固形製剤
【課題】高湿度又は高湿潤下での膨張又は膨潤が抑制され、高い崩壊性を有する固形製剤を提供する。
【解決手段】固形製剤を、成形性の劣る活性成分（例えば、Ｌ−カルボシステイン）と、アルファー化デンプン（例えば、アルファー化バレイショデンプン）とで構成する。アルファー化デンプンの平均アルファー化度は５５〜９５％程度であってもよい。アルファー化デンプンは、（ａ）膨潤体積８〜２０ｍＬ／ｇ程度及び（ｂ）水溶性成分の含有量２〜１０％程度のうち少なくとも１つの特性を有していてもよい。
【解決手段】固形製剤を、成形性の劣る活性成分（例えば、Ｌ−カルボシステイン）と、アルファー化デンプン（例えば、アルファー化バレイショデンプン）とで構成する。アルファー化デンプンの平均アルファー化度は５５〜９５％程度であってもよい。アルファー化デンプンは、（ａ）膨潤体積８〜２０ｍＬ／ｇ程度及び（ｂ）水溶性成分の含有量２〜１０％程度のうち少なくとも１つの特性を有していてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、成形性の劣る活性成分（例えば、Ｌ−カルボシステイン）と、アルファー化デンプンとを含む固形製剤（例えば、経口固形製剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
風邪薬の主薬成分の中には成形性の劣る薬物も種々存在する。例えば、成形性の劣る薬物としては、Ｌ−カルボシステインなどが挙げられる。Ｌ−カルボシステインを含む製剤として、特開２００４−３００１５０号公報（特許文献１）には、遊離形として存在する生理活性物質と、その医学的に許容しうる塩とからなる口腔内速崩壊性錠剤が開示されている。この文献には、遊離形として存在する生理活性物質（Ｌ−カルボシステインなど）とその医薬的に許容しうる塩（Ｌ−カルボシステインナトリウムなど）との混合物を成形可能な最低圧力で打錠し、得られた錠剤の表層部又は内部全体が湿潤し、乾燥後充分な錠剤硬度が得られるような温度で加湿することが記載されている。
【０００３】
しかし、この錠剤は、最低圧力で打錠されているため、崩壊性が高いものの、錠剤に割れやヒビが発生しやすい。また、成形性の劣る活性成分で錠剤を形成するため、製剤設計が大きく制約される。
【０００４】
特開２００２−３４８２５１号公報（特許文献２）には、気道粘液溶解薬（アセチルシステイン、カルボシステイン）と気管支拡張薬（トリメトキノール、メチルエフェドリンなど）とを含む医薬組成物が開示され、イブプロフェン、カルボシステイン、リン酸ジヒドロコデイン、フマル酸エメダスチン、塩酸フェニルプロパノールアミン、無水カフェイン、ビタミンＢ１硝酸塩、ビタミンＢ２、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油を含み、カルボシステインの含有量が３３．３重量％の錠剤例が記載されている。しかし、この処方の錠剤は崩壊性が低下する。
【０００５】
特開２００２−３６３０７２号公報（特許文献３）には、グアヤコールスルホン酸カリウム、アセチルシステイン、カルボシステインなどの成分と、プソイドエフェドリンとを含む鎮咳用組成物が開示され、マレイン酸クロルフェニラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸アセチルシステイン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油を含み、塩酸アセチルシステインの含有量が４６．５重量％の錠剤例も記載されている。しかし、この処方では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むため、高湿度下で錠剤を保存すると、吸湿して膨張し、錠剤に割れやヒビが発生し、保存安定性及び品質を低下させる。
【０００６】
特開２００７−１９９９号公報（特許文献４）には、所定の特性（保水量４００％以上などの特性）を有する機能性澱粉粒子を結合剤として用い、活性成分を含む粉粒体を湿式造粒する造粒組成物の製造方法が開示され、前記機能性澱粉粒子が適度な結合性と良好な崩壊性とを兼ね備えていることが記載されている。また、この文献の実施例には、機能性澱粉粒子と乳糖とコーンスターチとを造粒した造粒組成物と、この造粒組成物を打錠した錠剤が記載され、機能性澱粉粒子の含有量が１５重量％の造粒組成物は大粒子が多く狭い粒度分布となり、錠剤の崩壊性が低下することも記載されている。特開２００７−１５３８８６号公報（特許文献５）には、活性成分と、所定の特性（保水量４００％以上などの特性）を有する加工澱粉を５〜９９．９重量％の割合で含む溶出制御基剤とを含み、圧縮成形により得られた徐放性固形製剤が開示され、この固形製剤は活性成分の溶出を０次溶出などに制御可能であることが記載され、加工澱粉３５〜６０重量％と結晶セルロース５〜３０重量％とポリエチレングリコール０〜５０重量％とアセトアミノフェン１０重量％とを含む混合物を圧縮成形した錠剤の例も記載されている。しかし、これらの文献に記載の錠剤は未だ崩壊性が低下する。さらに、加工澱粉による結合性が強いため、これらの処方を成形性の劣る活性成分（特に、比較的多くの成形性の劣る活性成分）を含む製剤に適用しても、崩壊性をさほど改善できないか、又は製剤設計が困難となりやすい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−３００１５０号公報（請求項１及び９、段落［００１３］［００１５］［００１７］、実施例）
【特許文献２】特開２００２−３４８２５１号公報（請求項１、実施例）
【特許文献３】特開２００２−３６３０７２号公報（請求項１、実施例）
【特許文献４】特開２００７−１９９９号公報（請求項１、段落［００８４］、実施例）
【特許文献５】特開２００７−１５３８８６号公報（請求項１、［発明の効果］、実施例）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、高湿度又は高湿潤下であっても、膨張（又は膨潤）を抑制して形態を保持でき、かつ崩壊性の高い固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、成形性の劣る活性成分を多量に含有していても、膨張を抑制でき、かつ崩壊性の高い固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらに他の目的は、割れやヒビ（クラックなど）の発生を抑制でき、保存安定性の高い固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、高湿度又は高湿潤下であっても、固形製剤の膨潤を抑制する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、固形製剤の膨張（又は膨潤）と崩壊性との関係について検討したところ、固形製剤の膨張抑制（又は膨潤抑制）と崩壊性とを両立させることがかなり困難であることが判明した。すなわち、成形性の劣る活性成分と、慣用の崩壊剤（例えば、崩壊性の高いクロスカルメロースナトリウム）とを含む固形製剤では、高湿度又は高湿潤下で固形製剤が膨張（又は膨潤）して、割れが発生し、膨潤の抑制と崩壊性とを両立できない。一方、膨張（又は膨潤）を抑制するため、製剤にフィルムコーティングを施したり、クロスカルメロースナトリウムの含有量を低減しても、固形製剤の割れを抑制できず、クロスカルメロースナトリウムよりも崩壊性の低い低置換度ヒドロキシプロピルセルロースやカルメロースカルシウムなどを用いると、固形製剤の膨潤は抑制されるものの崩壊時間が遅延することが判明した。特に、成形性の劣る活性成分を比較的多量に含む固形製剤では、膨張（又は膨潤）の抑制と崩壊性とを両立させることが極めて困難であることが判明した。
【００１３】
そこで、本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、成形性の劣る活性成分とアルファー化デンプンとを組み合わせて配合すると、高湿度又は高湿潤下であっても固形製剤（特に、成形性の劣る活性成分を比較的多量に含む固形製剤）の膨張（又は膨潤）が抑制されるとともに、高い崩壊性を発揮できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明の固形製剤は（Ａ）成形性の劣る活性成分（例えば、Ｌ−カルボシステイン）と（Ｂ）アルファー化デンプン（例えば、アルファー化されたバレイショデンプン）とを含む。
【００１５】
（Ｂ）アルファー化デンプンは、種々のデンプンのアルファー化物、例えば、バレイショ、コムギ、トウモロコシ、コメ、タピオカ、及びカンショから選択された少なくとも一種のデンプンのアルファー化物であってもよい。また、（Ｂ）アルファー化デンプンの平均アルファー化度は５５〜９５％程度であってもよい。さらに、アルファー化デンプンは、（ａ）膨潤体積が８〜２０ｍＬ／ｇ程度及び（ｂ）水溶性成分の含有量が２〜１０％程度のうち少なくとも１つの特性を有していてもよい。
【００１６】
（Ａ）成形性の劣る活性成分は、１０ｋＮの打錠圧で、質量３３０ｍｇ及び直径９ｍｍの錠剤としたとき、硬度が２５Ｎ以下となる成分であってもよい。このような、（Ａ）成形性の劣る活性成分は、アミノ酸類及びビタミンＣ類から選択された少なくとも一種の成分であってもよい。
【００１７】
本発明の固形製剤は、さらに、他の活性成分、例えば、解熱鎮痛薬、抗炎症薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、制酸薬、及び粘膜保護薬から選択された少なくとも一種の他の活性成分を含んでもよい。固形製剤全体において、（Ａ）成形性の劣る活性成分（複数の活性成分で構成されている場合、合計）と、他の活性成分（複数の活性成分で構成されている場合、合計）との割合（重量比）は、前者／後者＝５０／５０〜９９／１程度であってもよい。なお、成形性の劣る活性成分（又は他の活性成分）が複数の活性成分で構成されている場合、成形性の劣る活性成分（又は他の活性成分）の割合は、特に明記しなくても、合計量を基準とした割合を意味する。
【００１８】
成形性の劣る活性成分及びアルファー化デンプンの使用量は、特に制限されず、例えば、固形製剤１００重量部に対して、（Ａ）成形性の劣る活性成分の割合は、１５〜８０重量部程度であってもよく、（Ｂ）アルファー化デンプンの割合は、０．１〜２０重量部程度であってもよい。また、（Ａ）成形性の劣る活性成分１００重量部に対して、（Ｂ）アルファー化デンプンの割合は０．５〜２０重量部程度であってもよい。
【００１９】
本発明の固形製剤には、固形製剤１００重量部に対して、（Ａ）成形性の劣る活性成分を２０〜６０重量部程度、（Ｂ）アルファー化デンプンを０．５〜１０重量部程度の割合で含み、（Ａ）成形性の劣る活性成分１００重量部に対して、（Ｂ）アルファー化デンプンの割合が２〜１６重量部程度である固形製剤も含まれる。
【００２０】
また、本発明の固形製剤は、カルボキシメチルスターチ類、カルボキシメチルセルロース類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンなどの崩壊剤を含まなくてもよい。
【００２１】
本発明の固形製剤は、複数の層で構成され、かつ少なくとも１つの層が（Ａ）成形性の劣る活性成分と（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む固形製剤（多層固形製剤又は多層錠）であってもよい。なお、多層固形製剤において、成形性の劣る活性成分及びアルファー化デンプンは、それぞれ、互いに異なる層に含有させてもよいが、固形製剤の崩壊性及び膨潤抑制を両立する点から、同一の層に含有させるのが好ましい。
【００２２】
本発明には、（Ａ）成形性の劣る活性成分と、（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む混合物を打錠して、固形製剤を製造する方法、及び（Ａ）成形性の劣る活性成分を含む固形製剤に（Ｂ）アルファー化デンプンを配合することにより、固形製剤の膨潤を抑制する方法が含まれる。
【００２３】
なお、本明細書において特に言及しない限り、「固形製剤」とは「成形性の劣る活性成分を含む層（又は相）」を形成する製剤又は製剤組成物を意味する。すなわち、「固形製剤」とは、成形性の劣る活性成分を含む単層錠などの単層構造を有する単層固形製剤では、この単層固形製剤を意味し、複数の層で構成され、かつ成形性の劣る活性成分を含む層を含む多層錠などの多層構造を有する多層固形製剤の場合は、多層固形製剤ではなく、成形性の劣る活性成分を含む層を意味する。また、固形製剤を構成する成分の割合は、特に言及しない限り、未コーティングの固形製剤（素錠など）を基準とした割合を意味する。
【００２４】
なお、「アルファー化デンプン」は物理的に変性したデンプンであり、この変性デンプンは、医薬品添加物規格の「アルファー化澱粉」、ＵＳＰ／ＮＦ及びPh. Eur．の「pregelatinized starch」に適合する。そのため、本明細書において上記物理的変性澱粉を単に「アルファー化デンプン」と称する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の固形製剤は、成形性の劣る活性成分とアルファー化デンプンとを組み合わせることにより、高い崩壊性を示すとともに、高湿度又は高湿潤下であっても、錠剤の膨張又は膨潤を抑制できる。特に、成形性の劣る活性成分を多量に含有していても、固形製剤の膨張を抑制でき、かつ崩壊性を向上できる。すなわち、固形製剤の割れやヒビ（クラックなど）の発生を有効に抑制でき、固形製剤の形態の保持性と崩壊性と両立させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
［固形製剤］
本発明の固形製剤は、（Ａ）成形性の劣る活性成分（以下、単に第１の活性成分という場合がある）と（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む。
【００２７】
（Ａ）第１の活性成分
本発明は、圧縮成形による結合力（自己結合能）が小さな第１の活性成分に適用され、この第１の活性成分は、単独で（又はこの第１の活性成分だけを）圧縮成形（又は打錠）したとき、低い硬度を示す。例えば、第１の活性成分を１０ｋＮの圧力（又は打錠圧）で圧縮成形し、質量３３０ｍｇ、９ｍｍφの錠剤としたとき、錠剤の硬度は、２５Ｎ以下（例えば、２〜２５Ｎ程度）、好ましくは２０Ｎ以下（例えば、３〜２０Ｎ程度）、さらに好ましくは１８Ｎ以下（例えば、５〜１８Ｎ程度）であってもよい。例えば、第１の活性成分がＬ−カルボシステインであるとき、錠剤の硬度は１０〜１８Ｎ程度である。
【００２８】
第１の活性成分の種類は前記硬度特性を示す限り特に制限されず、種々の生理活性成分及び／又は薬理活性成分から選択できる。代表的な活性成分としては、例えば、アミノ酸［例えば、システイン類（例えば、Ｌ−システイン、Ｌ−メチルシステイン、Ｌ−エチルシステイン、Ｌ−カルボシステインなど）；トラネキサム酸など］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸又はこの薬学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アルコルビン酸カリウムなどのアルコルビン酸アルカリ金属塩；アスコルビン酸カルシウムなどのアスコルビン酸アルカリ土類金属塩など）など］などが例示できる。これらの成分は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分のうち、圧縮成形性が劣り、比較的単回投与量又は固形製剤中の含有量の多い成分、例えば、システイン類（特に、Ｌ−カルボシステイン）が好ましい。
【００２９】
本発明の固形製剤は、第１の活性成分の他に、他の活性成分（以下、単に第２の活性成分という場合がある）を含んでもよい。第２の活性成分としては、種々の生理活性成分及び／又は薬理活性成分から選択でき、例えば、睡眠鎮静薬、鎮暈薬、解熱鎮痛薬又は解熱鎮痛消炎薬、抗炎症薬、制吐薬、鎮咳薬、去痰薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、制酸薬又は粘膜保護薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬又はα受容体刺激薬、消炎酵素薬、中枢神経興奮薬、降圧薬、抗動脈硬化薬、抗不整脈薬、糖尿病薬、高脂血症治療薬、高尿酸血症治療薬、抗生物質、生薬、健胃薬、消化薬、整腸剤、滋養強壮剤、ビタミン類、ミネラル類などが例示できる。これらの第２の活性成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの活性成分は疾患などに応じて選択でき、かぜ薬では、通常、解熱鎮痛薬（又は解熱鎮痛消炎薬）、抗炎症薬、鎮咳薬及び／又は去痰薬（又は鎮咳去痰薬）、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、制酸薬又は粘膜保護薬などを併用する場合が多く、睡眠鎮静薬、鎮暈薬などを併用する場合もある。
【００３０】
解熱鎮痛薬（又は解熱鎮痛消炎薬）としては、非麻薬性成分（例えば、塩酸ペンタゾシンなど）、ピリン系成分（例えば、スルピリンなど）、非ピリン系成分（例えば、アセトアミノフェンなど）、非ステロイド系成分［例えば、サリチル酸類（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、エテンザミド、サザピリンなど）、フェナム酸類（例えば、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、アリール酢酸類（例えば、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、インドメタシン、アセメタシンなど）、プロピオン酸類（例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェンなど）、オキシカム類（例えば、ピロキシカムなど）］などが例示できる。
【００３１】
抗炎症薬としては、例えば、サリチル酸類（サリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸、サリチルアミドなど）、フェナム酸類（フルフェナム酸又はそのアルミニウム塩、メフェナム酸など）、アリール酢酸系化合物（ジクロフェナクナトリウム、フェンブフェン、インドメタシン、エトドラクなど）、プロピオン酸系化合物（イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウムなど）、ピリミジン系化合物（ブコロームなど）、オキシカム類（ピロキシカム、アンピロキシカムなど）、塩基性抗炎症薬（エピリゾール、塩酸チアラミドなど）などが例示できる。
【００３２】
鎮咳去痰薬（鎮咳薬及び／又は去痰薬）としては、中枢性麻薬性成分（例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインなど）、中枢性非麻薬性成分［例えば、アヘンアルカロイド類（例えば、ノスカピンなど）、抗ヒスタミン系誘導体成分（例えば、クロペラスチンなど）、合成化学物質（例えば、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩など）など］などの鎮咳薬；ブロムヘキシン又はその塩（塩酸塩など）、塩酸アンブロキソールなど）、グアヤコールスルホン酸カリウムなどの去痰薬；グアイフェネシン、チペピジン又はその塩（ヒベンズ酸塩、クエン酸塩など）、オキシメテバノール、塩酸アロクラミド、フェン酸カルベタペンタン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフェナミンなどの咳去痰薬が例示できる。
【００３３】
抗喘息薬としては、エフェドリン類［例えば、エフェドリン又はその塩（塩酸塩など）、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩（塩酸塩など）、プソイドエフェドリン又はその塩（塩酸塩）など］、抗コリン剤（ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、アトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ロートエキス、ダツラエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化メチルベナクチジウム及び臭化プロパンテリン又はその塩など）、キサンチン類［例えば、キサンチン、カフェイン（例えば、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインなど）、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロミン、アミノフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン、又はこれらの薬学的に許容される塩など］などが例示できる。
【００３４】
気管支拡張薬としては、例えば、α−アドレナリン受容体刺激剤（塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、フェニレフリン、ノルエピネフリン、メトキサミン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、クロニジンなど）、β−アドレナリン受容体刺激剤（塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸トリメトキノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸イソプレナリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸クロルプレナリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸ホルモテロール、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロールなど）、抗コリン剤（ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミドなどの副交感神経遮断剤；臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウムなど）などが例示できる。
【００３５】
抗アレルギー薬としては、抗ヒスタミン薬［例えば、エタノールアミン系成分（塩酸ジフェンヒドラミンなど）、プロピルアミン系成分（例えば、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなど）、フェノチアジン系成分（例えば、酒石酸アリメマジン、塩酸プロメタジンなど）、ピペラジン系成分（例えば、ヒドロキシジンなど）、ピペリジン系成分（例えば、塩酸シプロヘプタジンなど）など］、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、塩酸フェキソフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸オロパタジン、ロラタジンなど）など］、メディエーター遊離抑制薬（アンレキサノクス、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、タザノラスト、ペミロラストカリウムなどの他、これらの塩など）などが例示できる。
【００３６】
制酸薬又は粘膜保護薬としては、例えば、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、硫酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、スクラルファートなどが例示できる。
【００３７】
睡眠鎮静薬としては、ベンゾジアゼピン系成分（トリアゾラム、酒石酸ゾルピデム、ゾピクロン、ミダゾラム、ブロチゾラム、塩酸リルマザホン、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、ニトラゼパム、塩酸フルラゼパム、ハロキサゾラム、クアゼパムなど）、バルビツール酸誘導体（ペントバルビタールカルシウム、アモバルビタール、バルビタールなど）などが例示できる。
【００３８】
鎮暈薬としては、ジメンヒドリナート、塩酸イソプレナリン、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン、トフィソパム、酒石酸イフェンプロジル、ニセルゴリン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシンなどが例示できる。
【００３９】
これらの成分は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、これらの成分の中には複数の活性を示す場合があり、例えば、解熱鎮痛薬（又は解熱鎮痛消炎薬）、抗炎症薬、鎮咳薬及び／又は去痰薬（又は鎮咳去痰薬）、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬として例示した成分は、解熱鎮痛作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用、抗喘息作用、気管支拡張作用、及び抗アレルギー作用のうち二種以上の作用を複合的に示す場合がある。
【００４０】
固形製剤において、第１の活性成分と、第２の活性成分との割合（重量比）は、前者／後者＝４０／６０〜１００／０（例えば、５０／５０〜９９／１）、好ましくは７０／３０〜９５／５、さらに好ましくは７５／２５〜９０／１０程度であってもよい。また、多層固形製剤全体において、第１の活性成分と、第２の活性成分との割合（重量比）は、前者／後者＝１／９９〜９９／１程度の範囲から選択でき、例えば、２０／８０〜８０／２０、好ましくは３０／７０〜７０／３０、さらに好ましくは４０／６０〜６０／４０程度であってもよく、通常４０／６０〜９９／１（例えば、５０／５０〜９０／１０）程度である。
【００４１】
第１の活性成分及び第２の活性成分の平均粒子径は、成形性に悪影響を及ぼさない限り特に制限されず、例えば、０．０１〜５００μｍ、好ましくは０．１〜２５０μｍ、さらに好ましくは１〜１５０μｍ（例えば、３〜１００μｍ）、特に５〜５０μｍ（例えば、５〜２５μｍ）程度であってもよい。なお、平均粒子径は、篩いによって分級して粒度分布から全粒子の総量の５０重量％に対応する粒子径として算出してもよく、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置などの慣用の装置を用いて測定してもよい。
【００４２】
第１の活性成分の割合は、固形製剤１００重量部に対して、１５〜８０重量部（例えば、２０〜７０重量部）、好ましくは２５〜６５重量部（例えば、３０〜６０重量部）、さらに好ましくは３５〜５５重量部（例えば、４０〜５０重量部）程度であってもよく、通常２０〜６０重量部程度である。多層固形製剤全体に対する第１の活性成分の割合は、特に制限されず、０．１〜８０重量％（例えば、０．５〜７０重量％）程度の広い範囲から選択できる。
【００４３】
（Ｂ）アルファー化デンプン
アルファー化デンプンは、固形製剤の膨張（又は膨潤）を抑制する機能と、固形製剤を崩壊させる機能とを兼ね備えている。アルファー化デンプンは変性デンプン（又は加工デンプン）であってもよく、例えば、化学的及び／又は物理的に改質されたデンプンであってもよい。化学的改質方法は、例えば、反応成分との反応による化学的修飾方法であってもよい。一方、物理的改質方法は、例えば、デンプンを加熱（例えば、水の存在下での加熱）して乾燥させる方法であってもよい。好適なアルファー化デンプンは物理的改質方法で改質されている。
【００４４】
アルファー化デンプンを構成する（又はアルファー化デンプンの原料成分である）デンプンとしては、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シソエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシなどの天然デンプン、老化デンプン、架橋デンプンなどが例示できる。これらのデンプンは、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらのデンプンのうち、バレイショ、コムギ、トウモロコシ、コメ、タピオカ、及びカンショから選択された少なくとも一種のデンプンである場合が多い。特に、デンプンとしては、バレイショデンプンなどの天然デンプンが好ましい。バレイショデンプンは、デンプン粒子の膨潤性が高く、保水量の制御が容易である。
【００４５】
アルファー化デンプン粒子の形態は、球状、楕円体状、多角体又は多角柱状、不定形状などであってもよく、通常、球又は楕円体であり、少なくとも１つの凹部を有する構造であってもよい。また、アルファー化デンプンは、原料デンプンの本来有する外殻構造を有していてもよい。なお、外殻構造の有無は、例えば、アルファー化デンプン１ｇを１００ｃｍ３の純水に分散させ１６時間放置し、上下に分かれた下層部分を光学顕微鏡（倍率１０倍）で観察することにより、判別できる。
【００４６】
アルファー化デンプンは、非結晶性であってもよいが、結晶性である（天然デンプンに近い結晶構造を有する）のが好ましい。結晶性であるか否かは、例えば、光学顕微鏡の偏光像（倍率１０倍程度）で見分けることができ、結晶性であれば明るい偏光像（例えば、生デンプンであれば偏光十字といわれるもの）が現れることを指標として、判断できる。
【００４７】
アルファー化デンプンは、完全又は部分アルファー化デンプンであってもよく、例えば、平均アルファー化度は５５〜９５％、好ましくは６０〜９０％、さらに好ましくは６５〜８５％程度であってもよい。なお、平均アルファー化度は、グルコアミラーゼ法などの慣用の方法により算出できる。
【００４８】
アルファー化デンプンは、以下の特性（ｉ）〜（ｉｖ）のうち少なくとも１つの特性（すなわち、いずれか又は全部の特性）を備えていてもよい。これらの特性を備えたアルファー化デンプンは、吸湿性が低く、活性成分との安定性に優れ、中には、スーパー崩壊剤程度の崩壊力を有するものもある。
【００４９】
（ｉ）平均粒径は、１０〜１００μｍ（例えば、２０〜９０μｍ）、好ましくは３０〜８０μｍ（例えば、３５〜７５μｍ）、さらに好ましくは４０〜７０μｍ（例えば、４５〜６５μｍ、特に、４５〜６０μｍ）程度であってもよい。なお、平均粒径は、レーザー回折式粒度測定装置ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（乾式法）を用いて測定できる。
【００５０】
（ｉｉ）嵩密度は、０．０５〜１．０ｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜０．７ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．２〜０．６ｇ／ｍＬ（例えば、０．３〜０．５ｇ／ｍＬ）程度であってもよい。なお、嵩密度は、メスシリンダーに試料を充填し、試料の充填量が１００ｍＬであるときの試料重量（ｇ）として測定できる。
【００５１】
（ｉｉｉ）膨潤体積は、５〜２５ｍＬ／ｇ程度の範囲から選択でき、６〜２０ｍＬ／ｇ（例えば、７〜１９ｍＬ／ｇ）、好ましくは８〜１８ｍＬ／ｇ（例えば、９〜１７ｍＬ／ｇ）、さらに好ましくは１０〜１６ｍＬ／ｇ（例えば、１１〜１５ｍＬ／ｇ）程度であってもよい。なお、膨潤体積は、室温（２０〜２５℃）で、試料１ｇを水に分散させて、５０ｍＬの沈降管に移し、全量を５０ｍＬとし、１６時間放置後の下層の容積（ｍＬ）を、試料１ｇの乾燥重量［１０５℃で６時間乾燥させた後の重量（ｇ）］で除した値として測定できる。
【００５２】
（ｉｖ）水溶性成分の含有量は、０．１〜２０％（例えば、０．５〜１５％）程度の範囲から選択でき、１〜１１％（例えば、１．５〜１０．５％）、好ましくは２〜１０％（例えば、２．５〜９．５％）、さらに好ましくは３〜９％（例えば、３．５〜８．５％）程度であってもよい。なお、水溶性成分の割合は、式［（Ｗ１×５０÷５）÷Ｗ０×１００］により算出できる（式中、Ｗ１（ｇ）は、室温（２０〜２５℃）で、水４９．５ｇに試料０．５ｇを加えて１時間撹拌して分散させ、得られた分散液２０ｍＬを３０ｍＬの沈降管に移し、１００００ｒｐｍ（９４００Ｇ）で１０分間遠心分離し、この上澄液５ｍＬを秤量瓶に入れ、１０５℃で一定重量になるまで（例えば６時間）乾燥させた後の重量を示し、Ｗ０（ｇ）は、試料１ｇを１０５℃で６時間乾燥させた後の重量を示す）。
【００５３】
本発明に有用なアルファー化デンプンは、これらの特性のうち、（ｉｉｉ）膨潤体積及び（ｉｖ）水溶性成分の含有量のうち少なくとも１つの特性（特に、両特性）を備えている場合が多い。
【００５４】
アルファー化デンプンの割合は、第１の活性成分１００重量部に対して、０．１〜１００重量部（例えば、０．５〜２０重量部）程度の範囲から選択でき、１〜１８重量部（例えば、１．５〜１７重量部）、好ましくは２〜１６重量部（例えば、２．５〜１５重量部）、さらに好ましくは３〜１４重量部（例えば、３．５〜１３重量部）程度であってもよい。
【００５５】
また、アルファー化デンプンの割合は、固形製剤１００重量部に対して、０．０１〜５０重量部（例えば、０．１〜２０重量部）程度の範囲から選択でき、０．５〜１０重量部（例えば、１〜８重量部）、好ましくは１．２〜７重量部（例えば、１．３〜６．５重量部）、さらに好ましくは１．４〜６重量部（例えば、１．５〜５．５重量部）程度であってもよい。多層固形製剤全体に対するアルファー化デンプンの割合は、特に制限されず、０．０１〜５０重量％（例えば、０．０５〜４０重量％）程度の広い範囲から選択でき、例えば、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％程度であってもよい。
【００５６】
本発明の固形製剤は、低膨張性を損なわない限り、慣用の担体成分又は添加剤を含んでいてもよい。担体成分又は添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類など）、着色剤（ウコン抽出液、リボフラビン、カロチン液、タール色素、カラメル、酸化チタン、ベンガラなど）、矯味剤（アスパルテームなどの甘味料、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）、界面活性剤［ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなど）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど］、流動化剤（軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素など）、可塑剤（クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなど）、甘味剤（ショ糖、マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤）、着香剤（メントールなど）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤などが例示できる。これらの担体成分又は添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの担体成分又は添加剤のうち、通常、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択された少なくとも一種を使用する場合が多い。
【００５７】
賦形剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末還元麦芽糖水飴などの糖アルコール、乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖などの糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン類（バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど）、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリンなどが例示できる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの賦形剤のうち、吸湿性及び固形製剤の成形性の点から、少なくとも粉末還元麦芽糖水飴などの糖類を使用することが好ましい。
【００５８】
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン共重合体（コポリビドン）、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、白糖などが例示できる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの結合剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が汎用される。
【００５９】
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、デンプン類（トウモロコシデンプンなど）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸、ベントナイトなどが例示できる。
【００６０】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなどが例示できる。これらの滑沢剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの滑沢剤のうち、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩が汎用される。
【００６１】
なお、本発明では、固形製剤の膨張性及び崩壊性を両立する点から、高い崩壊性を付与する崩壊剤（スーパー崩壊剤と称される崩壊剤を含む）、例えば、前記カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選択された少なくとも一種の崩壊剤を含まなくてもよい。特に、第１の活性成分を含む層に、これらの崩壊剤を含有させなくてもよい。
【００６２】
本発明の固形製剤の剤形は、特に制限されず、例えば、散剤、細粒又は顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、チュアブル錠などであってもよく、通常、錠剤である。錠剤は、単層錠、少なくとも第１の活性成分を含む層を備えた多層錠（二層錠、三層錠など）、コーティング錠（糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠など）のいずれの形態であってもよい。本発明では、比較的表面積が大きく、空気との接触面積が大きい剤形であっても、固形製剤の膨張を有効に抑制できる。
【００６３】
本発明の固形製剤は高湿度下で保存しても膨張率（膨潤率）が小さく、例えば、２５℃、７５％ＲＨの条件下、３日後の錠剤の膨張率（％）［１００×（膨張後の錠剤厚み／初期の錠剤厚み）］は、１２０％以下（１０５〜１２０％程度）、好ましくは１１８％以下（１０５〜１１８％程度）、さらに好ましくは１１５％以下（１０５〜１１５％程度）であってもよく、１０日後の錠剤の膨張率は、１２５％以下（１０５〜１２５％程度）、好ましくは１２２％以下（１０５〜１２２％程度）、さらに好ましくは１２０％以下（１０５〜１２０％程度）であってもよい。また、２５℃、８３％ＲＨの条件下、３日後の錠剤の膨張率は、１３０％以下（１０５〜１３０％程度）、好ましくは１２５％以下（１０５〜１２５％程度）、さらに好ましくは１２０％以下（１０５〜１２０％程度）であってもよい。
【００６４】
崩壊時間（日本薬局方第１４改正に記載されている崩壊試験法による測定値）は、アルファー化デンプン及びその他の成分の処方により変動するが、例えば、素錠では、５〜２５分程度であってもよく、フィルムコーティング錠では、５〜３０分程度であってもよい。
【００６５】
本発明の固形製剤は、１日当たり１回又は複数回（例えば、２〜６回）に分けて投与してもよい。なお、１回当たりの投与量（単回投与量）は、性別、年齢、疾病の程度などに応じて選択でき、例えば、錠剤では、１回当たり１錠又は複数錠（例えば、２〜６錠）投与してもよい。
【００６６】
［固形製剤の製造方法］
本発明の固形製剤は慣用の方法で製造できる。すなわち、第１の活性成分とアルファー化デンプンと担体成分とを混合し、必要により造粒、整粒、圧縮成形（打錠）又はカプセルに充填することにより製造できる。特に、本発明では、固形製剤の形態保持性及び崩壊性を両立できる点から、（ａ）第１の活性成分と担体成分と必要により第２の活性成分とを混合して粉体混合物を調製し、（ｂ）前記粉体混合物を造粒して造粒物を調製し、必要により造粒物を整粒して粒剤（細粒剤又は顆粒剤）を調製し、（ｃ）前記造粒物又は粒剤とアルファー化デンプンと必要により担体成分（賦形剤など）との混合物を打錠することにより裸錠（素錠）を調製してもよい。
【００６７】
造粒は、慣用の方法、例えば、撹拌造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、乾式造粒法などで行うことができる。例えば、第１の活性成分と担体成分と必要により第２の活性成分とを、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を含む溶液を用いて造粒してもよく、例えば、第１の活性成分と担体成分と必要により第２の活性成分とを含む流動層に、結合剤を含む溶液を噴霧することにより造粒物を製造してもよい。固形製剤中の結合剤の割合は、１〜６重量％（例えば、３〜４重量％）程度であってもよい。
【００６８】
打錠は、慣用の打錠機、単発錠剤機、ロータリー式錠剤機などを用いて行うことができる。本発明の固形製剤は、成形性の劣る活性成分を含んでいるが、アルファー化デンプンを配合するため、固形製剤の形態保持性と崩壊性とを両立できる。
【００６９】
本発明の固形製剤では、コーティングを施すことなく、固形製剤の膨潤が抑制され、割れやヒビの発生を防止できるが、必要であればコーティングを施してもよい。コーティング方法は、例えば、フィルムコーティング機を用いて、コーティング基剤を含有するコーティング剤を未コーティング固形製剤（素顆粒、素錠など）に噴霧する方法であってもよい。コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体、マクロゴールなどの水溶性基剤、エチルセルロースなどの水不溶性基剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの腸溶性基剤、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテートなどの胃溶性基剤、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウ、セラック、マクロゴール類、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、タルクなどが例示できる。これらのコーティング基剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。また、コーティング層は一層又は複数層に形成してもよい。
【実施例】
【００７０】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００７１】
実施例１
表１に示す処方により、流動層造粒機（パウレック（株）、ＦＤ−３ＳＮ）を用いて結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を噴霧し、常法により造粒、整粒し、整粒末Ａを得た。整粒末Ａ１６．３ｇにアルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ（株）、ｓｗｅｌｓｔａｒＰＤ−１）を０．３６ｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を１．２３２ｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを０．１０８ｇ添加し、混合し、オートグラフにて打錠圧１０ｋＮで２００ｍｇ／錠、９ｍｍφの素錠を製造した。
【００７２】
【表１】
【００７３】
比較例１
実施例１の整粒末Ａ１６．３ｇにアルファー化デンプン（ｓｗｅｌｓｔａｒＰＤ−１）の代わりに一般的な崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウム（明台化工（株）製）を０．３６ｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を１．２３２ｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを０．１０８ｇ添加し、混合し、オートグラフにて打錠圧１０ｋＮで２００ｍｇ／錠、９ｍｍφの素錠を製造した。
【００７４】
実施例２
表２に示す処方により、流動層造粒機（パウレック（株）、ＦＤ−３ＳＮ）を用いて結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を噴霧し、常法により造粒、整粒し、整粒末Ｂを得た。整粒末Ｂ１５．７６ｇにアルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ（株）、ｓｗｅｌｓｔａｒＰＤ−１）を０．９ｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を１．２３２ｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを０．１０８ｇ添加し、混合し、オートグラフにて打錠圧１０ｋＮで２００ｍｇ／錠、９ｍｍφの素錠を製造した。
【００７５】
【表２】
【００７６】
実施例３
実施例２と同様にして整粒末Ｂを得た。この整粒末Ｂ１５７６ｍｇにアルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ（株）、ｓｗｅｌｓｔａｒＰＤ−１）を９０ｍｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を１２３．２ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを１０．８ｍｇ添加し、混合し、混合末Ｂを得た。
【００７７】
表３に示す処方により、流動層造粒機（パウレック（株）、ＦＤ−３ＳＮ）を用いて結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を噴霧し、常法により造粒、整粒し、整粒末Ｃを得た。
【００７８】
この整粒末Ｃ１０６４ｍｇに崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（明台化工（株）製）を３０ｍｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を３７．５ｍｇ、軽質無水ケイ酸を３５．１ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを３．４ｍｇ添加し、混合し、混合末Ｃを得た。
【００７９】
上記混合末Ｂを約０．７ｋＮの打錠圧で２００ｍｇ打錠後、さらに錠剤上で上記混合末Ｃを約１２．０ｋＮの打錠圧で１３０ｍｇ打錠し、３３０ｍｇ／錠、９ｍｍφの二層素錠を得た。この二層素錠に対して、表４に示す処方により、コーティング基剤をコーティング機（ＤＲＣ−５００型、パウレック（株））にて常法によりコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００８０】
【表３】
【００８１】
【表４】
【００８２】
実験例
（膨張率）
実施例１および比較例１の素錠を秤量瓶に入れ、２５℃、７５％又は８３％ＲＨの条件下、３日又は１０日間保存した。保存前後の錠剤の厚みを測定し、膨潤の程度を比較した。結果を表５に示す。
【００８３】
【表５】
【００８４】
なお、膨張率（％）は、膨張率＝１００×（膨張後の錠剤厚み［ｍｍ］／初期の錠剤厚み［ｍｍ］）により、算出される。
（崩壊時間）
崩壊時間は、日本薬局方第１４改正に記載されている崩壊試験法により測定した。クロスカルメロースナトリウムを配合した比較例１の素錠の崩壊時間は７．５〜９．９分であったのに対し、アルファー化デンプンを配合した実施例１の素錠の崩壊時間は、１０．２〜１１．４分であった。すなわち、実施例及び比較例の素錠における崩壊性に大きな差は見られなかった。なお、崩壊剤を配合していない素錠の崩壊時間は１３．０〜１５．２分であった。
（外観）
アルファー化デンプンを配合した実施例１の素錠は、高水分下に保存しても膨張（膨潤）の程度が低く、素錠の表面や形状にも目立った変化は無かった。しかし、クロスカルメロースナトリウムを用いた比較例１の素錠は、大きく膨張しており、素錠自体も脆くなっていた。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明の固形製剤は、高い崩壊性を有するとともに、高湿度下であっても、固形製剤の膨張を抑制して形態を保持でき、保存安定性を有する。さらに、本発明の固形製剤は、硬度の低下もない点で、経口投与に適しており、経口固形製剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、成形性の劣る活性成分（例えば、Ｌ−カルボシステイン）と、アルファー化デンプンとを含む固形製剤（例えば、経口固形製剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
風邪薬の主薬成分の中には成形性の劣る薬物も種々存在する。例えば、成形性の劣る薬物としては、Ｌ−カルボシステインなどが挙げられる。Ｌ−カルボシステインを含む製剤として、特開２００４−３００１５０号公報（特許文献１）には、遊離形として存在する生理活性物質と、その医学的に許容しうる塩とからなる口腔内速崩壊性錠剤が開示されている。この文献には、遊離形として存在する生理活性物質（Ｌ−カルボシステインなど）とその医薬的に許容しうる塩（Ｌ−カルボシステインナトリウムなど）との混合物を成形可能な最低圧力で打錠し、得られた錠剤の表層部又は内部全体が湿潤し、乾燥後充分な錠剤硬度が得られるような温度で加湿することが記載されている。
【０００３】
しかし、この錠剤は、最低圧力で打錠されているため、崩壊性が高いものの、錠剤に割れやヒビが発生しやすい。また、成形性の劣る活性成分で錠剤を形成するため、製剤設計が大きく制約される。
【０００４】
特開２００２−３４８２５１号公報（特許文献２）には、気道粘液溶解薬（アセチルシステイン、カルボシステイン）と気管支拡張薬（トリメトキノール、メチルエフェドリンなど）とを含む医薬組成物が開示され、イブプロフェン、カルボシステイン、リン酸ジヒドロコデイン、フマル酸エメダスチン、塩酸フェニルプロパノールアミン、無水カフェイン、ビタミンＢ１硝酸塩、ビタミンＢ２、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油を含み、カルボシステインの含有量が３３．３重量％の錠剤例が記載されている。しかし、この処方の錠剤は崩壊性が低下する。
【０００５】
特開２００２−３６３０７２号公報（特許文献３）には、グアヤコールスルホン酸カリウム、アセチルシステイン、カルボシステインなどの成分と、プソイドエフェドリンとを含む鎮咳用組成物が開示され、マレイン酸クロルフェニラミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸アセチルシステイン、乳糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油を含み、塩酸アセチルシステインの含有量が４６．５重量％の錠剤例も記載されている。しかし、この処方では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むため、高湿度下で錠剤を保存すると、吸湿して膨張し、錠剤に割れやヒビが発生し、保存安定性及び品質を低下させる。
【０００６】
特開２００７−１９９９号公報（特許文献４）には、所定の特性（保水量４００％以上などの特性）を有する機能性澱粉粒子を結合剤として用い、活性成分を含む粉粒体を湿式造粒する造粒組成物の製造方法が開示され、前記機能性澱粉粒子が適度な結合性と良好な崩壊性とを兼ね備えていることが記載されている。また、この文献の実施例には、機能性澱粉粒子と乳糖とコーンスターチとを造粒した造粒組成物と、この造粒組成物を打錠した錠剤が記載され、機能性澱粉粒子の含有量が１５重量％の造粒組成物は大粒子が多く狭い粒度分布となり、錠剤の崩壊性が低下することも記載されている。特開２００７−１５３８８６号公報（特許文献５）には、活性成分と、所定の特性（保水量４００％以上などの特性）を有する加工澱粉を５〜９９．９重量％の割合で含む溶出制御基剤とを含み、圧縮成形により得られた徐放性固形製剤が開示され、この固形製剤は活性成分の溶出を０次溶出などに制御可能であることが記載され、加工澱粉３５〜６０重量％と結晶セルロース５〜３０重量％とポリエチレングリコール０〜５０重量％とアセトアミノフェン１０重量％とを含む混合物を圧縮成形した錠剤の例も記載されている。しかし、これらの文献に記載の錠剤は未だ崩壊性が低下する。さらに、加工澱粉による結合性が強いため、これらの処方を成形性の劣る活性成分（特に、比較的多くの成形性の劣る活性成分）を含む製剤に適用しても、崩壊性をさほど改善できないか、又は製剤設計が困難となりやすい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−３００１５０号公報（請求項１及び９、段落［００１３］［００１５］［００１７］、実施例）
【特許文献２】特開２００２−３４８２５１号公報（請求項１、実施例）
【特許文献３】特開２００２−３６３０７２号公報（請求項１、実施例）
【特許文献４】特開２００７−１９９９号公報（請求項１、段落［００８４］、実施例）
【特許文献５】特開２００７−１５３８８６号公報（請求項１、［発明の効果］、実施例）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、高湿度又は高湿潤下であっても、膨張（又は膨潤）を抑制して形態を保持でき、かつ崩壊性の高い固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、成形性の劣る活性成分を多量に含有していても、膨張を抑制でき、かつ崩壊性の高い固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらに他の目的は、割れやヒビ（クラックなど）の発生を抑制でき、保存安定性の高い固形製剤及びその製造方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、高湿度又は高湿潤下であっても、固形製剤の膨潤を抑制する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、固形製剤の膨張（又は膨潤）と崩壊性との関係について検討したところ、固形製剤の膨張抑制（又は膨潤抑制）と崩壊性とを両立させることがかなり困難であることが判明した。すなわち、成形性の劣る活性成分と、慣用の崩壊剤（例えば、崩壊性の高いクロスカルメロースナトリウム）とを含む固形製剤では、高湿度又は高湿潤下で固形製剤が膨張（又は膨潤）して、割れが発生し、膨潤の抑制と崩壊性とを両立できない。一方、膨張（又は膨潤）を抑制するため、製剤にフィルムコーティングを施したり、クロスカルメロースナトリウムの含有量を低減しても、固形製剤の割れを抑制できず、クロスカルメロースナトリウムよりも崩壊性の低い低置換度ヒドロキシプロピルセルロースやカルメロースカルシウムなどを用いると、固形製剤の膨潤は抑制されるものの崩壊時間が遅延することが判明した。特に、成形性の劣る活性成分を比較的多量に含む固形製剤では、膨張（又は膨潤）の抑制と崩壊性とを両立させることが極めて困難であることが判明した。
【００１３】
そこで、本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、成形性の劣る活性成分とアルファー化デンプンとを組み合わせて配合すると、高湿度又は高湿潤下であっても固形製剤（特に、成形性の劣る活性成分を比較的多量に含む固形製剤）の膨張（又は膨潤）が抑制されるとともに、高い崩壊性を発揮できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明の固形製剤は（Ａ）成形性の劣る活性成分（例えば、Ｌ−カルボシステイン）と（Ｂ）アルファー化デンプン（例えば、アルファー化されたバレイショデンプン）とを含む。
【００１５】
（Ｂ）アルファー化デンプンは、種々のデンプンのアルファー化物、例えば、バレイショ、コムギ、トウモロコシ、コメ、タピオカ、及びカンショから選択された少なくとも一種のデンプンのアルファー化物であってもよい。また、（Ｂ）アルファー化デンプンの平均アルファー化度は５５〜９５％程度であってもよい。さらに、アルファー化デンプンは、（ａ）膨潤体積が８〜２０ｍＬ／ｇ程度及び（ｂ）水溶性成分の含有量が２〜１０％程度のうち少なくとも１つの特性を有していてもよい。
【００１６】
（Ａ）成形性の劣る活性成分は、１０ｋＮの打錠圧で、質量３３０ｍｇ及び直径９ｍｍの錠剤としたとき、硬度が２５Ｎ以下となる成分であってもよい。このような、（Ａ）成形性の劣る活性成分は、アミノ酸類及びビタミンＣ類から選択された少なくとも一種の成分であってもよい。
【００１７】
本発明の固形製剤は、さらに、他の活性成分、例えば、解熱鎮痛薬、抗炎症薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、制酸薬、及び粘膜保護薬から選択された少なくとも一種の他の活性成分を含んでもよい。固形製剤全体において、（Ａ）成形性の劣る活性成分（複数の活性成分で構成されている場合、合計）と、他の活性成分（複数の活性成分で構成されている場合、合計）との割合（重量比）は、前者／後者＝５０／５０〜９９／１程度であってもよい。なお、成形性の劣る活性成分（又は他の活性成分）が複数の活性成分で構成されている場合、成形性の劣る活性成分（又は他の活性成分）の割合は、特に明記しなくても、合計量を基準とした割合を意味する。
【００１８】
成形性の劣る活性成分及びアルファー化デンプンの使用量は、特に制限されず、例えば、固形製剤１００重量部に対して、（Ａ）成形性の劣る活性成分の割合は、１５〜８０重量部程度であってもよく、（Ｂ）アルファー化デンプンの割合は、０．１〜２０重量部程度であってもよい。また、（Ａ）成形性の劣る活性成分１００重量部に対して、（Ｂ）アルファー化デンプンの割合は０．５〜２０重量部程度であってもよい。
【００１９】
本発明の固形製剤には、固形製剤１００重量部に対して、（Ａ）成形性の劣る活性成分を２０〜６０重量部程度、（Ｂ）アルファー化デンプンを０．５〜１０重量部程度の割合で含み、（Ａ）成形性の劣る活性成分１００重量部に対して、（Ｂ）アルファー化デンプンの割合が２〜１６重量部程度である固形製剤も含まれる。
【００２０】
また、本発明の固形製剤は、カルボキシメチルスターチ類、カルボキシメチルセルロース類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンなどの崩壊剤を含まなくてもよい。
【００２１】
本発明の固形製剤は、複数の層で構成され、かつ少なくとも１つの層が（Ａ）成形性の劣る活性成分と（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む固形製剤（多層固形製剤又は多層錠）であってもよい。なお、多層固形製剤において、成形性の劣る活性成分及びアルファー化デンプンは、それぞれ、互いに異なる層に含有させてもよいが、固形製剤の崩壊性及び膨潤抑制を両立する点から、同一の層に含有させるのが好ましい。
【００２２】
本発明には、（Ａ）成形性の劣る活性成分と、（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む混合物を打錠して、固形製剤を製造する方法、及び（Ａ）成形性の劣る活性成分を含む固形製剤に（Ｂ）アルファー化デンプンを配合することにより、固形製剤の膨潤を抑制する方法が含まれる。
【００２３】
なお、本明細書において特に言及しない限り、「固形製剤」とは「成形性の劣る活性成分を含む層（又は相）」を形成する製剤又は製剤組成物を意味する。すなわち、「固形製剤」とは、成形性の劣る活性成分を含む単層錠などの単層構造を有する単層固形製剤では、この単層固形製剤を意味し、複数の層で構成され、かつ成形性の劣る活性成分を含む層を含む多層錠などの多層構造を有する多層固形製剤の場合は、多層固形製剤ではなく、成形性の劣る活性成分を含む層を意味する。また、固形製剤を構成する成分の割合は、特に言及しない限り、未コーティングの固形製剤（素錠など）を基準とした割合を意味する。
【００２４】
なお、「アルファー化デンプン」は物理的に変性したデンプンであり、この変性デンプンは、医薬品添加物規格の「アルファー化澱粉」、ＵＳＰ／ＮＦ及びPh. Eur．の「pregelatinized starch」に適合する。そのため、本明細書において上記物理的変性澱粉を単に「アルファー化デンプン」と称する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の固形製剤は、成形性の劣る活性成分とアルファー化デンプンとを組み合わせることにより、高い崩壊性を示すとともに、高湿度又は高湿潤下であっても、錠剤の膨張又は膨潤を抑制できる。特に、成形性の劣る活性成分を多量に含有していても、固形製剤の膨張を抑制でき、かつ崩壊性を向上できる。すなわち、固形製剤の割れやヒビ（クラックなど）の発生を有効に抑制でき、固形製剤の形態の保持性と崩壊性と両立させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
［固形製剤］
本発明の固形製剤は、（Ａ）成形性の劣る活性成分（以下、単に第１の活性成分という場合がある）と（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む。
【００２７】
（Ａ）第１の活性成分
本発明は、圧縮成形による結合力（自己結合能）が小さな第１の活性成分に適用され、この第１の活性成分は、単独で（又はこの第１の活性成分だけを）圧縮成形（又は打錠）したとき、低い硬度を示す。例えば、第１の活性成分を１０ｋＮの圧力（又は打錠圧）で圧縮成形し、質量３３０ｍｇ、９ｍｍφの錠剤としたとき、錠剤の硬度は、２５Ｎ以下（例えば、２〜２５Ｎ程度）、好ましくは２０Ｎ以下（例えば、３〜２０Ｎ程度）、さらに好ましくは１８Ｎ以下（例えば、５〜１８Ｎ程度）であってもよい。例えば、第１の活性成分がＬ−カルボシステインであるとき、錠剤の硬度は１０〜１８Ｎ程度である。
【００２８】
第１の活性成分の種類は前記硬度特性を示す限り特に制限されず、種々の生理活性成分及び／又は薬理活性成分から選択できる。代表的な活性成分としては、例えば、アミノ酸［例えば、システイン類（例えば、Ｌ−システイン、Ｌ−メチルシステイン、Ｌ−エチルシステイン、Ｌ−カルボシステインなど）；トラネキサム酸など］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸又はこの薬学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アルコルビン酸カリウムなどのアルコルビン酸アルカリ金属塩；アスコルビン酸カルシウムなどのアスコルビン酸アルカリ土類金属塩など）など］などが例示できる。これらの成分は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分のうち、圧縮成形性が劣り、比較的単回投与量又は固形製剤中の含有量の多い成分、例えば、システイン類（特に、Ｌ−カルボシステイン）が好ましい。
【００２９】
本発明の固形製剤は、第１の活性成分の他に、他の活性成分（以下、単に第２の活性成分という場合がある）を含んでもよい。第２の活性成分としては、種々の生理活性成分及び／又は薬理活性成分から選択でき、例えば、睡眠鎮静薬、鎮暈薬、解熱鎮痛薬又は解熱鎮痛消炎薬、抗炎症薬、制吐薬、鎮咳薬、去痰薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、制酸薬又は粘膜保護薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬又はα受容体刺激薬、消炎酵素薬、中枢神経興奮薬、降圧薬、抗動脈硬化薬、抗不整脈薬、糖尿病薬、高脂血症治療薬、高尿酸血症治療薬、抗生物質、生薬、健胃薬、消化薬、整腸剤、滋養強壮剤、ビタミン類、ミネラル類などが例示できる。これらの第２の活性成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの活性成分は疾患などに応じて選択でき、かぜ薬では、通常、解熱鎮痛薬（又は解熱鎮痛消炎薬）、抗炎症薬、鎮咳薬及び／又は去痰薬（又は鎮咳去痰薬）、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、制酸薬又は粘膜保護薬などを併用する場合が多く、睡眠鎮静薬、鎮暈薬などを併用する場合もある。
【００３０】
解熱鎮痛薬（又は解熱鎮痛消炎薬）としては、非麻薬性成分（例えば、塩酸ペンタゾシンなど）、ピリン系成分（例えば、スルピリンなど）、非ピリン系成分（例えば、アセトアミノフェンなど）、非ステロイド系成分［例えば、サリチル酸類（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、エテンザミド、サザピリンなど）、フェナム酸類（例えば、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、アリール酢酸類（例えば、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、インドメタシン、アセメタシンなど）、プロピオン酸類（例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェンなど）、オキシカム類（例えば、ピロキシカムなど）］などが例示できる。
【００３１】
抗炎症薬としては、例えば、サリチル酸類（サリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸、サリチルアミドなど）、フェナム酸類（フルフェナム酸又はそのアルミニウム塩、メフェナム酸など）、アリール酢酸系化合物（ジクロフェナクナトリウム、フェンブフェン、インドメタシン、エトドラクなど）、プロピオン酸系化合物（イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウムなど）、ピリミジン系化合物（ブコロームなど）、オキシカム類（ピロキシカム、アンピロキシカムなど）、塩基性抗炎症薬（エピリゾール、塩酸チアラミドなど）などが例示できる。
【００３２】
鎮咳去痰薬（鎮咳薬及び／又は去痰薬）としては、中枢性麻薬性成分（例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインなど）、中枢性非麻薬性成分［例えば、アヘンアルカロイド類（例えば、ノスカピンなど）、抗ヒスタミン系誘導体成分（例えば、クロペラスチンなど）、合成化学物質（例えば、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩など）など］などの鎮咳薬；ブロムヘキシン又はその塩（塩酸塩など）、塩酸アンブロキソールなど）、グアヤコールスルホン酸カリウムなどの去痰薬；グアイフェネシン、チペピジン又はその塩（ヒベンズ酸塩、クエン酸塩など）、オキシメテバノール、塩酸アロクラミド、フェン酸カルベタペンタン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフェナミンなどの咳去痰薬が例示できる。
【００３３】
抗喘息薬としては、エフェドリン類［例えば、エフェドリン又はその塩（塩酸塩など）、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩（塩酸塩など）、プソイドエフェドリン又はその塩（塩酸塩）など］、抗コリン剤（ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、アトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ロートエキス、ダツラエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化メチルベナクチジウム及び臭化プロパンテリン又はその塩など）、キサンチン類［例えば、キサンチン、カフェイン（例えば、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインなど）、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロミン、アミノフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン、又はこれらの薬学的に許容される塩など］などが例示できる。
【００３４】
気管支拡張薬としては、例えば、α−アドレナリン受容体刺激剤（塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、フェニレフリン、ノルエピネフリン、メトキサミン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、クロニジンなど）、β−アドレナリン受容体刺激剤（塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸トリメトキノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸イソプレナリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸クロルプレナリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸ホルモテロール、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロールなど）、抗コリン剤（ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミドなどの副交感神経遮断剤；臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウムなど）などが例示できる。
【００３５】
抗アレルギー薬としては、抗ヒスタミン薬［例えば、エタノールアミン系成分（塩酸ジフェンヒドラミンなど）、プロピルアミン系成分（例えば、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなど）、フェノチアジン系成分（例えば、酒石酸アリメマジン、塩酸プロメタジンなど）、ピペラジン系成分（例えば、ヒドロキシジンなど）、ピペリジン系成分（例えば、塩酸シプロヘプタジンなど）など］、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、塩酸フェキソフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸オロパタジン、ロラタジンなど）など］、メディエーター遊離抑制薬（アンレキサノクス、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、タザノラスト、ペミロラストカリウムなどの他、これらの塩など）などが例示できる。
【００３６】
制酸薬又は粘膜保護薬としては、例えば、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、硫酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、スクラルファートなどが例示できる。
【００３７】
睡眠鎮静薬としては、ベンゾジアゼピン系成分（トリアゾラム、酒石酸ゾルピデム、ゾピクロン、ミダゾラム、ブロチゾラム、塩酸リルマザホン、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、ニトラゼパム、塩酸フルラゼパム、ハロキサゾラム、クアゼパムなど）、バルビツール酸誘導体（ペントバルビタールカルシウム、アモバルビタール、バルビタールなど）などが例示できる。
【００３８】
鎮暈薬としては、ジメンヒドリナート、塩酸イソプレナリン、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン、トフィソパム、酒石酸イフェンプロジル、ニセルゴリン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシンなどが例示できる。
【００３９】
これらの成分は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、これらの成分の中には複数の活性を示す場合があり、例えば、解熱鎮痛薬（又は解熱鎮痛消炎薬）、抗炎症薬、鎮咳薬及び／又は去痰薬（又は鎮咳去痰薬）、抗喘息薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬として例示した成分は、解熱鎮痛作用、抗炎症作用、鎮咳去痰作用、抗喘息作用、気管支拡張作用、及び抗アレルギー作用のうち二種以上の作用を複合的に示す場合がある。
【００４０】
固形製剤において、第１の活性成分と、第２の活性成分との割合（重量比）は、前者／後者＝４０／６０〜１００／０（例えば、５０／５０〜９９／１）、好ましくは７０／３０〜９５／５、さらに好ましくは７５／２５〜９０／１０程度であってもよい。また、多層固形製剤全体において、第１の活性成分と、第２の活性成分との割合（重量比）は、前者／後者＝１／９９〜９９／１程度の範囲から選択でき、例えば、２０／８０〜８０／２０、好ましくは３０／７０〜７０／３０、さらに好ましくは４０／６０〜６０／４０程度であってもよく、通常４０／６０〜９９／１（例えば、５０／５０〜９０／１０）程度である。
【００４１】
第１の活性成分及び第２の活性成分の平均粒子径は、成形性に悪影響を及ぼさない限り特に制限されず、例えば、０．０１〜５００μｍ、好ましくは０．１〜２５０μｍ、さらに好ましくは１〜１５０μｍ（例えば、３〜１００μｍ）、特に５〜５０μｍ（例えば、５〜２５μｍ）程度であってもよい。なお、平均粒子径は、篩いによって分級して粒度分布から全粒子の総量の５０重量％に対応する粒子径として算出してもよく、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置などの慣用の装置を用いて測定してもよい。
【００４２】
第１の活性成分の割合は、固形製剤１００重量部に対して、１５〜８０重量部（例えば、２０〜７０重量部）、好ましくは２５〜６５重量部（例えば、３０〜６０重量部）、さらに好ましくは３５〜５５重量部（例えば、４０〜５０重量部）程度であってもよく、通常２０〜６０重量部程度である。多層固形製剤全体に対する第１の活性成分の割合は、特に制限されず、０．１〜８０重量％（例えば、０．５〜７０重量％）程度の広い範囲から選択できる。
【００４３】
（Ｂ）アルファー化デンプン
アルファー化デンプンは、固形製剤の膨張（又は膨潤）を抑制する機能と、固形製剤を崩壊させる機能とを兼ね備えている。アルファー化デンプンは変性デンプン（又は加工デンプン）であってもよく、例えば、化学的及び／又は物理的に改質されたデンプンであってもよい。化学的改質方法は、例えば、反応成分との反応による化学的修飾方法であってもよい。一方、物理的改質方法は、例えば、デンプンを加熱（例えば、水の存在下での加熱）して乾燥させる方法であってもよい。好適なアルファー化デンプンは物理的改質方法で改質されている。
【００４４】
アルファー化デンプンを構成する（又はアルファー化デンプンの原料成分である）デンプンとしては、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シソエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシなどの天然デンプン、老化デンプン、架橋デンプンなどが例示できる。これらのデンプンは、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらのデンプンのうち、バレイショ、コムギ、トウモロコシ、コメ、タピオカ、及びカンショから選択された少なくとも一種のデンプンである場合が多い。特に、デンプンとしては、バレイショデンプンなどの天然デンプンが好ましい。バレイショデンプンは、デンプン粒子の膨潤性が高く、保水量の制御が容易である。
【００４５】
アルファー化デンプン粒子の形態は、球状、楕円体状、多角体又は多角柱状、不定形状などであってもよく、通常、球又は楕円体であり、少なくとも１つの凹部を有する構造であってもよい。また、アルファー化デンプンは、原料デンプンの本来有する外殻構造を有していてもよい。なお、外殻構造の有無は、例えば、アルファー化デンプン１ｇを１００ｃｍ３の純水に分散させ１６時間放置し、上下に分かれた下層部分を光学顕微鏡（倍率１０倍）で観察することにより、判別できる。
【００４６】
アルファー化デンプンは、非結晶性であってもよいが、結晶性である（天然デンプンに近い結晶構造を有する）のが好ましい。結晶性であるか否かは、例えば、光学顕微鏡の偏光像（倍率１０倍程度）で見分けることができ、結晶性であれば明るい偏光像（例えば、生デンプンであれば偏光十字といわれるもの）が現れることを指標として、判断できる。
【００４７】
アルファー化デンプンは、完全又は部分アルファー化デンプンであってもよく、例えば、平均アルファー化度は５５〜９５％、好ましくは６０〜９０％、さらに好ましくは６５〜８５％程度であってもよい。なお、平均アルファー化度は、グルコアミラーゼ法などの慣用の方法により算出できる。
【００４８】
アルファー化デンプンは、以下の特性（ｉ）〜（ｉｖ）のうち少なくとも１つの特性（すなわち、いずれか又は全部の特性）を備えていてもよい。これらの特性を備えたアルファー化デンプンは、吸湿性が低く、活性成分との安定性に優れ、中には、スーパー崩壊剤程度の崩壊力を有するものもある。
【００４９】
（ｉ）平均粒径は、１０〜１００μｍ（例えば、２０〜９０μｍ）、好ましくは３０〜８０μｍ（例えば、３５〜７５μｍ）、さらに好ましくは４０〜７０μｍ（例えば、４５〜６５μｍ、特に、４５〜６０μｍ）程度であってもよい。なお、平均粒径は、レーザー回折式粒度測定装置ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（乾式法）を用いて測定できる。
【００５０】
（ｉｉ）嵩密度は、０．０５〜１．０ｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜０．７ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．２〜０．６ｇ／ｍＬ（例えば、０．３〜０．５ｇ／ｍＬ）程度であってもよい。なお、嵩密度は、メスシリンダーに試料を充填し、試料の充填量が１００ｍＬであるときの試料重量（ｇ）として測定できる。
【００５１】
（ｉｉｉ）膨潤体積は、５〜２５ｍＬ／ｇ程度の範囲から選択でき、６〜２０ｍＬ／ｇ（例えば、７〜１９ｍＬ／ｇ）、好ましくは８〜１８ｍＬ／ｇ（例えば、９〜１７ｍＬ／ｇ）、さらに好ましくは１０〜１６ｍＬ／ｇ（例えば、１１〜１５ｍＬ／ｇ）程度であってもよい。なお、膨潤体積は、室温（２０〜２５℃）で、試料１ｇを水に分散させて、５０ｍＬの沈降管に移し、全量を５０ｍＬとし、１６時間放置後の下層の容積（ｍＬ）を、試料１ｇの乾燥重量［１０５℃で６時間乾燥させた後の重量（ｇ）］で除した値として測定できる。
【００５２】
（ｉｖ）水溶性成分の含有量は、０．１〜２０％（例えば、０．５〜１５％）程度の範囲から選択でき、１〜１１％（例えば、１．５〜１０．５％）、好ましくは２〜１０％（例えば、２．５〜９．５％）、さらに好ましくは３〜９％（例えば、３．５〜８．５％）程度であってもよい。なお、水溶性成分の割合は、式［（Ｗ１×５０÷５）÷Ｗ０×１００］により算出できる（式中、Ｗ１（ｇ）は、室温（２０〜２５℃）で、水４９．５ｇに試料０．５ｇを加えて１時間撹拌して分散させ、得られた分散液２０ｍＬを３０ｍＬの沈降管に移し、１００００ｒｐｍ（９４００Ｇ）で１０分間遠心分離し、この上澄液５ｍＬを秤量瓶に入れ、１０５℃で一定重量になるまで（例えば６時間）乾燥させた後の重量を示し、Ｗ０（ｇ）は、試料１ｇを１０５℃で６時間乾燥させた後の重量を示す）。
【００５３】
本発明に有用なアルファー化デンプンは、これらの特性のうち、（ｉｉｉ）膨潤体積及び（ｉｖ）水溶性成分の含有量のうち少なくとも１つの特性（特に、両特性）を備えている場合が多い。
【００５４】
アルファー化デンプンの割合は、第１の活性成分１００重量部に対して、０．１〜１００重量部（例えば、０．５〜２０重量部）程度の範囲から選択でき、１〜１８重量部（例えば、１．５〜１７重量部）、好ましくは２〜１６重量部（例えば、２．５〜１５重量部）、さらに好ましくは３〜１４重量部（例えば、３．５〜１３重量部）程度であってもよい。
【００５５】
また、アルファー化デンプンの割合は、固形製剤１００重量部に対して、０．０１〜５０重量部（例えば、０．１〜２０重量部）程度の範囲から選択でき、０．５〜１０重量部（例えば、１〜８重量部）、好ましくは１．２〜７重量部（例えば、１．３〜６．５重量部）、さらに好ましくは１．４〜６重量部（例えば、１．５〜５．５重量部）程度であってもよい。多層固形製剤全体に対するアルファー化デンプンの割合は、特に制限されず、０．０１〜５０重量％（例えば、０．０５〜４０重量％）程度の広い範囲から選択でき、例えば、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％程度であってもよい。
【００５６】
本発明の固形製剤は、低膨張性を損なわない限り、慣用の担体成分又は添加剤を含んでいてもよい。担体成分又は添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類など）、着色剤（ウコン抽出液、リボフラビン、カロチン液、タール色素、カラメル、酸化チタン、ベンガラなど）、矯味剤（アスパルテームなどの甘味料、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）、界面活性剤［ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなど）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど］、流動化剤（軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素など）、可塑剤（クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなど）、甘味剤（ショ糖、マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤）、着香剤（メントールなど）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤などが例示できる。これらの担体成分又は添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの担体成分又は添加剤のうち、通常、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択された少なくとも一種を使用する場合が多い。
【００５７】
賦形剤としては、例えば、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末還元麦芽糖水飴などの糖アルコール、乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖などの糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン類（バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなど）、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリンなどが例示できる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの賦形剤のうち、吸湿性及び固形製剤の成形性の点から、少なくとも粉末還元麦芽糖水飴などの糖類を使用することが好ましい。
【００５８】
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン共重合体（コポリビドン）、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、白糖などが例示できる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの結合剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が汎用される。
【００５９】
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、デンプン類（トウモロコシデンプンなど）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸、ベントナイトなどが例示できる。
【００６０】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなどが例示できる。これらの滑沢剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの滑沢剤のうち、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩が汎用される。
【００６１】
なお、本発明では、固形製剤の膨張性及び崩壊性を両立する点から、高い崩壊性を付与する崩壊剤（スーパー崩壊剤と称される崩壊剤を含む）、例えば、前記カルボキシメチルスターチ類（カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース類（カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロース、その架橋物若しくはそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンから選択された少なくとも一種の崩壊剤を含まなくてもよい。特に、第１の活性成分を含む層に、これらの崩壊剤を含有させなくてもよい。
【００６２】
本発明の固形製剤の剤形は、特に制限されず、例えば、散剤、細粒又は顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、チュアブル錠などであってもよく、通常、錠剤である。錠剤は、単層錠、少なくとも第１の活性成分を含む層を備えた多層錠（二層錠、三層錠など）、コーティング錠（糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコーティング錠など）のいずれの形態であってもよい。本発明では、比較的表面積が大きく、空気との接触面積が大きい剤形であっても、固形製剤の膨張を有効に抑制できる。
【００６３】
本発明の固形製剤は高湿度下で保存しても膨張率（膨潤率）が小さく、例えば、２５℃、７５％ＲＨの条件下、３日後の錠剤の膨張率（％）［１００×（膨張後の錠剤厚み／初期の錠剤厚み）］は、１２０％以下（１０５〜１２０％程度）、好ましくは１１８％以下（１０５〜１１８％程度）、さらに好ましくは１１５％以下（１０５〜１１５％程度）であってもよく、１０日後の錠剤の膨張率は、１２５％以下（１０５〜１２５％程度）、好ましくは１２２％以下（１０５〜１２２％程度）、さらに好ましくは１２０％以下（１０５〜１２０％程度）であってもよい。また、２５℃、８３％ＲＨの条件下、３日後の錠剤の膨張率は、１３０％以下（１０５〜１３０％程度）、好ましくは１２５％以下（１０５〜１２５％程度）、さらに好ましくは１２０％以下（１０５〜１２０％程度）であってもよい。
【００６４】
崩壊時間（日本薬局方第１４改正に記載されている崩壊試験法による測定値）は、アルファー化デンプン及びその他の成分の処方により変動するが、例えば、素錠では、５〜２５分程度であってもよく、フィルムコーティング錠では、５〜３０分程度であってもよい。
【００６５】
本発明の固形製剤は、１日当たり１回又は複数回（例えば、２〜６回）に分けて投与してもよい。なお、１回当たりの投与量（単回投与量）は、性別、年齢、疾病の程度などに応じて選択でき、例えば、錠剤では、１回当たり１錠又は複数錠（例えば、２〜６錠）投与してもよい。
【００６６】
［固形製剤の製造方法］
本発明の固形製剤は慣用の方法で製造できる。すなわち、第１の活性成分とアルファー化デンプンと担体成分とを混合し、必要により造粒、整粒、圧縮成形（打錠）又はカプセルに充填することにより製造できる。特に、本発明では、固形製剤の形態保持性及び崩壊性を両立できる点から、（ａ）第１の活性成分と担体成分と必要により第２の活性成分とを混合して粉体混合物を調製し、（ｂ）前記粉体混合物を造粒して造粒物を調製し、必要により造粒物を整粒して粒剤（細粒剤又は顆粒剤）を調製し、（ｃ）前記造粒物又は粒剤とアルファー化デンプンと必要により担体成分（賦形剤など）との混合物を打錠することにより裸錠（素錠）を調製してもよい。
【００６７】
造粒は、慣用の方法、例えば、撹拌造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、乾式造粒法などで行うことができる。例えば、第１の活性成分と担体成分と必要により第２の活性成分とを、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を含む溶液を用いて造粒してもよく、例えば、第１の活性成分と担体成分と必要により第２の活性成分とを含む流動層に、結合剤を含む溶液を噴霧することにより造粒物を製造してもよい。固形製剤中の結合剤の割合は、１〜６重量％（例えば、３〜４重量％）程度であってもよい。
【００６８】
打錠は、慣用の打錠機、単発錠剤機、ロータリー式錠剤機などを用いて行うことができる。本発明の固形製剤は、成形性の劣る活性成分を含んでいるが、アルファー化デンプンを配合するため、固形製剤の形態保持性と崩壊性とを両立できる。
【００６９】
本発明の固形製剤では、コーティングを施すことなく、固形製剤の膨潤が抑制され、割れやヒビの発生を防止できるが、必要であればコーティングを施してもよい。コーティング方法は、例えば、フィルムコーティング機を用いて、コーティング基剤を含有するコーティング剤を未コーティング固形製剤（素顆粒、素錠など）に噴霧する方法であってもよい。コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体、マクロゴールなどの水溶性基剤、エチルセルロースなどの水不溶性基剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの腸溶性基剤、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテートなどの胃溶性基剤、アラビアゴム、プルラン、カルナウバロウ、セラック、マクロゴール類、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、タルクなどが例示できる。これらのコーティング基剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。また、コーティング層は一層又は複数層に形成してもよい。
【実施例】
【００７０】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００７１】
実施例１
表１に示す処方により、流動層造粒機（パウレック（株）、ＦＤ−３ＳＮ）を用いて結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を噴霧し、常法により造粒、整粒し、整粒末Ａを得た。整粒末Ａ１６．３ｇにアルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ（株）、ｓｗｅｌｓｔａｒＰＤ−１）を０．３６ｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を１．２３２ｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを０．１０８ｇ添加し、混合し、オートグラフにて打錠圧１０ｋＮで２００ｍｇ／錠、９ｍｍφの素錠を製造した。
【００７２】
【表１】
【００７３】
比較例１
実施例１の整粒末Ａ１６．３ｇにアルファー化デンプン（ｓｗｅｌｓｔａｒＰＤ−１）の代わりに一般的な崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウム（明台化工（株）製）を０．３６ｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を１．２３２ｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを０．１０８ｇ添加し、混合し、オートグラフにて打錠圧１０ｋＮで２００ｍｇ／錠、９ｍｍφの素錠を製造した。
【００７４】
実施例２
表２に示す処方により、流動層造粒機（パウレック（株）、ＦＤ−３ＳＮ）を用いて結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を噴霧し、常法により造粒、整粒し、整粒末Ｂを得た。整粒末Ｂ１５．７６ｇにアルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ（株）、ｓｗｅｌｓｔａｒＰＤ−１）を０．９ｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を１．２３２ｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを０．１０８ｇ添加し、混合し、オートグラフにて打錠圧１０ｋＮで２００ｍｇ／錠、９ｍｍφの素錠を製造した。
【００７５】
【表２】
【００７６】
実施例３
実施例２と同様にして整粒末Ｂを得た。この整粒末Ｂ１５７６ｍｇにアルファー化デンプン（旭化成ケミカルズ（株）、ｓｗｅｌｓｔａｒＰＤ−１）を９０ｍｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を１２３．２ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを１０．８ｍｇ添加し、混合し、混合末Ｂを得た。
【００７７】
表３に示す処方により、流動層造粒機（パウレック（株）、ＦＤ−３ＳＮ）を用いて結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を噴霧し、常法により造粒、整粒し、整粒末Ｃを得た。
【００７８】
この整粒末Ｃ１０６４ｍｇに崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（明台化工（株）製）を３０ｍｇ、賦形剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）、セオラスＫＧ８０２）を３７．５ｍｇ、軽質無水ケイ酸を３５．１ｍｇ、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを３．４ｍｇ添加し、混合し、混合末Ｃを得た。
【００７９】
上記混合末Ｂを約０．７ｋＮの打錠圧で２００ｍｇ打錠後、さらに錠剤上で上記混合末Ｃを約１２．０ｋＮの打錠圧で１３０ｍｇ打錠し、３３０ｍｇ／錠、９ｍｍφの二層素錠を得た。この二層素錠に対して、表４に示す処方により、コーティング基剤をコーティング機（ＤＲＣ−５００型、パウレック（株））にて常法によりコーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【００８０】
【表３】
【００８１】
【表４】
【００８２】
実験例
（膨張率）
実施例１および比較例１の素錠を秤量瓶に入れ、２５℃、７５％又は８３％ＲＨの条件下、３日又は１０日間保存した。保存前後の錠剤の厚みを測定し、膨潤の程度を比較した。結果を表５に示す。
【００８３】
【表５】
【００８４】
なお、膨張率（％）は、膨張率＝１００×（膨張後の錠剤厚み［ｍｍ］／初期の錠剤厚み［ｍｍ］）により、算出される。
（崩壊時間）
崩壊時間は、日本薬局方第１４改正に記載されている崩壊試験法により測定した。クロスカルメロースナトリウムを配合した比較例１の素錠の崩壊時間は７．５〜９．９分であったのに対し、アルファー化デンプンを配合した実施例１の素錠の崩壊時間は、１０．２〜１１．４分であった。すなわち、実施例及び比較例の素錠における崩壊性に大きな差は見られなかった。なお、崩壊剤を配合していない素錠の崩壊時間は１３．０〜１５．２分であった。
（外観）
アルファー化デンプンを配合した実施例１の素錠は、高水分下に保存しても膨張（膨潤）の程度が低く、素錠の表面や形状にも目立った変化は無かった。しかし、クロスカルメロースナトリウムを用いた比較例１の素錠は、大きく膨張しており、素錠自体も脆くなっていた。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明の固形製剤は、高い崩壊性を有するとともに、高湿度下であっても、固形製剤の膨張を抑制して形態を保持でき、保存安定性を有する。さらに、本発明の固形製剤は、硬度の低下もない点で、経口投与に適しており、経口固形製剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）成形性の劣る活性成分と（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む固形製剤。
【請求項２】
（Ｂ）アルファー化デンプンが、バレイショ、コムギ、トウモロコシ、コメ、タピオカ、及びカンショから選択された少なくとも一種のデンプンのアルファー化物である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
（Ｂ）アルファー化デンプンの平均アルファー化度が５５〜９５％である請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】
（Ｂ）アルファー化デンプンが、（ａ）膨潤体積８〜２０ｍＬ／ｇ及び（ｂ）水溶性成分の含有量２〜１０％のうち少なくとも１つの特性を有する請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
（Ａ）成形性の劣る活性成分が、１０ｋＮの打錠圧で、質量３３０ｍｇ及び直径９ｍｍの錠剤としたとき、硬度が２５Ｎ以下となる成分である請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
（Ａ）成形性の劣る活性成分が、アミノ酸類及びビタミンＣ類から選択された少なくとも一種の成分である請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項７】
（Ａ）成形性の劣る活性成分がＬ−カルボシステインである請求項１〜６のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項８】
（Ｂ）アルファー化デンプンがアルファー化されたバレイショデンプンである請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項９】
固形製剤１００重量部に対して、（Ａ）成形性の劣る活性成分を１５〜８０重量部、（Ｂ）アルファー化デンプンを１〜２０重量部の割合で含む請求項１〜８のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１０】
（Ａ）成形性の劣る活性成分１００重量部に対して、（Ｂ）アルファー化デンプンを０．５〜２０重量部の割合で含む請求項１〜９のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１１】
固形製剤１００重量部に対して、（Ａ）成形性の劣る活性成分を２０〜６０重量部、（Ｂ）アルファー化デンプンを０．５〜１０重量部の割合で含み、（Ａ）成形性の劣る活性成分１００重量部に対して、（Ｂ）アルファー化デンプンの割合が２〜１６重量部である請求項１〜１０のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１２】
（Ａ）成形性の劣る活性成分と、（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む混合物を打錠して、固形製剤を製造する方法。
【請求項１３】
（Ａ）成形性の劣る活性成分を含む固形製剤に（Ｂ）アルファー化デンプンを配合することにより、固形製剤の膨潤を抑制する方法。
【請求項１】
（Ａ）成形性の劣る活性成分と（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む固形製剤。
【請求項２】
（Ｂ）アルファー化デンプンが、バレイショ、コムギ、トウモロコシ、コメ、タピオカ、及びカンショから選択された少なくとも一種のデンプンのアルファー化物である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
（Ｂ）アルファー化デンプンの平均アルファー化度が５５〜９５％である請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】
（Ｂ）アルファー化デンプンが、（ａ）膨潤体積８〜２０ｍＬ／ｇ及び（ｂ）水溶性成分の含有量２〜１０％のうち少なくとも１つの特性を有する請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
（Ａ）成形性の劣る活性成分が、１０ｋＮの打錠圧で、質量３３０ｍｇ及び直径９ｍｍの錠剤としたとき、硬度が２５Ｎ以下となる成分である請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
（Ａ）成形性の劣る活性成分が、アミノ酸類及びビタミンＣ類から選択された少なくとも一種の成分である請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項７】
（Ａ）成形性の劣る活性成分がＬ−カルボシステインである請求項１〜６のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項８】
（Ｂ）アルファー化デンプンがアルファー化されたバレイショデンプンである請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項９】
固形製剤１００重量部に対して、（Ａ）成形性の劣る活性成分を１５〜８０重量部、（Ｂ）アルファー化デンプンを１〜２０重量部の割合で含む請求項１〜８のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１０】
（Ａ）成形性の劣る活性成分１００重量部に対して、（Ｂ）アルファー化デンプンを０．５〜２０重量部の割合で含む請求項１〜９のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１１】
固形製剤１００重量部に対して、（Ａ）成形性の劣る活性成分を２０〜６０重量部、（Ｂ）アルファー化デンプンを０．５〜１０重量部の割合で含み、（Ａ）成形性の劣る活性成分１００重量部に対して、（Ｂ）アルファー化デンプンの割合が２〜１６重量部である請求項１〜１０のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１２】
（Ａ）成形性の劣る活性成分と、（Ｂ）アルファー化デンプンとを含む混合物を打錠して、固形製剤を製造する方法。
【請求項１３】
（Ａ）成形性の劣る活性成分を含む固形製剤に（Ｂ）アルファー化デンプンを配合することにより、固形製剤の膨潤を抑制する方法。
【公開番号】特開２０１１−７９８１４（Ｐ２０１１−７９８１４Ａ）
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２０１１９９（Ｐ２０１０−２０１１９９）
【出願日】平成２２年９月８日（２０１０．９．８）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月８日（２０１０．９．８）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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