塩酸イミダプリル含有錠剤
【課題】塩酸イミダプリルを長期間安定に保持することができる錠剤を提供すること。
【解決手段】塩酸イミダプリルと製剤上の添加物からなる錠剤であって、滑沢剤が金属イオンを含まないことを特徴とする錠剤を提供する。
この製剤上の添加物中、滑沢剤として硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ又はサラシミツロウが、賦形剤として乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はトレハロースが、結合剤としてポリビニルアルコール（部分ケン化物）、メチルセルロース又はプルランが、崩壊剤としてはカルメロースが、それぞれ好適に使用できる。
【解決手段】塩酸イミダプリルと製剤上の添加物からなる錠剤であって、滑沢剤が金属イオンを含まないことを特徴とする錠剤を提供する。
この製剤上の添加物中、滑沢剤として硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ又はサラシミツロウが、賦形剤として乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はトレハロースが、結合剤としてポリビニルアルコール（部分ケン化物）、メチルセルロース又はプルランが、崩壊剤としてはカルメロースが、それぞれ好適に使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸イミダプリル（日本医薬品一般的名称）を長期間安定に含有することができる錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸イミダプリルは、ＡＣＥ阻害剤として高血圧症の患者にに使用されている有用な医薬であるが、空気中の湿気の影響を受けて加水分解し易い性質を有している。そこで、その保存安定性を改善した製剤がいくつか提案されている。
【０００３】
【特許文献１】特許第３２３２６８７号公報
【特許文献２】特開２００４−３４６０６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、塩酸イミダプリルを長期間安定に保持することができる錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、塩酸イミダプリルの錠剤化に関する検討過程で、滑沢剤として繁用されているステアリン酸マグネシウムを使用すると、塩酸イミダプリルが予想外に高い比率で加水分解することを見出した。ところが驚くべきことに、ステアリン酸マグネシウムに代えて硬化油を使用すると、顕著にその加水分解が抑えられ、長期保存可能な塩酸イミダプリル含有錠剤を得ることができることを見出した。そこで本発明者は、さらに検討を加え、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、
（１）塩酸イミダプリルと製剤上の添加物からなる錠剤であって、滑沢剤が金属イオンを含まないことを特徴とする錠剤、
（２）滑沢剤が、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ又はサラシミツロウである前記（１）に記載の錠剤、
（３）製剤上の添加物として含んでいてもよい水溶性賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はトレハロースである前記（１）に記載の錠剤、
（４）製剤上の添加物として含まれる結合剤がポリビニルアルコール（部分ケン化物）、メチルセルロース又はプルランである前記（１）に記載の錠剤、
（５）製剤上の添加剤として含まれる崩壊剤がカルメロースである前記（１）に記載の錠剤を提供することができる。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の錠剤によれば、安定性に問題がある塩酸イミダプリルを長期間安定に保持できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の活性薬剤である塩酸イミダプリルは、白色の結晶であり、製剤化に際しては、その平均粒子径を１〜５０μｍ程度に粉末化したものが好適である。
【０００９】
本発明における塩酸イミダプリルと製剤上の添加物との混合割合は、特に限定されないが、好ましい組成を示せば次の通りである。
塩酸イミダプリル １重量部
金属イオンを含まない滑沢剤 ０．０５〜３重量部
水溶性賦形剤 ５〜４０重量部
結合剤 ０．０５〜５重量部
崩壊剤 ０．０５〜５重量部
なお、本発明の錠剤は、前述の成分の他に、必要に応じ、着色剤、矯味剤等の製剤上の添加物を使用して製造してもよい。
【００１０】
本発明の錠剤は、通常の方法、例えば第十四改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法により、容易に製造をすることができる。
【実施例１】
【００１１】
実施例１
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及び乳糖４３０．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％のポリビニルアルコール（部分ケン化物）水溶液１９２ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これに硬化油９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
乳糖 ７１．８
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） １．６
硬化油 １．６
合計 ８０．０
【００１２】
実施例２
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及び乳糖４３０．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％ポリビニルアルコール（部分ケン化物）水溶液１９２ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これにグリセリン脂肪酸エステル９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
乳糖 ７１．８
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） １．６
グリセリン脂肪酸エステル １．６
合計 ８０．０
【００１３】
実施例３
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及びＤ−マンニトール４３０．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％プルラン水溶液１９２ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これに硬化油９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
Ｄ−マンニトール ７１．８
プルラン １．６
硬化油 １．６
合計 ８０．０
【００１４】
実施例４
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及び乳糖４１６．４ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％ポリビニルアルコール（部分ケン化物）水溶液２８８ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これにカルメロース９．６ｇ及び硬化油９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
乳糖 ７１．８
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） ２．４
カルメロース １．６
硬化油 １．６
合計 ８０．０
【００１５】
比較例１
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及び乳糖４３０．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％ポリビニルアルコール（部分ケン化物）水溶液１９２ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これにステアリン酸マグネシウム９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
乳糖 ７１．８
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） １．６
ステアリン酸マグネシウム １．６
合計 ８０．０
【００１６】
試験例１（苛酷試験での錠剤中の塩酸イミダプリル残存率）
（１）試験方法
実施例１〜４の錠剤及び比較例１で得た錠剤について各ＯＯ錠をとり、それぞれ開放した硝子瓶に収容し、恒温槽に入れ、温度６０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から７日経過後、各錠剤中の塩酸イミダプリルの残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その測定結果から、それぞれ残存百分率（％）を算出し、下記の結果を得た。
保存開始時（％） ７日経過後（％）
実施例１ ９９．８ ９９．６
実施例２ ９９．７ ９９．５
実施例３ ９９．４ ９９．４
実施例４ ９９．７ ９９．４
比較例１ ９９．９ ９３．９
以上の結果から、本発明に係る実施例１〜４の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、塩酸イミダプリルを極めて効果的に安定に保持し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００１７】
塩酸イミダプリルは、腎障害を伴なう高血圧症等の治療に有用な医薬であるが、安定性に問題がある。しかし、本発明によれば、塩酸イミダプリルを長期間安定に保持することができる錠剤を、医療現場に提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸イミダプリル（日本医薬品一般的名称）を長期間安定に含有することができる錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸イミダプリルは、ＡＣＥ阻害剤として高血圧症の患者にに使用されている有用な医薬であるが、空気中の湿気の影響を受けて加水分解し易い性質を有している。そこで、その保存安定性を改善した製剤がいくつか提案されている。
【０００３】
【特許文献１】特許第３２３２６８７号公報
【特許文献２】特開２００４−３４６０６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、塩酸イミダプリルを長期間安定に保持することができる錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、塩酸イミダプリルの錠剤化に関する検討過程で、滑沢剤として繁用されているステアリン酸マグネシウムを使用すると、塩酸イミダプリルが予想外に高い比率で加水分解することを見出した。ところが驚くべきことに、ステアリン酸マグネシウムに代えて硬化油を使用すると、顕著にその加水分解が抑えられ、長期保存可能な塩酸イミダプリル含有錠剤を得ることができることを見出した。そこで本発明者は、さらに検討を加え、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、
（１）塩酸イミダプリルと製剤上の添加物からなる錠剤であって、滑沢剤が金属イオンを含まないことを特徴とする錠剤、
（２）滑沢剤が、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ又はサラシミツロウである前記（１）に記載の錠剤、
（３）製剤上の添加物として含んでいてもよい水溶性賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はトレハロースである前記（１）に記載の錠剤、
（４）製剤上の添加物として含まれる結合剤がポリビニルアルコール（部分ケン化物）、メチルセルロース又はプルランである前記（１）に記載の錠剤、
（５）製剤上の添加剤として含まれる崩壊剤がカルメロースである前記（１）に記載の錠剤を提供することができる。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の錠剤によれば、安定性に問題がある塩酸イミダプリルを長期間安定に保持できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の活性薬剤である塩酸イミダプリルは、白色の結晶であり、製剤化に際しては、その平均粒子径を１〜５０μｍ程度に粉末化したものが好適である。
【０００９】
本発明における塩酸イミダプリルと製剤上の添加物との混合割合は、特に限定されないが、好ましい組成を示せば次の通りである。
塩酸イミダプリル １重量部
金属イオンを含まない滑沢剤 ０．０５〜３重量部
水溶性賦形剤 ５〜４０重量部
結合剤 ０．０５〜５重量部
崩壊剤 ０．０５〜５重量部
なお、本発明の錠剤は、前述の成分の他に、必要に応じ、着色剤、矯味剤等の製剤上の添加物を使用して製造してもよい。
【００１０】
本発明の錠剤は、通常の方法、例えば第十四改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法により、容易に製造をすることができる。
【実施例１】
【００１１】
実施例１
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及び乳糖４３０．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％のポリビニルアルコール（部分ケン化物）水溶液１９２ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これに硬化油９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
乳糖 ７１．８
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） １．６
硬化油 １．６
合計 ８０．０
【００１２】
実施例２
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及び乳糖４３０．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％ポリビニルアルコール（部分ケン化物）水溶液１９２ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これにグリセリン脂肪酸エステル９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
乳糖 ７１．８
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） １．６
グリセリン脂肪酸エステル １．６
合計 ８０．０
【００１３】
実施例３
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及びＤ−マンニトール４３０．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％プルラン水溶液１９２ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これに硬化油９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
Ｄ−マンニトール ７１．８
プルラン １．６
硬化油 １．６
合計 ８０．０
【００１４】
実施例４
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及び乳糖４１６．４ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％ポリビニルアルコール（部分ケン化物）水溶液２８８ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これにカルメロース９．６ｇ及び硬化油９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
乳糖 ７１．８
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） ２．４
カルメロース １．６
硬化油 １．６
合計 ８０．０
【００１５】
比較例１
塩酸イミダプリル３０ｇ（平均粒子径：約２０μｍ）及び乳糖４３０．８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に入れ、５重量％ポリビニルアルコール（部分ケン化物）水溶液１９２ｇを噴霧し、流動層造粒法にて造粒した。これにステアリン酸マグネシウム９．６ｇを加え混合後、混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：Ｖｉｒｇｏ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
塩酸イミダプリル ５．０
乳糖 ７１．８
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） １．６
ステアリン酸マグネシウム １．６
合計 ８０．０
【００１６】
試験例１（苛酷試験での錠剤中の塩酸イミダプリル残存率）
（１）試験方法
実施例１〜４の錠剤及び比較例１で得た錠剤について各ＯＯ錠をとり、それぞれ開放した硝子瓶に収容し、恒温槽に入れ、温度６０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始から７日経過後、各錠剤中の塩酸イミダプリルの残存量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その測定結果から、それぞれ残存百分率（％）を算出し、下記の結果を得た。
保存開始時（％） ７日経過後（％）
実施例１ ９９．８ ９９．６
実施例２ ９９．７ ９９．５
実施例３ ９９．４ ９９．４
実施例４ ９９．７ ９９．４
比較例１ ９９．９ ９３．９
以上の結果から、本発明に係る実施例１〜４の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、塩酸イミダプリルを極めて効果的に安定に保持し得ることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００１７】
塩酸イミダプリルは、腎障害を伴なう高血圧症等の治療に有用な医薬であるが、安定性に問題がある。しかし、本発明によれば、塩酸イミダプリルを長期間安定に保持することができる錠剤を、医療現場に提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸イミダプリルと製剤上の添加物からなる錠剤であって、滑沢剤が金属イオンを含まないことを特徴とする錠剤。
【請求項２】
滑沢剤が、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ又はサラシミツロウである請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
製剤上の添加物として含んでいてもよい水溶性賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はトレハロースである請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
製剤上の添加物として含まれる結合剤がポリビニルアルコール（部分ケン化物）、メチルセルロース又はプルランである請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
製剤上の添加物として含まれる崩壊剤がカルメロースである請求項１に記載の錠剤。
【請求項１】
塩酸イミダプリルと製剤上の添加物からなる錠剤であって、滑沢剤が金属イオンを含まないことを特徴とする錠剤。
【請求項２】
滑沢剤が、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ又はサラシミツロウである請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
製剤上の添加物として含んでいてもよい水溶性賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール又はトレハロースである請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
製剤上の添加物として含まれる結合剤がポリビニルアルコール（部分ケン化物）、メチルセルロース又はプルランである請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
製剤上の添加物として含まれる崩壊剤がカルメロースである請求項１に記載の錠剤。
【公開番号】特開２００７−２８４３９０（Ｐ２００７−２８４３９０Ａ）
【公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１１４３３５（Ｐ２００６−１１４３３５）
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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