口腔用組成物及び炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法
【解決手段】（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（Ａ）成分中の（水難溶性薬効成分＋乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が、糖アルコール水溶液で置換されてなる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を配合してなる口腔用組成物。
【効果】上記口腔用組成物は、被覆水難溶性薬効成分微粒子の口腔内への滞留性及び薬効成分の放出性、製剤中での分散安定性に優れ、薬効成分が持続的かつ有効に発揮され、口腔内トラブルを予防・改善し得る。
【効果】上記口腔用組成物は、被覆水難溶性薬効成分微粒子の口腔内への滞留性及び薬効成分の放出性、製剤中での分散安定性に優れ、薬効成分が持続的かつ有効に発揮され、口腔内トラブルを予防・改善し得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内への滞留性・放出性、製剤中での安定性に優れる、水難溶性の薬効成分を内包した炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を含有する口腔用組成物及び炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
う蝕、歯周病、口臭などの口腔内トラブルには、それらの発症と進行に細菌や酵母などの微生物が関与していることが明らかにされ、微生物の付着抑制、殺菌などによるトラブル原因の排除技術が提案されている（特許文献１〜４参照）。
【０００３】
更に、薬効成分の製剤中での安定性や口腔内細部への到達性、又は口腔内での滞留性の向上などを目的として、薬効成分の多孔質体への含浸技術、又はカプセルへの封入技術が提案されている。
【０００４】
特許文献５（特開平１−２８１０８５号公報）では、酵素含有水溶性マイクロカプセルの製造法が提案され、酵素の担持体としてシリカの多孔質球ないし多孔質中空球が例示されているが、酵素の漏れ防止のためにその外部を水溶性皮膜形成物質で覆う必要があり、内包物質の保持性と放出性に疑問が残る。
【０００５】
特許文献６（特開平１０−２０２０９３号公報）では、リン酸カルシウム系無機中空カプセル及びその製造法が提案され、安価な原料から、強度や徐放性に優れるカプセルが得られる半面、粒径は２０μｍ前後と大きく、プラーク内部など口腔内細部への到達性や口漱ぎ後の口腔内滞留性には限界がある。
【０００６】
特許文献７（特開平１１−３１０５２２号公報）では、多孔質の炭酸カルシウムに有効成分を含浸して用いることが提案され、空隙率の大きな多孔質粒子に有効成分を担持させても、内包されているわけではなく、製剤中へ有効成分が溶出することから、製剤中での安定性、有効性の確保には課題がある。
【０００７】
特許文献８（特開２００２−３４８２３４号公報）では、薬物を封入した無機微粒子とそれを配合した製剤が提案されているが、封入される有効成分の量がカルシウム含有水難溶性無機粒子に対し０．０００１〜１０重量％に制限されており、薬効成分を大量に内包できないという問題がある。また、この薬物封入微粒子は、無機粒子が反応により生成して凝集する際に、偶発的に薬剤を取り囲むというものであるが故に、粒子によっては薬物を内包しないものも存在することになり、封入粒子の均一性に欠けるという問題がある。
【０００８】
特許文献９（特開２００３−６３９５２号公報）では、生理活性物質内包微粒子に関する技術が提案され、生理活性物質に多孔質炭酸カルシウム、多孔質セルロースあるいは澱粉を吸着させ、さらにその表面あるいは間隙に微粒カルシウムを吸着させるものであるが、多重被覆によってカプセルの膜厚が厚くなるため粒径が大きくなり、５μｍ以下の生理活性物質内包微粒子の製造は困難と予想される。
【０００９】
いずれの技術も、口腔への適用を考慮した場合、口腔内細部への浸入性、口漱ぎ後の滞留性、口腔内における短時間での薬効成分の放出性、製剤中での分散・安定性などを総合的に考慮して設計されておらず、効果・安定性獲得の利便性において課題がある。
【００１０】
【特許文献１】特開平８−２０５４３号公報
【特許文献２】特表２００１−５２０１７９号公報
【特許文献３】特表２００２−５１５９１１号公報
【特許文献４】特開２００３−３４２１４０号公報
【特許文献５】特開平１−２８１０８５号公報
【特許文献６】特開平１０−２０２０９３号公報
【特許文献７】特開平１１−３１０５２２号公報
【特許文献８】特開２００２−３４８２３４号公報
【特許文献９】特開２００３−６３９５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、口腔内への滞留性、製剤保存安定性及び薬効成分の放出性に優れ、特にプラークへの浸透・滞留、プラークの産生する酸による炭酸カルシウム外殻の溶解、さらに内包する薬効成分の放出によって、う蝕、歯周病、口臭などの口腔内トラブルを予防・改善することができる、水難溶性薬効成分を内包した微粒子の糖アルコール水溶液分散液を含有する口腔用組成物及び炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が更に糖アルコール水溶液で置換された、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液が、固着剤等を使用しなくても水難溶性薬効成分が炭酸カルシウム微粒子で被覆されて、製剤中での優れた分散性、安定性を発揮し、この被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を口腔用組成物に配合することにより、プラークへの浸透・滞留、酸によるカプセル外殻（炭酸カルシウム被覆部）の溶解、内包する薬効成分の放出によって、薬効成分が持続的かつ有効に発揮され、う蝕、歯周病、口臭などの口腔内トラブルを予防・改善し得る口腔用組成物が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
【００１３】
従って、本発明は、
（ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が、糖アルコール水溶液で置換されてなる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を配合してなることを特徴とする口腔用組成物、
（ｉｉ）（Ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤及び水を混合して、水難溶性薬効成分の水分散液を調製する工程、
（ＩＩ）（Ｂ）炭酸カルシウムと水を混合し、微粉化処理して、体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＩＩ）前記（Ａ）の分散液及び（Ｂ）の分散液を、（Ｂ）中の炭酸カルシウム／（（Ａ）中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合し、平均粒径が３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＶ）前記（ＩＩＩ）工程で得られた炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液に糖アルコール又は糖アルコール水溶液を混合し、遠心分離・上澄除去を行って、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換する工程
を含むことを特徴とする上記炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法
を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の口腔用組成物は、口腔内では被覆水難溶性薬効成分微粒子の滞留性及び薬効成分の放出性、製剤中では分散性及び安定性に優れ、プラークへの浸透・滞留、酸によるカプセル外殻（炭酸カルシウム被覆部）の溶解、内包する薬効成分の放出によって、薬効成分が持続的かつ有効に発揮され、う蝕、歯周病、口臭などの口腔内トラブルを予防・改善し得る。本発明の製造方法によれば、上記のような優れた効果を発揮する口腔用組成物用の炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明につき更に詳細に説明すると、本発明の口腔用組成物は、（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の（水難溶性薬効成分＋乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が、糖アルコール水溶液で置換されてなる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を配合してなるものである。
【００１６】
本発明にかかわる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液は、
（Ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤及び水を混合して、水難溶性薬効成分の水分散液を調製する工程、
（ＩＩ）（Ｂ）炭酸カルシウムと水を混合し、微粉化処理して、体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＩＩ）前記（Ａ）の分散液及び（Ｂ）の分散液を、（Ｂ）中の炭酸カルシウム／（（Ａ）中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合し、平均粒径が３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＶ）前記（ＩＩＩ）工程で得られた炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液に糖アルコール又は糖アルコール水溶液を混合し、遠心分離・上澄除去を行って、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換する工程
を行うことにより、調製することができる。
【００１７】
（Ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤及び水を混合して、水難溶性薬効成分の水分散液を調製する工程、
（Ａ）水難溶性薬効成分の水分散液は、水難溶性薬効成分、乳化剤及び水を混合することにより調製でき、具体的には、純水に乳化剤を溶解させ、水難溶性薬効成分を添加混合してホモジナイザーなどの撹拌装置を用いて攪拌混合することにより調製することができる。
【００１８】
ここで、水難溶性薬効成分において、水難溶性とは、２０〜２５℃における１００ｍＬの純水に対する溶解度が１ｇ以下、好ましくは１００ｍｇ以下の物質を示す。
水難溶性薬効成分としては、例えばトリクロサン（溶解度０．００１ｇ（２０℃）、環境庁ホームページ記載値）、イソプロピルメチルフェノール（ＩＰＭＰ、溶解度０．０１５ｇ（２５℃）、大阪化成（株）カタログ記載値）、チモール（溶解度０．０９８ｇ（２５℃）、大阪化成（株）カタログ記載値）、その他、ビサボロール、カロチン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）などが例示され、これらの水難溶性薬効成分は、１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができるが、特にトリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、チモールが好適に使用される。
【００１９】
また、水難溶性薬効成分が、融点が４０℃以上の場合は、水難溶性薬効成分を融点以上に温めて溶解して用いるか、あるいは、これを乳化剤、水等と混合して４０℃以上９０℃以下に加熱することで分散液を調製することができる。このような融点が４０℃以上の水難溶性薬効成分としては、例えば、トリクロサン（融点約５５℃）、チモール（融点約５１℃）、イソプロピルメチルフェノール（融点約１１１℃）などが挙げられる。
【００２０】
水難溶性薬効成分の水分散液中における水難溶性薬効成分の濃度は、０．１〜２０質量％、特に１〜２０質量％、とりわけ５〜１５質量％であることが好ましい。０．１質量％未満では濃度が薄すぎて、後述する炭酸カルシウム微粒子水分散液と混合する際に被覆水難溶性薬効成分微粒子が形成される速度が遅くなり、炭酸カルシウム微粒子が単独で凝集し、水難溶性薬効成分を被覆する被覆微粒子の存在率が下がってしまう場合があり、２０質量％より多くなると水難溶性薬効成分分散液の粘度が上昇して炭酸カルシウムによる均一被覆が困難になる場合がある。
【００２１】
乳化剤としては、アニオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤から選ばれる１種又は２種以上を組み合わせて用いることが好ましい。アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、高級アルコールの硫酸塩、アルカンのスルホン酸塩が挙げられる。これらのアニオン性界面活性剤としては、例えばオレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ヘキサデカンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２２】
非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン（エチレンオキサイドの平均付加モル数（平均付加ＥＯ）１５モル）ラウリルエーテル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、モノイソステアリン酸デカグリセリル、ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ６０モル）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ４０モル）硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ２０モル）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ２０モル）ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンなどが挙げられる。
【００２３】
これらの乳化剤の中では、特にオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖ステアリン酸エステル、モノミリスチン酸デカグリセリルなどが好ましく用いられ、更に好ましくはオレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖ステアリン酸エステルが用いられる。
【００２４】
水難溶性薬効成分水分散液中の乳化剤の濃度は、０．０１〜４０質量％が望ましく、好ましくは０．１〜４０質量％、更に好ましくは０．５〜３０質量％である。
【００２５】
更に、混合する乳化剤／水難溶性薬効成分の質量比は、１／１０〜２／１、特に１／５〜２／１、とりわけ３／１０〜３／２であることが望ましい。水難溶性薬効成分に対する乳化剤の割合が１／１０未満の場合は、乳化剤が不足してしまい、均一に分散されない場合があり、２／１を超える場合は、水難溶性薬効成分を含有していない乳化剤ミセルが部分的に生成し、炭酸カルシウムによる被覆水難溶性薬効成分微粒子の形成が均一になされない場合がある。
【００２６】
水難溶性薬効成分、乳化剤及び水の混合は、ホモジナイザー、ホモミキサー、ディスパーミキサー、ウルトラミキサー、ホモミックラインミル、ウルトラアペックスミル、マイルダー、クレアミックスなどの高速剪断型の乳化機、マイクロフルイダイザー、ゴーリン、アルティマイザー、ナノマイザーなどの高圧乳化機、超音波分散機、超音波ホモジナイザーなどの超音波乳化機などを用いて行うことができ、更にはスターラーチップによる撹拌でも可能である。
【００２７】
分散液の調製条件は、各乳化機の通常の運転範囲内で、安定した分散液が得られる機械力と時間であれば問題はなく、例えばホモジナイザー（ＩＫＡ−ＷＥＲＫＥ製 ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５ＢＡＳＩＣ）を用いた場合では、ローター回転数６，５００〜２４，０００ｒｐｍで２０秒〜１０分程度攪拌することが好ましい。乳化機による攪拌による分散は、成分の融点以上の温度で行なうことが好ましく、水難溶性薬効成分の融点より低い温度で行なう場合は、分散が不十分で固化してしまう場合がある。なお、水難溶性薬効成分の融点が室温より低い場合は、分散を室温で行なってかまわない。
このような方法により、（Ａ）水難溶性薬効成分の水分散液を得ることができる。
【００２８】
上記分散液中の水難溶性薬効成分水分散粒子の平均粒径は、好ましくは１０ｎｍ〜５μｍであり、更に好ましくは５０ｎｍ〜１μｍである。水難溶性薬効成分水分散粒子の平均粒径が１０ｎｍ未満であると、被覆水難溶性薬効成分微粒子とした場合の水難溶性薬効成分内包量が実用の範囲を逸脱した量に低下することがあるので好ましくなく、また、逆に水難溶性薬効成分水分散粒子の平均粒径が５μｍを超えると、被覆水難溶性薬効成分微粒子の安定性が低下することがあるので好ましくない。
なお、水難溶性薬効成分水分散粒子の粒径制御は、水難溶性薬効成分を水に分散させる際の乳化機の機械力や乳化剤による界面張力低下能によって行なうことができる。
【００２９】
（ＩＩ）（Ｂ）炭酸カルシウムと水を混合し、微粉化処理して、体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液を調製する工程
【００３０】
炭酸カルシウム微粒子の水分散液は、炭酸カルシウムと水を含有するもので、例えば市販のコロイド状や多孔質軽質の炭酸カルシウムと水を混合して水中で微粉砕・分散させることにより調製することができる。
【００３１】
具体的には、炭酸カルシウム、例えば（（株）白石カルシウム製ポアカル−Ｎ）等を水に対し、好ましくは０．１〜３０質量％、更に好ましくは０．５〜２０質量％、特に好ましくは１〜１０質量％の割合で混合し、これをビーズミルやボールミル、各種メディアレスミル、超音波分散機などの微粒化装置を用いて微粉化処理して分散させることによって調製することができる。水分散液中の炭酸カルシウムの濃度が０．１質量％よりも薄い場合は、炭酸カルシウム粒子の衝突頻度が低く微粒化の効率が悪くなる場合があり、３０質量％より濃いと、分散液の粘度が上昇して取扱が困難になる場合がある。
【００３２】
微粒化装置の例としては、ウルトラアペックスミル（寿工業（株）製）、スターミル（アシザワ・ファインテック（株））、フィルミックス（プライミクス（株）製）、ディスコプレックス（ホソカワアルピネ社製）、ＡＣＭ−Ａパルベライザ（ホソカワミクロン（株）製）、ナノカット（（株）マツボー製）、ＣＬＥＡＲ ＳＳ−５、クレアミックス（エムテクニック（株）製）、超音波分散機ＵＨ−６００ＳＲ（（株）エスエムテー製）、超音波ホモジナイザー（Ｄｒ．Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ社製）等が挙げられる。
【００３３】
例えば、ビーズミルであるウルトラアペックスミル（ＵＡＭ−０１５型）を用いて微粒化を行なう場合には、純水に所定量の炭酸カルシウム（（株）白石カルシウム製ポアカル−Ｎ）を分散させてミルの原液タンクに投入し、流量１０ｋｇ／ｈｒでミルの粉砕室と循環させながら、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて、ミル回転数３，０００〜５，０００ｒｐｍで、室温〜６０℃で１５〜６０分間粉砕を行なうことで、炭酸カルシウム微粒子の水分散液が得られる。
【００３４】
炭酸カルシウム微粒子の水分散液中における炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は、例えば動的光散乱法型の粒度分析計（例えば、日機装株式会社のナノトラック粒度分布測定装置あるいはマイクロトラック粒度分布測定装置）での測定値で１ｎｍ〜１μｍであり、好ましくは５ｎｍ〜５００ｎｍ、更に好ましくは１０ｎｍ〜１００ｎｍである。体積平均粒径が１ｎｍに満たないと、被覆水難溶性薬効成分微粒子表面の炭酸カルシウム被膜の平均被覆厚が薄くなり、１μｍを超えると被覆水難溶性薬効成分微粒子の平均被覆厚が厚くなることで水難溶性薬効成分の内包率が低下したり、また、被覆微粒子の平均粒径が大きくなることで、被覆水難溶性薬効成分微粒子の口腔内への滞留性や製剤中での分散性が悪くなる。
【００３５】
なお、炭酸カルシウム微粒子の水分散液中における炭酸カルシウム微粒子の大きさは、上記微粒化装置の機械力と負荷時間で調整することが可能である。機械力は、粒径分布における頻度の最も大きい中心粒径の大きさに影響し、負荷時間はその粒径分布のシャープさに影響する。例えば、上記ウルトラアペックスミルの場合は、ミル回転数及び使用するビーズの大きさで中心粒径が制御でき、粉砕時間で粒径分布のシャープさが制御できる。
【００３６】
炭酸カルシウム微粒子水分散液のｐＨは、特に制御しなければｐＨ１１程度になるが、特に、水難溶性薬効成分としてアルカリ性になると水に溶解する成分（例えば、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、チモール）を用いる場合は、炭酸カルシウム微粒子で被覆した際に、内包された水難溶性薬効成分が水相に漏出する可能性があるので、ｐＨを６．０〜８．０に制御することが好ましい。ｐＨをこの範囲内にすることで、被覆する炭酸カルシウムの溶解を抑え、かつ、内包されるアルカリ可溶な水難溶性薬効成分の水相への溶解・漏出も抑えることができる。ｐＨ調整剤としては、酸を用いることができ、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸などが挙げられ、これらのうちで塩酸、リン酸、硫酸が好ましく用いられる。
【００３７】
（ＩＩＩ）前記（Ａ）の分散液及び（Ｂ）の分散液を、（Ｂ）中の炭酸カルシウム／（（Ａ）中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合し、平均粒径が３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する工程、
次に、上記（Ａ）水難溶性薬効成分水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液を混合することによって、水難溶性薬効成分の分散粒子の周りを炭酸カルシウム微粒子で被覆した被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を得ることができる。
【００３８】
この場合、水難溶性薬効成分水分散液と上記炭酸カルシウム微粒子水分散液の混合は、各種混合装置を用いて行うことができる。本発明に用いることができる混合装置としては、上述した乳化機、微粒化装置に加えて、パドルミキサー、プロペラミキサーなどの撹拌装置が挙げられ、スターラーチップによる撹拌でも行なうことができる。
【００３９】
また、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製する装置と同じ装置を用い、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製したところに、引き続いて水難溶性薬効成分水分散液を添加・混合してもよい。同じ装置で混合することにより、水難溶性薬効成分の水への分散及び炭酸カルシウムの微粒化、更に水難溶性薬効成分の炭酸カルシウム微粒子による被覆を同時に行うことができ、工程の簡略化が可能となる。
例えば、上記ウルトラアペックスミル（ＵＡＭ−０１５）を用いた場合には、粉砕により得られた炭酸カルシウム微粒子水分散液が存在するミルの原料タンク内に、上記水難溶性薬効成分水分散液を添加・混合して、更にビーズミルで５〜６０分間程度粉砕（ミル回転数約４，３５０ｒｐｍ、室温〜６０℃）を行うことで、炭酸カルシウム微粒子で被覆した被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を得ることができる。
【００４０】
本発明において、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する際、（Ａ）水難溶性薬効成分の水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子の水分散液との混合比は、混合される（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分＋乳化剤）が質量比で、１／１〜１０／１であり、好ましくは３／２〜８／１であり、更に好ましくは２／１〜５／１となる範囲である。この質量比は、調製時に適用されるものであるが、本発明の調製法の特徴上、生成した炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子においても同一質量比が適用される。なお、前述の通り、内包する水難溶性薬効成分としてアルカリ性になると水に溶解する成分（例えば、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、チモール）を用いる場合は、ｐＨを調整する際に酸を用いるため、少量の炭酸カルシウム微粒子が溶解するが、ごく僅かの変化量のため、上記の質量比からは逸脱しない。この質量比が１／１未満であると、被覆厚が小さくなり、被覆水難溶性薬効成分微粒子が壊れやすくなる。逆に、この質量比が１０／１を超えると、得られる被覆水難溶性薬効成分微粒子の中には上記水難溶性薬効成分を内包しないものも存在する場合が生じ、被覆の均一性に欠けるおそれがある。なお、上記質量比は、後述する炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換した後においても、同一である。
【００４１】
また、被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液中における被覆水難溶性薬効成分微粒子の濃度は、０．１〜３０質量％が望ましく、好ましくは０．５〜２０質量％、更に好ましくは１〜１５質量％である。０．１質量％未満では、口腔用組成物に配合する際に被覆水難溶性薬効成分微粒子の添加効果が十分に得られない場合があり、３０質量％を超えると、被覆水難溶性薬効成分微粒子同士の凝集が激しくなり商品化が困難になる場合がある。
【００４２】
本発明にかかわる被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液中の被覆水難溶性薬効成分微粒子の平均粒径は、３０ｎｍ〜５μｍであり、好ましくは５０ｎｍ〜１μｍの範囲であり、３０ｎｍに満たないと被覆水難溶性薬効成分微粒子の強度に問題が出る場合があり、５μｍを超えると口腔内での滞留性が悪くなる場合がある。
なお、被覆水難溶性薬効成分微粒子の平均粒径は、被覆水難溶性薬効成分微粒子を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察し、１０個の被覆水難溶性薬効成分微粒子それぞれの粒径を測定し、算術平均により算出できる。
【００４３】
また、被覆水難溶性薬効成分微粒子において、微粒子表面の炭酸カルシウム被膜の平均被覆厚は、１０ｎｍ〜２μｍが好適であり、好ましくは２０ｎｍ〜１μｍ、更に好ましくは、３０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲である。被覆厚が１０ｎｍに満たないと、被覆微粒子が壊れやすくなり、内包される水難溶性薬効成分が漏出する場合がある。２μｍを超えると、内包される水難溶性薬効成分の量が少なくなり、十分な効果を発揮できない場合がある。
この被覆厚は、被覆水難溶性薬効成分微粒子を凍結割断した部分を上記と同様、透過型電子顕微鏡で観察して計測することで測定できる。
【００４４】
なお、被覆水難溶性薬効成分微粒子の粒径は、核となる水難溶性薬効成分水分散粒子自体の粒径制御と、炭酸カルシウム微粒子による被覆厚を調整することにより、制御することができる。
【００４５】
被覆水難溶性薬効成分微粒子の被覆厚は、炭酸カルシウム微粒子と水難溶性薬効成分との質量比を適宜調整することにより制御することが可能である。水難溶性薬効成分に対して炭酸カルシウム微粒子の比率を大きくすれば、被覆厚が大きくなり、逆に水難溶性薬効成分に対して炭酸カルシウム微粒子の比率を小さくすれば、被覆厚は小さくなる。
【００４６】
（ＩＶ）前記（ＩＩＩ）工程で得られた炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液に糖アルコール又は糖アルコール水溶液を混合し、遠心分離・上澄除去を行って、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換する工程
次に、被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液は、分散性を向上させるために水相を糖アルコール水溶液に置換する。水分散液水相の糖アルコール水溶液への置換は、水難溶性薬効成分の水分散液調製時、あるいは炭酸カルシウム微粒子水分散液調製時は、水難溶性薬効成分の分散あるいは炭酸カルシウムの微粉砕・分散に影響が出る可能性があるため、これらの工程では行なわず、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を生成後に行なう。
【００４７】
被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換するには、被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液との混合、更には混合後の遠心分離、上清除去による混合液の濃縮操作を行う方法により、好適に行うことができる。
【００４８】
置換する糖アルコールとしては、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、パラチニット、マルチトールなどが挙げられ、これらの少なくとも１種を混合して用いることができるが、使用性の点で特にソルビトールがよい。
糖アルコール水溶液を用いる場合、その糖アルコール濃度は４０〜８０質量％、特に６０〜８０質量％が好ましい。
【００４９】
被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液との混合は、被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液とを質量比で好ましくは１／５〜５／１、より好ましくは１／３〜３／１で混合することが好ましい。両者の混合には、パドルミキサー等の常用の攪拌装置を用いることができる。
【００５０】
被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液とを混合後は、遠心分離を行なう。遠心分離は、遠心加速度として５００〜３０万Ｇ、時間は１〜２０分間行なうことが好ましい。
【００５１】
遠心後の上清除去は、被覆水難溶性薬効成分微粒子の濃縮効率及び再分散性の確保の点から、被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液との混合液全量の１／４〜２／３（質量比）の範囲の上澄を除去することが好ましい。この被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液との混合、遠心分離、上清除去による水相の糖アルコール水溶液相への置換操作は、被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液中の糖アルコール濃度が所要量になるように、複数回行なうことが望ましい。
【００５２】
被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液中の被覆水難溶性薬効成分微粒子の濃度は、０．１〜３０質量％が望ましく、好ましくは０．５〜２５質量％、更に好ましくは１〜２０質量％である。０．１質量％未満では、口腔用組成物に配合する際に被覆水難溶性薬効成分微粒子の添加効果が十分に得られない場合があり、３０質量％を超えると、被覆水難溶性薬効成分微粒子同士の凝集が激しくなり商品化が困難になる場合がある。
【００５３】
また、被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液中の糖アルコール濃度つまり、被覆水難溶性薬効成分微粒子分散液中の水相の糖アルコール水溶液への置換工程終了後の糖アルコールの最終濃度は、２０〜７０質量％、特に３０〜６０質量％であることが好ましい。２０質量％未満では、被覆水難溶性薬効成分微粒子の分散性向上効果が得られない場合があり、また、７０質量％を超えると被覆水難溶性薬効成分微粒子分散液の粘度が上がり、操作性が悪くなる可能性がある。
さらに、被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液中の最終糖アルコール濃度は、計算によりおおよその濃度が算出できるが、正確には高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて定量することができる。
【００５４】
得られた被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液のｐＨは６〜９の範囲であることが好適である。
【００５５】
本発明の口腔用組成物においては、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子を組成物全体に対して好ましくは０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．００１〜５質量％、更に好ましくは０．０１〜３質量％含有することが望ましく、被覆水難溶性薬効成分微粒子の含有量がこの範囲になるように、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の配合量を適宜調整することが好ましい。なお、被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の配合量は、組成物全体の０．０５〜１５質量％、特に０．５〜１０質量％の範囲が好適である。被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の配合量が０．０５質量％に満たないと、満足な薬効成分の効果が得られない場合があり、１５質量％を超えると、製剤中の保存安定性や使用感に劣る場合がある。また、被覆水難溶性薬効成分微粒子の組成物中の含有量が０．００１質量％に満たないと満足な配合効果が得られない場合があり、１０質量％を超えると製剤中の保存安定性や使用感に劣る場合がある。
【００５６】
本発明の口腔用組成物は、練歯磨、液体歯磨、液状歯磨、潤製歯磨等の歯磨剤、洗口剤等として調製することができ、その剤型に応じて上記必須成分に加えて任意成分としてその他の添加剤を配合できる。歯磨剤の場合は、例えば研磨剤、粘結剤、界面活性剤、湿潤剤、香料、甘味剤、防腐剤、各種有効成分、着色剤等を配合でき、これら成分と水とを混合して製造することができる。
【００５７】
研磨剤としては、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム２水和物、ピロリン酸カルシウム、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液の調製に用いた被覆成分としての炭酸カルシウムとは別に、製剤に通常用いられる炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ゼオライト、ケイ酸ジルコニウム、第３リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、第４リン酸カルシウム、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる。
これらの研磨剤の配合量は、歯磨剤組成物全体の２〜２０質量％、特に５〜１５質量％とすることが好ましい。
【００５８】
粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、カラギーナン、グアガム、アルギン酸、モンモリロナイト、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、カラヤガム、ビーガム、キサンタンガム等が挙げられる。
これら粘結剤の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることができるが、練歯磨組成物全体の０．１〜２質量％、特に０．３〜１質量％が好適である。
【００５９】
界面活性剤としては、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液の調製に用いた乳化剤としての界面活性剤とは別に、口腔用組成物に通常用いられる界面活性剤を任意成分として配合することができる。界面活性剤の種類としては、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられる。アニオン性界面活性剤としては、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルフォン酸ナトリウムなどが挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルなどのエーテル型の界面活性剤、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド類が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩等が挙げられる。両性の界面活性剤としては、酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタインなどが挙げられる。
これらの界面活性剤の配合量は、組成物全体の０．１〜５質量％、特に０．３〜２質量％とすることが好ましく、練歯磨の場合は組成物全体の０．１〜５質量％、特に０．１〜２質量％とすることが好ましい。
【００６０】
湿潤剤としては、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の調製に用いた糖アルコールとは別に、口腔用組成物に通常用いられる糖アルコールや多価アルコール類を任意成分として配合することができる。湿潤剤の種類としては、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコ−ル、キシリトール、マルチトール、ラクチット等が挙げられるが、特にソルビトール、キシリトールが好ましい。これらの配合量は、組成物全体の５〜５０質量％、特に２０〜４５質量％とすることが好ましい。
【００６１】
甘味剤としては、サッカリンナトリウム等、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
【００６２】
香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、ベイ油、レモングラス油、オリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー等の天然香料、及び、これら天然香料の加工処理（前溜部カット、後溜部カット、分留、液抽出、エッセンス化、粉末香料化等）した香料、及び、メントール、カルボン、アネトール、シネオール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ−置換−パラメンタン−３−カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルチオアセテート等の単品香料、更に、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー等の調合香料等、口腔用組成物に用いられる公知の香料素材を組み合わせて使用することができる。
【００６３】
その他各種有効成分としては、モノフルオロリン酸ナトリウム、正リン酸のカリウム塩、ナトリウム塩等の水溶性リン酸化合物、デキストラナーゼ、ムタナーゼ等のグルカナーゼ、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アスコルビン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸及びその塩類、塩化ナトリウム、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸銅等の銅化合物、乳酸アルミニウム、塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、ベルベリン、ヒドロキサム酸及びその誘導体、トリポリリン酸ナトリウム、アミラーゼ、メトキシエチレン、無水マレイン酸共重合体、ポリビニルピロリドン、エピジヒドロコレステリン、クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ジヒドロコレステロール、トリクロロカルバニリド、クエン酸亜鉛、トウキ軟エキス、オウバクエキス、チョウジ、ローズマリー、オウゴン、ベニバナ等の抽出物が挙げられる。なお、上記有効成分は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量配合することができる。
【００６４】
着色剤としては、青色１号、黄色４号、緑色３号、二酸化チタン等を通常量で配合することができる。
【００６５】
また、洗口剤等の液体剤型に調製する場合、上記粘結剤、湿潤剤、界面活性剤、香料及び有効成分等を配合することができる。
【００６６】
本発明の口腔用組成物のｐＨは、口腔内及び人体に安全性上問題ない範囲であれば、特に限定されるものではないが、被覆水難溶性薬効成分微粒子の安定性の面から、望ましくはｐＨ６〜９であり、更に望ましくは７〜９である。ｐＨ６未満の場合には炭酸カルシウム微粒子が溶解しやすく、被覆水難溶性薬効成分微粒子の安定性が低下する可能性があり、ｐＨ９を超える場合には、使用性や味が悪くなる場合がある。なお、必要に応じて、ｐＨ調整剤として、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等を適量配合し得る。
【実施例】
【００６７】
以下、調製例、実験例、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、各例中の配合％はいずれも質量百分率である。
【００６８】
〔調製例〕被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の調製
１−ａ）殺菌成分トリクロサン内包炭酸カルシウム被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液の調製
〔（Ａ）トリクロサン水分散液の調製〕
２００ｍＬトールビーカーに純水１２８．０ｇと乳化剤としてラウリル硫酸ナトリウム（純正化学（株）製）３．３５ｇとを添加して溶解し、ウォーターバスを用いて６５℃に加温した。ここに水難溶性薬効成分としてトリクロサン（チバ・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製）１０．７ｇを添加して６５℃に保ったまま３５ｍｍのスターラーピースを用いて２０分間攪拌し、トリクロサン水分散液１４２．０５ｇを調製し、その１３９．２４ｇを回収した。回収できなかった残りはビーカー付着分である。
【００６９】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）３５ｇを純水４６５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて５０分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。なお、粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）７．０ｇを添加し、炭酸カルシウム水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕５０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）２．０７ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０７ｇを得た。分散液の温度は、最初２３℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した。
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液５１０．０１ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（３５ｇ）の３倍量（１０５ｇ)のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は３０ｎｍであった。
【００７０】
〔（Ａ）トリクロサン水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０７ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、上記（Ａ）トリクロサン水分散液の１３９．２ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液５２０ｇを回収した。調製（仕込み）時の炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ラウリル硫酸ナトリウム）（質量比）は２．５であった。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．１であった。
【００７１】
得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液のうち１００ｇを遠心分離（２，２２０Ｇ、１０ｍｉｎ）し、デカンテーションにより上清を除去した後、沈降した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を凍結乾燥して粉末として質量を測定したところ７．１ｇであり、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子濃度は７．１質量％であった。更に、この凍結乾燥して粉末化した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を用いて、微粒子中の成分を分析したところ、トリクロサンが２２．５質量％、ラウリル硫酸ナトリウムが７．１質量％、炭酸カルシウムが７０．４質量％であり、炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ラウリル硫酸ナトリウム）（質量比）は２．４であった。トリクロサン及び炭酸カルシウム分析条件は以下の通りであり、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の質量から測定されたトリクロサン、炭酸カルシウムの質量を差し引いた量をラウリル硫酸ナトリウム質量とした。
【００７２】
トリクロサンの分析：
炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子粉末約２０ｍｇ（秤量する）と内部標準１，１，２，２−テトラクロロエタン約４ｍｇ（秤量する）とをＮＭＲチューブに入れ、重メタノール約０．４ｍＬを溶媒として添加した。更に、３５質量％塩化重水素酸を３滴添加し、炭酸カルシウム膜を完全に溶解させて油分を抽出した。６．５ｐｐｍのピークが１，１，２，２−テトラクロロエタンであり、この積分値を２とし、トリクロサンの７．５ｐｐｍのピーク面積を求めた。この値から粉末中のトリクロサンの含有量を算出した。
【００７３】
炭酸カルシウムの分析：
炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子粉末約４ｍｇ（秤量する）に１Ｎ塩酸（和光純薬工業（株）製）を加えて完全に溶解させ、更に水を加えて１００ｍＬにした。このうち１ｍＬを採取し、原子吸光用塩化ランタン溶液（和光純薬工業（株）製）を０．５ｍＬ加え、水で全量を１０ｍＬとした。この溶液に関して、原子吸光光度計（日立Ｚ−５３１０、（株）日立ハイテクノロジーズ製）を用いて溶液中のカルシウム濃度を測定し、炭酸カルシウム分子量４０．０７及び炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子秤量値から、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子に含まれる炭酸カルシウムの量を算出した。
【００７４】
炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３００ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、６０ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中に、トリクロサン分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００７５】
〔炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液の水相のソルビトール水溶液への置換〕
炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液と、糖アルコールとしてのソルビトールとの混合は、次の手順で行った。
５００ｍＬビーカー中で７．１質量％炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液１００ｇと７０質量％ソルビトール液１００ｇ（質量比で１／１）を混合し、スターラーチップで５分間撹拌し、遠心分離（２，２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を沈降させ、上清を除去（炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液と７０質量％ソルビトール液混合液２００ｇのうち１００ｇの上清を除去、つまりソルビトール水溶液相１９２．９ｇのうち上清の１００ｇを除去、９２．９ｇ残留）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を７．１質量％含む３３．７質量％ソルビトール水溶液を得た。更に同じ操作を２回繰り返すことで、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を７．１質量％含有したｐＨ７．１の５７．７質量％ソルビトール水溶液１００ｇを得た。ソルビトール濃度は、遠心分離（２２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を沈降させ、上清液を得ることで、高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣ）を用いて定量した。ＨＰＬＣ測定条件は以下の通りであった。
検出器: 示差屈折計（ＲＩ） ＳＨＯＤＥＸ ＲＩ−７１、昭和電工（株）製
カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ａｍｉｄｅ−８０ （４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、東ソー(株)製）
カラム温度： ２５℃
移動相： アセトニトリル／水（８０／２０（体積比））混合液
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００７６】
１−ｂ）殺菌成分イソプロピルメチルフェノール（ＩＰＭＰ）内包炭酸カルシウム被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液の調製
〔（Ａ）ＩＰＭＰ水分散液の調製〕
１００ｍＬトールビーカーに、純水９１．０ｇを添加し、ショ糖ステアリン酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、リョートーシュガーエステルＳ−１６７０）２．６ｇを７０℃で溶解させて水相とした。別に２０ｍＬバイヤル瓶に水難溶性薬効成分であるイソプロピルメチルフェノール（以下、ＩＰＭＰと記載）（大阪化成（株）製）５．２ｇと乳化剤モノステアリン酸ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ２０モル）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）（純正化学（株）製）５．２ｇを添加して密栓し、７０℃で溶解させて油相とした。次に、水相をホモジナイザー（ＩＫＡ−ＷＥＲＫＥ製 ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５ＢＡＳＩＣ）を用いて撹拌（１０，０００ｒｐｍ）しているところに油相を全量添加して、３分間攪拌し、ＩＰＭＰ水分散液１０４ｇを調製し、その９８ｇを回収した。回収できなかった残りは装置内滞留分である。
【００７７】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）２４．５ｇを純水３２５．５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて４５分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。なお、粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）５．０ｇを添加し、炭酸カルシウム水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕４５分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）１．３ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇを得た。分散液の温度は、最初２７℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した。
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５５．４ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（２４．５ｇ）の３倍量（７３．５ｇ）のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は２５ｎｍであった。
【００７８】
〔（Ａ）ＩＰＭＰ水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、（Ａ）ＩＰＭＰ水分散液の９８．０ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液３５０ｇを回収した。調製（仕込み）時の炭酸カルシウム／（ＩＰＭＰ＋乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計量）（質量比）は２．０であった。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．０であった。
【００７９】
得られた炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の水分散液３５０ｇのうち１００ｇについて、上記１−ａ）と同様の操作で、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子濃度を計算したところ、７．８質量％であった。また、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子中の成分を分析したところ、ＩＰＭＰが１４．１質量％、乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計量が２１．２質量％、炭酸カルシウムが６４．７質量％であり、炭酸カルシウム／（ＩＰＭＰ＋乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計量）（質量比）は１．８であった。ＩＰＭＰ以外の分析条件は、上記１−ａ）と同様の条件であり、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の質量から測定されたＩＰＭＰ、炭酸カルシウムの質量を差し引いた量を、Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計質量とした。なお、ＩＰＭＰの分析は以下の条件で行なった。
【００８０】
ＩＰＭＰの分析：
炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子粉末約２０ｍｇ（秤量する）と内部標準１，１，２，２−テトラクロロエタン約４ｍｇ（秤量する）とをＮＭＲチューブに入れ、重クロロホルム約０．４ｍＬを溶媒として添加した。更に３５質量％塩化重水素酸を３滴添加し、炭酸カルシウム膜を完全に溶解させて油分を抽出した。６．０ｐｐｍのピークが１，１，２，２−テトラクロロエタンであり、この積分値を２とし、ＩＰＭＰの２．３ｐｐｍのピーク面積を求めた。この値から粉末中のＩＰＭＰの含有量を算出した。
【００８１】
また、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３４０ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、６５ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中に、ＩＰＭＰ分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００８２】
〔炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液の水相のソルビトール水溶液への置換〕
炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液と糖アルコールとしてのソルビトールとの混合は、次の手順で行った。
５００ｍＬビーカー中で、上記で調製した７．８質量％炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液のうち炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液１００ｇと７０質量％ソルビトール液１００ｇ（質量比で１／１）を混合し、スターラーチップで５分間撹拌し、遠心分離（２，２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子を沈降させ、上清を除去（炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液と７０質量％ソルビトール液混合液２００ｇのうち１００ｇの上清を除去、つまりソルビトール水溶液相１９２．２ｇのうち上清の１００ｇを除去、９２．２ｇ残留）し、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子を７．８質量％含むｐＨ７．０の３３．６質量％ソルビトール水溶液１００ｇを得た。なお、ソルビトール濃度は前記１−ａ)と同条件にてＨＰＬＣによる定量分析を行ない、算出した。
【００８３】
１−ｃ）殺菌成分チモール内包炭酸カルシウム被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液の調製
〔（Ａ）チモール水分散液の調製〕
２０ｍＬバイヤル瓶に水難溶性薬効成分チモール（東京化成工業（株）製）５．２ｇと乳化剤デカグリセリンラウリン酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、リョートーポリグリエステルＬ−７Ｄ）５．２ｇを添加して密栓し、６０℃で溶解させて油相とした。次に、純水９３．６ｇを１００ｍＬのトールビーカーに仕込み６０℃に加温して水相とし、水相をホモジナイザー（ＩＫＡ−ＷＥＲＫＥ製 ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５ＢＡＳＩＣ）を用いて撹拌（１０，０００ｒｐｍ）しているところに、上記で調製した油相を全量添加して、３分間攪拌し、チモール水分散液１０４ｇを調製し、その９８ｇを回収した。回収できなかった残りは装置内滞留分である。
【００８４】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）２４．５ｇを純水３２５．５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて４５分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）５．０ｇを添加し、炭酸カルシウム微粒子水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕４５分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）１．３ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇを得た。分散液の温度は、最初２７℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．０ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（２４．５ｇ）の３倍量（７３．５ｇ）のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は３０ｎｍであった。
【００８５】
〔（Ａ）チモール水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、上記（Ａ）チモール水分散液の９８．０ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液３５０ｇを回収した。調製（仕込み）時炭酸カルシウム／（チモール＋乳化剤Ｌ−７Ｄ）（質量比）は２．５であった。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．１であった。
得られた炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液のうち１００ｇを用い、上記１−ａ）と同様の操作で、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆チモール微粒子濃度を計算したところ、７．２質量％であった。また、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子中の成分を分析したところ、チモールが１５．３質量％、Ｌ−７Ｄが１５．３質量％、炭酸カルシウムが６９．４質量％であり、炭酸カルシウム／（チモール＋乳化剤Ｌ−７Ｄ）（質量比）は２．３であった。なお、チモール以外の分析条件は、上記１−ａ）と同様の条件であり、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子の質量から測定されたチモール、炭酸カルシウムの質量を差し引いた量を、Ｌ−７Ｄの質量とした。チモールの分析は以下の条件で行なった。
【００８６】
チモールの分析：
炭酸カルシウム被覆チモール微粒子粉末約２０ｍｇ（秤量する）と内部標準１，１，２，２−テトラクロロエタン約４ｍｇ（秤量する）とをＮＭＲチューブに入れ、重クロロホルム約０．４ｍＬを溶媒として添加した。更に３５質量％塩化重水素酸を３滴添加し、炭酸カルシウム膜を完全に溶解させて油分を抽出した。６．０ｐｐｍのピークが１，１，２，２−テトラクロロエタンであり、この積分値を２とし、チモールの２．３ｐｐｍのピーク面積を求めた。この値から粉末中のチモールの含有量を算出した。
【００８７】
また、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆チモール微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆チモール微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３５０ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆チモール微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、６０ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中に、チモール分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００８８】
〔炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液の水相のソルビトール水溶液への置換〕
炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液と糖アルコールとしてのソルビトールとの混合は、次の手順で行った。５００ｍＬビーカー中で炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液１００ｇと７０質量％ソルビトール液１００ｇ（質量比で１／１）を混合し、スターラーチップで２０分間撹拌し、遠心分離（２，２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆チモール微粒子を沈降させ、上清を除去（炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液と７０質量％ソルビトール液混合液２００ｇのうち１３３ｇの上清を除去、つまりソルビトール水溶液相１９２．８ｇのうち１３３ｇ除去、５９．８ｇ残留）し、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子を１０．７質量％含むｐＨ７．１の３２．４質量％ソルビトール水溶液６７ｇを得た。なお、ソルビトール濃度は前記１−ａ)と同条件にてＨＰＬＣによる定量分析を行ない、算出した。
【００８９】
１−ｄ）殺菌成分トリクロサン、ＩＰＭＰ内包炭酸カルシウム被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液の調製
〔（Ａ）トリクロサン・ＩＰＭＰ水分散液の調製〕
１００ｍＬトールビーカーに、純水８５．０ｇを添加し、ショ糖ステアリン酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、リョートーシュガーエステルＳ−１６７０）３．０ｇを７０℃で溶解させて水相とした。別に２０ｍＬバイヤル瓶に水難溶性薬効成分であるトリクロサン（チバ・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製）４．０ｇとＩＰＭＰ（大阪化成（株）製）２．０ｇと乳化剤モノステアリン酸ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ２０モル）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）（純正化学（株）製）６．０ｇを添加して密栓し、７０℃で溶解させて油相とした。次に、水相をホモジナイザー（ＩＫＡ−ＷＥＲＫＥ製 ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５ＢＡＳＩＣ）を用いて撹拌（１０，０００ｒｐｍ）しているところに油相を全量添加して、３分間攪拌し、トリクロサン・ＩＰＭＰ水分散液１００ｇを調製し、その８１．７ｇを回収した。回収できなかった残りは、装置内滞留分である。
【００９０】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）２４．５ｇを純水３２５．５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて４５分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）５．０ｇを添加し、炭酸カルシウム微粒子水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕４５分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）１．３ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇを得た。分散液の温度は、最初２５℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した。
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５５．９ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（２４．５ｇ）の３倍量（７３．５ｇ）のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は２０ｍであった。
【００９１】
〔（Ａ）トリクロサン・ＩＰＭＰ水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、上記（Ａ）トリクロサン・ＩＰＭＰ水分散液の８１．７ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液３５０ｇを回収した。調製（仕込み）時の炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ＩＰＭＰ＋乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計）（質量比）は２．０であった。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．１であった。
【００９２】
得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液のうちの１００ｇを用い、上記１−ａ）と同様の操作で、炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子濃度を計算したところ、７．９質量％であった。また、上記１−ａ）及び１−ｂ）と同様の分析条件で炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子中の成分を分析したところ、トリクロサンが９．４質量％、ＩＰＭＰが４．７質量％、Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計が２１．２質量％、炭酸カルシウムが６４．７質量％であり、炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ＩＰＭＰ＋乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計）（質量比）は１．８であった。
また、炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３２０ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、７０ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中に、トリクロサン・ＩＰＭＰ分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００９３】
〔炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液の水相のソルビトール水溶液への置換〕
炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液と糖アルコールとしてのソルビトールとの混合は、次の手順で行った。
５００ｍＬビーカー中で炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液１００ｇと７０質量％ソルビトール液１００ｇ（質量比で１／１）を混合し、スターラーチップで５分間撹拌し、遠心分離（２，２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子を沈降させ、上清を除去（炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液と７０質量％ソルビトール液混合液２００ｇのうち１３３ｇの上清を除去、つまりソルビトール水溶液相１９２．１ｇのうち１３３ｇ除去、５９．１ｇ残留）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子を１１．８質量％含むｐＨ７．０の３２．１質量％ソルビトール水溶液６７ｇを得た。なお、ソルビトール濃度は前記１−ａ)と同条件にてＨＰＬＣによる定量分析を行ない、算出した。
【００９４】
１−ｅ）殺菌成分トリクロサン内包炭酸カルシウム被覆微粒子の水分散液の調製（比較品）
〔（Ａ）トリクロサン水分散液の調製〕
２００ｍＬトールビーカーに純水１２８．０ｇと乳化剤としてラウリル硫酸ナトリウム（純正化学（株）製）３．３５ｇを添加して溶解し、ウォーターバスを用いて６５℃に加温し、ここに水難溶性薬効成分としてトリクロサン（チバ・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製）１０．７ｇを添加して６５℃に保ったまま３５ｍｍのスターラーピースを用いて２０分攪拌し、トリクロサン水分散液１４２．０５ｇを調製し、その１３９．２４ｇを回収した。回収できなかった残りは装置内滞留分である。
【００９５】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）３５ｇを純水４６５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて５０分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。なお、粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）７．０ｇを添加し、炭酸カルシウム微粒子水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕５０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）２．０７ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０７ｇを得た。分散液の温度は、最初２３℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した。
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（３５ｇ）の３倍量（１０５ｇ）のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は３０ｎｍであった。
【００９６】
〔（Ａ）トリクロサン水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０７ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、上記（Ａ）トリクロサン水分散液の１３９．２ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液５２０ｇを回収した。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．１であった。
【００９７】
得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液のうち１００ｇについて、上記１−ａ）と同様の方法で計算したところ、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子濃度は７．１質量％であった。更に、上記１−ａ）と同様の方法でこの凍結乾燥して粉末化した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子中の成分を分析したところ、トリクロサンが２２．５質量％、ラウリル硫酸ナトリウムが７．１質量％、炭酸カルシウムが７０．４質量％であり、炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ラウリル硫酸ナトリウム）（質量比）は２．４であった。
【００９８】
また、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３００ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、６０ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中にトリクロサン分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００９９】
この炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液については、比較のため水相の糖アルコール水溶液への置換は行なわず、このまま使用した。
【０１００】
１−ｆ）重質炭酸カルシウム、リン酸及び第二リン酸カルシウム・２水和物を原料とした中空微粒子及び水難溶性薬効成分内包マイクロカプセルの調製（従来カプセル・比較品）
平均粒径２０μｍの重質炭酸カルシウム（備北粉化工業（株）製、純度約９９％）１００ｇを純水１ｋｇに懸濁し、撹拌しながら加温し８０℃に保った。次に、ｐＨをアルカリ性に保ちながら、モル比でＣａ：Ｐ＝約６：１になるようにリン酸水溶液（リン酸（和光純薬工業（株）製）を純水で２倍に希釈したもの）を滴下し反応させた後、更に第二リン酸カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）をモル比でＣａ：Ｐ＝約１．５：１になるように加え、撹拌しながら加温し、８０℃に保った。反応時のｐＨを中性からアルカリ性に保ちながら、生成物を乾燥・必要に応じて粉砕した。なお、得られた中空微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の中空微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、２０μｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の中空微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、５μｍであった。
【０１０１】
その後、用途に応じて水難溶性薬効成分としてトリクロサン又はＩＰＭＰをエタノールに溶解し、減圧下（２，７００Ｐａ）で中空微粒子に含浸させ、減圧度１Ｐａで一晩乾燥させて水難溶性薬効成分内包マイクロカプセルを得た。
【０１０２】
〔実験例〕
上記調製例１−ａ）〜１−ｅ）で調製した炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の分散液、調製例１−ｆ）で調製したマイクロカプセルを用い、下記組成の歯磨剤（実施例１〜５、比較例１〜５）、洗口剤（実施例６，７）を下記方法により調製し、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包カプセルのモデル歯垢短時間殺菌効果、口腔粘膜モデルへの滞留性、製剤中保存安定性を下記方法で確認した。
【０１０３】
１）歯磨剤の調製（実施例１〜５、比較例１〜５）
精製水中に水溶成分（ｐＨ調整剤、モノフルオロリン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム等）を常温で混合溶解させたＡ相を調製した。更に、モノフルオロリン酸ナトリウムは、日本国内で認可される含有量がフッ素イオンとして１，０００ｐｐｍ以下であるため、実施例ではモノフルオロリン酸ナトリウムは０．７３％を中心に配合した。一方、プロピレングリコール中に、ポリアクリル酸ナトリウム（レオジック２５０Ｈ、日本純薬（株）製）、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を常温で溶解・分散させたＢ相を調製した。次に、撹拌中のＡ相の中にＢ相を添加混合し、Ｃ相を調製した。更に、１．５Ｌニーダー（石山工作所製）を用いＣ相と香料、無水ケイ酸、その他の成分（デキストラナーゼ、ラウリル硫酸ナトリウム等）とを常温で混合し、４ｋＰａまで減圧し脱泡を行い、歯磨剤１．０ｋｇを得た（比較例１，２）。
一方、Ｃ相中に、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の分散液（実施例１〜５、比較例３）又は各カプセル剤（比較例４，５）、香料、無水ケイ酸、その他の成分（デキストラナーゼ、ラウリル硫酸ナトリウム等）を、１．５Ｌニーダー（石山工作所製）を用い常温で混合し、４ｋＰａまで減圧し脱泡を行い、歯磨剤１．０ｋｇを得た（実施例１〜５、比較例３〜５）。
【０１０４】
２）洗口剤の調製
洗口剤の調製（実施例６〜７）は以下のように行った。スリーワンモーターと回転羽根を有する撹拌機を装着したステンレス製容器に、規定量の精製水を投入し、配合成分のうち各水難溶性薬効成分内包被覆微粒子の分散液、水溶性成分を撹拌しながら投入、溶解させた。一方、スリーワンモーターと回転羽根を有する撹拌機を装着した別のステンレス製容器に、規定量のエタノール等の有機溶剤を投入し、配合成分のうち油溶性成分を撹拌しながら投入、溶解させた。更に、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の分散液及び水溶性成分を溶解させた容器に、油溶性成分を加え、１分〜３０分撹拌し、均一溶液とし洗口剤を得た。
【０１０５】
３）短時間殺菌効果確認実験（実施例１〜７、比較例１〜５）
直径７ｍｍ×厚さ３．５ｍｍのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）板（ペンタックス（株）製）を０．４５μｍのフィルターで濾過したヒト無刺激唾液で４時間処理したものをモデル歯垢作成の担体に用いた。次に、ＨＡ担体をう蝕原因菌であるミュータンス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ ＡＴＣＣ２５１７５）を含むＴＨＢ（Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔ Ｂｒｏｔｈ、Ｄｉｆｃｏ社製）培地１ｍＬに投入し、３７℃、嫌気状態で１日培養し、ＨＡ担体表面に人工プラークを形成させた。人工プラークを生理食塩水で２回洗浄後、各実施例の歯磨剤：純水＝１：３希釈液１ｍＬ、洗口剤：純水＝１０：１希釈液１ｍＬに投入し、３分間振とうした。なお、歯磨剤：純水の１：３希釈液及び洗口剤：純水の１０：１希釈液とは、歯磨き時及び洗口剤使用時に歯磨剤及び洗口剤が唾液によって希釈されることを想定した。その後、２ｍＬの生理食塩水で２回洗浄し（洗口剤の場合、洗浄せずに処置液を吸い取り）、１質量％のショ糖を含むＴＨＢ培地０．５ｍＬに投入し、３７℃、嫌気状態で１０分間インキュベートした。その後、滅菌生理食塩水１ｍＬで超音波処理（２００μＡ、１０秒間）によりモデル歯垢を分散しＴＨＢ寒天平板に５０μＬ塗沫、嫌気的条件下で培養した。生育したコロニーを計測し、残存するミュータンス菌の菌数（ｃｆｕ）を求め、下記の基準に則り判定した。
【０１０６】
判定基準
◎：生菌数が１０6未満
○：生菌数が１０6以上１０7未満
△：生菌数が１０7以上１０8未満
×：生菌数が１０8以上
【０１０７】
４）滞留性確認実験（実施例１〜７、比較例３〜５）
底面にＩ型コラーゲンコートを施した、６穴シャーレ（スミロンセルタイトＣ−１プレート６Ｆ、住友ベークライト（株）製）に、短時間殺菌効果確認実験と同様に各実施例の歯磨剤：純水＝１：３希釈液１０ｍＬ、洗口剤：純水＝１０：１希釈液１０ｍＬを投入し、３分間振とうした。その後、１０ｍＬの生理食塩水で１０回洗浄し、１Ｎ−塩酸（和光純薬工業（株）製）２ｍＬを滴下、５分間放置しコラーゲン膜に吸着した水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子又はカプセルを酸溶解させた。その後、溶解したカルシウムを原子吸光光度計（日立Ｚ−５３１０、（株）日立ハイテクノロジーズ製）により分析し、下記基準で評価した。
【０１０８】
判定基準
◎：Ｃａとして８０μｇ／ウェル以上
○：Ｃａとして６０μｇ／ウェル以上８０μｇ／ウェル未満
△：Ｃａとして４０μｇ／ウェル以上６０μｇ／ウェル未満
×：Ｃａとして４０μｇ／ウェル未満
【０１０９】
５）製剤中保存安定性の確認（実施例１〜７、比較例３〜５）
５０℃、一ヶ月保存した各実施例及び比較例の歯磨剤：純水＝１：３希釈液を室温、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心した。同様に洗口剤については、原液を室温、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心した。それぞれの上清１ｍＬを９９．５％エタノール（和光純薬工業（株）製）４ｍＬで希釈し、ポア径０．４５μｍの液体クロマトグラフィ用フィルター（クロマトディスク１３Ｐ、十慈フィールド（株）製）でろ過後、高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣと略す。）にて上清液中の殺菌成分の定量分析を行ない、殺菌剤漏出率（％）を算出した。ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りである。
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長：２８５ｎｍ）ＵＶ−９７０、日本分光(株)製
カラム： 内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てん
（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ （４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、ＹＭＣ社製）
カラム温度： ４０℃
移動相： アセトニトリル／水／酢酸混液（６０：４０：１（体積比））混合液
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
【０１１０】
判定基準
◎：殺菌剤漏出率１０％未満
○：殺菌剤漏出率１０％以上１５％未満
△：殺菌剤漏出率１５％以上２０％未満
×：殺菌剤漏出率２０％以上
【０１１１】
以上の結果を表１にまとめた。また、総合判定基準は以下の通りとした。すべての実験とも各群Ｎ＝３で行なった。
総合判定基準
◎：短時間殺菌能、口腔内滞留性、製剤中安定性が全てが◎である。
○：短時間殺菌能、口腔内滞留性、製剤中安定性が○あるいは◎で、○が１項目以上ある
。
△：短時間殺菌能、口腔内滞留性、製剤中安定性のうち、２項目以上が△であり、かつ×
が１項目もない。
×：短時間殺菌能、口腔内滞留性、製剤中安定性のうち、１項目でも×がある。
【０１１２】
【表１】
【０１１３】
表１の結果の通り、本発明の水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液を含有する組成物（実施例）は、殺菌剤単独あるいは既存のカプセル剤に内包し配合したものと比較し、短時間殺菌能に優れていることが分かった。また、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の水分散液や既存カプセル配合の組成物に比較し、モデル口腔粘膜への滞留性や、製剤中での保存安定性にきわめて優れていた。これらの優れた効果は、本発明にかかわる水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の粒子径が極めて小さく、かつ充分な膜の強度が保たれているため、更には水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子調製時に分散液の水相を糖アルコール（ソルビトール）水溶液に置換することにより、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の分散性が向上したためと考察される。
【０１１４】
なお、実施例１〜７及び比較例１〜５の歯磨剤及び洗口剤の組成は下記の通りである。
【０１１５】
〔実施例１〕歯磨剤（ｐＨ８．０）
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ａ）で調製した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆トリクロサン微粒子含有率７．１質量％、ソルビトール濃度５７．７質量％、水含量３５．２質量％； 被覆トリクロサン微粒子中トリクロサン含量２２．５質量％） ６．３
（被覆トリクロサン微粒子として０．４４７３％、トリクロサンとして０．１００６％）
プロピレングリコール ３．０
（プロピレングリコール、昭和電工（株））
アルギン酸ナトリウム ０．６
（アルギン酸ナトリウム、（株）紀文フードケミファ）
グリセリン（グリセリン、ライオン（株）） ５．０
７０％ソルビトール液 ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１１６】
〔実施例２〕歯磨剤（ｐＨ７．５）
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｂ）で調製した炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆ＩＰＭＰ微粒子濃度７．８質量％、ソルビトール濃度３３．６質量％、水含量５８．６質量％； 被覆ＩＰＭＰ微粒子中ＩＰＭＰ含量１４．１質量％）
４．５５
（被覆ＩＰＭＰ微粒子として０．３５４９％、ＩＰＭＰとして０．０５％）
乳酸アルミニウム １．０
硝酸カリウム ５．０
プロピレングリコール ５．０
ポリアクリル酸ナトリウム ０．８５
（レオジック２５２Ｌ、日本純薬（株））
７０％ソルビトール液 ４０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１１７】
〔実施例３〕歯磨剤（ｐＨ８．０）
水酸化アルミニウム ４０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｃ）で調製した炭酸カルシウム被覆チモール微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆チモール微粒子濃度１０．７質量％、ソルビトール濃度３２．４質量％、水含量５６．９質量％； 被覆チモール微粒子中チモール含量１５．３質量％）
６．１
（被覆チモール微粒子として０．６５２７％、チモールとして０．０９９９％）
プロピレングリコール ３．０
カラギーナン ０．７
キサンタンガム ０．６
グリセリン １５．０
７０％ソルビトール液 ２０．０
水酸化ナトリウム ０．５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．９
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１１８】
〔実施例４〕歯磨剤（ｐＨ７．８）
水酸化アルミニウム ４０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｄ）で調製した炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子濃度１１．８質量％、ソルビトール濃度３２．１質量％、含量５６．１質量％； 被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子中トリクロサン含量９．４質量％、ＩＰＭＰ含量：同様に４．７質量％） ９．０
（被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子として１．０６２％、トリクロサンとして０．０９９８％、ＩＰＭＰとして０．０４９９％）
プロピレングリコール １０．０
ポリアクリル酸ナトリウム ０．８
キサンタンガム ０．５
７０％ソルビトール液 ２０．０
塩化セチルピリジニウム ０．０２
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
キシリトール ５．０
デキストラナーゼ ０．３
香料 ０．５
精製水 残
計 １００．０％
【０１１９】
〔実施例５〕歯磨剤（ｐＨ８．５）
無水ケイ酸 １５．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｂ）で調製した炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆ＩＰＭＰ微粒子濃度７．８質量％、ソルビトール濃度３３．６質量％、水含量５８．６質量％； 被覆ＩＰＭＰ微粒子中ＩＰＭＰ含量１４．１質量％）
０．０６
（炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子として０．００４３％、ＩＰＭＰとして０．０００６％）
プロピレングリコール ３．０
カラギーナン ０．７
キサンタンガム ０．６
グリセリン １０．０
キシリトール ２０．０
水酸化ナトリウム ０．５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．９
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２０】
〔実施例６〕洗口剤（ｐＨ８．０）
調製例１−ａ）で調製した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆トリクロサン微粒子含有率７．１質量％、ソルビトール濃度５７．７質量％、水含量３５．２質量％； 被覆トリクロサン微粒子中トリクロサン含量２２．５質量％）） １．２５
（被覆トリクロサン微粒子として０．０８８７％、トリクロサンとして０．０２％）
ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ ４０）硬化ヒマシ油 １．０
（ＥＭＡＬＥＸ ＨＣ−４０、日本エマルジョン（株）製）
クエン酸 ０．０１
クエン酸３ナトリウム ０．３
塩化ベンザルコニウム ０．０１
サッカリンナトリウム ０．１
キシリトール ３．０
グリセリン ５．０
エタノール ３．０
０．１％緑色３号 ０．８
香料 ０．３
精製水 残
計 １００．０％
【０１２１】
〔実施例７〕洗口剤（ｐＨ８．５）
調製例１−ｂ）で調製した炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆ＩＰＭＰ微粒子濃度７．８質量％、ソルビトール濃度３３．６質量％、水含量５８．６質量％； 被覆ＩＰＭＰ微粒子中ＩＰＭＰ含量１４．１質量％）
０．９１
（被覆ＩＰＭＰ微粒子として０．０７％、ＩＰＭＰとして０．０１％）
ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ ６０）硬化ヒマシ油 １．５
（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ（株）製）
クエン酸 ０．０１
クエン酸３ナトリウム ０．３
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．１５
サッカリンナトリウム ０．１
キシリトール ５．０
プロピレングリコール ５．０
０．１％緑色３号 ０．８
香料 ０．３
精製水 残
計 １００．０％
【０１２２】
〔比較例１〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
トリクロサン ０．１
プロピレングリコール ３．０
（プロピレングリコール、昭和電工（株））
アルギン酸ナトリウム ０．６
（アルギン酸ナトリウム、（株）紀文フードケミファ）
グリセリン（グリセリン、ライオン（株）） ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２３】
〔比較例２〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
ＩＰＭＰ ０．０５
乳酸アルミニウム １．０
硝酸カリウム ５．０
プロピレングリコール ５．０
ポリアクリル酸ナトリウム ０．８５
（レオジック２５２Ｌ、日本純薬（株））
７０％ソルビトール液 ５５．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２４】
〔比較例３〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｅ）で調製した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の水分散液
（分散液中被覆トリクロサン微粒子含有率７．１質量％、水含量９２．９質量％； 被覆トリクロサン微粒子中トリクロサン含量２２．５質量％） ６．３
（被覆トリクロサン微粒子に対し２２．５質量％、トリクロサン微粒子に対し０．１００６質量％）
プロピレングリコール ３．０
（プロピレングリコール、昭和電工（株））
アルギン酸ナトリウム ０．６
（アルギン酸ナトリウム、（株）紀文フードケミファ）
グリセリン（グリセリン、ライオン（株）） ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２５】
〔比較例４〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｆ）で調製したトリクロサン内包カプセル
（トリクロサン含量：カプセル全量に対し１２質量％） ０．８３
（トリクロサンとして０．１％）
プロピレングリコール ３．０
（プロピレングリコール、昭和電工（株））
アルギン酸ナトリウム ０．６
（アルギン酸ナトリウム、（株）紀文フードケミファ）
グリセリン（グリセリン、ライオン（株）） ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２６】
〔比較例５〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｆ）で調製したＩＰＭＰ内包カプセル
（ＩＰＭＰ含量：カプセル全量に対し１０質量％） ０．５
（ＩＰＭＰとして０．０５％）
乳酸アルミニウム １．０
硝酸カリウム ５．０
プロピレングリコール ５．０
ポリアクリル酸ナトリウム ０．８５
（レオジック２５２Ｌ、日本純薬（株））
７０％ソルビトール液 ５５．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内への滞留性・放出性、製剤中での安定性に優れる、水難溶性の薬効成分を内包した炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を含有する口腔用組成物及び炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
う蝕、歯周病、口臭などの口腔内トラブルには、それらの発症と進行に細菌や酵母などの微生物が関与していることが明らかにされ、微生物の付着抑制、殺菌などによるトラブル原因の排除技術が提案されている（特許文献１〜４参照）。
【０００３】
更に、薬効成分の製剤中での安定性や口腔内細部への到達性、又は口腔内での滞留性の向上などを目的として、薬効成分の多孔質体への含浸技術、又はカプセルへの封入技術が提案されている。
【０００４】
特許文献５（特開平１−２８１０８５号公報）では、酵素含有水溶性マイクロカプセルの製造法が提案され、酵素の担持体としてシリカの多孔質球ないし多孔質中空球が例示されているが、酵素の漏れ防止のためにその外部を水溶性皮膜形成物質で覆う必要があり、内包物質の保持性と放出性に疑問が残る。
【０００５】
特許文献６（特開平１０−２０２０９３号公報）では、リン酸カルシウム系無機中空カプセル及びその製造法が提案され、安価な原料から、強度や徐放性に優れるカプセルが得られる半面、粒径は２０μｍ前後と大きく、プラーク内部など口腔内細部への到達性や口漱ぎ後の口腔内滞留性には限界がある。
【０００６】
特許文献７（特開平１１−３１０５２２号公報）では、多孔質の炭酸カルシウムに有効成分を含浸して用いることが提案され、空隙率の大きな多孔質粒子に有効成分を担持させても、内包されているわけではなく、製剤中へ有効成分が溶出することから、製剤中での安定性、有効性の確保には課題がある。
【０００７】
特許文献８（特開２００２−３４８２３４号公報）では、薬物を封入した無機微粒子とそれを配合した製剤が提案されているが、封入される有効成分の量がカルシウム含有水難溶性無機粒子に対し０．０００１〜１０重量％に制限されており、薬効成分を大量に内包できないという問題がある。また、この薬物封入微粒子は、無機粒子が反応により生成して凝集する際に、偶発的に薬剤を取り囲むというものであるが故に、粒子によっては薬物を内包しないものも存在することになり、封入粒子の均一性に欠けるという問題がある。
【０００８】
特許文献９（特開２００３−６３９５２号公報）では、生理活性物質内包微粒子に関する技術が提案され、生理活性物質に多孔質炭酸カルシウム、多孔質セルロースあるいは澱粉を吸着させ、さらにその表面あるいは間隙に微粒カルシウムを吸着させるものであるが、多重被覆によってカプセルの膜厚が厚くなるため粒径が大きくなり、５μｍ以下の生理活性物質内包微粒子の製造は困難と予想される。
【０００９】
いずれの技術も、口腔への適用を考慮した場合、口腔内細部への浸入性、口漱ぎ後の滞留性、口腔内における短時間での薬効成分の放出性、製剤中での分散・安定性などを総合的に考慮して設計されておらず、効果・安定性獲得の利便性において課題がある。
【００１０】
【特許文献１】特開平８−２０５４３号公報
【特許文献２】特表２００１−５２０１７９号公報
【特許文献３】特表２００２−５１５９１１号公報
【特許文献４】特開２００３−３４２１４０号公報
【特許文献５】特開平１−２８１０８５号公報
【特許文献６】特開平１０−２０２０９３号公報
【特許文献７】特開平１１−３１０５２２号公報
【特許文献８】特開２００２−３４８２３４号公報
【特許文献９】特開２００３−６３９５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、口腔内への滞留性、製剤保存安定性及び薬効成分の放出性に優れ、特にプラークへの浸透・滞留、プラークの産生する酸による炭酸カルシウム外殻の溶解、さらに内包する薬効成分の放出によって、う蝕、歯周病、口臭などの口腔内トラブルを予防・改善することができる、水難溶性薬効成分を内包した微粒子の糖アルコール水溶液分散液を含有する口腔用組成物及び炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が更に糖アルコール水溶液で置換された、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液が、固着剤等を使用しなくても水難溶性薬効成分が炭酸カルシウム微粒子で被覆されて、製剤中での優れた分散性、安定性を発揮し、この被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を口腔用組成物に配合することにより、プラークへの浸透・滞留、酸によるカプセル外殻（炭酸カルシウム被覆部）の溶解、内包する薬効成分の放出によって、薬効成分が持続的かつ有効に発揮され、う蝕、歯周病、口臭などの口腔内トラブルを予防・改善し得る口腔用組成物が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
【００１３】
従って、本発明は、
（ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が、糖アルコール水溶液で置換されてなる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を配合してなることを特徴とする口腔用組成物、
（ｉｉ）（Ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤及び水を混合して、水難溶性薬効成分の水分散液を調製する工程、
（ＩＩ）（Ｂ）炭酸カルシウムと水を混合し、微粉化処理して、体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＩＩ）前記（Ａ）の分散液及び（Ｂ）の分散液を、（Ｂ）中の炭酸カルシウム／（（Ａ）中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合し、平均粒径が３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＶ）前記（ＩＩＩ）工程で得られた炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液に糖アルコール又は糖アルコール水溶液を混合し、遠心分離・上澄除去を行って、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換する工程
を含むことを特徴とする上記炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法
を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の口腔用組成物は、口腔内では被覆水難溶性薬効成分微粒子の滞留性及び薬効成分の放出性、製剤中では分散性及び安定性に優れ、プラークへの浸透・滞留、酸によるカプセル外殻（炭酸カルシウム被覆部）の溶解、内包する薬効成分の放出によって、薬効成分が持続的かつ有効に発揮され、う蝕、歯周病、口臭などの口腔内トラブルを予防・改善し得る。本発明の製造方法によれば、上記のような優れた効果を発揮する口腔用組成物用の炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明につき更に詳細に説明すると、本発明の口腔用組成物は、（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の（水難溶性薬効成分＋乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が、糖アルコール水溶液で置換されてなる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を配合してなるものである。
【００１６】
本発明にかかわる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液は、
（Ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤及び水を混合して、水難溶性薬効成分の水分散液を調製する工程、
（ＩＩ）（Ｂ）炭酸カルシウムと水を混合し、微粉化処理して、体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＩＩ）前記（Ａ）の分散液及び（Ｂ）の分散液を、（Ｂ）中の炭酸カルシウム／（（Ａ）中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合し、平均粒径が３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＶ）前記（ＩＩＩ）工程で得られた炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液に糖アルコール又は糖アルコール水溶液を混合し、遠心分離・上澄除去を行って、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換する工程
を行うことにより、調製することができる。
【００１７】
（Ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤及び水を混合して、水難溶性薬効成分の水分散液を調製する工程、
（Ａ）水難溶性薬効成分の水分散液は、水難溶性薬効成分、乳化剤及び水を混合することにより調製でき、具体的には、純水に乳化剤を溶解させ、水難溶性薬効成分を添加混合してホモジナイザーなどの撹拌装置を用いて攪拌混合することにより調製することができる。
【００１８】
ここで、水難溶性薬効成分において、水難溶性とは、２０〜２５℃における１００ｍＬの純水に対する溶解度が１ｇ以下、好ましくは１００ｍｇ以下の物質を示す。
水難溶性薬効成分としては、例えばトリクロサン（溶解度０．００１ｇ（２０℃）、環境庁ホームページ記載値）、イソプロピルメチルフェノール（ＩＰＭＰ、溶解度０．０１５ｇ（２５℃）、大阪化成（株）カタログ記載値）、チモール（溶解度０．０９８ｇ（２５℃）、大阪化成（株）カタログ記載値）、その他、ビサボロール、カロチン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）などが例示され、これらの水難溶性薬効成分は、１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができるが、特にトリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、チモールが好適に使用される。
【００１９】
また、水難溶性薬効成分が、融点が４０℃以上の場合は、水難溶性薬効成分を融点以上に温めて溶解して用いるか、あるいは、これを乳化剤、水等と混合して４０℃以上９０℃以下に加熱することで分散液を調製することができる。このような融点が４０℃以上の水難溶性薬効成分としては、例えば、トリクロサン（融点約５５℃）、チモール（融点約５１℃）、イソプロピルメチルフェノール（融点約１１１℃）などが挙げられる。
【００２０】
水難溶性薬効成分の水分散液中における水難溶性薬効成分の濃度は、０．１〜２０質量％、特に１〜２０質量％、とりわけ５〜１５質量％であることが好ましい。０．１質量％未満では濃度が薄すぎて、後述する炭酸カルシウム微粒子水分散液と混合する際に被覆水難溶性薬効成分微粒子が形成される速度が遅くなり、炭酸カルシウム微粒子が単独で凝集し、水難溶性薬効成分を被覆する被覆微粒子の存在率が下がってしまう場合があり、２０質量％より多くなると水難溶性薬効成分分散液の粘度が上昇して炭酸カルシウムによる均一被覆が困難になる場合がある。
【００２１】
乳化剤としては、アニオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤から選ばれる１種又は２種以上を組み合わせて用いることが好ましい。アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、高級アルコールの硫酸塩、アルカンのスルホン酸塩が挙げられる。これらのアニオン性界面活性剤としては、例えばオレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ヘキサデカンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２２】
非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン（エチレンオキサイドの平均付加モル数（平均付加ＥＯ）１５モル）ラウリルエーテル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、モノイソステアリン酸デカグリセリル、ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ６０モル）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ４０モル）硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ２０モル）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ２０モル）ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンなどが挙げられる。
【００２３】
これらの乳化剤の中では、特にオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖ステアリン酸エステル、モノミリスチン酸デカグリセリルなどが好ましく用いられ、更に好ましくはオレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖ステアリン酸エステルが用いられる。
【００２４】
水難溶性薬効成分水分散液中の乳化剤の濃度は、０．０１〜４０質量％が望ましく、好ましくは０．１〜４０質量％、更に好ましくは０．５〜３０質量％である。
【００２５】
更に、混合する乳化剤／水難溶性薬効成分の質量比は、１／１０〜２／１、特に１／５〜２／１、とりわけ３／１０〜３／２であることが望ましい。水難溶性薬効成分に対する乳化剤の割合が１／１０未満の場合は、乳化剤が不足してしまい、均一に分散されない場合があり、２／１を超える場合は、水難溶性薬効成分を含有していない乳化剤ミセルが部分的に生成し、炭酸カルシウムによる被覆水難溶性薬効成分微粒子の形成が均一になされない場合がある。
【００２６】
水難溶性薬効成分、乳化剤及び水の混合は、ホモジナイザー、ホモミキサー、ディスパーミキサー、ウルトラミキサー、ホモミックラインミル、ウルトラアペックスミル、マイルダー、クレアミックスなどの高速剪断型の乳化機、マイクロフルイダイザー、ゴーリン、アルティマイザー、ナノマイザーなどの高圧乳化機、超音波分散機、超音波ホモジナイザーなどの超音波乳化機などを用いて行うことができ、更にはスターラーチップによる撹拌でも可能である。
【００２７】
分散液の調製条件は、各乳化機の通常の運転範囲内で、安定した分散液が得られる機械力と時間であれば問題はなく、例えばホモジナイザー（ＩＫＡ−ＷＥＲＫＥ製 ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５ＢＡＳＩＣ）を用いた場合では、ローター回転数６，５００〜２４，０００ｒｐｍで２０秒〜１０分程度攪拌することが好ましい。乳化機による攪拌による分散は、成分の融点以上の温度で行なうことが好ましく、水難溶性薬効成分の融点より低い温度で行なう場合は、分散が不十分で固化してしまう場合がある。なお、水難溶性薬効成分の融点が室温より低い場合は、分散を室温で行なってかまわない。
このような方法により、（Ａ）水難溶性薬効成分の水分散液を得ることができる。
【００２８】
上記分散液中の水難溶性薬効成分水分散粒子の平均粒径は、好ましくは１０ｎｍ〜５μｍであり、更に好ましくは５０ｎｍ〜１μｍである。水難溶性薬効成分水分散粒子の平均粒径が１０ｎｍ未満であると、被覆水難溶性薬効成分微粒子とした場合の水難溶性薬効成分内包量が実用の範囲を逸脱した量に低下することがあるので好ましくなく、また、逆に水難溶性薬効成分水分散粒子の平均粒径が５μｍを超えると、被覆水難溶性薬効成分微粒子の安定性が低下することがあるので好ましくない。
なお、水難溶性薬効成分水分散粒子の粒径制御は、水難溶性薬効成分を水に分散させる際の乳化機の機械力や乳化剤による界面張力低下能によって行なうことができる。
【００２９】
（ＩＩ）（Ｂ）炭酸カルシウムと水を混合し、微粉化処理して、体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液を調製する工程
【００３０】
炭酸カルシウム微粒子の水分散液は、炭酸カルシウムと水を含有するもので、例えば市販のコロイド状や多孔質軽質の炭酸カルシウムと水を混合して水中で微粉砕・分散させることにより調製することができる。
【００３１】
具体的には、炭酸カルシウム、例えば（（株）白石カルシウム製ポアカル−Ｎ）等を水に対し、好ましくは０．１〜３０質量％、更に好ましくは０．５〜２０質量％、特に好ましくは１〜１０質量％の割合で混合し、これをビーズミルやボールミル、各種メディアレスミル、超音波分散機などの微粒化装置を用いて微粉化処理して分散させることによって調製することができる。水分散液中の炭酸カルシウムの濃度が０．１質量％よりも薄い場合は、炭酸カルシウム粒子の衝突頻度が低く微粒化の効率が悪くなる場合があり、３０質量％より濃いと、分散液の粘度が上昇して取扱が困難になる場合がある。
【００３２】
微粒化装置の例としては、ウルトラアペックスミル（寿工業（株）製）、スターミル（アシザワ・ファインテック（株））、フィルミックス（プライミクス（株）製）、ディスコプレックス（ホソカワアルピネ社製）、ＡＣＭ−Ａパルベライザ（ホソカワミクロン（株）製）、ナノカット（（株）マツボー製）、ＣＬＥＡＲ ＳＳ−５、クレアミックス（エムテクニック（株）製）、超音波分散機ＵＨ−６００ＳＲ（（株）エスエムテー製）、超音波ホモジナイザー（Ｄｒ．Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ社製）等が挙げられる。
【００３３】
例えば、ビーズミルであるウルトラアペックスミル（ＵＡＭ−０１５型）を用いて微粒化を行なう場合には、純水に所定量の炭酸カルシウム（（株）白石カルシウム製ポアカル−Ｎ）を分散させてミルの原液タンクに投入し、流量１０ｋｇ／ｈｒでミルの粉砕室と循環させながら、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて、ミル回転数３，０００〜５，０００ｒｐｍで、室温〜６０℃で１５〜６０分間粉砕を行なうことで、炭酸カルシウム微粒子の水分散液が得られる。
【００３４】
炭酸カルシウム微粒子の水分散液中における炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は、例えば動的光散乱法型の粒度分析計（例えば、日機装株式会社のナノトラック粒度分布測定装置あるいはマイクロトラック粒度分布測定装置）での測定値で１ｎｍ〜１μｍであり、好ましくは５ｎｍ〜５００ｎｍ、更に好ましくは１０ｎｍ〜１００ｎｍである。体積平均粒径が１ｎｍに満たないと、被覆水難溶性薬効成分微粒子表面の炭酸カルシウム被膜の平均被覆厚が薄くなり、１μｍを超えると被覆水難溶性薬効成分微粒子の平均被覆厚が厚くなることで水難溶性薬効成分の内包率が低下したり、また、被覆微粒子の平均粒径が大きくなることで、被覆水難溶性薬効成分微粒子の口腔内への滞留性や製剤中での分散性が悪くなる。
【００３５】
なお、炭酸カルシウム微粒子の水分散液中における炭酸カルシウム微粒子の大きさは、上記微粒化装置の機械力と負荷時間で調整することが可能である。機械力は、粒径分布における頻度の最も大きい中心粒径の大きさに影響し、負荷時間はその粒径分布のシャープさに影響する。例えば、上記ウルトラアペックスミルの場合は、ミル回転数及び使用するビーズの大きさで中心粒径が制御でき、粉砕時間で粒径分布のシャープさが制御できる。
【００３６】
炭酸カルシウム微粒子水分散液のｐＨは、特に制御しなければｐＨ１１程度になるが、特に、水難溶性薬効成分としてアルカリ性になると水に溶解する成分（例えば、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、チモール）を用いる場合は、炭酸カルシウム微粒子で被覆した際に、内包された水難溶性薬効成分が水相に漏出する可能性があるので、ｐＨを６．０〜８．０に制御することが好ましい。ｐＨをこの範囲内にすることで、被覆する炭酸カルシウムの溶解を抑え、かつ、内包されるアルカリ可溶な水難溶性薬効成分の水相への溶解・漏出も抑えることができる。ｐＨ調整剤としては、酸を用いることができ、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸などが挙げられ、これらのうちで塩酸、リン酸、硫酸が好ましく用いられる。
【００３７】
（ＩＩＩ）前記（Ａ）の分散液及び（Ｂ）の分散液を、（Ｂ）中の炭酸カルシウム／（（Ａ）中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合し、平均粒径が３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する工程、
次に、上記（Ａ）水難溶性薬効成分水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液を混合することによって、水難溶性薬効成分の分散粒子の周りを炭酸カルシウム微粒子で被覆した被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を得ることができる。
【００３８】
この場合、水難溶性薬効成分水分散液と上記炭酸カルシウム微粒子水分散液の混合は、各種混合装置を用いて行うことができる。本発明に用いることができる混合装置としては、上述した乳化機、微粒化装置に加えて、パドルミキサー、プロペラミキサーなどの撹拌装置が挙げられ、スターラーチップによる撹拌でも行なうことができる。
【００３９】
また、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製する装置と同じ装置を用い、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製したところに、引き続いて水難溶性薬効成分水分散液を添加・混合してもよい。同じ装置で混合することにより、水難溶性薬効成分の水への分散及び炭酸カルシウムの微粒化、更に水難溶性薬効成分の炭酸カルシウム微粒子による被覆を同時に行うことができ、工程の簡略化が可能となる。
例えば、上記ウルトラアペックスミル（ＵＡＭ−０１５）を用いた場合には、粉砕により得られた炭酸カルシウム微粒子水分散液が存在するミルの原料タンク内に、上記水難溶性薬効成分水分散液を添加・混合して、更にビーズミルで５〜６０分間程度粉砕（ミル回転数約４，３５０ｒｐｍ、室温〜６０℃）を行うことで、炭酸カルシウム微粒子で被覆した被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を得ることができる。
【００４０】
本発明において、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する際、（Ａ）水難溶性薬効成分の水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子の水分散液との混合比は、混合される（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分＋乳化剤）が質量比で、１／１〜１０／１であり、好ましくは３／２〜８／１であり、更に好ましくは２／１〜５／１となる範囲である。この質量比は、調製時に適用されるものであるが、本発明の調製法の特徴上、生成した炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子においても同一質量比が適用される。なお、前述の通り、内包する水難溶性薬効成分としてアルカリ性になると水に溶解する成分（例えば、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、チモール）を用いる場合は、ｐＨを調整する際に酸を用いるため、少量の炭酸カルシウム微粒子が溶解するが、ごく僅かの変化量のため、上記の質量比からは逸脱しない。この質量比が１／１未満であると、被覆厚が小さくなり、被覆水難溶性薬効成分微粒子が壊れやすくなる。逆に、この質量比が１０／１を超えると、得られる被覆水難溶性薬効成分微粒子の中には上記水難溶性薬効成分を内包しないものも存在する場合が生じ、被覆の均一性に欠けるおそれがある。なお、上記質量比は、後述する炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換した後においても、同一である。
【００４１】
また、被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液中における被覆水難溶性薬効成分微粒子の濃度は、０．１〜３０質量％が望ましく、好ましくは０．５〜２０質量％、更に好ましくは１〜１５質量％である。０．１質量％未満では、口腔用組成物に配合する際に被覆水難溶性薬効成分微粒子の添加効果が十分に得られない場合があり、３０質量％を超えると、被覆水難溶性薬効成分微粒子同士の凝集が激しくなり商品化が困難になる場合がある。
【００４２】
本発明にかかわる被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液中の被覆水難溶性薬効成分微粒子の平均粒径は、３０ｎｍ〜５μｍであり、好ましくは５０ｎｍ〜１μｍの範囲であり、３０ｎｍに満たないと被覆水難溶性薬効成分微粒子の強度に問題が出る場合があり、５μｍを超えると口腔内での滞留性が悪くなる場合がある。
なお、被覆水難溶性薬効成分微粒子の平均粒径は、被覆水難溶性薬効成分微粒子を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察し、１０個の被覆水難溶性薬効成分微粒子それぞれの粒径を測定し、算術平均により算出できる。
【００４３】
また、被覆水難溶性薬効成分微粒子において、微粒子表面の炭酸カルシウム被膜の平均被覆厚は、１０ｎｍ〜２μｍが好適であり、好ましくは２０ｎｍ〜１μｍ、更に好ましくは、３０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲である。被覆厚が１０ｎｍに満たないと、被覆微粒子が壊れやすくなり、内包される水難溶性薬効成分が漏出する場合がある。２μｍを超えると、内包される水難溶性薬効成分の量が少なくなり、十分な効果を発揮できない場合がある。
この被覆厚は、被覆水難溶性薬効成分微粒子を凍結割断した部分を上記と同様、透過型電子顕微鏡で観察して計測することで測定できる。
【００４４】
なお、被覆水難溶性薬効成分微粒子の粒径は、核となる水難溶性薬効成分水分散粒子自体の粒径制御と、炭酸カルシウム微粒子による被覆厚を調整することにより、制御することができる。
【００４５】
被覆水難溶性薬効成分微粒子の被覆厚は、炭酸カルシウム微粒子と水難溶性薬効成分との質量比を適宜調整することにより制御することが可能である。水難溶性薬効成分に対して炭酸カルシウム微粒子の比率を大きくすれば、被覆厚が大きくなり、逆に水難溶性薬効成分に対して炭酸カルシウム微粒子の比率を小さくすれば、被覆厚は小さくなる。
【００４６】
（ＩＶ）前記（ＩＩＩ）工程で得られた炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液に糖アルコール又は糖アルコール水溶液を混合し、遠心分離・上澄除去を行って、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換する工程
次に、被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液は、分散性を向上させるために水相を糖アルコール水溶液に置換する。水分散液水相の糖アルコール水溶液への置換は、水難溶性薬効成分の水分散液調製時、あるいは炭酸カルシウム微粒子水分散液調製時は、水難溶性薬効成分の分散あるいは炭酸カルシウムの微粉砕・分散に影響が出る可能性があるため、これらの工程では行なわず、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を生成後に行なう。
【００４７】
被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換するには、被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液との混合、更には混合後の遠心分離、上清除去による混合液の濃縮操作を行う方法により、好適に行うことができる。
【００４８】
置換する糖アルコールとしては、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、パラチニット、マルチトールなどが挙げられ、これらの少なくとも１種を混合して用いることができるが、使用性の点で特にソルビトールがよい。
糖アルコール水溶液を用いる場合、その糖アルコール濃度は４０〜８０質量％、特に６０〜８０質量％が好ましい。
【００４９】
被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液との混合は、被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液とを質量比で好ましくは１／５〜５／１、より好ましくは１／３〜３／１で混合することが好ましい。両者の混合には、パドルミキサー等の常用の攪拌装置を用いることができる。
【００５０】
被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液とを混合後は、遠心分離を行なう。遠心分離は、遠心加速度として５００〜３０万Ｇ、時間は１〜２０分間行なうことが好ましい。
【００５１】
遠心後の上清除去は、被覆水難溶性薬効成分微粒子の濃縮効率及び再分散性の確保の点から、被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液との混合液全量の１／４〜２／３（質量比）の範囲の上澄を除去することが好ましい。この被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液と糖アルコール又は糖アルコール水溶液との混合、遠心分離、上清除去による水相の糖アルコール水溶液相への置換操作は、被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液中の糖アルコール濃度が所要量になるように、複数回行なうことが望ましい。
【００５２】
被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液中の被覆水難溶性薬効成分微粒子の濃度は、０．１〜３０質量％が望ましく、好ましくは０．５〜２５質量％、更に好ましくは１〜２０質量％である。０．１質量％未満では、口腔用組成物に配合する際に被覆水難溶性薬効成分微粒子の添加効果が十分に得られない場合があり、３０質量％を超えると、被覆水難溶性薬効成分微粒子同士の凝集が激しくなり商品化が困難になる場合がある。
【００５３】
また、被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液中の糖アルコール濃度つまり、被覆水難溶性薬効成分微粒子分散液中の水相の糖アルコール水溶液への置換工程終了後の糖アルコールの最終濃度は、２０〜７０質量％、特に３０〜６０質量％であることが好ましい。２０質量％未満では、被覆水難溶性薬効成分微粒子の分散性向上効果が得られない場合があり、また、７０質量％を超えると被覆水難溶性薬効成分微粒子分散液の粘度が上がり、操作性が悪くなる可能性がある。
さらに、被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液中の最終糖アルコール濃度は、計算によりおおよその濃度が算出できるが、正確には高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて定量することができる。
【００５４】
得られた被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液のｐＨは６〜９の範囲であることが好適である。
【００５５】
本発明の口腔用組成物においては、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子を組成物全体に対して好ましくは０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．００１〜５質量％、更に好ましくは０．０１〜３質量％含有することが望ましく、被覆水難溶性薬効成分微粒子の含有量がこの範囲になるように、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の配合量を適宜調整することが好ましい。なお、被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の配合量は、組成物全体の０．０５〜１５質量％、特に０．５〜１０質量％の範囲が好適である。被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の配合量が０．０５質量％に満たないと、満足な薬効成分の効果が得られない場合があり、１５質量％を超えると、製剤中の保存安定性や使用感に劣る場合がある。また、被覆水難溶性薬効成分微粒子の組成物中の含有量が０．００１質量％に満たないと満足な配合効果が得られない場合があり、１０質量％を超えると製剤中の保存安定性や使用感に劣る場合がある。
【００５６】
本発明の口腔用組成物は、練歯磨、液体歯磨、液状歯磨、潤製歯磨等の歯磨剤、洗口剤等として調製することができ、その剤型に応じて上記必須成分に加えて任意成分としてその他の添加剤を配合できる。歯磨剤の場合は、例えば研磨剤、粘結剤、界面活性剤、湿潤剤、香料、甘味剤、防腐剤、各種有効成分、着色剤等を配合でき、これら成分と水とを混合して製造することができる。
【００５７】
研磨剤としては、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム２水和物、ピロリン酸カルシウム、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液の調製に用いた被覆成分としての炭酸カルシウムとは別に、製剤に通常用いられる炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ゼオライト、ケイ酸ジルコニウム、第３リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、第４リン酸カルシウム、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる。
これらの研磨剤の配合量は、歯磨剤組成物全体の２〜２０質量％、特に５〜１５質量％とすることが好ましい。
【００５８】
粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、カラギーナン、グアガム、アルギン酸、モンモリロナイト、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、カラヤガム、ビーガム、キサンタンガム等が挙げられる。
これら粘結剤の配合量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることができるが、練歯磨組成物全体の０．１〜２質量％、特に０．３〜１質量％が好適である。
【００５９】
界面活性剤としては、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子水分散液の調製に用いた乳化剤としての界面活性剤とは別に、口腔用組成物に通常用いられる界面活性剤を任意成分として配合することができる。界面活性剤の種類としては、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられる。アニオン性界面活性剤としては、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルフォン酸ナトリウムなどが挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルなどのエーテル型の界面活性剤、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド類が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩等が挙げられる。両性の界面活性剤としては、酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタインなどが挙げられる。
これらの界面活性剤の配合量は、組成物全体の０．１〜５質量％、特に０．３〜２質量％とすることが好ましく、練歯磨の場合は組成物全体の０．１〜５質量％、特に０．１〜２質量％とすることが好ましい。
【００６０】
湿潤剤としては、上記被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の調製に用いた糖アルコールとは別に、口腔用組成物に通常用いられる糖アルコールや多価アルコール類を任意成分として配合することができる。湿潤剤の種類としては、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコ−ル、キシリトール、マルチトール、ラクチット等が挙げられるが、特にソルビトール、キシリトールが好ましい。これらの配合量は、組成物全体の５〜５０質量％、特に２０〜４５質量％とすることが好ましい。
【００６１】
甘味剤としては、サッカリンナトリウム等、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
【００６２】
香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、ベイ油、レモングラス油、オリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー等の天然香料、及び、これら天然香料の加工処理（前溜部カット、後溜部カット、分留、液抽出、エッセンス化、粉末香料化等）した香料、及び、メントール、カルボン、アネトール、シネオール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ−置換−パラメンタン−３−カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルチオアセテート等の単品香料、更に、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー等の調合香料等、口腔用組成物に用いられる公知の香料素材を組み合わせて使用することができる。
【００６３】
その他各種有効成分としては、モノフルオロリン酸ナトリウム、正リン酸のカリウム塩、ナトリウム塩等の水溶性リン酸化合物、デキストラナーゼ、ムタナーゼ等のグルカナーゼ、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アスコルビン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸及びその塩類、塩化ナトリウム、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸銅等の銅化合物、乳酸アルミニウム、塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、ベルベリン、ヒドロキサム酸及びその誘導体、トリポリリン酸ナトリウム、アミラーゼ、メトキシエチレン、無水マレイン酸共重合体、ポリビニルピロリドン、エピジヒドロコレステリン、クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ジヒドロコレステロール、トリクロロカルバニリド、クエン酸亜鉛、トウキ軟エキス、オウバクエキス、チョウジ、ローズマリー、オウゴン、ベニバナ等の抽出物が挙げられる。なお、上記有効成分は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量配合することができる。
【００６４】
着色剤としては、青色１号、黄色４号、緑色３号、二酸化チタン等を通常量で配合することができる。
【００６５】
また、洗口剤等の液体剤型に調製する場合、上記粘結剤、湿潤剤、界面活性剤、香料及び有効成分等を配合することができる。
【００６６】
本発明の口腔用組成物のｐＨは、口腔内及び人体に安全性上問題ない範囲であれば、特に限定されるものではないが、被覆水難溶性薬効成分微粒子の安定性の面から、望ましくはｐＨ６〜９であり、更に望ましくは７〜９である。ｐＨ６未満の場合には炭酸カルシウム微粒子が溶解しやすく、被覆水難溶性薬効成分微粒子の安定性が低下する可能性があり、ｐＨ９を超える場合には、使用性や味が悪くなる場合がある。なお、必要に応じて、ｐＨ調整剤として、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等を適量配合し得る。
【実施例】
【００６７】
以下、調製例、実験例、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、各例中の配合％はいずれも質量百分率である。
【００６８】
〔調製例〕被覆水難溶性薬効成分微粒子糖アルコール水溶液分散液の調製
１−ａ）殺菌成分トリクロサン内包炭酸カルシウム被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液の調製
〔（Ａ）トリクロサン水分散液の調製〕
２００ｍＬトールビーカーに純水１２８．０ｇと乳化剤としてラウリル硫酸ナトリウム（純正化学（株）製）３．３５ｇとを添加して溶解し、ウォーターバスを用いて６５℃に加温した。ここに水難溶性薬効成分としてトリクロサン（チバ・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製）１０．７ｇを添加して６５℃に保ったまま３５ｍｍのスターラーピースを用いて２０分間攪拌し、トリクロサン水分散液１４２．０５ｇを調製し、その１３９．２４ｇを回収した。回収できなかった残りはビーカー付着分である。
【００６９】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）３５ｇを純水４６５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて５０分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。なお、粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）７．０ｇを添加し、炭酸カルシウム水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕５０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）２．０７ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０７ｇを得た。分散液の温度は、最初２３℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した。
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液５１０．０１ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（３５ｇ）の３倍量（１０５ｇ)のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は３０ｎｍであった。
【００７０】
〔（Ａ）トリクロサン水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０７ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、上記（Ａ）トリクロサン水分散液の１３９．２ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液５２０ｇを回収した。調製（仕込み）時の炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ラウリル硫酸ナトリウム）（質量比）は２．５であった。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．１であった。
【００７１】
得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液のうち１００ｇを遠心分離（２，２２０Ｇ、１０ｍｉｎ）し、デカンテーションにより上清を除去した後、沈降した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を凍結乾燥して粉末として質量を測定したところ７．１ｇであり、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子濃度は７．１質量％であった。更に、この凍結乾燥して粉末化した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を用いて、微粒子中の成分を分析したところ、トリクロサンが２２．５質量％、ラウリル硫酸ナトリウムが７．１質量％、炭酸カルシウムが７０．４質量％であり、炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ラウリル硫酸ナトリウム）（質量比）は２．４であった。トリクロサン及び炭酸カルシウム分析条件は以下の通りであり、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の質量から測定されたトリクロサン、炭酸カルシウムの質量を差し引いた量をラウリル硫酸ナトリウム質量とした。
【００７２】
トリクロサンの分析：
炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子粉末約２０ｍｇ（秤量する）と内部標準１，１，２，２−テトラクロロエタン約４ｍｇ（秤量する）とをＮＭＲチューブに入れ、重メタノール約０．４ｍＬを溶媒として添加した。更に、３５質量％塩化重水素酸を３滴添加し、炭酸カルシウム膜を完全に溶解させて油分を抽出した。６．５ｐｐｍのピークが１，１，２，２−テトラクロロエタンであり、この積分値を２とし、トリクロサンの７．５ｐｐｍのピーク面積を求めた。この値から粉末中のトリクロサンの含有量を算出した。
【００７３】
炭酸カルシウムの分析：
炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子粉末約４ｍｇ（秤量する）に１Ｎ塩酸（和光純薬工業（株）製）を加えて完全に溶解させ、更に水を加えて１００ｍＬにした。このうち１ｍＬを採取し、原子吸光用塩化ランタン溶液（和光純薬工業（株）製）を０．５ｍＬ加え、水で全量を１０ｍＬとした。この溶液に関して、原子吸光光度計（日立Ｚ−５３１０、（株）日立ハイテクノロジーズ製）を用いて溶液中のカルシウム濃度を測定し、炭酸カルシウム分子量４０．０７及び炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子秤量値から、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子に含まれる炭酸カルシウムの量を算出した。
【００７４】
炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３００ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、６０ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中に、トリクロサン分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００７５】
〔炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液の水相のソルビトール水溶液への置換〕
炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液と、糖アルコールとしてのソルビトールとの混合は、次の手順で行った。
５００ｍＬビーカー中で７．１質量％炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液１００ｇと７０質量％ソルビトール液１００ｇ（質量比で１／１）を混合し、スターラーチップで５分間撹拌し、遠心分離（２，２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を沈降させ、上清を除去（炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液と７０質量％ソルビトール液混合液２００ｇのうち１００ｇの上清を除去、つまりソルビトール水溶液相１９２．９ｇのうち上清の１００ｇを除去、９２．９ｇ残留）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を７．１質量％含む３３．７質量％ソルビトール水溶液を得た。更に同じ操作を２回繰り返すことで、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を７．１質量％含有したｐＨ７．１の５７．７質量％ソルビトール水溶液１００ｇを得た。ソルビトール濃度は、遠心分離（２２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子を沈降させ、上清液を得ることで、高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣ）を用いて定量した。ＨＰＬＣ測定条件は以下の通りであった。
検出器: 示差屈折計（ＲＩ） ＳＨＯＤＥＸ ＲＩ−７１、昭和電工（株）製
カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ａｍｉｄｅ−８０ （４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、東ソー(株)製）
カラム温度： ２５℃
移動相： アセトニトリル／水（８０／２０（体積比））混合液
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００７６】
１−ｂ）殺菌成分イソプロピルメチルフェノール（ＩＰＭＰ）内包炭酸カルシウム被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液の調製
〔（Ａ）ＩＰＭＰ水分散液の調製〕
１００ｍＬトールビーカーに、純水９１．０ｇを添加し、ショ糖ステアリン酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、リョートーシュガーエステルＳ−１６７０）２．６ｇを７０℃で溶解させて水相とした。別に２０ｍＬバイヤル瓶に水難溶性薬効成分であるイソプロピルメチルフェノール（以下、ＩＰＭＰと記載）（大阪化成（株）製）５．２ｇと乳化剤モノステアリン酸ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ２０モル）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）（純正化学（株）製）５．２ｇを添加して密栓し、７０℃で溶解させて油相とした。次に、水相をホモジナイザー（ＩＫＡ−ＷＥＲＫＥ製 ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５ＢＡＳＩＣ）を用いて撹拌（１０，０００ｒｐｍ）しているところに油相を全量添加して、３分間攪拌し、ＩＰＭＰ水分散液１０４ｇを調製し、その９８ｇを回収した。回収できなかった残りは装置内滞留分である。
【００７７】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）２４．５ｇを純水３２５．５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて４５分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。なお、粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）５．０ｇを添加し、炭酸カルシウム水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕４５分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）１．３ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇを得た。分散液の温度は、最初２７℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した。
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５５．４ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（２４．５ｇ）の３倍量（７３．５ｇ）のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は２５ｎｍであった。
【００７８】
〔（Ａ）ＩＰＭＰ水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、（Ａ）ＩＰＭＰ水分散液の９８．０ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液３５０ｇを回収した。調製（仕込み）時の炭酸カルシウム／（ＩＰＭＰ＋乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計量）（質量比）は２．０であった。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．０であった。
【００７９】
得られた炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の水分散液３５０ｇのうち１００ｇについて、上記１−ａ）と同様の操作で、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子濃度を計算したところ、７．８質量％であった。また、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子中の成分を分析したところ、ＩＰＭＰが１４．１質量％、乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計量が２１．２質量％、炭酸カルシウムが６４．７質量％であり、炭酸カルシウム／（ＩＰＭＰ＋乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計量）（質量比）は１．８であった。ＩＰＭＰ以外の分析条件は、上記１−ａ）と同様の条件であり、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の質量から測定されたＩＰＭＰ、炭酸カルシウムの質量を差し引いた量を、Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計質量とした。なお、ＩＰＭＰの分析は以下の条件で行なった。
【００８０】
ＩＰＭＰの分析：
炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子粉末約２０ｍｇ（秤量する）と内部標準１，１，２，２−テトラクロロエタン約４ｍｇ（秤量する）とをＮＭＲチューブに入れ、重クロロホルム約０．４ｍＬを溶媒として添加した。更に３５質量％塩化重水素酸を３滴添加し、炭酸カルシウム膜を完全に溶解させて油分を抽出した。６．０ｐｐｍのピークが１，１，２，２−テトラクロロエタンであり、この積分値を２とし、ＩＰＭＰの２．３ｐｐｍのピーク面積を求めた。この値から粉末中のＩＰＭＰの含有量を算出した。
【００８１】
また、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３４０ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、６５ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中に、ＩＰＭＰ分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００８２】
〔炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液の水相のソルビトール水溶液への置換〕
炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液と糖アルコールとしてのソルビトールとの混合は、次の手順で行った。
５００ｍＬビーカー中で、上記で調製した７．８質量％炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液のうち炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液１００ｇと７０質量％ソルビトール液１００ｇ（質量比で１／１）を混合し、スターラーチップで５分間撹拌し、遠心分離（２，２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子を沈降させ、上清を除去（炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子水分散液と７０質量％ソルビトール液混合液２００ｇのうち１００ｇの上清を除去、つまりソルビトール水溶液相１９２．２ｇのうち上清の１００ｇを除去、９２．２ｇ残留）し、炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子を７．８質量％含むｐＨ７．０の３３．６質量％ソルビトール水溶液１００ｇを得た。なお、ソルビトール濃度は前記１−ａ)と同条件にてＨＰＬＣによる定量分析を行ない、算出した。
【００８３】
１−ｃ）殺菌成分チモール内包炭酸カルシウム被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液の調製
〔（Ａ）チモール水分散液の調製〕
２０ｍＬバイヤル瓶に水難溶性薬効成分チモール（東京化成工業（株）製）５．２ｇと乳化剤デカグリセリンラウリン酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、リョートーポリグリエステルＬ−７Ｄ）５．２ｇを添加して密栓し、６０℃で溶解させて油相とした。次に、純水９３．６ｇを１００ｍＬのトールビーカーに仕込み６０℃に加温して水相とし、水相をホモジナイザー（ＩＫＡ−ＷＥＲＫＥ製 ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５ＢＡＳＩＣ）を用いて撹拌（１０，０００ｒｐｍ）しているところに、上記で調製した油相を全量添加して、３分間攪拌し、チモール水分散液１０４ｇを調製し、その９８ｇを回収した。回収できなかった残りは装置内滞留分である。
【００８４】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）２４．５ｇを純水３２５．５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて４５分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）５．０ｇを添加し、炭酸カルシウム微粒子水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕４５分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）１．３ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇを得た。分散液の温度は、最初２７℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．０ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（２４．５ｇ）の３倍量（７３．５ｇ）のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は３０ｎｍであった。
【００８５】
〔（Ａ）チモール水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、上記（Ａ）チモール水分散液の９８．０ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液３５０ｇを回収した。調製（仕込み）時炭酸カルシウム／（チモール＋乳化剤Ｌ−７Ｄ）（質量比）は２．５であった。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．１であった。
得られた炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液のうち１００ｇを用い、上記１−ａ）と同様の操作で、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆チモール微粒子濃度を計算したところ、７．２質量％であった。また、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子中の成分を分析したところ、チモールが１５．３質量％、Ｌ−７Ｄが１５．３質量％、炭酸カルシウムが６９．４質量％であり、炭酸カルシウム／（チモール＋乳化剤Ｌ−７Ｄ）（質量比）は２．３であった。なお、チモール以外の分析条件は、上記１−ａ）と同様の条件であり、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子の質量から測定されたチモール、炭酸カルシウムの質量を差し引いた量を、Ｌ−７Ｄの質量とした。チモールの分析は以下の条件で行なった。
【００８６】
チモールの分析：
炭酸カルシウム被覆チモール微粒子粉末約２０ｍｇ（秤量する）と内部標準１，１，２，２−テトラクロロエタン約４ｍｇ（秤量する）とをＮＭＲチューブに入れ、重クロロホルム約０．４ｍＬを溶媒として添加した。更に３５質量％塩化重水素酸を３滴添加し、炭酸カルシウム膜を完全に溶解させて油分を抽出した。６．０ｐｐｍのピークが１，１，２，２−テトラクロロエタンであり、この積分値を２とし、チモールの２．３ｐｐｍのピーク面積を求めた。この値から粉末中のチモールの含有量を算出した。
【００８７】
また、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆チモール微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆チモール微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３５０ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆チモール微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、６０ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中に、チモール分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００８８】
〔炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液の水相のソルビトール水溶液への置換〕
炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液と糖アルコールとしてのソルビトールとの混合は、次の手順で行った。５００ｍＬビーカー中で炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液１００ｇと７０質量％ソルビトール液１００ｇ（質量比で１／１）を混合し、スターラーチップで２０分間撹拌し、遠心分離（２，２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆チモール微粒子を沈降させ、上清を除去（炭酸カルシウム被覆チモール微粒子水分散液と７０質量％ソルビトール液混合液２００ｇのうち１３３ｇの上清を除去、つまりソルビトール水溶液相１９２．８ｇのうち１３３ｇ除去、５９．８ｇ残留）し、炭酸カルシウム被覆チモール微粒子を１０．７質量％含むｐＨ７．１の３２．４質量％ソルビトール水溶液６７ｇを得た。なお、ソルビトール濃度は前記１−ａ)と同条件にてＨＰＬＣによる定量分析を行ない、算出した。
【００８９】
１−ｄ）殺菌成分トリクロサン、ＩＰＭＰ内包炭酸カルシウム被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液の調製
〔（Ａ）トリクロサン・ＩＰＭＰ水分散液の調製〕
１００ｍＬトールビーカーに、純水８５．０ｇを添加し、ショ糖ステアリン酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、リョートーシュガーエステルＳ−１６７０）３．０ｇを７０℃で溶解させて水相とした。別に２０ｍＬバイヤル瓶に水難溶性薬効成分であるトリクロサン（チバ・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製）４．０ｇとＩＰＭＰ（大阪化成（株）製）２．０ｇと乳化剤モノステアリン酸ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ２０モル）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）（純正化学（株）製）６．０ｇを添加して密栓し、７０℃で溶解させて油相とした。次に、水相をホモジナイザー（ＩＫＡ−ＷＥＲＫＥ製 ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５ＢＡＳＩＣ）を用いて撹拌（１０，０００ｒｐｍ）しているところに油相を全量添加して、３分間攪拌し、トリクロサン・ＩＰＭＰ水分散液１００ｇを調製し、その８１．７ｇを回収した。回収できなかった残りは、装置内滞留分である。
【００９０】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）２４．５ｇを純水３２５．５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて４５分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）５．０ｇを添加し、炭酸カルシウム微粒子水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕４５分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）１．３ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇを得た。分散液の温度は、最初２５℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した。
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液３５５．９ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（２４．５ｇ）の３倍量（７３．５ｇ）のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は２０ｍであった。
【００９１】
〔（Ａ）トリクロサン・ＩＰＭＰ水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液３５６．３ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、上記（Ａ）トリクロサン・ＩＰＭＰ水分散液の８１．７ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液３５０ｇを回収した。調製（仕込み）時の炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ＩＰＭＰ＋乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計）（質量比）は２．０であった。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．１であった。
【００９２】
得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液のうちの１００ｇを用い、上記１−ａ）と同様の操作で、炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子濃度を計算したところ、７．９質量％であった。また、上記１−ａ）及び１−ｂ）と同様の分析条件で炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子中の成分を分析したところ、トリクロサンが９．４質量％、ＩＰＭＰが４．７質量％、Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計が２１．２質量％、炭酸カルシウムが６４．７質量％であり、炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ＩＰＭＰ＋乳化剤Ｔｗｅｅｎ８０とＳ−１６７０の合計）（質量比）は１．８であった。
また、炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３２０ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、７０ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中に、トリクロサン・ＩＰＭＰ分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００９３】
〔炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液の水相のソルビトール水溶液への置換〕
炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液と糖アルコールとしてのソルビトールとの混合は、次の手順で行った。
５００ｍＬビーカー中で炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液１００ｇと７０質量％ソルビトール液１００ｇ（質量比で１／１）を混合し、スターラーチップで５分間撹拌し、遠心分離（２，２２０Ｇ、５分間）により炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子を沈降させ、上清を除去（炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子水分散液と７０質量％ソルビトール液混合液２００ｇのうち１３３ｇの上清を除去、つまりソルビトール水溶液相１９２．１ｇのうち１３３ｇ除去、５９．１ｇ残留）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子を１１．８質量％含むｐＨ７．０の３２．１質量％ソルビトール水溶液６７ｇを得た。なお、ソルビトール濃度は前記１−ａ)と同条件にてＨＰＬＣによる定量分析を行ない、算出した。
【００９４】
１−ｅ）殺菌成分トリクロサン内包炭酸カルシウム被覆微粒子の水分散液の調製（比較品）
〔（Ａ）トリクロサン水分散液の調製〕
２００ｍＬトールビーカーに純水１２８．０ｇと乳化剤としてラウリル硫酸ナトリウム（純正化学（株）製）３．３５ｇを添加して溶解し、ウォーターバスを用いて６５℃に加温し、ここに水難溶性薬効成分としてトリクロサン（チバ・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製）１０．７ｇを添加して６５℃に保ったまま３５ｍｍのスターラーピースを用いて２０分攪拌し、トリクロサン水分散液１４２．０５ｇを調製し、その１３９．２４ｇを回収した。回収できなかった残りは装置内滞留分である。
【００９５】
〔（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液の調製〕
炭酸カルシウム（白石カルシウム（株）製ポアカル−Ｎ）３５ｇを純水４６５ｇに分散させた。これをビーズミル（ウルトラアペックスミルＵＡＭ−０１５（寿工業（株）製））の原液タンクに仕込み、分散させながらミル内に供給して（流量１０ｋｇ／ｈｒ）、ＺｒＯ2のφ０．１ｍｍビーズを用いて５０分間粉砕を行なった（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ）。なお、粉砕途中の３０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）７．０ｇを添加し、炭酸カルシウム微粒子水分散液のｐＨを７．０に調整した。更に、粉砕５０分の時点で、２Ｎ塩酸（関東化学（株）製）２．０７ｇを添加することにより、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０７ｇを得た。分散液の温度は、最初２３℃であったが、冷却水の導入を絞って、機械力による温度上昇を受けて、粉砕終了時に６０℃となるように制御した。
炭酸カルシウム微粒子平均粒径の測定
体積平均粒径測定用に、上記と同一条件下で、炭酸カルシウム微粒子水分散液を調製し、ｐＨ７．０の炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０ｇを得た。この炭酸カルシウム微粒子水分散液に、配合した炭酸カルシウムの質量（３５ｇ）の３倍量（１０５ｇ）のクエン酸三ナトリウム(純正化学（株）製)を凝集防止剤として添加し、その分散液２ｍｌについて、動的光散乱型粒度分析計（日機装（株）製マイクロトラックＵＰＡ−１５０）で１０分間計測した結果、分散液中の炭酸カルシウム微粒子の体積平均粒径は３０ｎｍであった。
【００９６】
〔（Ａ）トリクロサン水分散液と（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液との混合による炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液の調製〕
得られた（Ｂ）炭酸カルシウム微粒子水分散液５０９．０７ｇが存在するミル原料タンク（容量８００ｍＬ）内に、上記（Ａ）トリクロサン水分散液の１３９．２ｇを添加、混合して、更にビーズミルで１５分間粉砕（ミル回転数４，３５０ｒｐｍ、５５〜６０℃）し、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液５２０ｇを回収した。回収できなかった残りは装置内滞留分である。分散液のｐＨは、７．１であった。
【００９７】
得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液のうち１００ｇについて、上記１−ａ）と同様の方法で計算したところ、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液中の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子濃度は７．１質量％であった。更に、上記１−ａ）と同様の方法でこの凍結乾燥して粉末化した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子中の成分を分析したところ、トリクロサンが２２．５質量％、ラウリル硫酸ナトリウムが７．１質量％、炭酸カルシウムが７０．４質量％であり、炭酸カルシウム／（トリクロサン＋ラウリル硫酸ナトリウム）（質量比）は２．４であった。
【００９８】
また、炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の平均粒径は以下の方法で測定した。得られた炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、３００ｎｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、６０ｎｍであった。透過型電子顕微鏡観察の視野中にトリクロサン分散粒子を被覆していない炭酸カルシウム凝集物は観察されなかった。
【００９９】
この炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子水分散液については、比較のため水相の糖アルコール水溶液への置換は行なわず、このまま使用した。
【０１００】
１−ｆ）重質炭酸カルシウム、リン酸及び第二リン酸カルシウム・２水和物を原料とした中空微粒子及び水難溶性薬効成分内包マイクロカプセルの調製（従来カプセル・比較品）
平均粒径２０μｍの重質炭酸カルシウム（備北粉化工業（株）製、純度約９９％）１００ｇを純水１ｋｇに懸濁し、撹拌しながら加温し８０℃に保った。次に、ｐＨをアルカリ性に保ちながら、モル比でＣａ：Ｐ＝約６：１になるようにリン酸水溶液（リン酸（和光純薬工業（株）製）を純水で２倍に希釈したもの）を滴下し反応させた後、更に第二リン酸カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）をモル比でＣａ：Ｐ＝約１．５：１になるように加え、撹拌しながら加温し、８０℃に保った。反応時のｐＨを中性からアルカリ性に保ちながら、生成物を乾燥・必要に応じて粉砕した。なお、得られた中空微粒子分散液の適量に、２％四酸化オスミウム水溶液を添加し、水分をエタノール、プロピレンオキサイド・エポキシ樹脂で順に置換し、ウルトラミクロトームを用いてスライス後、その断面を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察して１０個の中空微粒子の粒径を計測し、算術平均した結果、２０μｍであった。同様に平均被覆厚を１０個の中空微粒子それぞれの割断面より、被覆層を１つの粒子につき８ヶ所測定し、算術平均により算出した結果、５μｍであった。
【０１０１】
その後、用途に応じて水難溶性薬効成分としてトリクロサン又はＩＰＭＰをエタノールに溶解し、減圧下（２，７００Ｐａ）で中空微粒子に含浸させ、減圧度１Ｐａで一晩乾燥させて水難溶性薬効成分内包マイクロカプセルを得た。
【０１０２】
〔実験例〕
上記調製例１−ａ）〜１−ｅ）で調製した炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の分散液、調製例１−ｆ）で調製したマイクロカプセルを用い、下記組成の歯磨剤（実施例１〜５、比較例１〜５）、洗口剤（実施例６，７）を下記方法により調製し、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包カプセルのモデル歯垢短時間殺菌効果、口腔粘膜モデルへの滞留性、製剤中保存安定性を下記方法で確認した。
【０１０３】
１）歯磨剤の調製（実施例１〜５、比較例１〜５）
精製水中に水溶成分（ｐＨ調整剤、モノフルオロリン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム等）を常温で混合溶解させたＡ相を調製した。更に、モノフルオロリン酸ナトリウムは、日本国内で認可される含有量がフッ素イオンとして１，０００ｐｐｍ以下であるため、実施例ではモノフルオロリン酸ナトリウムは０．７３％を中心に配合した。一方、プロピレングリコール中に、ポリアクリル酸ナトリウム（レオジック２５０Ｈ、日本純薬（株）製）、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を常温で溶解・分散させたＢ相を調製した。次に、撹拌中のＡ相の中にＢ相を添加混合し、Ｃ相を調製した。更に、１．５Ｌニーダー（石山工作所製）を用いＣ相と香料、無水ケイ酸、その他の成分（デキストラナーゼ、ラウリル硫酸ナトリウム等）とを常温で混合し、４ｋＰａまで減圧し脱泡を行い、歯磨剤１．０ｋｇを得た（比較例１，２）。
一方、Ｃ相中に、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の分散液（実施例１〜５、比較例３）又は各カプセル剤（比較例４，５）、香料、無水ケイ酸、その他の成分（デキストラナーゼ、ラウリル硫酸ナトリウム等）を、１．５Ｌニーダー（石山工作所製）を用い常温で混合し、４ｋＰａまで減圧し脱泡を行い、歯磨剤１．０ｋｇを得た（実施例１〜５、比較例３〜５）。
【０１０４】
２）洗口剤の調製
洗口剤の調製（実施例６〜７）は以下のように行った。スリーワンモーターと回転羽根を有する撹拌機を装着したステンレス製容器に、規定量の精製水を投入し、配合成分のうち各水難溶性薬効成分内包被覆微粒子の分散液、水溶性成分を撹拌しながら投入、溶解させた。一方、スリーワンモーターと回転羽根を有する撹拌機を装着した別のステンレス製容器に、規定量のエタノール等の有機溶剤を投入し、配合成分のうち油溶性成分を撹拌しながら投入、溶解させた。更に、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の分散液及び水溶性成分を溶解させた容器に、油溶性成分を加え、１分〜３０分撹拌し、均一溶液とし洗口剤を得た。
【０１０５】
３）短時間殺菌効果確認実験（実施例１〜７、比較例１〜５）
直径７ｍｍ×厚さ３．５ｍｍのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）板（ペンタックス（株）製）を０．４５μｍのフィルターで濾過したヒト無刺激唾液で４時間処理したものをモデル歯垢作成の担体に用いた。次に、ＨＡ担体をう蝕原因菌であるミュータンス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ ＡＴＣＣ２５１７５）を含むＴＨＢ（Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔ Ｂｒｏｔｈ、Ｄｉｆｃｏ社製）培地１ｍＬに投入し、３７℃、嫌気状態で１日培養し、ＨＡ担体表面に人工プラークを形成させた。人工プラークを生理食塩水で２回洗浄後、各実施例の歯磨剤：純水＝１：３希釈液１ｍＬ、洗口剤：純水＝１０：１希釈液１ｍＬに投入し、３分間振とうした。なお、歯磨剤：純水の１：３希釈液及び洗口剤：純水の１０：１希釈液とは、歯磨き時及び洗口剤使用時に歯磨剤及び洗口剤が唾液によって希釈されることを想定した。その後、２ｍＬの生理食塩水で２回洗浄し（洗口剤の場合、洗浄せずに処置液を吸い取り）、１質量％のショ糖を含むＴＨＢ培地０．５ｍＬに投入し、３７℃、嫌気状態で１０分間インキュベートした。その後、滅菌生理食塩水１ｍＬで超音波処理（２００μＡ、１０秒間）によりモデル歯垢を分散しＴＨＢ寒天平板に５０μＬ塗沫、嫌気的条件下で培養した。生育したコロニーを計測し、残存するミュータンス菌の菌数（ｃｆｕ）を求め、下記の基準に則り判定した。
【０１０６】
判定基準
◎：生菌数が１０6未満
○：生菌数が１０6以上１０7未満
△：生菌数が１０7以上１０8未満
×：生菌数が１０8以上
【０１０７】
４）滞留性確認実験（実施例１〜７、比較例３〜５）
底面にＩ型コラーゲンコートを施した、６穴シャーレ（スミロンセルタイトＣ−１プレート６Ｆ、住友ベークライト（株）製）に、短時間殺菌効果確認実験と同様に各実施例の歯磨剤：純水＝１：３希釈液１０ｍＬ、洗口剤：純水＝１０：１希釈液１０ｍＬを投入し、３分間振とうした。その後、１０ｍＬの生理食塩水で１０回洗浄し、１Ｎ−塩酸（和光純薬工業（株）製）２ｍＬを滴下、５分間放置しコラーゲン膜に吸着した水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子又はカプセルを酸溶解させた。その後、溶解したカルシウムを原子吸光光度計（日立Ｚ−５３１０、（株）日立ハイテクノロジーズ製）により分析し、下記基準で評価した。
【０１０８】
判定基準
◎：Ｃａとして８０μｇ／ウェル以上
○：Ｃａとして６０μｇ／ウェル以上８０μｇ／ウェル未満
△：Ｃａとして４０μｇ／ウェル以上６０μｇ／ウェル未満
×：Ｃａとして４０μｇ／ウェル未満
【０１０９】
５）製剤中保存安定性の確認（実施例１〜７、比較例３〜５）
５０℃、一ヶ月保存した各実施例及び比較例の歯磨剤：純水＝１：３希釈液を室温、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心した。同様に洗口剤については、原液を室温、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心した。それぞれの上清１ｍＬを９９．５％エタノール（和光純薬工業（株）製）４ｍＬで希釈し、ポア径０．４５μｍの液体クロマトグラフィ用フィルター（クロマトディスク１３Ｐ、十慈フィールド（株）製）でろ過後、高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣと略す。）にて上清液中の殺菌成分の定量分析を行ない、殺菌剤漏出率（％）を算出した。ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りである。
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長：２８５ｎｍ）ＵＶ−９７０、日本分光(株)製
カラム： 内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てん
（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ （４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、ＹＭＣ社製）
カラム温度： ４０℃
移動相： アセトニトリル／水／酢酸混液（６０：４０：１（体積比））混合液
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
【０１１０】
判定基準
◎：殺菌剤漏出率１０％未満
○：殺菌剤漏出率１０％以上１５％未満
△：殺菌剤漏出率１５％以上２０％未満
×：殺菌剤漏出率２０％以上
【０１１１】
以上の結果を表１にまとめた。また、総合判定基準は以下の通りとした。すべての実験とも各群Ｎ＝３で行なった。
総合判定基準
◎：短時間殺菌能、口腔内滞留性、製剤中安定性が全てが◎である。
○：短時間殺菌能、口腔内滞留性、製剤中安定性が○あるいは◎で、○が１項目以上ある
。
△：短時間殺菌能、口腔内滞留性、製剤中安定性のうち、２項目以上が△であり、かつ×
が１項目もない。
×：短時間殺菌能、口腔内滞留性、製剤中安定性のうち、１項目でも×がある。
【０１１２】
【表１】
【０１１３】
表１の結果の通り、本発明の水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子のソルビトール水溶液分散液を含有する組成物（実施例）は、殺菌剤単独あるいは既存のカプセル剤に内包し配合したものと比較し、短時間殺菌能に優れていることが分かった。また、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の水分散液や既存カプセル配合の組成物に比較し、モデル口腔粘膜への滞留性や、製剤中での保存安定性にきわめて優れていた。これらの優れた効果は、本発明にかかわる水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の粒子径が極めて小さく、かつ充分な膜の強度が保たれているため、更には水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子調製時に分散液の水相を糖アルコール（ソルビトール）水溶液に置換することにより、水難溶性薬効成分（殺菌剤）内包被覆微粒子の分散性が向上したためと考察される。
【０１１４】
なお、実施例１〜７及び比較例１〜５の歯磨剤及び洗口剤の組成は下記の通りである。
【０１１５】
〔実施例１〕歯磨剤（ｐＨ８．０）
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ａ）で調製した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆トリクロサン微粒子含有率７．１質量％、ソルビトール濃度５７．７質量％、水含量３５．２質量％； 被覆トリクロサン微粒子中トリクロサン含量２２．５質量％） ６．３
（被覆トリクロサン微粒子として０．４４７３％、トリクロサンとして０．１００６％）
プロピレングリコール ３．０
（プロピレングリコール、昭和電工（株））
アルギン酸ナトリウム ０．６
（アルギン酸ナトリウム、（株）紀文フードケミファ）
グリセリン（グリセリン、ライオン（株）） ５．０
７０％ソルビトール液 ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１１６】
〔実施例２〕歯磨剤（ｐＨ７．５）
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｂ）で調製した炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆ＩＰＭＰ微粒子濃度７．８質量％、ソルビトール濃度３３．６質量％、水含量５８．６質量％； 被覆ＩＰＭＰ微粒子中ＩＰＭＰ含量１４．１質量％）
４．５５
（被覆ＩＰＭＰ微粒子として０．３５４９％、ＩＰＭＰとして０．０５％）
乳酸アルミニウム １．０
硝酸カリウム ５．０
プロピレングリコール ５．０
ポリアクリル酸ナトリウム ０．８５
（レオジック２５２Ｌ、日本純薬（株））
７０％ソルビトール液 ４０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１１７】
〔実施例３〕歯磨剤（ｐＨ８．０）
水酸化アルミニウム ４０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｃ）で調製した炭酸カルシウム被覆チモール微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆チモール微粒子濃度１０．７質量％、ソルビトール濃度３２．４質量％、水含量５６．９質量％； 被覆チモール微粒子中チモール含量１５．３質量％）
６．１
（被覆チモール微粒子として０．６５２７％、チモールとして０．０９９９％）
プロピレングリコール ３．０
カラギーナン ０．７
キサンタンガム ０．６
グリセリン １５．０
７０％ソルビトール液 ２０．０
水酸化ナトリウム ０．５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．９
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１１８】
〔実施例４〕歯磨剤（ｐＨ７．８）
水酸化アルミニウム ４０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｄ）で調製した炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中炭酸カルシウム被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子濃度１１．８質量％、ソルビトール濃度３２．１質量％、含量５６．１質量％； 被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子中トリクロサン含量９．４質量％、ＩＰＭＰ含量：同様に４．７質量％） ９．０
（被覆トリクロサン・ＩＰＭＰ微粒子として１．０６２％、トリクロサンとして０．０９９８％、ＩＰＭＰとして０．０４９９％）
プロピレングリコール １０．０
ポリアクリル酸ナトリウム ０．８
キサンタンガム ０．５
７０％ソルビトール液 ２０．０
塩化セチルピリジニウム ０．０２
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
キシリトール ５．０
デキストラナーゼ ０．３
香料 ０．５
精製水 残
計 １００．０％
【０１１９】
〔実施例５〕歯磨剤（ｐＨ８．５）
無水ケイ酸 １５．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｂ）で調製した炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆ＩＰＭＰ微粒子濃度７．８質量％、ソルビトール濃度３３．６質量％、水含量５８．６質量％； 被覆ＩＰＭＰ微粒子中ＩＰＭＰ含量１４．１質量％）
０．０６
（炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子として０．００４３％、ＩＰＭＰとして０．０００６％）
プロピレングリコール ３．０
カラギーナン ０．７
キサンタンガム ０．６
グリセリン １０．０
キシリトール ２０．０
水酸化ナトリウム ０．５
ラウリル硫酸ナトリウム ０．９
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２０】
〔実施例６〕洗口剤（ｐＨ８．０）
調製例１−ａ）で調製した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆トリクロサン微粒子含有率７．１質量％、ソルビトール濃度５７．７質量％、水含量３５．２質量％； 被覆トリクロサン微粒子中トリクロサン含量２２．５質量％）） １．２５
（被覆トリクロサン微粒子として０．０８８７％、トリクロサンとして０．０２％）
ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ ４０）硬化ヒマシ油 １．０
（ＥＭＡＬＥＸ ＨＣ−４０、日本エマルジョン（株）製）
クエン酸 ０．０１
クエン酸３ナトリウム ０．３
塩化ベンザルコニウム ０．０１
サッカリンナトリウム ０．１
キシリトール ３．０
グリセリン ５．０
エタノール ３．０
０．１％緑色３号 ０．８
香料 ０．３
精製水 残
計 １００．０％
【０１２１】
〔実施例７〕洗口剤（ｐＨ８．５）
調製例１−ｂ）で調製した炭酸カルシウム被覆ＩＰＭＰ微粒子のソルビトール水溶液分散液（分散液中被覆ＩＰＭＰ微粒子濃度７．８質量％、ソルビトール濃度３３．６質量％、水含量５８．６質量％； 被覆ＩＰＭＰ微粒子中ＩＰＭＰ含量１４．１質量％）
０．９１
（被覆ＩＰＭＰ微粒子として０．０７％、ＩＰＭＰとして０．０１％）
ポリオキシエチレン（平均付加ＥＯ ６０）硬化ヒマシ油 １．５
（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標） ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ（株）製）
クエン酸 ０．０１
クエン酸３ナトリウム ０．３
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．１５
サッカリンナトリウム ０．１
キシリトール ５．０
プロピレングリコール ５．０
０．１％緑色３号 ０．８
香料 ０．３
精製水 残
計 １００．０％
【０１２２】
〔比較例１〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
トリクロサン ０．１
プロピレングリコール ３．０
（プロピレングリコール、昭和電工（株））
アルギン酸ナトリウム ０．６
（アルギン酸ナトリウム、（株）紀文フードケミファ）
グリセリン（グリセリン、ライオン（株）） ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２３】
〔比較例２〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
ＩＰＭＰ ０．０５
乳酸アルミニウム １．０
硝酸カリウム ５．０
プロピレングリコール ５．０
ポリアクリル酸ナトリウム ０．８５
（レオジック２５２Ｌ、日本純薬（株））
７０％ソルビトール液 ５５．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２４】
〔比較例３〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｅ）で調製した炭酸カルシウム被覆トリクロサン微粒子の水分散液
（分散液中被覆トリクロサン微粒子含有率７．１質量％、水含量９２．９質量％； 被覆トリクロサン微粒子中トリクロサン含量２２．５質量％） ６．３
（被覆トリクロサン微粒子に対し２２．５質量％、トリクロサン微粒子に対し０．１００６質量％）
プロピレングリコール ３．０
（プロピレングリコール、昭和電工（株））
アルギン酸ナトリウム ０．６
（アルギン酸ナトリウム、（株）紀文フードケミファ）
グリセリン（グリセリン、ライオン（株）） ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２５】
〔比較例４〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｆ）で調製したトリクロサン内包カプセル
（トリクロサン含量：カプセル全量に対し１２質量％） ０．８３
（トリクロサンとして０．１％）
プロピレングリコール ３．０
（プロピレングリコール、昭和電工（株））
アルギン酸ナトリウム ０．６
（アルギン酸ナトリウム、（株）紀文フードケミファ）
グリセリン（グリセリン、ライオン（株）） ３０．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．０
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【０１２６】
〔比較例５〕歯磨剤
無水ケイ酸 ２０．０
モノフルオロリン酸ナトリウム ０．７３
調製例１−ｆ）で調製したＩＰＭＰ内包カプセル
（ＩＰＭＰ含量：カプセル全量に対し１０質量％） ０．５
（ＩＰＭＰとして０．０５％）
乳酸アルミニウム １．０
硝酸カリウム ５．０
プロピレングリコール ５．０
ポリアクリル酸ナトリウム ０．８５
（レオジック２５２Ｌ、日本純薬（株））
７０％ソルビトール液 ５５．０
ラウリル硫酸ナトリウム １．５
サッカリンナトリウム ０．０２
香料 ０．８
精製水 残
計 １００．０％
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が、糖アルコール水溶液で置換されてなる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を配合してなることを特徴とする口腔用組成物。
【請求項２】
糖アルコールが、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、パラチニット、マルチトールから選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の口腔用組成物。
【請求項３】
（Ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤及び水を混合して、水難溶性薬効成分の水分散液を調製する工程、
（ＩＩ）（Ｂ）炭酸カルシウムと水を混合し、微粉化処理して、体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＩＩ）前記（Ａ）成分の分散液及び（Ｂ）成分の分散液を、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合し、平均粒径が３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＶ）前記（ＩＩＩ）工程で得られた炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液に糖アルコール又は糖アルコール水溶液を混合し、遠心分離・上澄除去を行って、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換する工程
を含むことを特徴とする請求項１記載の炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法。
【請求項１】
（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤とを含む水難溶性薬効成分の水分散液と、（Ｂ）体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液とを、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合することにより得られる平均粒径３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相が、糖アルコール水溶液で置換されてなる炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液を配合してなることを特徴とする口腔用組成物。
【請求項２】
糖アルコールが、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、パラチニット、マルチトールから選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の口腔用組成物。
【請求項３】
（Ｉ）（Ａ）水難溶性薬効成分と乳化剤及び水を混合して、水難溶性薬効成分の水分散液を調製する工程、
（ＩＩ）（Ｂ）炭酸カルシウムと水を混合し、微粉化処理して、体積平均粒径１ｎｍ〜１μｍの炭酸カルシウム微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＩＩ）前記（Ａ）成分の分散液及び（Ｂ）成分の分散液を、（Ｂ）成分中の炭酸カルシウム／（（Ａ）成分中の水難溶性薬効成分及び乳化剤）が質量比で１／１〜１０／１となるように混合し、平均粒径が３０ｎｍ〜５μｍの炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液を調製する工程、
（ＩＶ）前記（ＩＩＩ）工程で得られた炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液に糖アルコール又は糖アルコール水溶液を混合し、遠心分離・上澄除去を行って、炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の水分散液の水相を糖アルコール水溶液に置換する工程
を含むことを特徴とする請求項１記載の炭酸カルシウム被覆水難溶性薬効成分微粒子の糖アルコール水溶液分散液の製造方法。
【公開番号】特開２００８−７４７９（Ｐ２００８−７４７９Ａ）
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１８１４０４（Ｐ２００６−１８１４０４）
【出願日】平成１８年６月３０日（２００６．６．３０）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月３０日（２００６．６．３０）
【出願人】（０００００６７６９）ライオン株式会社 (1,816)
【Ｆターム（参考）】
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