塩化トリアジン誘導体、その製造方法およびその使用
【課題】水溶液中で高収率で脱水縮合反応を行うことが可能な固体の縮合剤を提供する。
【解決手段】ビス塩化トリアジン誘導体と、親水性化合物とを反応させて得られる固体の塩化トリアジン誘導体を得る。前記親水性化合物がメタノール、タウリン、塩化２−（アミノエチル）トリメチルアンモニウム、タウリンと塩化２−（アミノエチル）トリルメチルアンモニウムとの混合物からなる群から選択される１以上の化合物である。また、ビス塩化トリアジン誘導体と親水性化合物群から選択される１以上の化合物を用いる固体の塩化トリアジン誘導体の製造方法である。Ｎ−メチルモルホリンの存在下、水溶液中における親水性縮合剤としての固体の塩化トリアジン誘導体の使用。
【解決手段】ビス塩化トリアジン誘導体と、親水性化合物とを反応させて得られる固体の塩化トリアジン誘導体を得る。前記親水性化合物がメタノール、タウリン、塩化２−（アミノエチル）トリメチルアンモニウム、タウリンと塩化２−（アミノエチル）トリルメチルアンモニウムとの混合物からなる群から選択される１以上の化合物である。また、ビス塩化トリアジン誘導体と親水性化合物群から選択される１以上の化合物を用いる固体の塩化トリアジン誘導体の製造方法である。Ｎ−メチルモルホリンの存在下、水溶液中における親水性縮合剤としての固体の塩化トリアジン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩化トリアジン誘導体、その製造方法およびその使用に関するものである。より詳しくは、本発明は、Ｎ-メチルモルホリンとの併用により、水溶液中でアミド結合の形成反応において有用な縮合剤として作用する、新規な塩化トリアジン誘導体およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、ペプチド合成におけるカルボキシ基とアミノ基との縮合によるアミド結合の形成用脱水縮合剤としては、カルボジイミド誘導体のような当業者に周知の縮合剤が用いられている。そして、そのような縮合反応においては、通常、過剰の縮合剤が用いられている。
【０００３】
しかしながら、上記のような縮合剤を用いる溶液反応では、例え縮合反応が定量的に進行しても、目的化合物を単離するために、過剰の縮合剤または反応後の縮合剤と目的化合物とを分離精製する必要がある。
【０００４】
このような目的化合物の分離精製には、通常、カラムクロマトグラフィー、液体高速クロマトグラフィー、蒸留または再結晶等の操作が煩雑な精製法が用いられている。
【０００５】
そして、通常、上記の縮合反応後の分離・精製には、反応に要する以上の時間、手間および溶媒などが必要である。
【０００６】
近年、２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジン(以下、塩化トリアジンともいう)とＮ-メチルモルホリン(以下、ＮＭＭともいう)との反応成績体であるモルホリニウム塩が、カルボキシ基と反応して活性化エステルを形成し、アミノ基とのペプチド結合の形成を促進することが見出されている(例えば、非特許文献１)。
【０００７】
さらに、新しいタイプの脱水縮合剤として、２-クロロ-４,６-ジメトキシ-１,３,５-トリアジンとＮ-メチルモルホリンとを反応させて得られた４-(４,６-ジメトキシ-１,３,５-トリアジン２-イル)-４-メチルモルホリニオ クロライド(以下、ＤＭＴ-ＭＭともいう)が、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような非水性有機溶媒中のみならず、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール中または水性アルコール中、さらには水溶液中でも高収率でアミド結合形成反応を促進することも見出されている(例えば、非特許文献２および３)。
【０００８】
一方、近年、前記のような反応後の煩雑な精製法を解消すべく、固液反応に用いる目的で、不溶性の種々の反応用ポリマー(固体)担持型試薬が開発されており(例えば非特許文献４)、塩化トリアジンをポリスチレン-ポリエチレングリコール樹脂と結合させた、固体担持型縮合反応試薬も報告されている(例えば、非特許文献５)。
【０００９】
また、最近、２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジンと、テトラエチレングリコールとを反応させ、テトラエチレンビス(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-２-イル)エーテルとし、これにさらに、トリス(2-アミノエチル)アミンを反応させ、塩化トリアジン型ポリマー、またはそのＮ-メチルモルホリン付加物も固体複合反応剤として報告されている(例えば、非特許文献６および特許文献１)。
【００１０】
これら、不溶性の反応用ポリマー担持型試薬は、反応後、溶媒による抽出または洗浄により目的物質を固体担持型試薬から容易に分離できるという特徴を有しているので、ロボティックな自動合成システムやコンビナトリアルケミストリーにおいて、その用途は飛躍的に広がっている。
【００１１】
【非特許文献１】Z.J.Kaminskiら、J. Org. Chem., 1998, 63, 4248
【非特許文献２】M. Kunishimaら、Tetrahedron, 55 (1999), 13159-13170
【非特許文献３】M. Kunishimaら、Tetrahedron, 57 (2001), 1551-1558
【非特許文献４】Andreas Kirschningら、Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 650-679
【非特許文献５】S. Masalaら、Organic Letters, 1999, 1 (9), 1355-1357
【非特許文献６】M. Kunishimaら、Chem. Commun.、2698 (2005)
【特許文献１】特開２００５−２５５６７２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、従来、開発されてきた固体担持型試薬は、溶媒に不溶な固体と、試薬との反応により製造されるため、固体への試薬導入効率が悪い上に、反応収率の低下を防ぐために、過剰量の試薬が反応に用いられており、反応後に、残存する過剰の試薬の除去などの精製が必要であるなどの問題がある。
さらに、従来のトリアジン型ポリマーでは、水溶液中での脱水縮合反応の収率に問題があった。
【００１３】
本発明は、水溶液中で、高収率で脱水縮合反応を行うことが可能で、かつ反応後に、縮合剤から反応生成物を容易に分離できる固体の縮合剤を提供することを課題とする。より詳しくは、上記のように、既に重合した樹脂または固体に縮合剤を結合させずに、固体の縮合剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、親水性化合物とを反応させて得られる固体の塩化トリアジン誘導体により上記の課題を解決する。
【００１５】
すなわち、本発明によれば、次の、式（１'）：
【化１】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを反応させて得られる、一般式（１）：
【００１６】
【化２】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2はエチレン基を表し、Ｒはメトキシ基、ｎ-ブチルアミノ基、２-スルホエチルアミノ基、塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表すかまたはＲは同一分子内で独立して２-スルホエチルアミノ基もしくは塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表し、ａは１〜１００００を表し、ｂは０〜１００００の整数を表す］
で表される、固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、水溶液中で、Ｎ-メチルモルホリンの存在下、カルボン酸化合物とアミン化合物とを高収率で縮合可能で、かつ反応後分離が容易な固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００１８】
より詳細には、本発明の固体の塩化トリアジン誘導体は、溶液反応により製造できるので、収率が高く、製造が容易であり、かつ原料が一般的な化合物であるため、製造コストを低く抑えることができる。さらに、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体をアミド結合の形成反応に用いれば、高収率で縮合可能であるのみならず、反応後、単に公知の方法に従ってろ過して処理するだけで、縮合剤からアミド化合物を容易に分離でき、かつ高収率で得ることができるという利点がある。
【００１９】
したがって、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体は、アミド形成反応における縮合剤として、特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明による、ビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを反応させて得られる固体の塩化トリアジン誘導体は、反応を考慮した結果、例えば上記の一般式（１）の構造式で表されると考えられる。
【００２１】
上記一般式（１）におけるａおよびｂは、主に上記固体の塩化トリアジンの調製に用いられるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、親水性化合物との量により決定されるが、ａは１〜１００００の範囲、ｂは０〜１００００の範囲をとり得るものと考えられる。なお、ｂが０である場合は、主鎖が直鎖状重合体であることを意味する。また、ｂが１以上の数である場合は、主鎖が直線状の重合体および分枝鎖状の重合体であるものと、いわゆるスターポリマーと称される重合体との混合物であると考えられる。
本発明においては、式（２）〜（６）で表される固体の塩化トリアジン誘導体も同様に、それぞれ部分推定構造式で示している。
【００２２】
より具体的には、本発明によれば、前記親水性化合物がメタノールである、式（２）：
【化３】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２３】
また、本発明によれば、前記親水性化合物がｎ-ブチルアミンである、式（３）：
【化４】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２４】
また、本発明によれば、前記親水性化合物がタウリンである、式（４）：
【化５】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２５】
また、本発明によれば、前記親水性化合物が塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムである、式（５）：
【化６】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂはおよび式（１）で定義したとおりである］
で表される記載の固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２６】
また、本発明によれば、前記親水性化合物がタウリンと塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムとの混合物である、式（６）：
【化７】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ'は同一分子内の互いに異なる位置では互いに独立して２-スルホエチルアミノ基または塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表す］
で表される固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２７】
さらに、本発明によれば、 次の式（１'）：
【化８】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを用いることを特徴とする、一般式（１）：
【００２８】
【化９】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2はエチレン基を表し、Ｒはメトキシ基、ｎ-ブチルアミノ基、２-スルホエチルアミノ基、塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表すかまたはＲは同一分子内で独立して２-スルホエチルアミノ基もしくは塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表し、ａは１〜１００００を表し、ｂは０〜１００００の整数を表す］
で表される、固体の塩化トリアジン誘導体の製造方法が提供される。
【００２９】
本発明による固体の塩化トリアジン誘導体の製造に用いられる式（１'）：
【化１０】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体(テトラエチレングリコールビス(４,６-ジクロロ-１,３,５-トリアジン-２-イル))は、２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジンとテトラエチレングリコールから、例えば前記特許文献１に記載の公知の方法に従って調製できる。
【００３０】
したがって、本発明において用いられている用語「テトラエチレングリコジオキシ基」とは、基 −(ＯＣＨ2ＣＨ2)4Ｏ− を意味する。
【００３１】
本発明による固体の塩化トリアジン誘導体の製造に用いられる親水性化合物としては、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、メチルアミン、エチルアミン、ｎ-プロピルアミン、ｎ-ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムなどが挙げられる。これらのうち、操作の簡便性、収率などの点からメタノール、ｎ-ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムなどがより好ましい。
【００３２】
上記の親水性化合物は、それぞれ単独で用いることもできるが、これらの混合物として用いることもできる。
【００３３】
上記の親水性化合物は、前記式（１'）で表されるビス塩化トリアジン誘導体に対して１モル％〜７５モル％の間、好ましくは５モル％〜５０モル％の間の任意の量で好適に用いられる。
【００３４】
これは上記ビス塩化トリアジン誘導体に対する上記の親水性化合物の使用量が１モル％以下の場合は、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体とＮ-メチルモルホリンを用いる水溶液中での縮合反応によるアミド結合形成反応において、上記の固体の塩化トリアジン誘導体の親水性が低いため、縮合反応の収率が低下するためである。
【００３５】
また、逆に、上記ビス塩化トリアジン誘導体に対する上記の親水性化合物の使用量が７５モル％以上の場合は、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体分子量の低下、すなわち重合度の低下に起因すると考えられる当該固体の塩化トリアジン誘導体の収率が低下するためである。
【００３６】
前記一般式（１）または式（２）〜（６）で表される化合物は、前記式（１'）で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、前記親水性化合物のいずれか１つか、またはそれらの混合物とを反応させて得ることができる。
【００３７】
この反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下に室温で行なわれる。
上記の反応に用いられる溶媒としては、水、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンまたはこれらの混液が挙げられる。
【００３８】
上記の反応に用いられる塩基としては、NaHCO3、KaHCO3、Na2ＣＯ3、K2ＣＯ3、Ｎ-エチルジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン等を用いることができる。
【００３９】
すなわち、前記一般式（１）または式（２）〜（６）で表される化合物は、例えば、NaHCO3、トリス（２-アミノエチル）アミンおよび前記親水性化合物を水に溶かして水溶液とし、この水溶液に、撹拌下、前記ビス塩化トリアジン誘導体のテトラヒドロフラン溶液を室温で加え、撹拌を継続すると反応生成物であるポリマー（固体の塩化トリアジン誘導体）を析出させることにより得られる。
【００４０】
なお、上記のポリマーが析出しにくい場合には、反応終了後、必要に応じて水、THFまたはメタノールなどを反応混合物に添加してポリマーの析出を促進することもできる。
析出したポリマーは常法によりろ取し、洗浄した後、真空乾燥または水に懸濁して凍結乾燥に付される。
【００４１】
本発明による固体の塩化トリアジン誘導体は、Ｎ-メチルモルホリンとの併用で、水溶液中、カルボキシ基とアミノ基の縮合反応における縮合剤として用いることができる（詳細な反応機構に関しては、例えば非特許文献２〜６を参照）。
【００４２】
これらの縮合反応において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよび水などが挙げられるが、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体は水溶液中でも高収率でアミド化合物を生成することが、本発明の特徴である。
【００４３】
本発明による固体の塩化トリアジン誘導体を用い、Ｎ-メチルモルホリンの存在下にカルボキシ基とアミノ基とを縮合させるアミド化反応は、通常、室温で撹拌下に進行する。
【００４４】
したがって、本発明による固体の塩化トリアジンは、Ｎ-メチルモルホリンの存在下、水溶液中において、アミド化反応用親水性縮合剤として好適に使用できる。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
なお、実施例では、特に記載のない限り、以下の測定装置および試薬を用いた。
【００４６】
赤外吸収測定装置：ニコレット社製、ＦＴ-ＩＲ ＡＶＡＴＥＲ３６０
ＮＭＲスペクトロメーター：ブルッカー社製、ＤＰＸ４００スペクトロメーター
電位差滴定装置：メトローム社製、Metrohm 794 Basic Titrino
トリス(２-アミノエチル)アミン(関東化学株式会社製)
テトラエチレングリコール(関東化学株式会社製)
２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジン(関東化学株式会社製)
なお、市販品として容易に入手できる試薬については、上記への記載を割愛した。
【００４７】
製造例１
ビス塩化トリアジン誘導体の調製
無水テトラヒドロフラン(THF)で洗浄した水素化ナトリウム(60％オイル分散型；9.11 g、実質量5.74 g、228 mmol)の無水THF(40 ml)懸濁液に、窒素雰囲気下０℃で、テトラエチレングリコール(23.2 g、119 mmol)を滴下し、同温度で１時間、さらに室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を-78℃に冷却し、２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジン(20.0 g、109 mmol)の無水THF(70 ml)溶液を滴下した。
【００４８】
次に、混合物を-78℃、-40℃、0℃および室温でそれぞれ１時間ずつ撹拌した後、乾燥ジエチレングリコールジメチルエーテル(4 ml)を加えた。混合物を50℃で１時間撹拌した後、125℃まで加熱してTHFを留去し、同温度で16時間撹拌を継続した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却して３０分放置した後、固体の化合物を吸引ろ取し、THF、水、THFで順次洗浄した。ろ取物を減圧乾燥して、クリーム色の目的物ビス塩化トリアジン誘導体(テトラエチレングリコールビス(４,６-ジクロロ-１,３,５-トリアジン-２-イル))14.8 gを収率４５％で得た。得られた化合物のＩＲスペクトルは、標品のものと完全に一致した。
【００４９】
実施例１
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５０モル％メタノールを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(2.64 g、2.0当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(746 mg、0.5当量)、メタノール(163 mg、0.5当量)をTHF (5 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (10 mL)溶液に-78℃で滴下した。滴下終了後、ドライアイス浴を取り除き、２時間撹拌した。この間、約１時間で反応溶液は室温に達した。
【００５０】
この反応液にメタノール約20 mLを加え、35〜40℃で撹拌した。15時間後、ポリマーをろ過し、THF、水、THFの順に洗浄し、減圧乾燥して、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50) 3.16 gを収率61％で得た。
IR (KBr)：ν = 3265, 2873, 1559, 1429, 1333, 1288, 1115, 1055, 806 cm-1。
【００５１】
個体の塩化トリアジン誘導体の塩素価の測定
乾燥したポリマー(20 mg)を精密に量り、1 M NaNO3 (2 mL)を加えて20分間の振とう撹拌によりポリマーを洗浄し、ろ過した。ポリマーに0.2 M N-メチルモルホリン水溶液(2 mL)を加え、振とう撹拌し20分後、さらに1 M NaNO3 (3 mL)を加えて振とう撹拌を続けた。24時間後、ろ過し、ポリマーを1 M NaNO3 (2 mL)および水(5 mL ×3)でそれぞれ洗浄-ろ過を繰り返し、すべてのろ液をあわせて、0.01 M AgNO3水溶液により、電位差滴定装置を用いて滴定した。
滴定に要したAgNO3水溶液量から、次式：
塩素価(mmol / g) = AgNO3 (mL) × 0.01 ×1.005 (f ) / ポリマー(g)
に従い、塩素価を求めたところ、塩素価は3.031 mmol / g (2回平均値)であった。
【００５２】
膨潤率の測定
2.5 mL シリンジ外筒にフィルターをセットし、実施例１で得られた乾燥したポリマー（0.5 mL程度）を入れ、軽くタップして詰める。内容積をシリンジの目盛りから読み取り、乾燥時体積V0とする。シリンジに通水して気泡を抜いた後、シリンジ上部まで水を貯めた状態で12時間静置する。静置後体積をV1とし、次式：
膨潤率（％）＝(Ｖ1-Ｖ0)/ Ｖ0×100
より求めた乾燥時体積に対する体積増加分率を膨潤率として測定したところ、OME50の膨潤率は３８％であった。
【００５３】
以下の実施例で得られた固体の塩化トリアジン誘導体についても、それぞれ同様にして塩素価および膨潤率を求めた。
【００５４】
実施例２
ビス塩化トリアジン誘導体に対して３０モル％メタノールを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(OMe30)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(1.58 g、2.0当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(506 mg、0.57当量)、メタノール(59 mg、0.3当量)をTHF (4 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(3.0 g、1.0当量)のTHF (8 mL)溶液に-78℃で滴下した。滴下終了後、ドライアイス浴を取り除き、２時間撹拌した。この間、約１時間で反応溶液は室温に達した。メタノール約10 mLを加え、35〜40℃で撹拌した。15時間後、ポリマーをろ過し、THF、水、THFの順に洗浄し、減圧乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して３０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe30) 1.60 gを収率51％で得た。
【００５５】
塩素価 ＝ 1.917 mmol / g (2回平均値)。
IR (KBr)：ν= 3270, 2873, 1570, 1430, 1333, 1289, 1125, 1062, 807 cm-1
【００５６】
実施例３
ビス塩化トリアジン誘導体に対して１０モル％メタノールを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(OMe10)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(1.58 g、2.0当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(564 mg、0.63当量)、メタノール(20 mg、0.1当量)をTHF (4 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(3.0 g、1.0当量)のTHF (8 mL)溶液に-78℃で滴下した。滴下終了後、ドライアイス浴を取り除き、２時間撹拌した。この間、約１時間で反応溶液は室温に達した。メタノール約10 mLを加え、35-40℃で撹拌した。15時間後、ポリマーをろ過し、THF、水、THFの順に洗浄し、減圧乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して１０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe10) 1.50 gを収率48％で得た。
【００５７】
塩素価 ＝ 2.381 mmol / g (2回平均値)。
IR (KBr)：ν = 3274, 2872, 1578, 1429, 1334, 1289, 1125, 1057, 806 cm-1
【００５８】
実施例４
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５０モル％ｎ-ブチルアミンを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(Bu50)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(1.05 g、2.0当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(298 mg、0.5当量)、butylアミン(149 mg、0.5当量)をTHF (4 mL)に溶かし、テトラエチレングリコール ビス(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル) エーテル(5.0 g、1.0当量)のTHF (4 mL)溶液に-78℃で滴下する。 30分間-78℃で撹拌後、冷媒中からドライアイスを取り除き、徐々に室温まで温度上昇するようにした。24時間後、析出したポリマーをろ過し、THF、水、THFの順に洗浄し、減圧乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のｎ-ブチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(Bu50) 686 mgを収率32％で得た。
【００５９】
塩素価 ＝ 3.101 mmol / g (2回平均値)。
IR (KBr)：ν = 2868, 1596, 1457, 1420, 1333, 1288, 1120, 1059, 978, 939, 873, 807 cm-1
【００６０】
実施例５
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５モル％タウリンを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(T5)の調製
NaHCO3 (3.47 g、4.1当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(970 mg、0.65当量)、タウリン(64 mg、0.05当量)を水(15 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (10 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約40分後、析出するポリマーにより反応溶液が泥状となったところで水(5 mL)を加えた。開始から1.5時間後、ポリマーがゼリー状の固まりとなったためTHF (10 mL)を加え、強撹拌およびスパーテルで2 mm程度の粒に砕き、さらに撹拌し続けた。開始から5時間後、THF (10 mL)を加え、30分撹拌の後、篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５モル％の２-スルホエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(T5) 3.44 gを収率65％で得た。
【００６１】
塩素価 ＝ 3.364 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率（Ｔ5）：水、50％
IR (KBr)：ν = 2919, 2846, 1629, 1560, 1541, 1456, 1335, 1221, 1128, 1097, 1053, 807 cm-1.
【００６２】
実施例６
ビス塩化トリアジン誘導体に対して３０モル％タウリンを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(T30)の調製
NaHCO3 (1.47 g、4.3当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(337 mg、0.57当量)、タウリン(153 mg、0.3当量)を水(8 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(2.0 g、1.0当量)のTHF (4 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約4時間後、反応溶液をTHF (100 mL)に注ぎ、数分間撹拌後、メタノール（200 mL）を加えた。沈殿したポリマーをろ過し、THF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して３０モル％の２-スルホエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(T30) 1.98 g を収率89％で得た。
【００６３】
塩素価： 2.851 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、100％。
【００６４】
実施例７
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５０モル％タウリンを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(T50)の調製
NaHCO3 (1.54 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(298 mg、0.5当量)、タウリン(255 mg、0.5当量)を水(8 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(2.0 g、1.0当量)のTHF (4 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約1時間後、水(8 mL)、THF (12 mL)を加え、スパーテルで2 mm程度の粒に砕き、さらに1時間撹拌し続けた。 反応混合物をTHF (100 mL)に注ぎ、メタノール（200 ｍＬ）を加えてポリマーを沈殿させ、ろ過する。ポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50) 1.82 g を収率79％で得た。
【００６５】
塩素価： 3.432 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、100％。
【００６６】
実施例８
ビス塩化トリアジン誘導体に対して１０モル％塩化2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(N10)の調製
NaHCO3 (2.31 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(564 mg、0.63当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(107 mg、0.1当量)、を水(9 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(3.0 g、1.0当量)のTHF (6 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約15分後および１時間後に水(3 mL)をそれぞれ加えた。開始から2.5時間後、反応混合物を篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(N10) 2.93 gを収率91％で得た。
【００６７】
塩素価 ＝ 4.226 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、67％。
【００６８】
実施例９
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５０モル％塩化２-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムメタノールを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(N50)の調製
NaHCO3 (2.31 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(448 mg、0.5当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(536 mg、0.5当量)、を水(9 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(3.0 g、1.0当量)のTHF (6 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約15分後および１時間後に水(3 mL)をそれぞれ加えた。開始から3時間後、反応混合物を篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50) 2.32 gを収率66％で得た。
【００６９】
塩素価 ＝ 4.280 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、50％
【００７０】
実施例１０
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５モル％タウリンおよび５モル％塩化２-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(TN10)の調製
NaHCO3 (3.86 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(940 mg、0.63当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(89 mg、0.05当量)、タウリン(64 mg、0.05当量)を水(15 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (10 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。1時間後、水 (10 mL)、THF (10 mL)を加え、更に10分後、水 (10 mL)を加えた。開始から1.5時間後、反応混合物を篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５モル％２-スルホエチルアミノ基および５モル％塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(TN10) 4.46 g を収率84％で得た。
【００７１】
塩素価 ＝ 2.661 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、78％。
【００７２】
実施例１１
ビス塩化トリアジン誘導体に対して１５モル％タウリンおよび１５モル％塩化２-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(TN30)の調製
NaHCO3 (3.86 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(843 mg、0.57当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(268 mg、0.15当量)、タウリン(192 mg、0.15当量)を水(15 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (15 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。1.5時間後、析出するポリマーにより反応溶液が泥状となったところで水(10 mL)、THF (5 mL)を加えた。開始から2時間後、強撹拌により2〜3 mm程度の粒状となった。開始から3時間後、THF (10 mL)を加え、30分撹拌の後、篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５モル％２-スルホエチルアミノ基および５モル％塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(TN30) 4.89 gを収率88％で得た。
【００７３】
塩素価 ＝ 2.033 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、50％。
【００７４】
実施例１２
ビス塩化トリアジン誘導体に対して２５モル％タウリンおよび２５モル％塩化２-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(TN50)の調製
NaHCO3 (3.86 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(746 mg、0.5当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(447 mg、0.25当量)、タウリン(319 mg、0.25当量)を水(15 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (15 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。1.5時間後、析出するポリマーにより反応溶液が泥状となったところで水(10 mL)、THF (5 mL)を加えた。開始から2時間後、強撹拌により2〜3 mm程度の粒状となった。開始から3時間後、THF (10 mL)を加え、30分撹拌の後、篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して２５モル％２-スルホエチルアミノ基および２５モル％塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(TN50) 3.22 gを収率58％で得た。
【００７５】
塩素価 ＝ 3.315 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、50％。
【００７６】
試験例１
固体の塩化トリアジン誘導体（OMe50）を用いた水溶液中でのアミド化反応
4-スルホ安息香酸一カリウム(10 mg、1.0当量)、エチルアミン 塩酸塩(6.8 mg、2.0当量)およびN-メチルモルホリン(NMM) (29.5 mg、7.0当量)を溶かした水溶液（2.0 mL）をポリマー試薬(固体の塩化トリアジン誘導体)（10.0当量；ポリマーの塩素価より算出）に加え、室温下で12時間振とう撹拌した。反応液をろ過し、1 M NaNO3 (2 mL)、1 M K2CO3 (2 mL)、水(5 mL×2)でポリマーを洗浄したろ液とあわせ、凍結乾燥した。精密に秤量したマレイン酸を内部標準物質として残渣に加え、NMRにより収率を算出したところ、アミド化反応の収率は100％であった。
【００７７】
試験例２〜１２
実施例２〜１２で得られた各固体の塩化トリアジン誘導体について上記試験例１と全く同様にして、各アミド化反応の収率をそれぞれ測定した。その結果を以下の表に示す。
【００７８】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】実施例１で得られた固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50)の膨潤率の測定を表す模式図である。
【図２】実施例１で得られた塩化トリアジン誘導体(OMe50)のＩＲスペクトルである。
【図３】実施例２で得られた塩化トリアジン誘導体(OMe30)のＩＲスペクトルである。
【図４】実施例３で得られた塩化トリアジン誘導体(OMe10)のＩＲスペクトルである。
【図５】実施例４で得られた塩化トリアジン誘導体(Bu50)のＩＲスペクトルである。
【図６】実施例５で得られた塩化トリアジン誘導体(T5)のＩＲスペクトルである。
【図７】実施例６で得られた塩化トリアジン誘導体(T30)のＩＲスペクトルである。
【００８０】
【図８】実施例７で得られた塩化トリアジン誘導体(T50)のＩＲスペクトルである。
【図９】実施例８で得られた塩化トリアジン誘導体(N10)のＩＲスペクトルである。
【図１０】実施例９で得られた塩化トリアジン誘導体(N50)のＩＲスペクトルである。
【図１１】実施例１０で得られた塩化トリアジン誘導体(TN10)のＩＲスペクトルである。
【図１２】実施例１１で得られた塩化トリアジン誘導体(TN30)のＩＲスペクトルである。
【図１３】実施例１２で得られた塩化トリアジン誘導体(TN50)のＩＲスペクトルである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩化トリアジン誘導体、その製造方法およびその使用に関するものである。より詳しくは、本発明は、Ｎ-メチルモルホリンとの併用により、水溶液中でアミド結合の形成反応において有用な縮合剤として作用する、新規な塩化トリアジン誘導体およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、ペプチド合成におけるカルボキシ基とアミノ基との縮合によるアミド結合の形成用脱水縮合剤としては、カルボジイミド誘導体のような当業者に周知の縮合剤が用いられている。そして、そのような縮合反応においては、通常、過剰の縮合剤が用いられている。
【０００３】
しかしながら、上記のような縮合剤を用いる溶液反応では、例え縮合反応が定量的に進行しても、目的化合物を単離するために、過剰の縮合剤または反応後の縮合剤と目的化合物とを分離精製する必要がある。
【０００４】
このような目的化合物の分離精製には、通常、カラムクロマトグラフィー、液体高速クロマトグラフィー、蒸留または再結晶等の操作が煩雑な精製法が用いられている。
【０００５】
そして、通常、上記の縮合反応後の分離・精製には、反応に要する以上の時間、手間および溶媒などが必要である。
【０００６】
近年、２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジン(以下、塩化トリアジンともいう)とＮ-メチルモルホリン(以下、ＮＭＭともいう)との反応成績体であるモルホリニウム塩が、カルボキシ基と反応して活性化エステルを形成し、アミノ基とのペプチド結合の形成を促進することが見出されている(例えば、非特許文献１)。
【０００７】
さらに、新しいタイプの脱水縮合剤として、２-クロロ-４,６-ジメトキシ-１,３,５-トリアジンとＮ-メチルモルホリンとを反応させて得られた４-(４,６-ジメトキシ-１,３,５-トリアジン２-イル)-４-メチルモルホリニオ クロライド(以下、ＤＭＴ-ＭＭともいう)が、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような非水性有機溶媒中のみならず、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール中または水性アルコール中、さらには水溶液中でも高収率でアミド結合形成反応を促進することも見出されている(例えば、非特許文献２および３)。
【０００８】
一方、近年、前記のような反応後の煩雑な精製法を解消すべく、固液反応に用いる目的で、不溶性の種々の反応用ポリマー(固体)担持型試薬が開発されており(例えば非特許文献４)、塩化トリアジンをポリスチレン-ポリエチレングリコール樹脂と結合させた、固体担持型縮合反応試薬も報告されている(例えば、非特許文献５)。
【０００９】
また、最近、２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジンと、テトラエチレングリコールとを反応させ、テトラエチレンビス(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-２-イル)エーテルとし、これにさらに、トリス(2-アミノエチル)アミンを反応させ、塩化トリアジン型ポリマー、またはそのＮ-メチルモルホリン付加物も固体複合反応剤として報告されている(例えば、非特許文献６および特許文献１)。
【００１０】
これら、不溶性の反応用ポリマー担持型試薬は、反応後、溶媒による抽出または洗浄により目的物質を固体担持型試薬から容易に分離できるという特徴を有しているので、ロボティックな自動合成システムやコンビナトリアルケミストリーにおいて、その用途は飛躍的に広がっている。
【００１１】
【非特許文献１】Z.J.Kaminskiら、J. Org. Chem., 1998, 63, 4248
【非特許文献２】M. Kunishimaら、Tetrahedron, 55 (1999), 13159-13170
【非特許文献３】M. Kunishimaら、Tetrahedron, 57 (2001), 1551-1558
【非特許文献４】Andreas Kirschningら、Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 650-679
【非特許文献５】S. Masalaら、Organic Letters, 1999, 1 (9), 1355-1357
【非特許文献６】M. Kunishimaら、Chem. Commun.、2698 (2005)
【特許文献１】特開２００５−２５５６７２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、従来、開発されてきた固体担持型試薬は、溶媒に不溶な固体と、試薬との反応により製造されるため、固体への試薬導入効率が悪い上に、反応収率の低下を防ぐために、過剰量の試薬が反応に用いられており、反応後に、残存する過剰の試薬の除去などの精製が必要であるなどの問題がある。
さらに、従来のトリアジン型ポリマーでは、水溶液中での脱水縮合反応の収率に問題があった。
【００１３】
本発明は、水溶液中で、高収率で脱水縮合反応を行うことが可能で、かつ反応後に、縮合剤から反応生成物を容易に分離できる固体の縮合剤を提供することを課題とする。より詳しくは、上記のように、既に重合した樹脂または固体に縮合剤を結合させずに、固体の縮合剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、親水性化合物とを反応させて得られる固体の塩化トリアジン誘導体により上記の課題を解決する。
【００１５】
すなわち、本発明によれば、次の、式（１'）：
【化１】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを反応させて得られる、一般式（１）：
【００１６】
【化２】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2はエチレン基を表し、Ｒはメトキシ基、ｎ-ブチルアミノ基、２-スルホエチルアミノ基、塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表すかまたはＲは同一分子内で独立して２-スルホエチルアミノ基もしくは塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表し、ａは１〜１００００を表し、ｂは０〜１００００の整数を表す］
で表される、固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、水溶液中で、Ｎ-メチルモルホリンの存在下、カルボン酸化合物とアミン化合物とを高収率で縮合可能で、かつ反応後分離が容易な固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００１８】
より詳細には、本発明の固体の塩化トリアジン誘導体は、溶液反応により製造できるので、収率が高く、製造が容易であり、かつ原料が一般的な化合物であるため、製造コストを低く抑えることができる。さらに、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体をアミド結合の形成反応に用いれば、高収率で縮合可能であるのみならず、反応後、単に公知の方法に従ってろ過して処理するだけで、縮合剤からアミド化合物を容易に分離でき、かつ高収率で得ることができるという利点がある。
【００１９】
したがって、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体は、アミド形成反応における縮合剤として、特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明による、ビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを反応させて得られる固体の塩化トリアジン誘導体は、反応を考慮した結果、例えば上記の一般式（１）の構造式で表されると考えられる。
【００２１】
上記一般式（１）におけるａおよびｂは、主に上記固体の塩化トリアジンの調製に用いられるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、親水性化合物との量により決定されるが、ａは１〜１００００の範囲、ｂは０〜１００００の範囲をとり得るものと考えられる。なお、ｂが０である場合は、主鎖が直鎖状重合体であることを意味する。また、ｂが１以上の数である場合は、主鎖が直線状の重合体および分枝鎖状の重合体であるものと、いわゆるスターポリマーと称される重合体との混合物であると考えられる。
本発明においては、式（２）〜（６）で表される固体の塩化トリアジン誘導体も同様に、それぞれ部分推定構造式で示している。
【００２２】
より具体的には、本発明によれば、前記親水性化合物がメタノールである、式（２）：
【化３】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２３】
また、本発明によれば、前記親水性化合物がｎ-ブチルアミンである、式（３）：
【化４】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２４】
また、本発明によれば、前記親水性化合物がタウリンである、式（４）：
【化５】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２５】
また、本発明によれば、前記親水性化合物が塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムである、式（５）：
【化６】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂはおよび式（１）で定義したとおりである］
で表される記載の固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２６】
また、本発明によれば、前記親水性化合物がタウリンと塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムとの混合物である、式（６）：
【化７】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ'は同一分子内の互いに異なる位置では互いに独立して２-スルホエチルアミノ基または塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表す］
で表される固体の塩化トリアジン誘導体が提供される。
【００２７】
さらに、本発明によれば、 次の式（１'）：
【化８】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを用いることを特徴とする、一般式（１）：
【００２８】
【化９】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2はエチレン基を表し、Ｒはメトキシ基、ｎ-ブチルアミノ基、２-スルホエチルアミノ基、塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表すかまたはＲは同一分子内で独立して２-スルホエチルアミノ基もしくは塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表し、ａは１〜１００００を表し、ｂは０〜１００００の整数を表す］
で表される、固体の塩化トリアジン誘導体の製造方法が提供される。
【００２９】
本発明による固体の塩化トリアジン誘導体の製造に用いられる式（１'）：
【化１０】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体(テトラエチレングリコールビス(４,６-ジクロロ-１,３,５-トリアジン-２-イル))は、２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジンとテトラエチレングリコールから、例えば前記特許文献１に記載の公知の方法に従って調製できる。
【００３０】
したがって、本発明において用いられている用語「テトラエチレングリコジオキシ基」とは、基 −(ＯＣＨ2ＣＨ2)4Ｏ− を意味する。
【００３１】
本発明による固体の塩化トリアジン誘導体の製造に用いられる親水性化合物としては、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール、メチルアミン、エチルアミン、ｎ-プロピルアミン、ｎ-ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムなどが挙げられる。これらのうち、操作の簡便性、収率などの点からメタノール、ｎ-ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムなどがより好ましい。
【００３２】
上記の親水性化合物は、それぞれ単独で用いることもできるが、これらの混合物として用いることもできる。
【００３３】
上記の親水性化合物は、前記式（１'）で表されるビス塩化トリアジン誘導体に対して１モル％〜７５モル％の間、好ましくは５モル％〜５０モル％の間の任意の量で好適に用いられる。
【００３４】
これは上記ビス塩化トリアジン誘導体に対する上記の親水性化合物の使用量が１モル％以下の場合は、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体とＮ-メチルモルホリンを用いる水溶液中での縮合反応によるアミド結合形成反応において、上記の固体の塩化トリアジン誘導体の親水性が低いため、縮合反応の収率が低下するためである。
【００３５】
また、逆に、上記ビス塩化トリアジン誘導体に対する上記の親水性化合物の使用量が７５モル％以上の場合は、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体分子量の低下、すなわち重合度の低下に起因すると考えられる当該固体の塩化トリアジン誘導体の収率が低下するためである。
【００３６】
前記一般式（１）または式（２）〜（６）で表される化合物は、前記式（１'）で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、前記親水性化合物のいずれか１つか、またはそれらの混合物とを反応させて得ることができる。
【００３７】
この反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下に室温で行なわれる。
上記の反応に用いられる溶媒としては、水、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンまたはこれらの混液が挙げられる。
【００３８】
上記の反応に用いられる塩基としては、NaHCO3、KaHCO3、Na2ＣＯ3、K2ＣＯ3、Ｎ-エチルジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン等を用いることができる。
【００３９】
すなわち、前記一般式（１）または式（２）〜（６）で表される化合物は、例えば、NaHCO3、トリス（２-アミノエチル）アミンおよび前記親水性化合物を水に溶かして水溶液とし、この水溶液に、撹拌下、前記ビス塩化トリアジン誘導体のテトラヒドロフラン溶液を室温で加え、撹拌を継続すると反応生成物であるポリマー（固体の塩化トリアジン誘導体）を析出させることにより得られる。
【００４０】
なお、上記のポリマーが析出しにくい場合には、反応終了後、必要に応じて水、THFまたはメタノールなどを反応混合物に添加してポリマーの析出を促進することもできる。
析出したポリマーは常法によりろ取し、洗浄した後、真空乾燥または水に懸濁して凍結乾燥に付される。
【００４１】
本発明による固体の塩化トリアジン誘導体は、Ｎ-メチルモルホリンとの併用で、水溶液中、カルボキシ基とアミノ基の縮合反応における縮合剤として用いることができる（詳細な反応機構に関しては、例えば非特許文献２〜６を参照）。
【００４２】
これらの縮合反応において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよび水などが挙げられるが、本発明による固体の塩化トリアジン誘導体は水溶液中でも高収率でアミド化合物を生成することが、本発明の特徴である。
【００４３】
本発明による固体の塩化トリアジン誘導体を用い、Ｎ-メチルモルホリンの存在下にカルボキシ基とアミノ基とを縮合させるアミド化反応は、通常、室温で撹拌下に進行する。
【００４４】
したがって、本発明による固体の塩化トリアジンは、Ｎ-メチルモルホリンの存在下、水溶液中において、アミド化反応用親水性縮合剤として好適に使用できる。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
なお、実施例では、特に記載のない限り、以下の測定装置および試薬を用いた。
【００４６】
赤外吸収測定装置：ニコレット社製、ＦＴ-ＩＲ ＡＶＡＴＥＲ３６０
ＮＭＲスペクトロメーター：ブルッカー社製、ＤＰＸ４００スペクトロメーター
電位差滴定装置：メトローム社製、Metrohm 794 Basic Titrino
トリス(２-アミノエチル)アミン(関東化学株式会社製)
テトラエチレングリコール(関東化学株式会社製)
２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジン(関東化学株式会社製)
なお、市販品として容易に入手できる試薬については、上記への記載を割愛した。
【００４７】
製造例１
ビス塩化トリアジン誘導体の調製
無水テトラヒドロフラン(THF)で洗浄した水素化ナトリウム(60％オイル分散型；9.11 g、実質量5.74 g、228 mmol)の無水THF(40 ml)懸濁液に、窒素雰囲気下０℃で、テトラエチレングリコール(23.2 g、119 mmol)を滴下し、同温度で１時間、さらに室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を-78℃に冷却し、２,４,６-トリクロロ-１,３,５-トリアジン(20.0 g、109 mmol)の無水THF(70 ml)溶液を滴下した。
【００４８】
次に、混合物を-78℃、-40℃、0℃および室温でそれぞれ１時間ずつ撹拌した後、乾燥ジエチレングリコールジメチルエーテル(4 ml)を加えた。混合物を50℃で１時間撹拌した後、125℃まで加熱してTHFを留去し、同温度で16時間撹拌を継続した。反応終了後、反応混合物を0℃に冷却して３０分放置した後、固体の化合物を吸引ろ取し、THF、水、THFで順次洗浄した。ろ取物を減圧乾燥して、クリーム色の目的物ビス塩化トリアジン誘導体(テトラエチレングリコールビス(４,６-ジクロロ-１,３,５-トリアジン-２-イル))14.8 gを収率４５％で得た。得られた化合物のＩＲスペクトルは、標品のものと完全に一致した。
【００４９】
実施例１
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５０モル％メタノールを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(2.64 g、2.0当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(746 mg、0.5当量)、メタノール(163 mg、0.5当量)をTHF (5 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (10 mL)溶液に-78℃で滴下した。滴下終了後、ドライアイス浴を取り除き、２時間撹拌した。この間、約１時間で反応溶液は室温に達した。
【００５０】
この反応液にメタノール約20 mLを加え、35〜40℃で撹拌した。15時間後、ポリマーをろ過し、THF、水、THFの順に洗浄し、減圧乾燥して、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50) 3.16 gを収率61％で得た。
IR (KBr)：ν = 3265, 2873, 1559, 1429, 1333, 1288, 1115, 1055, 806 cm-1。
【００５１】
個体の塩化トリアジン誘導体の塩素価の測定
乾燥したポリマー(20 mg)を精密に量り、1 M NaNO3 (2 mL)を加えて20分間の振とう撹拌によりポリマーを洗浄し、ろ過した。ポリマーに0.2 M N-メチルモルホリン水溶液(2 mL)を加え、振とう撹拌し20分後、さらに1 M NaNO3 (3 mL)を加えて振とう撹拌を続けた。24時間後、ろ過し、ポリマーを1 M NaNO3 (2 mL)および水(5 mL ×3)でそれぞれ洗浄-ろ過を繰り返し、すべてのろ液をあわせて、0.01 M AgNO3水溶液により、電位差滴定装置を用いて滴定した。
滴定に要したAgNO3水溶液量から、次式：
塩素価(mmol / g) = AgNO3 (mL) × 0.01 ×1.005 (f ) / ポリマー(g)
に従い、塩素価を求めたところ、塩素価は3.031 mmol / g (2回平均値)であった。
【００５２】
膨潤率の測定
2.5 mL シリンジ外筒にフィルターをセットし、実施例１で得られた乾燥したポリマー（0.5 mL程度）を入れ、軽くタップして詰める。内容積をシリンジの目盛りから読み取り、乾燥時体積V0とする。シリンジに通水して気泡を抜いた後、シリンジ上部まで水を貯めた状態で12時間静置する。静置後体積をV1とし、次式：
膨潤率（％）＝(Ｖ1-Ｖ0)/ Ｖ0×100
より求めた乾燥時体積に対する体積増加分率を膨潤率として測定したところ、OME50の膨潤率は３８％であった。
【００５３】
以下の実施例で得られた固体の塩化トリアジン誘導体についても、それぞれ同様にして塩素価および膨潤率を求めた。
【００５４】
実施例２
ビス塩化トリアジン誘導体に対して３０モル％メタノールを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(OMe30)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(1.58 g、2.0当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(506 mg、0.57当量)、メタノール(59 mg、0.3当量)をTHF (4 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(3.0 g、1.0当量)のTHF (8 mL)溶液に-78℃で滴下した。滴下終了後、ドライアイス浴を取り除き、２時間撹拌した。この間、約１時間で反応溶液は室温に達した。メタノール約10 mLを加え、35〜40℃で撹拌した。15時間後、ポリマーをろ過し、THF、水、THFの順に洗浄し、減圧乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して３０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe30) 1.60 gを収率51％で得た。
【００５５】
塩素価 ＝ 1.917 mmol / g (2回平均値)。
IR (KBr)：ν= 3270, 2873, 1570, 1430, 1333, 1289, 1125, 1062, 807 cm-1
【００５６】
実施例３
ビス塩化トリアジン誘導体に対して１０モル％メタノールを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(OMe10)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(1.58 g、2.0当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(564 mg、0.63当量)、メタノール(20 mg、0.1当量)をTHF (4 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(3.0 g、1.0当量)のTHF (8 mL)溶液に-78℃で滴下した。滴下終了後、ドライアイス浴を取り除き、２時間撹拌した。この間、約１時間で反応溶液は室温に達した。メタノール約10 mLを加え、35-40℃で撹拌した。15時間後、ポリマーをろ過し、THF、水、THFの順に洗浄し、減圧乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して１０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe10) 1.50 gを収率48％で得た。
【００５７】
塩素価 ＝ 2.381 mmol / g (2回平均値)。
IR (KBr)：ν = 3274, 2872, 1578, 1429, 1334, 1289, 1125, 1057, 806 cm-1
【００５８】
実施例４
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５０モル％ｎ-ブチルアミンを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(Bu50)の調製
ジイソプロピルエチルアミン(1.05 g、2.0当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(298 mg、0.5当量)、butylアミン(149 mg、0.5当量)をTHF (4 mL)に溶かし、テトラエチレングリコール ビス(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル) エーテル(5.0 g、1.0当量)のTHF (4 mL)溶液に-78℃で滴下する。 30分間-78℃で撹拌後、冷媒中からドライアイスを取り除き、徐々に室温まで温度上昇するようにした。24時間後、析出したポリマーをろ過し、THF、水、THFの順に洗浄し、減圧乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のｎ-ブチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(Bu50) 686 mgを収率32％で得た。
【００５９】
塩素価 ＝ 3.101 mmol / g (2回平均値)。
IR (KBr)：ν = 2868, 1596, 1457, 1420, 1333, 1288, 1120, 1059, 978, 939, 873, 807 cm-1
【００６０】
実施例５
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５モル％タウリンを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(T5)の調製
NaHCO3 (3.47 g、4.1当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(970 mg、0.65当量)、タウリン(64 mg、0.05当量)を水(15 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (10 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約40分後、析出するポリマーにより反応溶液が泥状となったところで水(5 mL)を加えた。開始から1.5時間後、ポリマーがゼリー状の固まりとなったためTHF (10 mL)を加え、強撹拌およびスパーテルで2 mm程度の粒に砕き、さらに撹拌し続けた。開始から5時間後、THF (10 mL)を加え、30分撹拌の後、篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５モル％の２-スルホエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(T5) 3.44 gを収率65％で得た。
【００６１】
塩素価 ＝ 3.364 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率（Ｔ5）：水、50％
IR (KBr)：ν = 2919, 2846, 1629, 1560, 1541, 1456, 1335, 1221, 1128, 1097, 1053, 807 cm-1.
【００６２】
実施例６
ビス塩化トリアジン誘導体に対して３０モル％タウリンを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(T30)の調製
NaHCO3 (1.47 g、4.3当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(337 mg、0.57当量)、タウリン(153 mg、0.3当量)を水(8 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(2.0 g、1.0当量)のTHF (4 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約4時間後、反応溶液をTHF (100 mL)に注ぎ、数分間撹拌後、メタノール（200 mL）を加えた。沈殿したポリマーをろ過し、THF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して３０モル％の２-スルホエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(T30) 1.98 g を収率89％で得た。
【００６３】
塩素価： 2.851 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、100％。
【００６４】
実施例７
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５０モル％タウリンを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(T50)の調製
NaHCO3 (1.54 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(298 mg、0.5当量)、タウリン(255 mg、0.5当量)を水(8 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(2.0 g、1.0当量)のTHF (4 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約1時間後、水(8 mL)、THF (12 mL)を加え、スパーテルで2 mm程度の粒に砕き、さらに1時間撹拌し続けた。 反応混合物をTHF (100 mL)に注ぎ、メタノール（200 ｍＬ）を加えてポリマーを沈殿させ、ろ過する。ポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50) 1.82 g を収率79％で得た。
【００６５】
塩素価： 3.432 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、100％。
【００６６】
実施例８
ビス塩化トリアジン誘導体に対して１０モル％塩化2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(N10)の調製
NaHCO3 (2.31 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(564 mg、0.63当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(107 mg、0.1当量)、を水(9 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(3.0 g、1.0当量)のTHF (6 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約15分後および１時間後に水(3 mL)をそれぞれ加えた。開始から2.5時間後、反応混合物を篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(N10) 2.93 gを収率91％で得た。
【００６７】
塩素価 ＝ 4.226 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、67％。
【００６８】
実施例９
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５０モル％塩化２-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムメタノールを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(N50)の調製
NaHCO3 (2.31 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(448 mg、0.5当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(536 mg、0.5当量)、を水(9 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(3.0 g、1.0当量)のTHF (6 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。約15分後および１時間後に水(3 mL)をそれぞれ加えた。開始から3時間後、反応混合物を篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５０モル％のメトキシ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50) 2.32 gを収率66％で得た。
【００６９】
塩素価 ＝ 4.280 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、50％
【００７０】
実施例１０
ビス塩化トリアジン誘導体に対して５モル％タウリンおよび５モル％塩化２-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(TN10)の調製
NaHCO3 (3.86 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(940 mg、0.63当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(89 mg、0.05当量)、タウリン(64 mg、0.05当量)を水(15 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (10 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。1時間後、水 (10 mL)、THF (10 mL)を加え、更に10分後、水 (10 mL)を加えた。開始から1.5時間後、反応混合物を篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５モル％２-スルホエチルアミノ基および５モル％塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(TN10) 4.46 g を収率84％で得た。
【００７１】
塩素価 ＝ 2.661 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、78％。
【００７２】
実施例１１
ビス塩化トリアジン誘導体に対して１５モル％タウリンおよび１５モル％塩化２-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(TN30)の調製
NaHCO3 (3.86 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(843 mg、0.57当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(268 mg、0.15当量)、タウリン(192 mg、0.15当量)を水(15 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (15 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。1.5時間後、析出するポリマーにより反応溶液が泥状となったところで水(10 mL)、THF (5 mL)を加えた。開始から2時間後、強撹拌により2〜3 mm程度の粒状となった。開始から3時間後、THF (10 mL)を加え、30分撹拌の後、篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して５モル％２-スルホエチルアミノ基および５モル％塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(TN30) 4.89 gを収率88％で得た。
【００７３】
塩素価 ＝ 2.033 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、50％。
【００７４】
実施例１２
ビス塩化トリアジン誘導体に対して２５モル％タウリンおよび２５モル％塩化２-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムを使用した固体の塩化トリアジン誘導体(TN50)の調製
NaHCO3 (3.86 g、4.5当量)、トリス(2-アミノエチル)アミン(746 mg、0.5当量)、2-(アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロリド 塩酸塩(447 mg、0.25当量)、タウリン(319 mg、0.25当量)を水(15 mL)に溶かし、製造例１で得られたビス塩化トリアジン誘導体(5.0 g、1.0当量)のTHF (15 mL)溶液を室温下で加え、激しく撹拌した。1.5時間後、析出するポリマーにより反応溶液が泥状となったところで水(10 mL)、THF (5 mL)を加えた。開始から2時間後、強撹拌により2〜3 mm程度の粒状となった。開始から3時間後、THF (10 mL)を加え、30分撹拌の後、篩(200メッシュ：75μm) にあけ、ろ過する。篩上のポリマーをTHF、水、1 M NaNO3 水溶液、水の順に洗浄し、水(50 mL)に懸濁させて、凍結乾燥し、分子内に前記ビス塩化トリアジンに対して２５モル％２-スルホエチルアミノ基および２５モル％塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を有するポリマー化合物である固体の塩化トリアジン誘導体(TN50) 3.22 gを収率58％で得た。
【００７５】
塩素価 ＝ 3.315 mmol / g (2回平均値)。
膨潤率：水、50％。
【００７６】
試験例１
固体の塩化トリアジン誘導体（OMe50）を用いた水溶液中でのアミド化反応
4-スルホ安息香酸一カリウム(10 mg、1.0当量)、エチルアミン 塩酸塩(6.8 mg、2.0当量)およびN-メチルモルホリン(NMM) (29.5 mg、7.0当量)を溶かした水溶液（2.0 mL）をポリマー試薬(固体の塩化トリアジン誘導体)（10.0当量；ポリマーの塩素価より算出）に加え、室温下で12時間振とう撹拌した。反応液をろ過し、1 M NaNO3 (2 mL)、1 M K2CO3 (2 mL)、水(5 mL×2)でポリマーを洗浄したろ液とあわせ、凍結乾燥した。精密に秤量したマレイン酸を内部標準物質として残渣に加え、NMRにより収率を算出したところ、アミド化反応の収率は100％であった。
【００７７】
試験例２〜１２
実施例２〜１２で得られた各固体の塩化トリアジン誘導体について上記試験例１と全く同様にして、各アミド化反応の収率をそれぞれ測定した。その結果を以下の表に示す。
【００７８】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】実施例１で得られた固体の塩化トリアジン誘導体(OMe50)の膨潤率の測定を表す模式図である。
【図２】実施例１で得られた塩化トリアジン誘導体(OMe50)のＩＲスペクトルである。
【図３】実施例２で得られた塩化トリアジン誘導体(OMe30)のＩＲスペクトルである。
【図４】実施例３で得られた塩化トリアジン誘導体(OMe10)のＩＲスペクトルである。
【図５】実施例４で得られた塩化トリアジン誘導体(Bu50)のＩＲスペクトルである。
【図６】実施例５で得られた塩化トリアジン誘導体(T5)のＩＲスペクトルである。
【図７】実施例６で得られた塩化トリアジン誘導体(T30)のＩＲスペクトルである。
【００８０】
【図８】実施例７で得られた塩化トリアジン誘導体(T50)のＩＲスペクトルである。
【図９】実施例８で得られた塩化トリアジン誘導体(N10)のＩＲスペクトルである。
【図１０】実施例９で得られた塩化トリアジン誘導体(N50)のＩＲスペクトルである。
【図１１】実施例１０で得られた塩化トリアジン誘導体(TN10)のＩＲスペクトルである。
【図１２】実施例１１で得られた塩化トリアジン誘導体(TN30)のＩＲスペクトルである。
【図１３】実施例１２で得られた塩化トリアジン誘導体(TN50)のＩＲスペクトルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（１'）：
【化１】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを反応させて得られる、一般式（１）：
【化２】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2はエチレン基を表し、Ｒはメトキシ基、ｎ-ブチルアミノ基、２-スルホエチルアミノ基、塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表すかまたはＲは同一分子内で独立して２-スルホエチルアミノ基もしくは塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表し、ａは１〜１００００を表し、ｂは０〜１００００の整数を表す］
で表される、固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項２】
前記親水性化合物がメタノールである、式（２）：
【化３】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項３】
前記親水性化合物がｎ-ブチルアミンである、式（３）：
【化４】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項４】
前記親水性化合物がタウリンである、式（４）：
【化５】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される請求項1に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項５】
前記親水性化合物が塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムである、式（５）：
【化６】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂはおよび式（１）で定義したとおりである］
で表される請求項1に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項６】
前記親水性化合物がタウリンと塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムとの混合物である、式（６）：
【化７】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ'は同一分子内の互いに異なる位置では互いに独立して２-スルホエチルアミノ基または塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表す］
で表される請求項１に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項７】
次の式（１'）：
【化８】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを用いることを特徴とする、一般式（１）：
【化９】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2はエチレン基を表し、Ｒはメトキシ基、ｎ-ブチルアミノ基、２-スルホエチルアミノ基、塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表すかまたはＲは同一分子内で独立して２-スルホエチルアミノ基もしくは塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表し、ａは１〜１００００を表し、ｂは０〜１００００の整数を表す］
で表される、固体の塩化トリアジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
Ｎ-メチルモルホリンの存在下、水溶液中における親水性縮合剤としての請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１】
次の式（１'）：
【化１】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを反応させて得られる、一般式（１）：
【化２】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2はエチレン基を表し、Ｒはメトキシ基、ｎ-ブチルアミノ基、２-スルホエチルアミノ基、塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表すかまたはＲは同一分子内で独立して２-スルホエチルアミノ基もしくは塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表し、ａは１〜１００００を表し、ｂは０〜１００００の整数を表す］
で表される、固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項２】
前記親水性化合物がメタノールである、式（２）：
【化３】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項３】
前記親水性化合物がｎ-ブチルアミンである、式（３）：
【化４】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される請求項１に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項４】
前記親水性化合物がタウリンである、式（４）：
【化５】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりである］
で表される請求項1に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項５】
前記親水性化合物が塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムである、式（５）：
【化６】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂはおよび式（１）で定義したとおりである］
で表される請求項1に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項６】
前記親水性化合物がタウリンと塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムとの混合物である、式（６）：
【化７】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2、ａおよびｂは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ'は同一分子内の互いに異なる位置では互いに独立して２-スルホエチルアミノ基または塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表す］
で表される請求項１に記載の固体の塩化トリアジン誘導体。
【請求項７】
次の式（１'）：
【化８】
［式中、Ｒ1はテトラエチレングリコジオキシ基を表す］
で表されるビス塩化トリアジン誘導体と、トリス（２-アミノエチル）アミンと、メタノール、ブチルアミン、タウリンおよび塩化２-（アミノエチル）トリメチルアンモニウムからなる群から選択される１以上の親水性化合物とを用いることを特徴とする、一般式（１）：
【化９】
［式中、Ｒ1は式（１'）で定義したとおりであり、Ｒ2はエチレン基を表し、Ｒはメトキシ基、ｎ-ブチルアミノ基、２-スルホエチルアミノ基、塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表すかまたはＲは同一分子内で独立して２-スルホエチルアミノ基もしくは塩化２-トリメチルアンモニオエチルアミノ基を表し、ａは１〜１００００を表し、ｂは０〜１００００の整数を表す］
で表される、固体の塩化トリアジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
Ｎ-メチルモルホリンの存在下、水溶液中における親水性縮合剤としての請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公開番号】特開２００８−２１４４７３（Ｐ２００８−２１４４７３Ａ）
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３０２８（Ｐ２００７−５３０２８）
【出願日】平成１９年３月２日（２００７．３．２）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１８年１０月２８日 社団法人 日本薬学会近畿支部発行の「第５６回 日本薬学会近畿支部総会・大会 講演要旨集」に発表
【出願人】（８００００００５７）財団法人新産業創造研究機構 (99)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２日（２００７．３．２）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１８年１０月２８日 社団法人 日本薬学会近畿支部発行の「第５６回 日本薬学会近畿支部総会・大会 講演要旨集」に発表
【出願人】（８００００００５７）財団法人新産業創造研究機構 (99)
【Ｆターム（参考）】
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