圧縮成型製剤
【課題】 Ｌ−システインおよびアスコルビン酸を薬効成分として多く含有しながら、製造性に優れ、小型な錠剤を提供すること。
【解決手段】 Ｌ−システイン若しくはその塩をＬ−システインに換算して２０〜４０質量％、アスコルビン酸若しくはその塩をアスコルビン酸に換算して３０〜７０質量％、複数の結晶セルロースを合計で７.５〜２５質量％および高膨潤性高分子を１〜２０質量％含有することを特徴とする圧縮成型製剤。
【解決手段】 Ｌ−システイン若しくはその塩をＬ−システインに換算して２０〜４０質量％、アスコルビン酸若しくはその塩をアスコルビン酸に換算して３０〜７０質量％、複数の結晶セルロースを合計で７.５〜２５質量％および高膨潤性高分子を１〜２０質量％含有することを特徴とする圧縮成型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧縮成型製剤に関し、さらに詳細には、薬効成分としてＬ−システインとアスコルビン酸を高含量含有した圧縮成型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−システインとアスコルビン酸を配合した製剤は、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどの色素沈着症、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけ、歯ぐきからの出血、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンＣの補給に対して用いられてきた。
【０００３】
そして、例えば、しみ、そばかす、日やけなどの色素沈着症、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけに対しては、１日当たりのＬ−システインの服用量が２４０ｍｇ、アスコルビン酸の服用量が３００ｍｇおよびパントテン酸カルシウムの服用量が２４ｍｇである糖衣錠が用いられている。また、しみ、そばかす、日やけ、かぶれによる色素沈着症、歯ぐきからの出血、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンＣの補給に対しては、１日当たりのＬ−システインの服用量が３０〜１６０ｍｇおよびアスコルビン酸の服用量が３００〜１２００ｍｇとなるＬ−システインとアスコルビン酸を配合した種々の製剤が用いられている。
【０００４】
しかし、Ｌ−システインとアスコルビン酸は共に１日当りの服用量が多いことに加え、特にＬ−システインは、流動性が悪く、圧縮成型性も悪いことから、錠剤として製剤化する場合には、賦形剤を大量に添加する必要があった。そして賦形剤を大量に用い、Ｌ−システインとアスコルビン酸の含量を多くすると、１錠当りの質量が多く大きな錠剤となるという問題があった。
【０００５】
これに対し、１錠当たりの質量を少なくし、錠剤を小さくして服用することも考えられるが、この場合は１回に服用する錠剤の数が増えてしまい、患者にとって服用し難い物となってしまっていた。また、アスコルビン酸の流動性と圧縮成型性は比較的良いことから、一錠中のアスコルビン酸の含量を多くすることはできても、上記のようにＬ−システインの流動性が悪いため、この含量を多くすることは困難であった。
【０００６】
上記のように、Ｌ−システインとアスコルビン酸を配合した製剤は、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症を治療するために用いられることが多いが、肌のターンオーバーに時間がかかり、個人によっても異なるが、その効果が現れるにはおおよそ３ヶ月続けて服用を続ける必要があり、このような長期間に渡り大きな錠剤あるいは多数の錠剤を服用することは、患者にとって利便性が悪いだけでなく、コンプライアンスの低下を招き、その効果を充分に発揮できない原因のひとつにもなっていた。
【０００７】
実際、特許文献１の製剤例２.２、製剤例２.３および製剤例２.４に示されるアスコルビン酸とＬ−システインを同時に含有する錠剤は、アスコルビン酸の含有量が１８質量％前後、Ｌ−システインの含有量は９から１５質量％と低くなってしまっている。また、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６には、素錠１錠当りのアスコルビン酸とＬ−システインの含有量の合計が６０質量％を超える素錠が開示されているが、これらの素錠では、アスコルビン酸の含有量が４５〜５６％と多いのにかかわらず、Ｌ−システインの含有量は、いずれも８〜１９質量％と少ないものである。
【０００８】
更に、特許文献７には、Ｌ−システインの含有量が２２質量％の素錠が明らかにされているが、このものはアスコルビン酸の含有量は２８質量％と少なくなってしまっており、素錠中にＬ−システインを２０質量％以上、且つ、アスコルビン酸を３０質量％含み、製造性に優れた素錠は今まで提供されていなかった。
【０００９】
さらに、Ｌ−システインとアスコルビン酸を含む錠剤は、少量の打錠をすることはできても大量に生産を行なうと、配合する賦形剤等の製剤添加物によっては、流動性が悪く打錠できなかったり、ステッキングやキャッピングなどの打錠障害を引き起こしたり、或いは、成分含量のばらつきが多かったり、重量の偏差が大きくなったりして、効率的に製造できないこともあった。また、錠剤として打錠することができても、システイン臭を防止する目的で、素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すと、成分含量の低下がなくても、保存中に変色やひび割れを生じてしまうこともあった。
【００１０】
【特許文献１】特開２００４−２１７６５５
【特許文献２】特開２００２−１７９５５９
【特許文献３】特開２００３−１２８５４３
【特許文献４】特開２００３−１５５２３２
【特許文献５】特開２００４−２６７８６
【特許文献６】特開２００４−１４９４２６
【特許文献７】特開２００４−１０７２７３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って本発明は、Ｌ−システインと、アスコルビン酸とをそれぞれ２０質量％以上および３０質量％以上という高含量で含有した、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症に対する治療効果を最大限に発揮するための小型でかつ高品質な錠剤を提供することをその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、２種以上の結晶セルロ−スと高膨潤性高分子とを組み合わせた担体に、Ｌ−システイン若しくはその塩とアスコルビン酸若しくはその塩を配合し、これを圧縮成型することにより、Ｌ−システインとアスコルビン酸の含有量が高いにもかかわらず、錠剤の重量の偏差が少なく、成分含量のばらつきや打錠障害も無く、大量に生産し得る服用性に優れた小型の錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち本発明は、Ｌ−システイン若しくはその塩をＬ−システインに換算して２０〜４０質量％、アスコルビン酸若しくはその塩をアスコルビン酸に換算して３０〜７０質量％、複数の結晶セルロースを合計で７.５〜２５質量％および高膨潤性高分子を１〜２０質量％含有することを特徴とする圧縮成型製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
Ｌ−システインおよびアスコルビン酸等を薬効成分として含有する本発明の圧縮成型製剤は、複数の結晶セルロースおよび高膨潤性高分子の配合により、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸を高濃度で含有しながら、製造性に優れた小型な圧縮成型製剤の提供が可能になった。
【００１５】
従って、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸等の有する作用を有効に薬剤として使用することが可能になり、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどの色素沈着症、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけ、歯ぐきからの出血、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンＣの補給に対しての効果の発現が確実な服用し易い圧縮成型製剤の提供が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の圧縮成型製剤（以下、「本発明製剤」という）は、複数の結晶セルロースと高膨潤性高分子を含有する担体に、Ｌ−システイン若しくはその塩とアスコルビン酸若しくはその塩とを高含有量で配合し、これを圧縮成型することにより調製される。
【００１７】
本発明製剤において、薬効成分として用いられるＬ−システイン若しくはその塩（以下、「Ｌ−システイン類」という）としては、Ｌ−システインそのもののほかに、Ｌ−塩酸システインなどＬ−システインの酸付加塩等を用いることができるが、Ｌ−システインを用いることが好ましい。このＬ−システイン類の投与量は、成人に対しては、Ｌ−システインに換算して通常１日に付き１０〜１０００ｍｇの範囲であり、３０〜４８０ｍｇであることが好ましく、１６０〜２４０ｍｇであることが特に好ましい。このＬ−システイン類は、１日１回または、２〜４回に分けて服用されるが、好適には２〜３回に分けて服用される。
【００１８】
本発明製剤中でのＬ−システイン類の含有割合は、Ｌ−システインに換算して２０〜４０質量％とすることが好ましく、さらに２５〜３５質量％、特に２７.５〜３２.５質量％とすることが好ましい。
【００１９】
一方、本発明製剤において、薬効成分として用いられるアスコルビン酸若しくはその塩（以下、「アスコルビン酸類」という）としては、アスコルビン酸そのもののほかに、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸塩や、直打用アスコルビン酸、直打用アスコルビン酸カルシウム、直打用アスコルビン酸ナトリウムのいずれも用いることができる。また、これらのアスコルビン酸類中でも、直打用アスコルビン酸、直打用アスコルビン酸カルシウム、直打用アスコルビン酸ナトリウムを用いることが好ましく、これらはＢＡＳＦ武田ビタミン（株）より入手することができる。本発明においては、このアスコルビン酸類の投与量は、成人に対しては、通常１日に付きアスコルビン酸に換算して５０〜２０００ｍｇの範囲であり、５０〜５００ｍｇであることが好ましく、２００〜４００ｍｇであることが特に好ましい。このアスコルビン酸類は、Ｌ−システイン類と同様に、１日１回または、２〜４回に分けて服用されるが、２〜３回に分けて服用されることが好ましい。
【００２０】
本発明製剤中でのアスコルビン酸類の含有割合は、アスコルビン酸に換算して３０〜７０質量％とすることが好ましく、さらに３２.５〜６０質量％、特に３５〜４０質量％とすることが好ましい。
【００２１】
本発明製剤には、上記のＬ−システイン類およびアスコルビン酸類のほかにさらに他の薬理活性成分を配合しても良い。好ましい例としては、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノールなどのパントテン酸、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどのビタミンＥ、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジアセチル硫酸エステル、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンなどのビタミンＢ１、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウムなどのビタミンＢ２、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなどのビタミンＢ６、シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミンなどのビタミンＢ１２、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸、ヨクイニン、オロチン酸、ビオチン、ガンマーオリザノール、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ユビデカレノンなどを挙げることができる。このうち、特に好ましい例としては、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノールなどのパントテン酸を挙げることができ、その投与量は、成人に対しては、通常１日に付き５〜３０ｍｇであることが好ましい。
【００２２】
一方、本発明製剤には、担体として複数の結晶セルロースが用いられる。この複数の結晶セルロースの例としては、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースと嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースの組み合わせを挙げることができる。
【００２３】
このうち、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースとしては、嵩密度０.６ｇ/ｃｍ３程度までのものを好ましく使用することができ、その具体例としては、セオラスＰＨ−３０１（嵩密度０.４１ｇ/ｃｍ３；旭化成ケミカルズ社製）、セオラスＰＨ−３０１Ｄ（嵩密度０.４１ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−３０１Ｚ（嵩密度０.４１ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−３０２（嵩密度０.４３ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−２００（嵩密度０.３３ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−１０２（嵩密度０.３０ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１０３（嵩密度０.３２ｇ/ｃｍ３；レッテンマイヤー社製）、ビバプアー３０１（嵩密度０.３８ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１０２（嵩密度０.３１ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１１２（嵩密度０.３５ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１２（嵩密度０.３３ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー２００（嵩密度０.３４ｇ/ｃｍ３；同上）等があげられる。これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。このうちさらに好ましいものとしては、平均粒子径が９０μｍ以上の結晶セルロース：セオラスＰＨ−３０２、セオラスＰＨ−２００、セオラスＰＨ−１０２、ビバプアー１１２、ビバプアー１０２、ビバプアー１２、ビバプアー２００等が挙げられ、よりさらに好ましくは、平均粒子径が１２０μｍ以上の結晶セルロース：ビバプアー１２、ビバプアー２００、セオラスＰＨ−２００等が挙げられる。
【００２４】
一方、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースとしては、嵩密度０.１０ｇ/ｃｍ３程度までのものを好ましく使用することができ、その具体例としては、セオラスＫＧ−８０２（嵩密度０.２１ｇ/ｃｍ３；旭化成ケミカルズ社製）、セオラスＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（嵩密度０.２３ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−１０１（嵩密度０.２９ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−１０１Ｄ（嵩密度０.２９ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１０５（嵩密度０.２３ｇ/ｃｍ３；レッテンマイヤー社製）、ビバプアー１０１（嵩密度０.２９ｇ/ｃｍ３；同上）等があげられる。これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。このうちさらに好ましいものとしては、平均粒子径が５０μｍ以上の結晶セルロース：セオラスＫＧ−８０２、セオラスＰＨ−１０１、セオラスＰＨ−１０１Ｄ、ビバプアー１０１等が挙げられ、よりさらに好ましくは、嵩密度の最も小さいセオラスＫＧ−８０２が挙げられる。
【００２５】
これらの結晶セルロースの本発明製剤の全質量に対する添加量は、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸等の含有量や錠剤の全質量により異なるが、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースと嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースを合わせて、好ましくは７.５〜２５質量％であり、より好ましくは１５〜２０質量％の範囲である。それぞれ別々では、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースの本発明製剤の全質量に対する添加量は好ましくは５〜２３質量％であり、より好ましくは１０〜１５質量％の範囲であり、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースの本発明製剤の全質量に対する添加量は好ましくは１〜２０質量％であり、より好ましくは２.５〜１０質量％の範囲である。
【００２６】
本発明においては、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースと嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースとを８：１〜１：４の質量比で組み合わせて用いることが好ましく、更に４：１〜１：１の質量比で組み合わせて用いることが好ましく、特に２.５：１〜１.５：１とすることが最良である。上記の結晶セルロースのうち、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上のものは、成型性を良好に保ちながら、Ｌ−システイン類を高濃度で含有する打錠用粉末の打錠時の流動性を向上させるものであり、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースは、打錠時の圧縮時の成型性を著しく向上させ、錠剤硬度の向上にも寄与するものである。
【００２７】
更に、本発明製剤に用いる高膨潤性高分子は、水に不溶でかつ膨潤性が大きいものである。この高膨潤性高分子は、Ｌ−システイン類およびアスコルビン酸類等との配合で、打錠前には流動性を保ち、圧縮成型性に優れ、成型した後には変色等が起こらず、反応性の低いものである。このような高膨潤性高分子の具体例としては、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等があげられ、これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。これらの中で最適な具体例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられ、特に平均粒子径５０μｍのＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１およびＬＨ−Ｂ１）が好ましく、特に繊維状の紛体であるＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）がさらに好ましい。
【００２８】
この高膨潤性高分子の本発明製剤の全質量に対する添加量は、全質量に対し、１〜２０質量％が好ましく、さらに好ましくは２.５〜１０質量％の範囲である。
【００２９】
本発明製剤は、上記したＬ−システイン類およびアスコルビン酸類等の薬理活性成分、結晶セルロースおよび高膨潤性高分子に、必要に応じて公知の医薬用添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、界面活性剤、溶解補助剤、還元剤、緩衝剤、吸着剤、流動化剤、帯電防止剤、コーティング剤、可塑剤、付着防止剤、遮光剤、光沢化剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、芳香剤等を加え、圧縮成型用の粉粒体を調整し、常法に従って圧縮成型することにより製造される。
【００３０】
本発明製剤に用いる医薬用添加剤としては、Ｌ−システイン類およびアスコルビン酸類等との配合で、圧縮成型した後、変色を起こさない水溶性高分子、軽質無水ケイ酸、糖、糖アルコール、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムから選ばれる１種または２種以上を配合することが好ましい。
【００３１】
これらのうち、Ｌ−システイン類およびアスコルビン酸類等と配合して、圧縮成型した後に変色を起こさない水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。また澱粉としては、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、馬鈴薯でんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん等が、糖・糖アルコールとしては、乳糖、マンニトール、キシリット、デキストリン、ソルビトール等がそれぞれ挙げられる。これら水溶性高分子、澱粉、糖・糖アルコールの添加量は、圧縮成型製剤の大きさや圧縮成型用粉体の製造方法により異なるため、その量は特定できないが、圧縮成型製剤全質量に対し、およそ０〜４０質量％である。
【００３２】
また、上記医薬用添加剤のうち、軽質無水ケイ酸は、圧縮成型用紛体の流動性を増加させると共に、圧縮成型製剤の湿潤や固着を防止する作用を有するものである。この軽質無水ケイ酸は、平均粒子径２〜１０μｍのものが好ましく、平均粒子径２〜４μｍの軽質無水ケイ酸を用いることがさらに望ましい。その添加量は、本発明製剤全質量に対し、０.１〜３質量％を用いることが望ましく、０.２〜１質量％を用いることが特に好ましい。
【００３３】
さらに、タルクおよびステアリン酸マグネシウムは、両方を又はそのどちらか一方を、圧縮成型製剤全質量に対し、０.１〜３質量％を添加することが望ましく、０.５〜１.５質量％を用いることが特に好ましい。
【００３４】
圧縮成型用の粉粒体は、上記成分を混合した粉末のままで、あるいは、その一部またはすべてを造粒末として用いても良い。この粉体を造粒末とするに当たっては、一般に利用される造粒法、例えば、水や有機溶媒を含む溶液又は分散液を用いる噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用いる圧密造粒法などの乾式造粒法等が利用できる。
【００３５】
本発明製剤は、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて圧縮成型することにより製造される。このときの圧縮成型時の圧力は、２００ｋｇ／ｃｍ２以上に調製することが好ましく、より好ましくは４００〜２０００ｋｇ／ｃｍ２である。また、本発明製剤の質量は制限されるものではないが、通常約５０〜約４００ｍｇであり、約１００〜約２００ｍｇがより好ましい。この質量は、服用１回当たりの１投与単位あるいはその整数分の１に対応したもの（例えば１回当たり１錠〜３錠服用等を可能とする成分含量）とすることが好ましい。また、本発明製剤の大きさは、例えば円形の錠剤に成型した場合、その直径は通常約４〜約１２ｍｍであり、より好ましくは約６〜約１０ｍｍ程度である。
【００３６】
上記のようにして得られた圧縮成型製剤は、パンコーティング法、流動層コーティング法、転動コーティング法、ドライコーティング法や、これらの方法を組み合わせること等により速溶性のコーティング製剤や糖衣製剤とすることもできる。この際、水溶性或は胃溶性の皮膜剤を水や有機溶媒に溶解又は分散させ、スプレーコーティングすることや、これらの皮膜剤を直接散布し、熱や圧力を加えドライコーティングすることもできる。更に、皮膜剤には可塑剤、付着防止剤、遮光剤、増量剤、着色剤、着香料等を添加しても良い。
【００３７】
以上説明した本発明の圧縮成型製剤の最良の実施形態は、Ｌ−システインを２７.５〜３２.５質量％、アスコルビン酸を３５〜４０質量％含有し、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上で平均粒子径が１２０μｍ以上の結晶セルロースを全質量中１５〜２０質量％、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満で平均粒子径が５０μｍ以上の結晶セルロースを２.５〜１０質量％、高膨潤性高分子として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを０.１〜５質量％、軽質無水ケイ酸を１〜１０質量％、タルクおよび／又はステアリン酸マグネシウムを０.１〜３質量％配合して得た圧縮成型用粉体を用い、製剤１個当たりの質量を約１００〜約２００ｍｇ、直径約６〜約１０ｍｍとなるように圧縮成型時の圧力４００〜２０００ｋｇ／ｃｍ２以上で圧縮成型した圧縮成型製剤である。
【作用】
【００３８】
本発明製剤の製造に用いられる打錠用粉末は、Ｌ−システイン類とアスコルビン酸類の含有量が多いにもかかわらず、嵩密度の異なる２種の結晶セルロースおよび高膨潤性高分子を含有するため、流動性が非常に良好で、圧縮成型性が優れたものである。
【００３９】
従って、この打錠用粉末を用い、高速打錠機により製造される本発明製剤は、大量に生産を行なっても打錠障害を引き起こさず、成分含量のばらつきや重量の偏差が少なく、服用性に優れた小型の錠剤となる。
【実施例】
【００４０】
以下実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。
【００４１】
実 施 例 １
素錠の製造（１）
Ｌ−システイン９６０ｇ、直打用アスコルビン酸１２３７.２ｇ、パントテン酸カルシウム９６ｇ、結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー社製）４５８.８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ社製）２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業社製）２００ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業社製）１６ｇを１５分混合し、さらにステアリン酸マグネシウム３２ｇを加えて１分混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で圧縮成型し、直径８ｍｍ、厚さ４.３ｍｍ、質量２００ｍｇの素錠（圧縮成型製剤）を得た。
【００４２】
実 施 例 ２
素錠の製造（２）
Ｌ−システイン９６０ｇ、直打用アスコルビン酸１２３７.２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ １４７.６ｇ、結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）３３６.４ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）１９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業）１９６ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業）１５.６ｇを１５分混合し、さらにステアリン酸マグネシウム３１.２ｇを加えて１分混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で圧縮成型し、直径７ｍｍ、厚さ３.８ｍｍ、質量１３０ｍｇの素錠（圧縮成型製剤）を得た。
【００４３】
実 施 例 ３
フィルムコーティング錠の製造
Ｌ−システイン９６０ｇ、直打用アスコルビン酸１２３７.２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ １４７.６ｇ、結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）４０７.２ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業）２００ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業）１６ｇを１５分混合し、さらにステアリン酸マグネシウム３２ｇを加えて１分混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で圧縮成型し、直径８ｍｍ、厚さ４.３ｍｍ、質量２００ｍｇの素錠（圧縮成型製剤）を得た。
【００４４】
つぎに、この素錠をコーティングパンに入れ、５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエチルアルコール：精製水＝１：１のコーティング液を用いて、１錠当りの重量増が１０ｍｇになるまでコーティングを行ない、フィルムコーティング錠を得た。
【００４５】
実 施 例 ４
糖衣錠の製造
Ｌ−システイン９６０ｇ、直打用アスコルビン酸１２３７.２ｇ、パントテン酸カルシウム９６ｇ、結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）３８８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）１９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業）１９６ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業）１５.６ｇを１５分混合し、さらにステアリン酸マグネシウム
３１.２ｇを加えて１分混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で圧縮成型し、直径７ｍｍ、厚さ３.８ｍｍ、質量１３０ｍｇの素錠（圧縮成型製剤）を得た。
【００４６】
つぎに、この素錠をコーティングパンに入れ、５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエチルアルコール：精製水＝１：１のコーティング液を用いて、１錠当りの重量増が１０ｍｇになるまでコーティングを行なった。
【００４７】
引き続き、２質量％のタルク、２質量％の酸化チタン、３質量％の炭酸カルシウム、１質量％のアラビアゴム末および６０質量％の精製白糖を含む水溶液で１錠当りの重量増が８５ｍｇになるまでコーティングを行なった。その後、６０質量％の精製白糖を含む水溶液で１錠当りの重量増が１５ｍｇになるまでコーティングを行ない、糖衣錠を得た。
【００４８】
比 較 例 １
比較素錠の製造（１）
実施例１の結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）４５８.８ｇおよび結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）２００ｇを結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）６５８.８ｇに変え、他は実施例１と同様にして比較素錠（比較圧縮成型製剤）を製造した。
【００４９】
比 較 例 ２
比較素錠の製造（２）
実施例１の結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）４５８.８ｇおよび結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）２００ｇを結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）６５８.８ｇに変え、他は実施例１と同様にして比較素錠（比較圧縮成型製剤）を製造した。
【００５０】
比 較 例 ３
比較素錠の製造（３）
実施例１の結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）４５８.８ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業）２００ｇを結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）６５８.８ｇに変え、他は実施例１と同様にして比較素錠（比較圧縮成型製剤）を製造したが、キャッピングを生じた。
【００５１】
試 験 例 １
質量偏差試験：
実施例１〜４の素錠並びに比較例１および２の比較素錠各２０錠について、個々の質量を測定し、質量偏差を調べた。その結果を表１にＣＶ値（％）で示した。本発明製剤の素錠はいずれも質量偏差が小さいが、比較例１の素錠は質量偏差が大きかった。
【００５２】
【表１】
【００５３】
試 験 例 ２
錠剤硬度：
実施例１〜４の素錠並びに比較例１および２の比較素錠各１０錠について、個々の錠剤硬度を錠剤硬度計（ＴＨ−３０３ＭＰ型錠剤破壊強度測定器；富山産業（株）製）を用い測定した。その結果を表２に示した。比較例２の比較素錠は同じ大きさである実施例１および３の素錠に比べはるかに硬度が小さかった。
【００５４】
【表２】
以 上
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧縮成型製剤に関し、さらに詳細には、薬効成分としてＬ−システインとアスコルビン酸を高含量含有した圧縮成型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−システインとアスコルビン酸を配合した製剤は、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどの色素沈着症、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけ、歯ぐきからの出血、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンＣの補給に対して用いられてきた。
【０００３】
そして、例えば、しみ、そばかす、日やけなどの色素沈着症、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけに対しては、１日当たりのＬ−システインの服用量が２４０ｍｇ、アスコルビン酸の服用量が３００ｍｇおよびパントテン酸カルシウムの服用量が２４ｍｇである糖衣錠が用いられている。また、しみ、そばかす、日やけ、かぶれによる色素沈着症、歯ぐきからの出血、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンＣの補給に対しては、１日当たりのＬ−システインの服用量が３０〜１６０ｍｇおよびアスコルビン酸の服用量が３００〜１２００ｍｇとなるＬ−システインとアスコルビン酸を配合した種々の製剤が用いられている。
【０００４】
しかし、Ｌ−システインとアスコルビン酸は共に１日当りの服用量が多いことに加え、特にＬ−システインは、流動性が悪く、圧縮成型性も悪いことから、錠剤として製剤化する場合には、賦形剤を大量に添加する必要があった。そして賦形剤を大量に用い、Ｌ−システインとアスコルビン酸の含量を多くすると、１錠当りの質量が多く大きな錠剤となるという問題があった。
【０００５】
これに対し、１錠当たりの質量を少なくし、錠剤を小さくして服用することも考えられるが、この場合は１回に服用する錠剤の数が増えてしまい、患者にとって服用し難い物となってしまっていた。また、アスコルビン酸の流動性と圧縮成型性は比較的良いことから、一錠中のアスコルビン酸の含量を多くすることはできても、上記のようにＬ−システインの流動性が悪いため、この含量を多くすることは困難であった。
【０００６】
上記のように、Ｌ−システインとアスコルビン酸を配合した製剤は、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症を治療するために用いられることが多いが、肌のターンオーバーに時間がかかり、個人によっても異なるが、その効果が現れるにはおおよそ３ヶ月続けて服用を続ける必要があり、このような長期間に渡り大きな錠剤あるいは多数の錠剤を服用することは、患者にとって利便性が悪いだけでなく、コンプライアンスの低下を招き、その効果を充分に発揮できない原因のひとつにもなっていた。
【０００７】
実際、特許文献１の製剤例２.２、製剤例２.３および製剤例２.４に示されるアスコルビン酸とＬ−システインを同時に含有する錠剤は、アスコルビン酸の含有量が１８質量％前後、Ｌ−システインの含有量は９から１５質量％と低くなってしまっている。また、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６には、素錠１錠当りのアスコルビン酸とＬ−システインの含有量の合計が６０質量％を超える素錠が開示されているが、これらの素錠では、アスコルビン酸の含有量が４５〜５６％と多いのにかかわらず、Ｌ−システインの含有量は、いずれも８〜１９質量％と少ないものである。
【０００８】
更に、特許文献７には、Ｌ−システインの含有量が２２質量％の素錠が明らかにされているが、このものはアスコルビン酸の含有量は２８質量％と少なくなってしまっており、素錠中にＬ−システインを２０質量％以上、且つ、アスコルビン酸を３０質量％含み、製造性に優れた素錠は今まで提供されていなかった。
【０００９】
さらに、Ｌ−システインとアスコルビン酸を含む錠剤は、少量の打錠をすることはできても大量に生産を行なうと、配合する賦形剤等の製剤添加物によっては、流動性が悪く打錠できなかったり、ステッキングやキャッピングなどの打錠障害を引き起こしたり、或いは、成分含量のばらつきが多かったり、重量の偏差が大きくなったりして、効率的に製造できないこともあった。また、錠剤として打錠することができても、システイン臭を防止する目的で、素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すと、成分含量の低下がなくても、保存中に変色やひび割れを生じてしまうこともあった。
【００１０】
【特許文献１】特開２００４−２１７６５５
【特許文献２】特開２００２−１７９５５９
【特許文献３】特開２００３−１２８５４３
【特許文献４】特開２００３−１５５２３２
【特許文献５】特開２００４−２６７８６
【特許文献６】特開２００４−１４９４２６
【特許文献７】特開２００４−１０７２７３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って本発明は、Ｌ−システインと、アスコルビン酸とをそれぞれ２０質量％以上および３０質量％以上という高含量で含有した、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどによる色素沈着症に対する治療効果を最大限に発揮するための小型でかつ高品質な錠剤を提供することをその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、２種以上の結晶セルロ−スと高膨潤性高分子とを組み合わせた担体に、Ｌ−システイン若しくはその塩とアスコルビン酸若しくはその塩を配合し、これを圧縮成型することにより、Ｌ−システインとアスコルビン酸の含有量が高いにもかかわらず、錠剤の重量の偏差が少なく、成分含量のばらつきや打錠障害も無く、大量に生産し得る服用性に優れた小型の錠剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち本発明は、Ｌ−システイン若しくはその塩をＬ−システインに換算して２０〜４０質量％、アスコルビン酸若しくはその塩をアスコルビン酸に換算して３０〜７０質量％、複数の結晶セルロースを合計で７.５〜２５質量％および高膨潤性高分子を１〜２０質量％含有することを特徴とする圧縮成型製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
Ｌ−システインおよびアスコルビン酸等を薬効成分として含有する本発明の圧縮成型製剤は、複数の結晶セルロースおよび高膨潤性高分子の配合により、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸を高濃度で含有しながら、製造性に優れた小型な圧縮成型製剤の提供が可能になった。
【００１５】
従って、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸等の有する作用を有効に薬剤として使用することが可能になり、しみ、そばかす、日やけ、かぶれなどの色素沈着症、全身倦怠、二日酔、にきび、湿疹、じんましん、かぶれ、くすりまけ、歯ぐきからの出血、鼻出血の出血予防、肉体疲労時、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンＣの補給に対しての効果の発現が確実な服用し易い圧縮成型製剤の提供が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の圧縮成型製剤（以下、「本発明製剤」という）は、複数の結晶セルロースと高膨潤性高分子を含有する担体に、Ｌ−システイン若しくはその塩とアスコルビン酸若しくはその塩とを高含有量で配合し、これを圧縮成型することにより調製される。
【００１７】
本発明製剤において、薬効成分として用いられるＬ−システイン若しくはその塩（以下、「Ｌ−システイン類」という）としては、Ｌ−システインそのもののほかに、Ｌ−塩酸システインなどＬ−システインの酸付加塩等を用いることができるが、Ｌ−システインを用いることが好ましい。このＬ−システイン類の投与量は、成人に対しては、Ｌ−システインに換算して通常１日に付き１０〜１０００ｍｇの範囲であり、３０〜４８０ｍｇであることが好ましく、１６０〜２４０ｍｇであることが特に好ましい。このＬ−システイン類は、１日１回または、２〜４回に分けて服用されるが、好適には２〜３回に分けて服用される。
【００１８】
本発明製剤中でのＬ−システイン類の含有割合は、Ｌ−システインに換算して２０〜４０質量％とすることが好ましく、さらに２５〜３５質量％、特に２７.５〜３２.５質量％とすることが好ましい。
【００１９】
一方、本発明製剤において、薬効成分として用いられるアスコルビン酸若しくはその塩（以下、「アスコルビン酸類」という）としては、アスコルビン酸そのもののほかに、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸塩や、直打用アスコルビン酸、直打用アスコルビン酸カルシウム、直打用アスコルビン酸ナトリウムのいずれも用いることができる。また、これらのアスコルビン酸類中でも、直打用アスコルビン酸、直打用アスコルビン酸カルシウム、直打用アスコルビン酸ナトリウムを用いることが好ましく、これらはＢＡＳＦ武田ビタミン（株）より入手することができる。本発明においては、このアスコルビン酸類の投与量は、成人に対しては、通常１日に付きアスコルビン酸に換算して５０〜２０００ｍｇの範囲であり、５０〜５００ｍｇであることが好ましく、２００〜４００ｍｇであることが特に好ましい。このアスコルビン酸類は、Ｌ−システイン類と同様に、１日１回または、２〜４回に分けて服用されるが、２〜３回に分けて服用されることが好ましい。
【００２０】
本発明製剤中でのアスコルビン酸類の含有割合は、アスコルビン酸に換算して３０〜７０質量％とすることが好ましく、さらに３２.５〜６０質量％、特に３５〜４０質量％とすることが好ましい。
【００２１】
本発明製剤には、上記のＬ−システイン類およびアスコルビン酸類のほかにさらに他の薬理活性成分を配合しても良い。好ましい例としては、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノールなどのパントテン酸、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどのビタミンＥ、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジアセチル硫酸エステル、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンなどのビタミンＢ１、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウムなどのビタミンＢ２、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなどのビタミンＢ６、シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミンなどのビタミンＢ１２、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸、ヨクイニン、オロチン酸、ビオチン、ガンマーオリザノール、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ユビデカレノンなどを挙げることができる。このうち、特に好ましい例としては、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテノールなどのパントテン酸を挙げることができ、その投与量は、成人に対しては、通常１日に付き５〜３０ｍｇであることが好ましい。
【００２２】
一方、本発明製剤には、担体として複数の結晶セルロースが用いられる。この複数の結晶セルロースの例としては、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースと嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースの組み合わせを挙げることができる。
【００２３】
このうち、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースとしては、嵩密度０.６ｇ/ｃｍ３程度までのものを好ましく使用することができ、その具体例としては、セオラスＰＨ−３０１（嵩密度０.４１ｇ/ｃｍ３；旭化成ケミカルズ社製）、セオラスＰＨ−３０１Ｄ（嵩密度０.４１ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−３０１Ｚ（嵩密度０.４１ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−３０２（嵩密度０.４３ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−２００（嵩密度０.３３ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−１０２（嵩密度０.３０ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１０３（嵩密度０.３２ｇ/ｃｍ３；レッテンマイヤー社製）、ビバプアー３０１（嵩密度０.３８ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１０２（嵩密度０.３１ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１１２（嵩密度０.３５ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１２（嵩密度０.３３ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー２００（嵩密度０.３４ｇ/ｃｍ３；同上）等があげられる。これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。このうちさらに好ましいものとしては、平均粒子径が９０μｍ以上の結晶セルロース：セオラスＰＨ−３０２、セオラスＰＨ−２００、セオラスＰＨ−１０２、ビバプアー１１２、ビバプアー１０２、ビバプアー１２、ビバプアー２００等が挙げられ、よりさらに好ましくは、平均粒子径が１２０μｍ以上の結晶セルロース：ビバプアー１２、ビバプアー２００、セオラスＰＨ−２００等が挙げられる。
【００２４】
一方、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースとしては、嵩密度０.１０ｇ/ｃｍ３程度までのものを好ましく使用することができ、その具体例としては、セオラスＫＧ−８０２（嵩密度０.２１ｇ/ｃｍ３；旭化成ケミカルズ社製）、セオラスＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（嵩密度０.２３ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−１０１（嵩密度０.２９ｇ/ｃｍ３；同上）、セオラスＰＨ−１０１Ｄ（嵩密度０.２９ｇ/ｃｍ３；同上）、ビバプアー１０５（嵩密度０.２３ｇ/ｃｍ３；レッテンマイヤー社製）、ビバプアー１０１（嵩密度０.２９ｇ/ｃｍ３；同上）等があげられる。これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。このうちさらに好ましいものとしては、平均粒子径が５０μｍ以上の結晶セルロース：セオラスＫＧ−８０２、セオラスＰＨ−１０１、セオラスＰＨ−１０１Ｄ、ビバプアー１０１等が挙げられ、よりさらに好ましくは、嵩密度の最も小さいセオラスＫＧ−８０２が挙げられる。
【００２５】
これらの結晶セルロースの本発明製剤の全質量に対する添加量は、Ｌ−システインおよびアスコルビン酸等の含有量や錠剤の全質量により異なるが、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースと嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースを合わせて、好ましくは７.５〜２５質量％であり、より好ましくは１５〜２０質量％の範囲である。それぞれ別々では、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースの本発明製剤の全質量に対する添加量は好ましくは５〜２３質量％であり、より好ましくは１０〜１５質量％の範囲であり、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースの本発明製剤の全質量に対する添加量は好ましくは１〜２０質量％であり、より好ましくは２.５〜１０質量％の範囲である。
【００２６】
本発明においては、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースと嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースとを８：１〜１：４の質量比で組み合わせて用いることが好ましく、更に４：１〜１：１の質量比で組み合わせて用いることが好ましく、特に２.５：１〜１.５：１とすることが最良である。上記の結晶セルロースのうち、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上のものは、成型性を良好に保ちながら、Ｌ−システイン類を高濃度で含有する打錠用粉末の打錠時の流動性を向上させるものであり、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースは、打錠時の圧縮時の成型性を著しく向上させ、錠剤硬度の向上にも寄与するものである。
【００２７】
更に、本発明製剤に用いる高膨潤性高分子は、水に不溶でかつ膨潤性が大きいものである。この高膨潤性高分子は、Ｌ−システイン類およびアスコルビン酸類等との配合で、打錠前には流動性を保ち、圧縮成型性に優れ、成型した後には変色等が起こらず、反応性の低いものである。このような高膨潤性高分子の具体例としては、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン等があげられ、これらは、１種または２種以上を混合して用いることができる。これらの中で最適な具体例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられ、特に平均粒子径５０μｍのＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１およびＬＨ−Ｂ１）が好ましく、特に繊維状の紛体であるＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）がさらに好ましい。
【００２８】
この高膨潤性高分子の本発明製剤の全質量に対する添加量は、全質量に対し、１〜２０質量％が好ましく、さらに好ましくは２.５〜１０質量％の範囲である。
【００２９】
本発明製剤は、上記したＬ−システイン類およびアスコルビン酸類等の薬理活性成分、結晶セルロースおよび高膨潤性高分子に、必要に応じて公知の医薬用添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、界面活性剤、溶解補助剤、還元剤、緩衝剤、吸着剤、流動化剤、帯電防止剤、コーティング剤、可塑剤、付着防止剤、遮光剤、光沢化剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、芳香剤等を加え、圧縮成型用の粉粒体を調整し、常法に従って圧縮成型することにより製造される。
【００３０】
本発明製剤に用いる医薬用添加剤としては、Ｌ−システイン類およびアスコルビン酸類等との配合で、圧縮成型した後、変色を起こさない水溶性高分子、軽質無水ケイ酸、糖、糖アルコール、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムから選ばれる１種または２種以上を配合することが好ましい。
【００３１】
これらのうち、Ｌ−システイン類およびアスコルビン酸類等と配合して、圧縮成型した後に変色を起こさない水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。また澱粉としては、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、馬鈴薯でんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん等が、糖・糖アルコールとしては、乳糖、マンニトール、キシリット、デキストリン、ソルビトール等がそれぞれ挙げられる。これら水溶性高分子、澱粉、糖・糖アルコールの添加量は、圧縮成型製剤の大きさや圧縮成型用粉体の製造方法により異なるため、その量は特定できないが、圧縮成型製剤全質量に対し、およそ０〜４０質量％である。
【００３２】
また、上記医薬用添加剤のうち、軽質無水ケイ酸は、圧縮成型用紛体の流動性を増加させると共に、圧縮成型製剤の湿潤や固着を防止する作用を有するものである。この軽質無水ケイ酸は、平均粒子径２〜１０μｍのものが好ましく、平均粒子径２〜４μｍの軽質無水ケイ酸を用いることがさらに望ましい。その添加量は、本発明製剤全質量に対し、０.１〜３質量％を用いることが望ましく、０.２〜１質量％を用いることが特に好ましい。
【００３３】
さらに、タルクおよびステアリン酸マグネシウムは、両方を又はそのどちらか一方を、圧縮成型製剤全質量に対し、０.１〜３質量％を添加することが望ましく、０.５〜１.５質量％を用いることが特に好ましい。
【００３４】
圧縮成型用の粉粒体は、上記成分を混合した粉末のままで、あるいは、その一部またはすべてを造粒末として用いても良い。この粉体を造粒末とするに当たっては、一般に利用される造粒法、例えば、水や有機溶媒を含む溶液又は分散液を用いる噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用いる圧密造粒法などの乾式造粒法等が利用できる。
【００３５】
本発明製剤は、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて圧縮成型することにより製造される。このときの圧縮成型時の圧力は、２００ｋｇ／ｃｍ２以上に調製することが好ましく、より好ましくは４００〜２０００ｋｇ／ｃｍ２である。また、本発明製剤の質量は制限されるものではないが、通常約５０〜約４００ｍｇであり、約１００〜約２００ｍｇがより好ましい。この質量は、服用１回当たりの１投与単位あるいはその整数分の１に対応したもの（例えば１回当たり１錠〜３錠服用等を可能とする成分含量）とすることが好ましい。また、本発明製剤の大きさは、例えば円形の錠剤に成型した場合、その直径は通常約４〜約１２ｍｍであり、より好ましくは約６〜約１０ｍｍ程度である。
【００３６】
上記のようにして得られた圧縮成型製剤は、パンコーティング法、流動層コーティング法、転動コーティング法、ドライコーティング法や、これらの方法を組み合わせること等により速溶性のコーティング製剤や糖衣製剤とすることもできる。この際、水溶性或は胃溶性の皮膜剤を水や有機溶媒に溶解又は分散させ、スプレーコーティングすることや、これらの皮膜剤を直接散布し、熱や圧力を加えドライコーティングすることもできる。更に、皮膜剤には可塑剤、付着防止剤、遮光剤、増量剤、着色剤、着香料等を添加しても良い。
【００３７】
以上説明した本発明の圧縮成型製剤の最良の実施形態は、Ｌ−システインを２７.５〜３２.５質量％、アスコルビン酸を３５〜４０質量％含有し、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上で平均粒子径が１２０μｍ以上の結晶セルロースを全質量中１５〜２０質量％、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満で平均粒子径が５０μｍ以上の結晶セルロースを２.５〜１０質量％、高膨潤性高分子として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを０.１〜５質量％、軽質無水ケイ酸を１〜１０質量％、タルクおよび／又はステアリン酸マグネシウムを０.１〜３質量％配合して得た圧縮成型用粉体を用い、製剤１個当たりの質量を約１００〜約２００ｍｇ、直径約６〜約１０ｍｍとなるように圧縮成型時の圧力４００〜２０００ｋｇ／ｃｍ２以上で圧縮成型した圧縮成型製剤である。
【作用】
【００３８】
本発明製剤の製造に用いられる打錠用粉末は、Ｌ−システイン類とアスコルビン酸類の含有量が多いにもかかわらず、嵩密度の異なる２種の結晶セルロースおよび高膨潤性高分子を含有するため、流動性が非常に良好で、圧縮成型性が優れたものである。
【００３９】
従って、この打錠用粉末を用い、高速打錠機により製造される本発明製剤は、大量に生産を行なっても打錠障害を引き起こさず、成分含量のばらつきや重量の偏差が少なく、服用性に優れた小型の錠剤となる。
【実施例】
【００４０】
以下実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。
【００４１】
実 施 例 １
素錠の製造（１）
Ｌ−システイン９６０ｇ、直打用アスコルビン酸１２３７.２ｇ、パントテン酸カルシウム９６ｇ、結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー社製）４５８.８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ社製）２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業社製）２００ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業社製）１６ｇを１５分混合し、さらにステアリン酸マグネシウム３２ｇを加えて１分混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で圧縮成型し、直径８ｍｍ、厚さ４.３ｍｍ、質量２００ｍｇの素錠（圧縮成型製剤）を得た。
【００４２】
実 施 例 ２
素錠の製造（２）
Ｌ−システイン９６０ｇ、直打用アスコルビン酸１２３７.２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ １４７.６ｇ、結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）３３６.４ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）１９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業）１９６ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業）１５.６ｇを１５分混合し、さらにステアリン酸マグネシウム３１.２ｇを加えて１分混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で圧縮成型し、直径７ｍｍ、厚さ３.８ｍｍ、質量１３０ｍｇの素錠（圧縮成型製剤）を得た。
【００４３】
実 施 例 ３
フィルムコーティング錠の製造
Ｌ−システイン９６０ｇ、直打用アスコルビン酸１２３７.２ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ １４７.６ｇ、結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）４０７.２ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業）２００ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業）１６ｇを１５分混合し、さらにステアリン酸マグネシウム３２ｇを加えて１分混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で圧縮成型し、直径８ｍｍ、厚さ４.３ｍｍ、質量２００ｍｇの素錠（圧縮成型製剤）を得た。
【００４４】
つぎに、この素錠をコーティングパンに入れ、５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエチルアルコール：精製水＝１：１のコーティング液を用いて、１錠当りの重量増が１０ｍｇになるまでコーティングを行ない、フィルムコーティング錠を得た。
【００４５】
実 施 例 ４
糖衣錠の製造
Ｌ−システイン９６０ｇ、直打用アスコルビン酸１２３７.２ｇ、パントテン酸カルシウム９６ｇ、結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）３８８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）１９６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業）１９６ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：フロイント産業）１５.６ｇを１５分混合し、さらにステアリン酸マグネシウム
３１.２ｇを加えて１分混合し、得られた圧縮成型用顆粒をロータリー式打錠機で圧縮成型し、直径７ｍｍ、厚さ３.８ｍｍ、質量１３０ｍｇの素錠（圧縮成型製剤）を得た。
【００４６】
つぎに、この素錠をコーティングパンに入れ、５質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエチルアルコール：精製水＝１：１のコーティング液を用いて、１錠当りの重量増が１０ｍｇになるまでコーティングを行なった。
【００４７】
引き続き、２質量％のタルク、２質量％の酸化チタン、３質量％の炭酸カルシウム、１質量％のアラビアゴム末および６０質量％の精製白糖を含む水溶液で１錠当りの重量増が８５ｍｇになるまでコーティングを行なった。その後、６０質量％の精製白糖を含む水溶液で１錠当りの重量増が１５ｍｇになるまでコーティングを行ない、糖衣錠を得た。
【００４８】
比 較 例 １
比較素錠の製造（１）
実施例１の結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）４５８.８ｇおよび結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）２００ｇを結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）６５８.８ｇに変え、他は実施例１と同様にして比較素錠（比較圧縮成型製剤）を製造した。
【００４９】
比 較 例 ２
比較素錠の製造（２）
実施例１の結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）４５８.８ｇおよび結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２：旭化成ケミカルズ）２００ｇを結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）６５８.８ｇに変え、他は実施例１と同様にして比較素錠（比較圧縮成型製剤）を製造した。
【００５０】
比 較 例 ３
比較素錠の製造（３）
実施例１の結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）４５８.８ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１：信越化学工業）２００ｇを結晶セルロース（ビバプアー１２：レッテンマイヤー）６５８.８ｇに変え、他は実施例１と同様にして比較素錠（比較圧縮成型製剤）を製造したが、キャッピングを生じた。
【００５１】
試 験 例 １
質量偏差試験：
実施例１〜４の素錠並びに比較例１および２の比較素錠各２０錠について、個々の質量を測定し、質量偏差を調べた。その結果を表１にＣＶ値（％）で示した。本発明製剤の素錠はいずれも質量偏差が小さいが、比較例１の素錠は質量偏差が大きかった。
【００５２】
【表１】
【００５３】
試 験 例 ２
錠剤硬度：
実施例１〜４の素錠並びに比較例１および２の比較素錠各１０錠について、個々の錠剤硬度を錠剤硬度計（ＴＨ−３０３ＭＰ型錠剤破壊強度測定器；富山産業（株）製）を用い測定した。その結果を表２に示した。比較例２の比較素錠は同じ大きさである実施例１および３の素錠に比べはるかに硬度が小さかった。
【００５４】
【表２】
以 上
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−システイン若しくはその塩をＬ−システインに換算して２０〜４０質量％、アスコルビン酸若しくはその塩をアスコルビン酸に換算して３０〜７０質量％、複数の結晶セルロースを合計で７.５〜２５質量％および高膨潤性高分子を１〜２０質量％含有することを特徴とする圧縮成型製剤。
【請求項２】
複数の結晶セルロースの一方が、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースであり、他方が嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースである請求項第１項記載の圧縮成型製剤。
【請求項３】
嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースと、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースとの比率が、８：１〜１：４である請求項第１項または第２項記載の圧縮成型製剤。
【請求項４】
高膨潤性高分子が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポピドンから選ばれるものの１種または２種以上である請求項第１ないし３のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項５】
更に、水溶性高分子、軽質無水ケイ酸、糖類、糖アルコール、澱粉、タルクおよびステアリン酸マグネシウムから選ばれる成分の１種または２種以上を含有することを特徴とする請求項第１ないし４のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項６】
更に錠剤表面を水溶性フィルム基剤により被覆する請求項第１ないし５のいずれかの項記載の錠剤。
【請求項７】
更に錠剤表面を糖衣により被覆する請求項第１ないし６のいずれかの項記載の錠剤。
【請求項１】
Ｌ−システイン若しくはその塩をＬ−システインに換算して２０〜４０質量％、アスコルビン酸若しくはその塩をアスコルビン酸に換算して３０〜７０質量％、複数の結晶セルロースを合計で７.５〜２５質量％および高膨潤性高分子を１〜２０質量％含有することを特徴とする圧縮成型製剤。
【請求項２】
複数の結晶セルロースの一方が、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースであり、他方が嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースである請求項第１項記載の圧縮成型製剤。
【請求項３】
嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３以上の結晶セルロースと、嵩密度０.３ｇ/ｃｍ３未満の結晶セルロースとの比率が、８：１〜１：４である請求項第１項または第２項記載の圧縮成型製剤。
【請求項４】
高膨潤性高分子が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポピドンから選ばれるものの１種または２種以上である請求項第１ないし３のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項５】
更に、水溶性高分子、軽質無水ケイ酸、糖類、糖アルコール、澱粉、タルクおよびステアリン酸マグネシウムから選ばれる成分の１種または２種以上を含有することを特徴とする請求項第１ないし４のいずれかの項記載の圧縮成型製剤。
【請求項６】
更に錠剤表面を水溶性フィルム基剤により被覆する請求項第１ないし５のいずれかの項記載の錠剤。
【請求項７】
更に錠剤表面を糖衣により被覆する請求項第１ないし６のいずれかの項記載の錠剤。
【公開番号】特開２００７−１８６４７０（Ｐ２００７−１８６４７０Ａ）
【公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−７３３１（Ｐ２００６−７３３１）
【出願日】平成１８年１月１６日（２００６．１．１６）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月１６日（２００６．１．１６）
【出願人】（０００１０２４９６）エスエス製薬株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
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