、メトブロミドの代わりに塩であるメト−Ｘ（ここで、Ｘは、Ｘ−についての本明細書前記の意味を有する）が使用される。
【００３９】
副腎皮質ステロイドとして、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコート、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６及び
− （Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート
− （Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
− シアノメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボキシレート
より選択される化合物を、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態で、場合によりその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用することが好ましい。ステロイドの任意の参照には、存在しうるその任意の塩又は誘導体、水和物若しくは溶媒和物の参照が含まれる。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、例えばナトリウム若しくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジハイドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートでありうる。
【００４０】
使用することのできるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（ariflo）(シロミラスト)、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アロフィリン（arofyllin）、アチゾラム、Ｄ−４４１８、Ｂａｙ−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１ （ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び
− Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド
− （−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
− （Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン
− ３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン
− cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］
− ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン
− cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］
− （Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート
− （Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート
− ９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
− ９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、ＰＤＥ４阻害薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロｐ−トルエンスルホネートより選択される。
【００４１】
使用されるＬＴＤ４アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１及び
− １−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
− １−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸
− ［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸
より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選択される。ＬＴＤ４アンタゴニストが場合により形成することのできうる塩又は誘導体によって、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ジハイドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味する。
【００４２】
使用できるＥＧＦＲ阻害薬は、好ましくは、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、Ｍａｂ ＩＣＲ−６２及び
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１-オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ｔｏ−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ｔｏ−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
− ３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン
− ４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン
− ４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ｔｏ−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
− ４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選択される。
【００４３】
使用されるドーパミンアゴニストは、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（viozan）より選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選択される、
【００４４】
使用できるＨ１抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジンより選択される化合物（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態の、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物）である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルタレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートより選択される。
【００４５】
使用される薬学的に有効な物質、製剤又は物質の混合物は、EP 1003478に開示されたように、例えば吸入可能な高分子も含めた任意の吸入可能な化合物でありうる。好ましくは、吸入により投与される、呼吸器病状を処置するための物質、製剤又は物質の混合物が使用される。
【００４６】
加えて、その化合物は、麦角アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ阻害薬、ホスホジエステラーゼ−Ｖ阻害薬（それらは、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態で、場合により薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態である）の群由来でありうる。
【００４７】
麦角アルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
【００４８】
実験の部
（１）流体力学的直径を決定するための測定法
光子相関分光法（Zetasizer, Malvern）
測定装置：Zetasizer、Malvern製、型番Zetasizer Nano ZS
ソフトウェア：Dispersion Technology Softwareバージョン4.10 (Malvern)
測定条件／測定パラメーター − 方法：
測定方法は、装置の製造業者が提供した説明書に準じた。この装置は、懸濁液の流体力学的直径（Ｄｈ）を計算し、サイズ分布を与える（体積関連決定法）。下に挙げた測定結果は、決定したサイズ分布の主ピークに対応する（本発明のために、主ピークの液滴のサイズは、流体力学的直径に対応する）。
【００４９】
（２）実施例
以下の実施例１〜４に、活性物質又はポリマーが０．７５％（１００ミリリットルあたりのグラム数で表した重量／体積）の濃度でそれぞれの相に溶解して存在するように、エマルション溶液を調製した。これらの相を混合し、超音波フィンガーを用いて３０％のパワーで２分間処理した。先端を溶液に０．５〜２cm浸し、超音波装置（Sonics & Materials Inc.（Darbury, CT, USA）製、型番:「Vibra Cell」、モデル:VC50）を最大パワーの３０％で５分間運転する。
【００５０】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの安定性にイオン強度が及ぼす影響
実施例１：
異なる塩を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性
Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションの水相中に同イオン強度（２０mM）で存在する多様な塩が、時間の関数として流体力学的直径に及ぼす影響について試験した。図１は、乳化剤としてResomer（登録商標）タイプＬＧＰｔ８５４６のポリマーを含有する、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションを示す（図の見出し及び表１による情報を参照されたい）。これらのＷ／Ｏ（油中水）エマルションを調製する範囲内で、有機相を構成するジクロロメタン（ＤＣＭ）にブデソニド及びポリマーを溶解した。次に、有機相と水相を１：４の比（体積：体積、すなわち水相１体積部に対して有機相４体積部）で加工して、超音波処理によりエマルションを形成させた。各水相にイオン強度２０mMの異なる塩を入れた。このように得られたエマルションは、本発明による（Ｗ／Ｏ）油中水型エマルション（水／ＤＣＭエマルション）を表す。
【００５１】
図１から分かるように（ｘ軸：流体力学的直径を決定するための測定時間、０値はエマルションを調製した時間を示す；ｙ軸：流体力学的直径Ｄｈ）、エマルションの液滴サイズ（エマルションの流体力学的直径）が３００nm〜３０００nm（Ｋ２ＳＯ４＝硫酸カリウム、Ｓｂｓ＝サルブタモール硫酸塩（活性物質塩基であるサルブタモールと硫酸の付加塩）、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４＝リン酸水素ナトリウム、酒石酸二Ｎａ＝酒石酸二ナトリウム；Ｂｕｄ＝ブデソニド）の適切な範囲にあるときに、試験した全ての塩を用いて安定なエマルションを調製することができる。加えて、エマルションの液滴サイズは、少なくとも約１時間の測定時間内で、液滴サイズに適切なこの範囲に安定的に留まる。
【００５２】
実施例２：
塩濃度の関数としてのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの安定性
４種類の異なる乳化剤及び実施例１と同様に活性物質ブデソニドを有機層に含有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションを調製した（図２に関する情報及び表１の情報を参照されたい（Res=Resomer（登録商標）））。図２（ｘ軸：水相に溶解した塩ＮａＣｌの濃度（mmol/l）；ｙ軸：懸濁液を調製してから３０分後の時点における流体力学的直径Ｄｈ）は、これらのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの塩濃度の関数としての液滴サイズ（流体力学的直径）を示す。各場合において、塩化ナトリウムを有機相に溶解し、それを本発明によるこれらのＷ／Ｏ（油中水）エマルションの調製の範囲内で使用した。濃度は、最低でイオン強度１０mMに等しかった。塩化ナトリウムを省略した比較用エマルションを調製する試みを行った場合に、相を混合してから１０分以内に相分離が自然発生することにより、流体力学的直径を決定することが不可能なこと／安定なエマルションが得られないことが観察された（不安定性の結果として測定値が得られないことから、示さない）。
【００５３】
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションのエマルション液滴の安定性
実施例３：
異なる乳化剤（ポリマー）を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性
Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションに存在した、本発明による異なる乳化剤（Resomer（登録商標）型のブロックコポリマー − 図の見出し及び表１の詳細を参照されたい）が流体力学的直径に及ぼす影響について、それらを時間の関数として試験した。Ｗ／Ｏ（油中水）エマルションは、水相に溶解した形態で存在する活性物質の酸付加塩を含有した。図３（ｘ軸：流体力学的直径を決定するための測定時間、ゼロ値はエマルションを調製した時間を示す；ｙ軸：流体力学的直径Ｄｈ）は、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの液滴サイズを時間の関数として示す。図３に示した結果に関して、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、有機相（ＤＣＭ）に乳化剤としてResomer（登録商標）型の様々なポリマーを溶解することによって得られた。サルブタモール硫酸塩を無機（水）相に溶解した。超音波処理によってこれらの相からＷ／Ｏ（水／ＤＣＭ）型エマルションを調製したが、水相対有機相の量は１：４（体積：体積、すなわち水相１体積部対有機相４体積部）であった。
【００５４】
図３から分かるように、本発明による全てのＷ／Ｏ（水／ＤＣＭ）型エマルションは、安定な特徴を示す。エマルションの液滴サイズ（エマルションの流体力学的直径）は、３００nm〜３０００nmの適切な範囲にある。さらに、エマルションの液滴サイズは、少なくとも約１時間の測定時間内で、液滴サイズに適切なこの範囲に安定的に留まる。
【００５５】
実施例４：
異なる塩を有するＷ／Ｏ（油中水）エマルションの時間の関数としての安定性
本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションの安定性の特徴のさらなる例を図４に示す（ｘ軸：流体力学的直径を決定するための測定時間、０値はエマルションの調製時間を示す；ｙ軸：流体力学的直径Ｄｈ）。図４に示す、本発明によるＷ／Ｏ（油中水）エマルションは、実施例１〜３と類似の方式で得ることができる。その組成を以下のように選択した
（ａ）［データ点「黒四角」参照］塩構成要素としての硫酸カリウム（図４に示す：Ｋ２ＳＯ４）を、イオン強度Ｉが２０mMとなるような濃度で水相に溶解し、これとは独立して、このブデソニド（図４に示す：Ｂｕｄ）を有機相に溶解し、さらに
（ｂ）［データ点「黒三角」参照］水相の塩構成要素としてサルブタモール硫酸塩（図４に示す：Ｓｂｓ）を０．７５％（ｗ／ｖ）の濃度で使用し（有機相にブデソニドを有さず）、また、
（ｃ）［データ点「黒丸」参照］水相の塩構成要素としてサルブタモール硫酸塩を０．７５％（ｗ／ｖ、１００ミリリットルあたりのグラム数で示した質量／体積）の濃度で使用し、追加的にブデソニドを有機相に溶解した。
各場合において使用した乳化剤は、ＬＧＰｔ８５４６であった（図の見出し及び表１の情報を参照されたい）であった。
【００５６】
図４から分かるように、本発明による全てのＷ／Ｏ（水／ＤＣＭ）型エマルションは、安定な特徴を示す。エマルションの液滴サイズ（エマルションの流体力学的直径）は、３００nm〜３０００nmの適切な範囲内である。さらに、エマルションの液滴サイズは、少なくとも約１時間の測定時間内で、液滴サイズに適切なこの範囲に安定的に留まる。
【００５７】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的活性物質を含むＷ／Ｏ（油中水）エマルションであって、エマルションの液滴が２００nm〜３０００nmの流体力学的直径を有することを特徴とし、該エマルションを調製するために用いられる水相に塩が溶解しており、かつ水相が１０mMより大きいイオン強度を有することを特徴とする、Ｗ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項２】
水相に溶解している塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、活性物質の酸付加塩又はそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項３】
薬理学的活性物質に加えて、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、好ましくはＮａＣｌが水相に存在している、請求項２記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項４】
乳化剤としてブロックコポリマーの範疇の物質を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項５】
乳化剤としてＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］及びＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の範疇より選択される群からの物質を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項６】
乳化剤が、ＰＥＧ含有量１〜１５％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）、３７．５〜６００ｋＤの分子量、ジブロック又はトリブロック構造を有し、グリコリド含有量が０〜５０％（ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）又はポリ−ラクチドに基づく質量％）及びラクチド含有量が５０〜１００％（ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）又はポリ−ラクチドに基づく質量％）であることを特徴とする、請求項５記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項７】
薬理学的活性物質が、有機相に溶解していることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項８】
ａ．ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］の範疇及びＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の範疇から選択される物質で表される乳化剤を含む有機相、
ｂ．アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、薬理学的活性物質の酸付加塩またはそれらの組み合わせから選択される塩を含む水相
を強力な混合によって合わせることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルションを製造する方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルションを含むことを特徴とする、医薬。
【請求項１】
薬理学的活性物質を含むＷ／Ｏ（油中水）エマルションであって、エマルションの液滴が２００nm〜３０００nmの流体力学的直径を有することを特徴とし、該エマルションを調製するために用いられる水相に塩が溶解しており、かつ水相が１０mMより大きいイオン強度を有することを特徴とする、Ｗ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項２】
水相に溶解している塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、活性物質の酸付加塩又はそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項３】
薬理学的活性物質に加えて、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、好ましくはＮａＣｌが水相に存在している、請求項２記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項４】
乳化剤としてブロックコポリマーの範疇の物質を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項５】
乳化剤としてＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］及びＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の範疇より選択される群からの物質を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項６】
乳化剤が、ＰＥＧ含有量１〜１５％（ブロックコポリマーの合計分子量に基づく質量％）、３７．５〜６００ｋＤの分子量、ジブロック又はトリブロック構造を有し、グリコリド含有量が０〜５０％（ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）又はポリ−ラクチドに基づく質量％）及びラクチド含有量が５０〜１００％（ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）又はポリ−ラクチドに基づく質量％）であることを特徴とする、請求項５記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項７】
薬理学的活性物質が、有機相に溶解していることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルション。
【請求項８】
ａ．ＰＥＧ−［ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）］の範疇及びＰＥＧ−［ポリ−ラクチド］の範疇から選択される物質で表される乳化剤を含む有機相、
ｂ．アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、薬理学的活性物質の酸付加塩またはそれらの組み合わせから選択される塩を含む水相
を強力な混合によって合わせることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルションを製造する方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項記載のＷ／Ｏ（油中水）エマルションを含むことを特徴とする、医薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１１−５２５１７７（Ｐ２０１１−５２５１７７Ａ）
【公表日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２９５０（Ｐ２０１１−５１２９５０）
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７００９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５０１２０
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５７００９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５０１２０
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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