咳の処置のためのキナゾリン化合物
咳の処置用医薬の生成のための、式Ｉ
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書に記載の意味を有する。］
の化合物の遊離塩基または酸付加塩形の使用。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書に記載の意味を有する。］
の化合物の遊離塩基または酸付加塩形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、および特に医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
１つの局面において、本発明は、咳の処置用医薬の生成のための、式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノにより置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｒ１０；シアノ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１；−Ｓ−Ｒ１０または−ＳＯＲ１０であるか；または、Ｒ１およびＲ２がもしくはＲ２およびＲ３が、それらの結合している炭素原子と一緒に、５から１０個の環原子を有する芳香族性または脂肪族炭素環式基または１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基を示し；
Ｒ６は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノにより置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１が、一緒に１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、フルオロアルキルであるか、またはＲ１２およびＲ１３が、５から１０個の環原子を有する置換または非置換ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ１４は、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ２−Ｃ４アルケニル−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨ−フルオロアルキル、または５から１０個の環原子を有する置換または非置換ヘテロ環式基であり；そして
Ｘは、ＯまたはＣＨ２である。］
の化合物の遊離塩基または酸付加塩形の使用を提供する。
【０００３】
さらなる局面において、本発明は、このような処置を必要な対象に、特にヒト対象に有効量の上記定義の式Ｉの化合物を該対象に投与することを含む、咳の処置法を提供する。
【０００４】
本発明に従う咳の処置は、対症的なものであり得る。
本発明で処置される咳は、のど、喉頭および気道の刺激の結果として起こる作用に関連する状態を含む。それは、騒々しく空気を排出する形をとり、そしてその機能は、煙の粒子から塵埃、化学物質、およびウイルス−汚染粘液に至る何か刺激の原因である物質を気道から除去することである。咳は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、上気道ウイルス感染症（ＵＲＴＩ）、後鼻漏、急性ウイルス感染、喘息、肺癌、間質性肺炎、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、アンギオテンシン変換酵素−誘導咳および心不全を含む、１個以上の基礎疾患が原因であり得る。式Ｉの化合物は、乾性咳嗽（空咳としても既知）、特にＣＯＰＤまたは急性ウイルス感染に関連する乾性咳嗽を含む咳の処置に有効である。
【０００５】
本明細書で使用の用語は、下記の意味を有する。
本明細書で使用される“所望により置換されてもよい”は、その前に記載の基の１個または組合せにより１個以上の位置で置換され得る基を意味する。
【０００６】
本明細書で使用される“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族（かつてはＶＩＩ族）に属する元素を示し、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくは、ハロまたはハロゲンはフッ素または塩素である。
【０００７】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１から４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルキルを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルキレン”は、１から４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルキレンを示す。
【０００８】
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”は、２から４個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は、１から４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルコキシを示す。
【０００９】
本明細書で使用される“フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”、“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”および“フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は各々、フルオロ、ヒドロキシまたはフェニルにより１個以上の位置で置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＨ−”および“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−ＮＨ”は各々、上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルまたは上記定義のＣ２−Ｃ４−アルケニルにより置換されたアミノを示す。
【００１０】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボキシ”および“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル”は各々、酸素原子を介してカルボキシ基またはカルボニル基に結合した上記定義のＣ１−Ｃ４−アルコキシを示す。
【００１１】
本明細書で使用される“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は、ヒドロキシ基により置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルコキシを示す。
本明細書で使用される“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基の酸素原子を介して上記定義のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
【００１２】
本明細書で使用される“５から１０個の環原子を有する炭素環式基”は、５から１０個の環炭素原子を有する炭素環式基を示し、それは脂肪族、例えばＣ５−Ｃ７−シクロアルキル、または芳香族、例えばフェニルであり得る（それぞれの場合で、所望により１個以上の、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい）。
【００１３】
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル”は、３から７個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル（それらは、１個以上の、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい）、または二環式基、例えばビシクロヘプチルを示す。好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１４】
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、上記定義のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルにより置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
【００１５】
本明細書で使用される“１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアソール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。好ましいヘテロ環式環は、ピロリジンおよびモルホリノである。
【００１６】
本発明は、好ましくは、
式中、
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ、−ＳＯ２−１−ピロリジニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ３または−ＳＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素、クロロ、メチルまたはトリ−フルオロメチルであり、そして
Ｒ３が、水素、フルオロ、メチルであるか、
またはＲ１およびＲ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−環または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−環を形成するか、
またはＲ２およびＲ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−環を形成し；
Ｒ４が水素またはクロロであり；
Ｒ５が水素またはクロロであり；
Ｒ６がメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３または−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４であり；
Ｒ７およびＲ８が、メチルであり；
Ｒ９が、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ１０が、１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、メチルまたは水素であり；
Ｒ１１が、メチルまたは水素であり；
Ｒ１２が、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、シアノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２，２，２−トリフルオロ−エチルであり、
そしてＲ１３が、水素であるか、
またはＲ１２およびＲ１３が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−環を形成し；
Ｒ１４が、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−、３−ヒドロキシプロピル−ＮＨ−、２，３ジヒドロキシプロピル−ＮＨ−、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２，２，２−ＮＨ−トリフルオロ−エチル、
【化２】
または
【化３】
であり；そして
ＸがＯである
ものを含む、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明は、とりわけ、
式中、
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素およびクロロであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３または−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４であり；
Ｒ７およびＲ８が、両方メチルであり；
Ｒ９が、エチルであり；
Ｒ１０が、メチルであり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、エチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、そしてＲ１３が、水素であるか、
またはＲ１２およびＲ１３が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−環を形成し；
Ｒ１４が、
【化４】
【化５】
または２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−であり；そして
ＸがＯである
ものを含む、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩形で存在する。本発明が、遊離形ならびに酸付加塩形、例えばトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩における式Ｉの化合物を含むことは理解されよう。本発明の医薬的使用のための適当な薬学的に許容される酸付加塩は、特に塩酸塩である。
【００１９】
とりわけ、式Ｉの化合物の好ましい例は下記の化合物を含む：
２−エチルカルバモイルオキシメチル−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
３−（２−クロロフェニル）−２−（２−エチルカルバモイルエチル）−５，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸プロピルエステル；
２−ヒドロキシメチル−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ブチルエステル；および
２，５，７−トリメチル−３−（２−メチルスルファモイルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸シクロブチルメチルエステル。
【００２０】
本発明は、最も重要には、２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシ−メチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル、すなわち式ＩＩ
【化６】
の化合物の使用に関する。
【００２１】
遊離塩基または酸付加塩形における式Ｉの化合物は、ＷＯ ０３／０６６６０３（この文献の内容は本明細書の一部とする）に記載の通りに製造し得る。
【００２２】
可変基の性質および不斉中心の対応する数に依存して、そして選択した出発物質および手順にもまた依存して、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物、例えばジアステレオ異性体の混合物またはエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体の形態で、または純立体異性体の形態でもまた得ることが可能である。本工程またはいくつかの他の方法により得られるジアステレオ異性体の混合物は、慣例の方法、例えば成分間の物理化学的差異に基づいて分別結晶、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる既知の方法でエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体に、または個々のジアステレオ異性体に分離できる。有利には、より活性な異性体を単離する。
【００２３】
本工程またはいくつかの他の方法により得られる、エナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体は、既知の方法、例えば微生物の助けを借りた光学活性溶媒からの再結晶により、クロマトグラフィーによりおよび／またはジアステレオ異性体の塩または官能性誘導体、例えばエステルの混合物の形成のために光学活性補助化合物、例えば塩基、酸またはアルコールと反応させ、それらを分離し、そして所望の光学異性体を遊離することにより、個々のエナンチオマーに分離できる。有利には、より活性なエナンチオマーを単離する。
【００２４】
本発明の疾患の処置において、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、適当な経路、例えば経口で、例えば錠剤、カプセルまたは液体形態で、非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形態で、または鼻腔内に、例えば適当な鼻腔内送達デバイスで、例えば当分野で既知の鼻腔用スプレーを使用する、エアロゾル形態または他の噴霧可能製剤により、または吸入により投与され得る。しかし、経口投与が好ましい。
【００２５】
遊離塩基または酸付加塩形の式ＩまたはＩＩの化合物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に医薬組成物として投与され得る。このような組成物は、ＷＯ ０３／０６６６０３に記載されている、例えば、乾燥粉末、錠剤、カプセルおよび液体だけでなく、また当分野で既知の他の製剤成分および技術を使用して製造され得る、注射溶液、輸液または吸入懸濁液でもあり得る。
【００２６】
遊離塩基または酸付加塩形の式ＩまたはＩＩの化合物の用量は、活性成分の活性および持続時間、処置される状態の重症度、投与経路、対象の種、性別、人種、年齢および体重および／またはその個々の状態などの様々な要素に依存し得る。通常、温血動物、特に約７５ｋｇのヒトに投与、例えば経口投与される１日用量は、約０．７ｍｇから約１４００ｍｇ、とりわけ約５ｍｇから約２００ｍｇと概算される。該用量は、例えば、単回投与または例えば、５から２００ｍｇの複数回投与で投与され得る。
【００２７】
咳、例えば乾性咳嗽の処置のための式Ｉの化合物の適合性を、El-Hashim A. et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 17(1) (2004) pages 11-18に記載の方法を用いて、モルモットにおける内因性神経ペプチドの放出により誘導される咳における、式Ｉの化合物の阻害効果を測定することにより試験できる。
本発明は、下記の実施例（本発明を限定すべきでない）により説明される。
【実施例】
【００２８】
雄Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３５０−５５０ｇ）を空気に、または４本の実験用タバコ（2R4F; Kentucky, USA）により生成されたタバコ煙に、３０秒ごとに一吹き３秒間で２日間、暴露する。最後の暴露から２４時間後に、意識のある非拘束動物をプレチスモグラフチェンバー（Buxco, USA）に置き、そして１０分間、０．９％塩水中、０．３Ｍクエン酸のエアロゾルで攻撃する。咳およびＰｅｎｈ ＡＵＣ（気管支収縮の指標）を、El-Hashim A. et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 17(1) (2004) pages 11-18に記載の方法を使用して、暴露中１０分間および暴露後さらに１０分間記録する。
【００２９】
高められた咳の応答に対する、２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル効果を評価するために、クエン酸テスト１時間前に、動物に化合物（０．３−１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３−１０）または賦形剤（３：１ ＰＥＧ２００：塩水、ｎ＝１０）を皮下投与する。化合物投与後のタバコ煙暴露動物における、賦形剤投与と比較した該咳応答の阻害％を測定する。データは平均±s.e.平均で表し、有意性はｐ＜０．０５（ANOVA & Dunnettの多重比較検定）として定義する。
【００３０】
タバコ煙暴露後に、０．３Ｍクエン酸に対する咳応答の有意な増加が、Ｐｅｎｈに対する作用無しで最後の暴露から２４時間後に観察される。２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇ）は、各々１８±１４、４９±１７、８０±１３および１００±０％までタバコ煙により高められた咳を阻害し、１から１０ｍｇ／ｋｇで有意である。０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステルに関して、基準Ｐｅｎｈ値が、各々４８±１７、５５±１９、７７±１０および８６±２％まで阻害され、３ｍｇ／ｋｇでのみ有意な阻害を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、および特に医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
１つの局面において、本発明は、咳の処置用医薬の生成のための、式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノにより置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｒ１０；シアノ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１；−Ｓ−Ｒ１０または−ＳＯＲ１０であるか；または、Ｒ１およびＲ２がもしくはＲ２およびＲ３が、それらの結合している炭素原子と一緒に、５から１０個の環原子を有する芳香族性または脂肪族炭素環式基または１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基を示し；
Ｒ６は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノにより置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１が、一緒に１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、フルオロアルキルであるか、またはＲ１２およびＲ１３が、５から１０個の環原子を有する置換または非置換ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ１４は、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ２−Ｃ４アルケニル−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨ−フルオロアルキル、または５から１０個の環原子を有する置換または非置換ヘテロ環式基であり；そして
Ｘは、ＯまたはＣＨ２である。］
の化合物の遊離塩基または酸付加塩形の使用を提供する。
【０００３】
さらなる局面において、本発明は、このような処置を必要な対象に、特にヒト対象に有効量の上記定義の式Ｉの化合物を該対象に投与することを含む、咳の処置法を提供する。
【０００４】
本発明に従う咳の処置は、対症的なものであり得る。
本発明で処置される咳は、のど、喉頭および気道の刺激の結果として起こる作用に関連する状態を含む。それは、騒々しく空気を排出する形をとり、そしてその機能は、煙の粒子から塵埃、化学物質、およびウイルス−汚染粘液に至る何か刺激の原因である物質を気道から除去することである。咳は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、上気道ウイルス感染症（ＵＲＴＩ）、後鼻漏、急性ウイルス感染、喘息、肺癌、間質性肺炎、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、アンギオテンシン変換酵素−誘導咳および心不全を含む、１個以上の基礎疾患が原因であり得る。式Ｉの化合物は、乾性咳嗽（空咳としても既知）、特にＣＯＰＤまたは急性ウイルス感染に関連する乾性咳嗽を含む咳の処置に有効である。
【０００５】
本明細書で使用の用語は、下記の意味を有する。
本明細書で使用される“所望により置換されてもよい”は、その前に記載の基の１個または組合せにより１個以上の位置で置換され得る基を意味する。
【０００６】
本明細書で使用される“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族（かつてはＶＩＩ族）に属する元素を示し、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくは、ハロまたはハロゲンはフッ素または塩素である。
【０００７】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、１から４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルキルを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルキレン”は、１から４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルキレンを示す。
【０００８】
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”は、２から４個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は、１から４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖アルコキシを示す。
【０００９】
本明細書で使用される“フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”、“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”および“フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は各々、フルオロ、ヒドロキシまたはフェニルにより１個以上の位置で置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＨ−”および“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル−ＮＨ”は各々、上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルまたは上記定義のＣ２−Ｃ４−アルケニルにより置換されたアミノを示す。
【００１０】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボキシ”および“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル”は各々、酸素原子を介してカルボキシ基またはカルボニル基に結合した上記定義のＣ１−Ｃ４−アルコキシを示す。
【００１１】
本明細書で使用される“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”は、ヒドロキシ基により置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルコキシを示す。
本明細書で使用される“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基の酸素原子を介して上記定義のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
【００１２】
本明細書で使用される“５から１０個の環原子を有する炭素環式基”は、５から１０個の環炭素原子を有する炭素環式基を示し、それは脂肪族、例えばＣ５−Ｃ７−シクロアルキル、または芳香族、例えばフェニルであり得る（それぞれの場合で、所望により１個以上の、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい）。
【００１３】
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル”は、３から７個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル（それらは、１個以上の、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい）、または二環式基、例えばビシクロヘプチルを示す。好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルが、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１４】
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”は、上記定義のＣ３−Ｃ７−シクロアルキルにより置換された上記定義のＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
【００１５】
本明細書で使用される“１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアソール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。好ましいヘテロ環式環は、ピロリジンおよびモルホリノである。
【００１６】
本発明は、好ましくは、
式中、
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ、−ＳＯ２−１−ピロリジニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ３または−ＳＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素、クロロ、メチルまたはトリ−フルオロメチルであり、そして
Ｒ３が、水素、フルオロ、メチルであるか、
またはＲ１およびＲ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−環または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−環を形成するか、
またはＲ２およびＲ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−環を形成し；
Ｒ４が水素またはクロロであり；
Ｒ５が水素またはクロロであり；
Ｒ６がメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３または−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４であり；
Ｒ７およびＲ８が、メチルであり；
Ｒ９が、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ１０が、１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、メチルまたは水素であり；
Ｒ１１が、メチルまたは水素であり；
Ｒ１２が、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、シアノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２，２，２−トリフルオロ−エチルであり、
そしてＲ１３が、水素であるか、
またはＲ１２およびＲ１３が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−環を形成し；
Ｒ１４が、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−、３−ヒドロキシプロピル−ＮＨ−、２，３ジヒドロキシプロピル−ＮＨ−、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２，２，２−ＮＨ−トリフルオロ−エチル、
【化２】
または
【化３】
であり；そして
ＸがＯである
ものを含む、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明は、とりわけ、
式中、
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素およびクロロであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３または−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４であり；
Ｒ７およびＲ８が、両方メチルであり；
Ｒ９が、エチルであり；
Ｒ１０が、メチルであり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、エチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、そしてＲ１３が、水素であるか、
またはＲ１２およびＲ１３が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−環を形成し；
Ｒ１４が、
【化４】
【化５】
または２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−であり；そして
ＸがＯである
ものを含む、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩形で存在する。本発明が、遊離形ならびに酸付加塩形、例えばトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩における式Ｉの化合物を含むことは理解されよう。本発明の医薬的使用のための適当な薬学的に許容される酸付加塩は、特に塩酸塩である。
【００１９】
とりわけ、式Ｉの化合物の好ましい例は下記の化合物を含む：
２−エチルカルバモイルオキシメチル−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
３−（２−クロロフェニル）−２−（２−エチルカルバモイルエチル）−５，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸プロピルエステル；
２−ヒドロキシメチル−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ブチルエステル；および
２，５，７−トリメチル−３−（２−メチルスルファモイルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸シクロブチルメチルエステル。
【００２０】
本発明は、最も重要には、２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシ−メチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル、すなわち式ＩＩ
【化６】
の化合物の使用に関する。
【００２１】
遊離塩基または酸付加塩形における式Ｉの化合物は、ＷＯ ０３／０６６６０３（この文献の内容は本明細書の一部とする）に記載の通りに製造し得る。
【００２２】
可変基の性質および不斉中心の対応する数に依存して、そして選択した出発物質および手順にもまた依存して、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物、例えばジアステレオ異性体の混合物またはエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体の形態で、または純立体異性体の形態でもまた得ることが可能である。本工程またはいくつかの他の方法により得られるジアステレオ異性体の混合物は、慣例の方法、例えば成分間の物理化学的差異に基づいて分別結晶、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる既知の方法でエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体に、または個々のジアステレオ異性体に分離できる。有利には、より活性な異性体を単離する。
【００２３】
本工程またはいくつかの他の方法により得られる、エナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体は、既知の方法、例えば微生物の助けを借りた光学活性溶媒からの再結晶により、クロマトグラフィーによりおよび／またはジアステレオ異性体の塩または官能性誘導体、例えばエステルの混合物の形成のために光学活性補助化合物、例えば塩基、酸またはアルコールと反応させ、それらを分離し、そして所望の光学異性体を遊離することにより、個々のエナンチオマーに分離できる。有利には、より活性なエナンチオマーを単離する。
【００２４】
本発明の疾患の処置において、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、適当な経路、例えば経口で、例えば錠剤、カプセルまたは液体形態で、非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形態で、または鼻腔内に、例えば適当な鼻腔内送達デバイスで、例えば当分野で既知の鼻腔用スプレーを使用する、エアロゾル形態または他の噴霧可能製剤により、または吸入により投与され得る。しかし、経口投与が好ましい。
【００２５】
遊離塩基または酸付加塩形の式ＩまたはＩＩの化合物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に医薬組成物として投与され得る。このような組成物は、ＷＯ ０３／０６６６０３に記載されている、例えば、乾燥粉末、錠剤、カプセルおよび液体だけでなく、また当分野で既知の他の製剤成分および技術を使用して製造され得る、注射溶液、輸液または吸入懸濁液でもあり得る。
【００２６】
遊離塩基または酸付加塩形の式ＩまたはＩＩの化合物の用量は、活性成分の活性および持続時間、処置される状態の重症度、投与経路、対象の種、性別、人種、年齢および体重および／またはその個々の状態などの様々な要素に依存し得る。通常、温血動物、特に約７５ｋｇのヒトに投与、例えば経口投与される１日用量は、約０．７ｍｇから約１４００ｍｇ、とりわけ約５ｍｇから約２００ｍｇと概算される。該用量は、例えば、単回投与または例えば、５から２００ｍｇの複数回投与で投与され得る。
【００２７】
咳、例えば乾性咳嗽の処置のための式Ｉの化合物の適合性を、El-Hashim A. et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 17(1) (2004) pages 11-18に記載の方法を用いて、モルモットにおける内因性神経ペプチドの放出により誘導される咳における、式Ｉの化合物の阻害効果を測定することにより試験できる。
本発明は、下記の実施例（本発明を限定すべきでない）により説明される。
【実施例】
【００２８】
雄Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３５０−５５０ｇ）を空気に、または４本の実験用タバコ（2R4F; Kentucky, USA）により生成されたタバコ煙に、３０秒ごとに一吹き３秒間で２日間、暴露する。最後の暴露から２４時間後に、意識のある非拘束動物をプレチスモグラフチェンバー（Buxco, USA）に置き、そして１０分間、０．９％塩水中、０．３Ｍクエン酸のエアロゾルで攻撃する。咳およびＰｅｎｈ ＡＵＣ（気管支収縮の指標）を、El-Hashim A. et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 17(1) (2004) pages 11-18に記載の方法を使用して、暴露中１０分間および暴露後さらに１０分間記録する。
【００２９】
高められた咳の応答に対する、２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル効果を評価するために、クエン酸テスト１時間前に、動物に化合物（０．３−１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝３−１０）または賦形剤（３：１ ＰＥＧ２００：塩水、ｎ＝１０）を皮下投与する。化合物投与後のタバコ煙暴露動物における、賦形剤投与と比較した該咳応答の阻害％を測定する。データは平均±s.e.平均で表し、有意性はｐ＜０．０５（ANOVA & Dunnettの多重比較検定）として定義する。
【００３０】
タバコ煙暴露後に、０．３Ｍクエン酸に対する咳応答の有意な増加が、Ｐｅｎｈに対する作用無しで最後の暴露から２４時間後に観察される。２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３、１、３または１０ｍｇ／ｋｇ）は、各々１８±１４、４９±１７、８０±１３および１００±０％までタバコ煙により高められた咳を阻害し、１から１０ｍｇ／ｋｇで有意である。０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステルに関して、基準Ｐｅｎｈ値が、各々４８±１７、５５±１９、７７±１０および８６±２％まで阻害され、３ｍｇ／ｋｇでのみ有意な阻害を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
咳の処置用医薬の生成のための、式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノにより置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｒ１０；シアノ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１；−Ｓ−Ｒ１０または−ＳＯＲ１０であるか；または、Ｒ１およびＲ２がもしくはＲ２およびＲ３が、それらの結合している炭素原子と一緒に、５から１０個の環原子を有する芳香族性または脂肪族炭素環式基または１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基を示し；
Ｒ６は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノにより置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１が、一緒に１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、フルオロアルキルであるか、またはＲ１２およびＲ１３が、５から１０個の環原子を有する置換または非置換ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ１４は、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ２−Ｃ４アルケニル−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨ−フルオロアルキル、または５から１０個の環原子を有する置換または非置換ヘテロ環式基であり；そして
Ｘは、ＯまたはＣＨ２である。
ただし、Ｒ１がハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたは水素のいずれかであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４が水素、メチルまたはメトキシのいずれかであり、そしてＲ５が水素またはメチルであるとき、Ｒ１２は水素、Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０でない。］
の化合物の遊離塩基または酸付加塩形の使用。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ、−ＳＯ２−１−ピロリジニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ３または−ＳＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素、クロロ、メチルまたはトリ−フルオロメチルであり、そして
Ｒ３が、水素、フルオロ、メチルであるか、
またはＲ１およびＲ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−環または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−環を形成するか、
またはＲ２およびＲ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−環を形成し；
Ｒ４が水素またはクロロであり；
Ｒ５が水素またはクロロであり；
Ｒ６がメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３または−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４であり；
Ｒ７およびＲ８が、メチルであり；
Ｒ９が、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ１０が、１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、メチルまたは水素であり；
Ｒ１１が、メチルまたは水素であり；
Ｒ１２が、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、シアノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２，２，２−トリフルオロ−エチルであり、
そしてＲ１３が、水素であるか、
またはＲ１２およびＲ１３が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−環を形成し；
Ｒ１４が、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−、３−ヒドロキシプロピル−ＮＨ−、２，３−ジヒドロキシプロピル−ＮＨ−、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２，２，２−ＮＨ−トリフルオロ−エチル、
【化２】
または
【化３】
であり；そして
ＸがＯである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素およびクロロであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３または−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４であり；
Ｒ７およびＲ８が、両方メチルであり；
Ｒ９が、エチルであり；
Ｒ１０が、メチルであり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、エチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、そしてＲ１３が、水素であるか、
またはＲ１２およびＲ１３が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−環を形成し；
Ｒ１４が、
【化４】
【化５】
または２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−であり；そして
ＸがＯである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、
２−エチルカルバモイルオキシメチル−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
３−（２−クロロフェニル）−２−（２−エチルカルバモイルエチル）−５，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸プロピルエステル；
２−ヒドロキシメチル−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ブチルエステル；および
２，５，７−トリメチル−３−（２−メチルスルファモイルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸シクロブチルメチルエステル
からなる群から選択される、請求項１から３に記載のいずれかの使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物が式ＩＩ
【化６】
の化合物である、請求項１から４に記載のいずれかの使用。
【請求項６】
該咳が喀痰を伴う咳である、請求項１から５に記載のいずれかの使用。
【請求項７】
該咳が乾性咳嗽である、請求項１から５に記載のいずれかの使用。
【請求項８】
該咳が慢性閉塞性肺疾患または急性ウイルス感染に関連する咳である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
該咳が喘息に関連する咳である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
処置を必要とする対象における咳の処置法であって、有効量の請求項１に定義の式Ｉの化合物の遊離形または薬学的に許容される塩形を該対象に投与することを含む方法。
【請求項１】
咳の処置用医薬の生成のための、式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノにより置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキル；−ＳＯ２Ｒ１０；シアノ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１；−Ｓ−Ｒ１０または−ＳＯＲ１０であるか；または、Ｒ１およびＲ２がもしくはＲ２およびＲ３が、それらの結合している炭素原子と一緒に、５から１０個の環原子を有する芳香族性または脂肪族炭素環式基または１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基を示し；
Ｒ６は、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノにより置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１が、一緒に１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である５から１０個の環原子を有するヘテロ環式基を形成し；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、フルオロアルキルであるか、またはＲ１２およびＲ１３が、５から１０個の環原子を有する置換または非置換ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ１４は、ＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ２−Ｃ４アルケニル−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、ジヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、−ＮＨ−ＳＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨ−フルオロアルキル、または５から１０個の環原子を有する置換または非置換ヘテロ環式基であり；そして
Ｘは、ＯまたはＣＨ２である。
ただし、Ｒ１がハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたは水素のいずれかであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４が水素、メチルまたはメトキシのいずれかであり、そしてＲ５が水素またはメチルであるとき、Ｒ１２は水素、Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯＲ１０でない。］
の化合物の遊離塩基または酸付加塩形の使用。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シアノ、−ＳＯ２−１−ピロリジニル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｓ−ＣＨ３または−ＳＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素、クロロ、メチルまたはトリ−フルオロメチルであり、そして
Ｒ３が、水素、フルオロ、メチルであるか、
またはＲ１およびＲ２が、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−環または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−環を形成するか、
またはＲ２およびＲ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−環を形成し；
Ｒ４が水素またはクロロであり；
Ｒ５が水素またはクロロであり；
Ｒ６がメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３または−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４であり；
Ｒ７およびＲ８が、メチルであり；
Ｒ９が、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ１０が、１−ピロリジニル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、メチルまたは水素であり；
Ｒ１１が、メチルまたは水素であり；
Ｒ１２が、メチル、エチル、プロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、シアノ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２，２，２−トリフルオロ−エチルであり、
そしてＲ１３が、水素であるか、
またはＲ１２およびＲ１３が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−環を形成し；
Ｒ１４が、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−、３−ヒドロキシプロピル−ＮＨ−、２，３−ジヒドロキシプロピル−ＮＨ−、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２，２，２−ＮＨ−トリフルオロ−エチル、
【化２】
または
【化３】
であり；そして
ＸがＯである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素およびクロロであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、メチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３または−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４であり；
Ｒ７およびＲ８が、両方メチルであり；
Ｒ９が、エチルであり；
Ｒ１０が、メチルであり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、エチルまたは２−ヒドロキシエチルであり、そしてＲ１３が、水素であるか、
またはＲ１２およびＲ１３が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−環を形成し；
Ｒ１４が、
【化４】
【化５】
または２−ヒドロキシエチル−ＮＨ−であり；そして
ＸがＯである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、
２−エチルカルバモイルオキシメチル−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
３−（２−クロロフェニル）−２−（２−エチルカルバモイルエチル）−５，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸エチルエステル；
２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル）−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸プロピルエステル；
２−ヒドロキシメチル−５，７−ジメチル−３−（２−メチルスルファモイル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ブチルエステル；および
２，５，７−トリメチル−３−（２−メチルスルファモイルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸シクロブチルメチルエステル
からなる群から選択される、請求項１から３に記載のいずれかの使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物が式ＩＩ
【化６】
の化合物である、請求項１から４に記載のいずれかの使用。
【請求項６】
該咳が喀痰を伴う咳である、請求項１から５に記載のいずれかの使用。
【請求項７】
該咳が乾性咳嗽である、請求項１から５に記載のいずれかの使用。
【請求項８】
該咳が慢性閉塞性肺疾患または急性ウイルス感染に関連する咳である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
該咳が喘息に関連する咳である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
処置を必要とする対象における咳の処置法であって、有効量の請求項１に定義の式Ｉの化合物の遊離形または薬学的に許容される塩形を該対象に投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００８−５０２６３９（Ｐ２００８−５０２６３９Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５８８７（Ｐ２００７−５１５８８７）
【出願日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６４９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３６９４
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６４９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２３６９４
【国際公開日】平成１７年１２月２９日（２００５．１２．２９）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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