多孔体の製造方法、多孔体
【課題】比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を容易に製造することができる多孔体の製造方法、かかる多孔体の製造方法により製造された多孔体を提供すること。
【解決手段】本発明の多孔体の製造方法は、セラミックス材料の一次粒子が分散したスラリーを得るとともに、前記一次粒子が造粒したセラミックス材料の二次粒子を得る工程と、前記スラリーに前記二次粒子を添加した後、当該スラリーを加熱することにより、前記二次粒子同士を、前記一次粒子を介して固着させることにより多孔体を得る工程とを有する。
【解決手段】本発明の多孔体の製造方法は、セラミックス材料の一次粒子が分散したスラリーを得るとともに、前記一次粒子が造粒したセラミックス材料の二次粒子を得る工程と、前記スラリーに前記二次粒子を添加した後、当該スラリーを加熱することにより、前記二次粒子同士を、前記一次粒子を介して固着させることにより多孔体を得る工程とを有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔体の製造方法、多孔体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、セラミックス材料の一種であるリン酸カルシウム系化合物で構成される多孔体は、人工骨として臨床的に使用される生体材料として、広く使用されている。
【０００３】
かかる構成の多孔体は、従来、発泡法および熱分解性ビーズを添加する方法等を用いて製造し得ることが知られている。
【０００４】
例えば、特許文献１では、セラミックス材料の一次粒子が凝集して形成された二次粒子と、セルロース誘導体等を含有する高分子物質と、攪拌により形成された気泡とを含むスラリーを用意し、このスラリーを増粘またはゲル化して前記気泡をスラリー中に保持した状態で乾燥することにより多孔体を得ることが記載されている。
【０００５】
しかしながら、スラリー中に含まれる気泡を用いて、得られる多孔体中に空孔（気孔）を形成する方法では、スラリー中において隣接する気泡同士が連結することなく、多孔体中に独立気孔として気孔が形成される割合が高く、連続気孔が形成される割合が低かった。
【０００６】
ここで、得られた多孔体を、例えば、人工骨に適用したとき、人工骨は、連通気孔を有する多孔体であることが好ましい。これにより、生体内に埋入させたときに体液の流通を許容し、その内部まで新生骨を形成させ、人工骨と自家骨との結合をより強固なものとすることができる。
【０００７】
さらに、多孔体を、クロマトグラフィー用のカラムが備える固定層用材料に適用したとき、固定層用材料は、連通気孔を有し、かつ、その比表面積が大きいことが好ましい。これにより、試料の固定層用材料中の通過を許容し、試料中に含まれるタンパク質等の吸着能を向上させることができる。
【０００８】
そのため、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を容易に製造することができる多孔体の製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第３０５８１７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を容易に製造することができる多孔体の製造方法、かかる多孔体の製造方法により製造された多孔体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
このような目的は、下記（１）〜（１１）に記載の本発明により達成される。
（１） セラミックス材料の一次粒子が分散したスラリーを得るとともに、前記一次粒子が造粒したセラミックス材料の二次粒子を得る工程と、
前記スラリーに前記二次粒子を添加した後、当該スラリーを加熱することにより、前記二次粒子同士を、前記一次粒子を介して固着させることにより多孔体を得る工程とを有することを特徴とする多孔体の製造方法。
【００１２】
このように、一次粒子が分散したスラリーに、二次粒子を添加した後、このスラリーを加熱するという比較的容易な工程で、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を製造することができる。
【００１３】
（２） 前記二次粒子は、前記一次粒子が分散したスラリーを噴霧・乾燥することにより造粒されて得られたものである上記（１）に記載の多孔体の製造方法。
【００１４】
かかる方法により得られた二次粒子は、複数の一次粒子が造粒した凝集体であるため、二次粒子には、一次粒子同士の間に形成される間隙により構成される三次元連通孔が形成されることから、かかる二次粒子を備える多孔体は、特に大きい比表面積を有するものとなる。
【００１５】
（３） 前記一次粒子の平均粒径は、２０〜５００ｎｍである上記（１）または（２）に記載の多孔体の製造方法。
【００１６】
これにより、セラミックス材料の二次粒子同士を、セラミックス材料の一次粒子を介して固着する際に、一次粒子は、二次粒子に対して充分に小さい平均粒径を有するものとなるため、二次粒子同士の固着に適した平均粒径を有する一次粒子とすることができる。
【００１７】
（４） 前記二次粒子の平均粒径は、５〜１００μｍである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【００１８】
これにより、セラミックス材料の二次粒子同士を、セラミックス材料の一次粒子を介して固着する際に、二次粒子は、一次粒子に対して充分に大きい平均粒径を有するものとなるため、二次粒子同士の固着に適した平均粒径を有する二次粒子とすることができる。
【００１９】
（５） 前記スラリーを加熱する温度は、７００〜９００℃である上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【００２０】
これにより、二次粒子同士間の固着を、一次粒子を介して十分に行うことができるとともに、二次粒子の溶融を防止して、得られる多孔体の連通性が低下してしまうのを確実に防止することができる。
【００２１】
（６） 前記セラミックス材料は、ハイドロキシアパタイトであり、前記一次粒子は、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られたものである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【００２２】
本発明は、特に、リン酸カルシウム系化合物の一種であるハイドロキシアパタイトの多孔体の製造に適している。
【００２３】
（７） 所定形状を有する型を用意し、前記型内に収納した状態で前記スラリーを加熱する上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
これにより、前記型の形状に対応した多孔体を得ることができる。
【００２４】
（８） 前記型として、その上下に開口部を備える筒状体を用意し、前記上下の開口部の双方から、前記スラリー中に含まれる水分を加熱により蒸発させる上記（７）に記載の多孔体の製造方法。
【００２５】
これにより、スラリーが乾燥して多孔体が得られる際に、多孔体の収縮に起因するひび割れが形成されるのを的確に抑制または防止することができる。
【００２６】
（９） 上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の多孔体の製造方法を用いて製造されたことを特徴とする多孔体。
【００２７】
これにより、多孔体は、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成されるものとなる。
【００２８】
（１０） セラミックス材料の二次粒子同士がセラミックス材料の一次粒子を介して固着された多孔体であって、
当該多孔体の比表面積は、１０〜４６ｍ２／ｇであることを特徴とする多孔体。
【００２９】
このような多孔体は、人工骨や人工歯根等の生体材料や、クロマトグラフィー用のカラムが備える固定層用材料として好適に適用される。
【００３０】
（１１） 前記多孔体が有する気孔は、前記二次粒子同士の間に形成された間隙で構成され、隣接する前記気孔同士が連通する連続気孔である上記（９）または（１０）に記載の多孔体。
【００３１】
このような多孔体は、人工骨や人工歯根等の生体材料や、クロマトグラフィー用のカラムが備える固定層用材料として好適に適用される。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によれば、一次粒子が分散したスラリーに、二次粒子を添加した後、このスラリーを加熱するという比較的容易な工程で、二次粒子同士を一次粒子を介して固着させることができるため、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明の多孔体の製造方法および多孔体の好適な実施形態について詳細に説明する。
【００３４】
まず、本発明の多孔体の製造方法について説明する。
本発明の多孔体の製造方法は、セラミックス材料の一次粒子が分散したスラリーを得るとともに、前記一次粒子が造粒したセラミックス材料の二次粒子を得る工程と、前記スラリーに前記二次粒子を添加した後、このスラリーを加熱することにより、前記二次粒子同士を、前記一次粒子を介して固着させることにより多孔体を得る工程とを有する。
【００３５】
ここで、本発明では、多孔体は、セラミックス材料で構成されるが、このセラミックス材料としては、例えば、アルミナ、シリカ、チタニア、ジルコニア、イットリア等の酸化物系セラミックス、リン酸カルシウム系化合物、窒化珪素、窒化アルミ、窒化チタン、窒化ボロン等の窒化物系セラミックス、グラファイト、タングステンカーバイド等の炭化物系セラミックス、その他、例えば、チタン酸バリウム、チタン酸ストロンチウム、ＰＺＴ、ＰＬＺＴ、ＰＬＬＺＴ等の強誘電体材料等が挙げられる。
【００３６】
また、リン酸カルシウム系化合物は、例えば、生体材料、クロマトグラフィーの固定層用材料等に用いられており、その具体例としては、ハイドロキシアパタイト、フッ素アパタイト、炭酸アパタイト等のアパタイト類、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム等が挙げられる。
【００３７】
このうちハイドロキシアパタイトは、生体親和性に富み、生体材料、特に、医科用、歯科用の充填材、人工骨、人工歯根等に使用される。また、ハイドロキシアパタイトは、例えばタンパク質等の吸着能に特に優れているため、クロマトグラフィー（吸着装置）が備える吸着剤（固定相）として適用される。
【００３８】
本実施形態では、セラミックス材料として、代表的に、ハイドロキシアパタイトについて説明する。ただし、セラミックス材料は、これに限定されないことは、言うまでもない。
【００３９】
本実施形態の多孔体の製造方法は、ハイドロキシアパタイトの一次粒子が分散したスラリーを得る工程Ｓ１と、得られたスラリーの一部を噴霧・乾燥することにより一次粒子を造粒してハイドロキシアパタイトの二次粒子を得る工程Ｓ２と、前記工程Ｓ１で得られたスラリーの一部に、前記工程Ｓ２で得られたハイドロキシアパタイトの二次粒子を添加した後、この二次粒子が添加されたスラリーを加熱することにより、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得る工程Ｓ３とを有している。以下、これらの工程について、順次説明する。
【００４０】
[Ｓ１：ハイドロキシアパタイトの一次粒子が分散したスラリーを得る工程]
この工程では、分散媒としての水と水酸化カルシウムとを含有する水酸化カルシウム分散液と、リン酸を含有するリン酸水溶液とを、攪拌しつつ、水酸化カルシウムとリン酸とを反応させ、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含むスラリーを得る。
【００４１】
具体的には、例えば、容器内で、水酸化カルシウム分散液を攪拌しつつ、この分散液に、リン酸水溶液を滴下し、水酸化カルシウム分散液とリン酸水溶液との混合液を混合し、この混合液中で水酸化カルシウムとリン酸とを反応させる。これにより、混合液（スラリー）中に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子（微粒子）が生成する。
【００４２】
本実施形態では、リン酸を水溶液として使用する湿式合成法が用いられる。これにより、高価な製造設備を必要とせず、より容易かつ効率よくハイドロキシアパタイトの一次粒子を合成することができる。
【００４３】
また、この反応を攪拌しつつ行うことにより、水酸化カルシウムとリン酸との反応を効率よく進行させること、すなわち、それらの反応の効率を向上させることができる。
【００４４】
さらに、水酸化カルシウム分散液とリン酸水溶液とを含有する混合液を攪拌する攪拌力は、特に限定されないが、混合液（スラリー）１Ｌに対して、０．７５〜２Ｗ程度の出力であるのが好ましく、０．９２５〜１．８５Ｗ程度の出力であるのがより好ましい。攪拌力をこのような範囲とすることにより、水酸化カルシウムとリン酸との反応の効率を、より向上させることができる。
【００４５】
水酸化カルシウム分散液中における水酸化カルシウムの含有量は、１〜３ｗｔ％程度であるのが好ましい。また、リン酸水溶液中におけるリン酸の含有量は、１〜３ｗｔ％程度であるのが好ましい。水酸化カルシウムおよびリン酸の含有量を、かかる範囲内に設定することにより、水酸化カルシウム分散液を攪拌しつつ、リン酸水溶液を滴下する際の水酸化カルシウムとリン酸との接触機会が増大することから、水酸化カルシウムとリン酸とを効率よく反応させることができ、ハイドロキシアパタイトを確実に合成することができる。
【００４６】
リン酸水溶液を滴下する速度は、１〜２０Ｌ／時間程度であるのが好ましく、３〜１０Ｌ／時間程度であるのがより好ましい。このような滴下速度でリン酸水溶液を水酸化カルシウム分散液中に混合（添加）することにより、水酸化カルシウムとリン酸とを、より穏やかな条件で反応させることができる。
【００４７】
また、リン酸水溶液を滴下する際の混合液（スラリー）の温度は、３０〜５０℃程度であるのが好ましく、３０〜４０℃程度であるのがより好ましい。かかる温度範囲でスラリーが得られるようにすることにより、水酸化カルシウムとリン酸とを効率よく反応させることができ、ハイドロキシアパタイトを確実に合成することができる。
【００４８】
以上のようにして得られるハイドロキシアパタイトの一次粒子の平均粒径は、２０〜５００ｎｍ程度であるのが好ましく、５０〜２００ｎｍ程度であるのがより好ましい。これにより、後工程［Ｓ３］において、ハイドロキシアパタイトの二次粒子同士を、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を介して固着する際に、一次粒子は、二次粒子に対して充分に小さい平均粒径を有するものとなるため、二次粒子同士の固着に適した平均粒径を有する一次粒子とすることができる。
【００４９】
[Ｓ２：スラリーの一部を噴霧・乾燥してハイドロキシアパタイトの二次粒子を得る工程］
この工程では、前記工程[Ｓ１]で得られたスラリーの一部を噴霧・乾燥することにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を造粒させて、主としてハイドロキシアパタイトで構成される二次粒子を得る。
【００５０】
具体的には、例えば、スプレードライヤー法（噴霧・乾燥法）を用いて、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーを液滴として加熱雰囲気中に供給する。
【００５１】
ここで、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有する液滴を加熱雰囲気中に供給すると、液滴中の溶媒（分散媒）が減少するに従って、液滴（スラリー）中に含まれる一次粒子同士は、一の一次粒子の正に帯電している部分と、他の一次粒子の負に帯電している部分との間にファンデルワールス力（分子間力）が働くため、それら同士が凝集する。そして、一次粒子同士が凝集した状態で、液滴中からの脱溶媒（脱分散媒）が完了すると、凝集した一次粒子同士が固着し、その結果、一次粒子が造粒したハイドロキシアパタイトの二次粒子が得られる。スプレードライヤー法で得られる二次粒子は、複数の一次粒子が造粒することにより得られる凝集体であるため、二次粒子には、一次粒子同士の間に形成される間隙により構成される三次元連通孔が形成される。
【００５２】
液滴を加熱雰囲気中で加熱（乾燥）する際の加熱温度は、７５〜２００℃程度であるのが好ましく、９５〜１５０℃程度であるのがより好ましい。加熱温度をかかる範囲内に設定することにより、二次粒子中に含まれる一次粒子同士が強固に固着されることとなるので、粒子強度（機械的強度）にも優れる二次粒子を確実に得ることができる。
【００５３】
製造する粉体の平均粒径は、特に限定されないが、５〜１００μｍ程度とするのが好ましく、１０〜５０μｍ程度とするのがより好ましい。これにより、次工程［Ｓ３］において、ハイドロキシアパタイトの二次粒子同士を、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を介して固着する際に、一次粒子に対して充分に大きい平均粒径を有する二次粒子となるため、二次粒子同士の固着に適した平均粒径を有する二次粒子とすることができる。
【００５４】
[Ｓ３：二次粒子が添加されたスラリーを加熱することによりハイドロキシアパタイトの多孔体を得る工程]
この工程では、前記工程［Ｓ１］で得られたスラリーの一部に、前記工程［Ｓ２］で得られたハイドロキシアパタイトの二次粒子を添加し、その後、この二次粒子が添加されたスラリーを加熱することにより、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得る。
【００５５】
[Ｓ３−１] 具体的には、まず、前記工程［Ｓ１］で得られたスラリーの一部に、前記工程［Ｓ２］で得られた二次粒子を添加し、攪拌する。これにより、二次粒子が添加されたスラリー中では、二次粒子の周りを取り囲むように一次粒子が付着することとなる。
【００５６】
二次粒子が添加されたスラリー中における一次粒子と二次粒子の重量比は、一次粒子の総含有量をＡ［ｗｔ％］とし、二次粒子の総含有量をＢ［ｗｔ％］としたとき、Ｂ／Ａが２．５〜８程度であるのが好ましく、４〜６程度であるのがより好ましい。これにより、二次粒子の周りを確実に一次粒子で取り囲むことができるので、このスラリーを加熱した際に、隣接する二次粒子同士を、一次粒子を介して確実に固着することができる。すなわち、Ｂ／Ａが上述した下限値未満であると、二次粒子に対する一次粒子の含有量が多くなりすぎ、二次粒子間に形成される間隙が一次粒子により塞がれ、多孔体の連通性が低下してしまうおそれがある。さらに、Ｂ／Ａが上述した上限値を超えてしまうと、二次粒子を一次粒子で取り囲むことができなくなり、一部の二次粒子同士間が一次粒子を介して固着されず、その結果、多孔体の接合強度が低下してしまうおそれがある。
【００５７】
なお、二次粒子が添加されたスラリー中には、さらに、メチルセルロースのようなバインダーが添加されていてもよい。これにより、水分のなくなった状態になった時の強度が増す。
【００５８】
[Ｓ３−２] 次に、二次粒子が添加されたスラリーを、例えば、所定形状を有する型内に収納し、その後、この型内に収納した状態でスラリーを加熱する。これにより、前記型の形状に対応したハイドロキシアパタイトの多孔体が得られる。
【００５９】
換言すれば、目的とする形状を有する型を用意し、この型を用いてハイドロキシアパタイトの多孔体を製造することにより、所望の形状を有する多孔体を製造することができる。
【００６０】
また、前記型として、その上下に開口部を備える筒状体（リング）を用いる場合には、これら上下の開口部の双方から、スラリー中に含まれる水分を加熱により蒸発させるのが好ましい。これにより、スラリーが乾燥して多孔体が得られる際に、多孔体の収縮に起因するひび割れが形成されるのを的確に抑制または防止することができる。
【００６１】
なお、筒状内の下側の開口部には、この開口部の形状に対応したスペーサーを、フィルターを介した状態で配置するようにする。これにより、スラリーの筒状体からの漏出を防止しつつ、下側の開口部からの水分の蒸発を確実に行うことができるようになる。
【００６２】
ここで、前記工程［Ｓ２］で得られた二次粒子は、前述したように、複数の一次粒子が造粒することにより得られた凝集体である。そのため、二次粒子は、一次粒子同士の間に形成される間隙により構成される三次元連通孔を有するものである。さらに、本工程［Ｓ３］で形成される多孔体は、このような二次粒子同士が、この二次粒子の周りを取り囲むようにして付着した一次粒子を介して固着されたものであるため、得られる多孔体中において、隣接する二次粒子同士の間にも間隙が形成され、この間隙によっても三次元的に連通する連通孔が形成される。このように、本発明で製造される多孔体中には、一次粒子同士が凝集することに由来する連通孔と、二次粒子同士が凝集（固着）することに由来する連通孔との双方が存在することとなるため、得られる多孔体は、特に大きい比表面積を有するものとなる。
【００６３】
具体的には、多孔体の比表面積は、１０ｍ２／ｇ以上であるのが好ましく、１５ｍ２／ｇ以上であるのがより好ましい。このように比表面積が大きい多孔体を、カラムが備える固定層用材料に適用すると、タンパク質等の吸着物質と接触する接触面積が大きいものとなるので、多孔体は、吸着物質に対して特に優れた吸着能を有するものとなる。なお、比表面積の上限値は、機械的強度の観点から、４６ｍ２／ｇ程度であるのが好ましい。
【００６４】
また、本発明で製造される多孔体は、隣接する二次粒子同士がこれら同士の間に存在する一次粒子を介して強固に固着されることになるので、優れた強度を有するものとなる。
【００６５】
具体的には、多孔体の強度は、１．０Ｎ／ｍｍ２以上であるのが好ましく、２．０Ｎ／ｍｍ２以上であるのがより好ましい。かかる範囲の強度を有する多孔体は、カラムが備える固定層用材料や、人工骨に適用した際に、補填材として十分な強度を有するものとなる。
【００６６】
二次粒子が添加されたスラリーを加熱する際の加熱温度は、７００〜９００℃程度であるのが好ましい。加熱温度が下限値未満であると、二次粒子同士を固着すべき一次粒子の溶融が不十分となり、二次粒子同士間の固着が十分に行われないおそれがある。さらに、加熱温度が上記上限値を超える場合には、一次粒子ばかりでなく、二次粒子も溶融してしまい、得られる多孔体の連通性、比表面積が低下してしまうおそれがあり好ましくない。なお、二次粒子に比較し微細な一次粒子は、熱の伝わりが良く、二次粒子が溶融する前に溶融するため、加熱処理において二次粒子の連通孔を損なわずに、二次粒子を固着する役割を果たす。更に一次粒子は、噴霧乾燥などによる加熱履歴がないので、この点からも二次粒子を固着する機能に優れる。
【００６７】
また、二次粒子が添加されたスラリーを加熱する加熱時間は、３〜２５時間程度であるのが好ましく、５〜２０時間程度であるのがより好ましい。
【００６８】
以上のような工程を経て、ハイドロキシアパタイトの多孔体が得られる。このように、本実施形態では、ハイドロキシアパタイトの一粒子が分散したスラリーに、ハイドロキシアパタイトの二次粒子を添加した後、このスラリーを加熱するという比較的容易な工程で、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成されるハイドロキシアパタイトの多孔体を製造することができる。なお、スラリーは、スラリー中の水分を室温〜８０℃程度で蒸発させる乾燥を行なった上で、加熱工程に供するようにしてもよい。
【００６９】
以上のような多孔体の製造方法で製造されたハイドロキシアパタイトの多孔体は、クロマトグラフィー（吸着装置）が備える吸着剤（固定層用材料）に適用される。
【００７０】
そして、このようなクロマトグラフィーに、例えば、複数のタンパク質を含有する液体を通過させると、多孔体（吸着剤）に吸着し、さらに、クロマトグラフィーに溶出液（緩衝液）を通過させると、各タンパク質と多孔体との吸着性の差に基づいて、溶出液中に各タンパク質が順次分離される。
【００７１】
これらの多孔体をクロマトグラフィーの吸着剤として用いれば、被検体（例えばタンパク質等）の分離条件や吸着条件の選択の幅を広げることが可能である。したがって、かかるクロマトグラフィーは、さらに広い領域（分野）への適用が可能となる。
【００７２】
また、このような多孔体は、所望の形状に成形した成形体を、椎弓スペーサーや耳小骨等の人工骨、人工歯根等として好適に使用することができる。
【００７３】
以上、本発明の多孔体の製造方法および粉体について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。
【００７４】
例えば、本発明では、任意の目的で、工程[Ｓ１]の前工程、工程[Ｓ１]と[Ｓ２]との間、工程［Ｓ２］と［Ｓ３］との間に存在する中間工程、または工程[Ｓ３]の後工程を追加するようにしてもよい。
【００７５】
また、前記実施形態では、工程[Ｓ１]で得られた一次粒子が分散したスラリーの一部を噴霧・乾燥することにより、一次粒子を造粒して二次粒子を形成し、この二次粒子を一次粒子が分散したスラリーに添加する場合について説明したが、かかる場合に限定されず、異なる方法で得られた二次粒子を一次粒子が分散したスラリーに添加するようにしてもよい。
【実施例】
【００７６】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．ハイドロキシアパタイトの多孔体の製造
（実施例１）
［１］ まず、水酸化カルシウム１４０ｇを純水６０００ｍＬに分散させ、この水酸化カルシウム懸濁液をビーカーに入れて攪拌しつつ、このものにリン酸水溶液(リン酸濃度２ｗｔ％)を１Ｌ／時間の速度で滴下した。これにより、３２ｗｔ％のハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーを得た。得られたスラリーの一部は、フィルター（目開き０．２２μｍ）で余分な水分を透過させて、固形分濃度３２ｗｔ％の濃縮スラリーとした。
【００７７】
なお、リン酸水溶液の滴下中における雰囲気の温度は、常温（２５℃）とした。
また、このハイドロキシアパタイトの一次粒子の平均粒径は、８６ｎｍであった。
【００７８】
［２］ 次に、ビーカー中に、純水１．１５９ｍＬ、２．０ｗｔ％メチルセルロース溶液０．７５９ｇを入れ、このものを攪拌した状態で、先に準備したハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有する濃縮スラリー０．９８ｇを添加した後、さらに、この混合液を攪拌することにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを得た。
【００７９】
［３］ また、前記工程［２］とは別に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーの一部を、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、「ＯＣ−２０」）を用いて、１５０℃で噴霧・乾燥することにより、スラリー中に含まれるハイドロキシアパタイトの一次粒子を造粒させて、ハイドロキシアパタイトの二次粒子を得た。なお、このハイドロキシアパタイトの二次粒子の平均粒径は、３０μｍであった。
【００８０】
［４］ 次に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを攪拌しつつ、このスラリーに、ハイドロキシアパタイトの二次粒子１．３９ｇを３回に分けて添加することにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および二次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを得た。
【００８１】
［５］ 次に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および二次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを、内径φ１６．３５ｍｍ（外径φ２８．０ｍｍ）×７．０ｍｍのリング内に収納し、収納したスラリーの表面を、スライドガラスを用いて均した。
【００８２】
なお、スラリーのリングへの収納は、網目１ｍｍの金網上にキムワイプを敷き、更にその上にリングを配置した状態で行なった。そして、スラリー乾燥時の収縮で乾燥体を割れにくくするため、スラリー収納後のリングは、スラリー上面及び、金網とキムワイプを介してスラリー下面が外気に露出（接触）するように、スラリー下部を除くリング下部にスペーサーを配置した状態で、乾燥工程に供した。
【００８３】
［６］ 次に、リング内に収納されたスラリーを、室温で一晩、５０℃でさらに一晩乾燥した。（円筒は室温二晩、５０℃一晩）その後、このスラリーを加熱することにより、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８４】
なお、加熱の条件は、１００℃／ｈｒの昇温速度で加熱して７００℃とし、７００℃の状態で４時間加熱した後に、１００℃／ｈｒの降温速度で加熱することとした。
【００８５】
（実施例２）
前記工程［２］において、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーに対するメチルセルロースの添加を省略したこと以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８６】
（実施例３）
前記工程［６］において、スラリーを加熱する条件を、１００℃／ｈｒの昇温速度で加熱して５００℃とし、５００℃の状態で４時間加熱した後に、１００℃／ｈｒの降温速度で加熱することとした以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８７】
（実施例４）
前記工程［６］において、スラリーを加熱する条件を、１００℃／ｈｒの昇温速度で加熱して９００℃とし、９００℃の状態で４時間加熱した後に、１００℃／ｈｒの降温速度で加熱することとした以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８８】
（実施例５）
前記工程［３］において、平均粒径１２μｍの二次粒子を一次粒子を造粒することにより得たこと以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８９】
（比較例）
［１’］ まず、水酸化カルシウム１４０ｇを純水６０００ｍＬに分散させ、この水酸化カルシウム懸濁液をビーカーに入れて攪拌しつつ、このものにリン酸水溶液(リン酸濃度２ｗｔ％)を１Ｌ／時間の速度で滴下した。これにより、３２ｗｔ％のハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーを得た。
なお、リン酸水溶液の滴下中における雰囲気の温度は、常温（２５℃）とした。
【００９０】
［２’］ 次に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーを、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、「ＯＣ−２０」）を用いて、１５０℃で噴霧・乾燥することにより、スラリー中に含まれるハイドロキシアパタイトの一次粒子を造粒させて、ハイドロキシアパタイトの二次粒子を得た。なお、このハイドロキシアパタイトの二次粒子の平均粒径は、３０μｍであった。
【００９１】
［３’］ 次に、ビーカー中に、純水１．１５９ｍＬ、２．０ｗｔ％メチルセルロース溶液０．７５９ｇを入れ、このものを攪拌した状態で、ハイドロキシアパタイトの二次粒子１．３９ｇを３回に分けて添加することにより、ハイドロキシアパタイトの二次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを得た。
【００９２】
［４’］ 次に、前記工程［５］および前記工程［６］と同様にして、リング内に収納した、ハイドロキシアパタイトの二次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを加熱することにより、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得たが、リング内から離脱する際にその自重により崩壊した。
【００９３】
２．評価
２−１．ハイドロキシアパタイトの多孔体の通液性（連通性）の評価
実施例１〜５で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体について、多孔体の一方の面に広がるように純水を供給し、その後、他方の面側から真空ポンプを用いて陰圧で吸引した。
【００９４】
その結果、実施例１〜５で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体について、他方の面側から、純水が液滴として排出された。これにより、実施例１〜５の多孔体全てについて、多孔体に形成されている気孔が、三次元的に連通する連通気孔で構成されていることが判った。
【００９５】
なお、比較例で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体は、前述したように、リング内から離脱する際にその自重により崩壊したため、通液性の評価を行うことはできなかった。
【００９６】
２−２．ハイドロキシアパタイトの多孔体の比表面積の評価
実施例１〜５で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体について、それぞれ、比表面積測定装置（Ｍｏｕｎｔｅｃ社製、Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭ）を用いて、その比表面積を求めた。
【００９７】
なお、比較例で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体は、前述したように、リング内から離脱する際にその自重により崩壊したため、評価対象から除外した。
そして、比表面積を以下の基準にしたがって評価した。
【００９８】
＜比表面積の評価基準＞
◎： １５ｍ２／ｇ以上
○： １０ｍ２／ｇ以上、１５ｍ２／ｇ未満
△： ５ｍ２／ｇ以上、１０ｍ２／ｇ未満
×： ５ｍ２／ｇ未満
その測定結果を表１に示す。
【００９９】
表１から明らかなように、各実施例１〜５の多孔体は、いずれも大きい比表面積を有していることが明らかとなった。特に、前記工程［６］において、スラリーを加熱する温度（最高温度）を９００℃以下に設定した際に、多孔体の比表面積がより大きくなることが判った。
【０１００】
２−３．ハイドロキシアパタイトの多孔体の強度の評価
実施例１〜５で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体について、それぞれ、強度試験機（島津製作所社製、「オートグラフＡＧＳ−５ｋＮ」）を用いて、その３点曲げ強度（３点曲げ試験 丸棒サンプル）を求めた。そして、強度を以下の基準にしたがって評価した。なお、サンプル径は６．５ｍｍ、スパン１２ｍｍ、荷重速度０．５ｍｍ/ｍｉｎとした。
【０１０１】
＜強度の評価基準＞
◎：２．０Ｎ／ｍｍ２以上
○：１．０Ｎ／ｍｍ２以上、２．０Ｎ／ｍｍ２未満
△：０．５Ｎ／ｍｍ２以上、１．０Ｎ／ｍｍ２未満
×：０．５Ｎ／ｍｍ２未満
その測定結果を表１に示す。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
表１から明らかなように、各実施例１〜５の多孔体は、いずれも優れた強度を有していることが明らかとなった。特に、前記工程［６］において、スラリーを加熱する温度（最高温度）を５００℃以上に設定した際に、多孔体の強度が優れたものとなることが判った。
【０１０４】
２−４．まとめ
以上のことから、各実施例１〜５の多孔体は、いずれも、その内部に三次元的に連通する連通気孔が形成され、生体材料やカラムが備える固定層用材料として用いるのに充分な比表面積および強度を有していることが明らかとなった。なお、前記工程［６］における、スラリーを加熱する温度（最高温度）を、７００〜９００℃に設定することにより、多孔体をより大きい比表面積および強度を有するものとし得ることが判った。
【０１０５】
これに対して、比較例の多孔体は、ハイドロキシアパタイトの二次粒子を含むスラリー中に一次粒子が添加されていないことに起因して、このスラリーを加熱して多孔体を得る際に、二次粒子同士を固着することができず、多孔体として用いるのに十分な強度を付与することができないことが判った。
【０１０６】
なお、内径φ７．５ｍｍ（外径φ１０．５ｍｍ）×３０ｍｍの円筒状をなすリング（型）を用いて多孔体を作製し、同様の検討を行ったが、前記と同様の結果が得られた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔体の製造方法、多孔体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、セラミックス材料の一種であるリン酸カルシウム系化合物で構成される多孔体は、人工骨として臨床的に使用される生体材料として、広く使用されている。
【０００３】
かかる構成の多孔体は、従来、発泡法および熱分解性ビーズを添加する方法等を用いて製造し得ることが知られている。
【０００４】
例えば、特許文献１では、セラミックス材料の一次粒子が凝集して形成された二次粒子と、セルロース誘導体等を含有する高分子物質と、攪拌により形成された気泡とを含むスラリーを用意し、このスラリーを増粘またはゲル化して前記気泡をスラリー中に保持した状態で乾燥することにより多孔体を得ることが記載されている。
【０００５】
しかしながら、スラリー中に含まれる気泡を用いて、得られる多孔体中に空孔（気孔）を形成する方法では、スラリー中において隣接する気泡同士が連結することなく、多孔体中に独立気孔として気孔が形成される割合が高く、連続気孔が形成される割合が低かった。
【０００６】
ここで、得られた多孔体を、例えば、人工骨に適用したとき、人工骨は、連通気孔を有する多孔体であることが好ましい。これにより、生体内に埋入させたときに体液の流通を許容し、その内部まで新生骨を形成させ、人工骨と自家骨との結合をより強固なものとすることができる。
【０００７】
さらに、多孔体を、クロマトグラフィー用のカラムが備える固定層用材料に適用したとき、固定層用材料は、連通気孔を有し、かつ、その比表面積が大きいことが好ましい。これにより、試料の固定層用材料中の通過を許容し、試料中に含まれるタンパク質等の吸着能を向上させることができる。
【０００８】
そのため、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を容易に製造することができる多孔体の製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第３０５８１７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を容易に製造することができる多孔体の製造方法、かかる多孔体の製造方法により製造された多孔体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
このような目的は、下記（１）〜（１１）に記載の本発明により達成される。
（１） セラミックス材料の一次粒子が分散したスラリーを得るとともに、前記一次粒子が造粒したセラミックス材料の二次粒子を得る工程と、
前記スラリーに前記二次粒子を添加した後、当該スラリーを加熱することにより、前記二次粒子同士を、前記一次粒子を介して固着させることにより多孔体を得る工程とを有することを特徴とする多孔体の製造方法。
【００１２】
このように、一次粒子が分散したスラリーに、二次粒子を添加した後、このスラリーを加熱するという比較的容易な工程で、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を製造することができる。
【００１３】
（２） 前記二次粒子は、前記一次粒子が分散したスラリーを噴霧・乾燥することにより造粒されて得られたものである上記（１）に記載の多孔体の製造方法。
【００１４】
かかる方法により得られた二次粒子は、複数の一次粒子が造粒した凝集体であるため、二次粒子には、一次粒子同士の間に形成される間隙により構成される三次元連通孔が形成されることから、かかる二次粒子を備える多孔体は、特に大きい比表面積を有するものとなる。
【００１５】
（３） 前記一次粒子の平均粒径は、２０〜５００ｎｍである上記（１）または（２）に記載の多孔体の製造方法。
【００１６】
これにより、セラミックス材料の二次粒子同士を、セラミックス材料の一次粒子を介して固着する際に、一次粒子は、二次粒子に対して充分に小さい平均粒径を有するものとなるため、二次粒子同士の固着に適した平均粒径を有する一次粒子とすることができる。
【００１７】
（４） 前記二次粒子の平均粒径は、５〜１００μｍである上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【００１８】
これにより、セラミックス材料の二次粒子同士を、セラミックス材料の一次粒子を介して固着する際に、二次粒子は、一次粒子に対して充分に大きい平均粒径を有するものとなるため、二次粒子同士の固着に適した平均粒径を有する二次粒子とすることができる。
【００１９】
（５） 前記スラリーを加熱する温度は、７００〜９００℃である上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【００２０】
これにより、二次粒子同士間の固着を、一次粒子を介して十分に行うことができるとともに、二次粒子の溶融を防止して、得られる多孔体の連通性が低下してしまうのを確実に防止することができる。
【００２１】
（６） 前記セラミックス材料は、ハイドロキシアパタイトであり、前記一次粒子は、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られたものである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【００２２】
本発明は、特に、リン酸カルシウム系化合物の一種であるハイドロキシアパタイトの多孔体の製造に適している。
【００２３】
（７） 所定形状を有する型を用意し、前記型内に収納した状態で前記スラリーを加熱する上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
これにより、前記型の形状に対応した多孔体を得ることができる。
【００２４】
（８） 前記型として、その上下に開口部を備える筒状体を用意し、前記上下の開口部の双方から、前記スラリー中に含まれる水分を加熱により蒸発させる上記（７）に記載の多孔体の製造方法。
【００２５】
これにより、スラリーが乾燥して多孔体が得られる際に、多孔体の収縮に起因するひび割れが形成されるのを的確に抑制または防止することができる。
【００２６】
（９） 上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の多孔体の製造方法を用いて製造されたことを特徴とする多孔体。
【００２７】
これにより、多孔体は、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成されるものとなる。
【００２８】
（１０） セラミックス材料の二次粒子同士がセラミックス材料の一次粒子を介して固着された多孔体であって、
当該多孔体の比表面積は、１０〜４６ｍ２／ｇであることを特徴とする多孔体。
【００２９】
このような多孔体は、人工骨や人工歯根等の生体材料や、クロマトグラフィー用のカラムが備える固定層用材料として好適に適用される。
【００３０】
（１１） 前記多孔体が有する気孔は、前記二次粒子同士の間に形成された間隙で構成され、隣接する前記気孔同士が連通する連続気孔である上記（９）または（１０）に記載の多孔体。
【００３１】
このような多孔体は、人工骨や人工歯根等の生体材料や、クロマトグラフィー用のカラムが備える固定層用材料として好適に適用される。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によれば、一次粒子が分散したスラリーに、二次粒子を添加した後、このスラリーを加熱するという比較的容易な工程で、二次粒子同士を一次粒子を介して固着させることができるため、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成される多孔体を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明の多孔体の製造方法および多孔体の好適な実施形態について詳細に説明する。
【００３４】
まず、本発明の多孔体の製造方法について説明する。
本発明の多孔体の製造方法は、セラミックス材料の一次粒子が分散したスラリーを得るとともに、前記一次粒子が造粒したセラミックス材料の二次粒子を得る工程と、前記スラリーに前記二次粒子を添加した後、このスラリーを加熱することにより、前記二次粒子同士を、前記一次粒子を介して固着させることにより多孔体を得る工程とを有する。
【００３５】
ここで、本発明では、多孔体は、セラミックス材料で構成されるが、このセラミックス材料としては、例えば、アルミナ、シリカ、チタニア、ジルコニア、イットリア等の酸化物系セラミックス、リン酸カルシウム系化合物、窒化珪素、窒化アルミ、窒化チタン、窒化ボロン等の窒化物系セラミックス、グラファイト、タングステンカーバイド等の炭化物系セラミックス、その他、例えば、チタン酸バリウム、チタン酸ストロンチウム、ＰＺＴ、ＰＬＺＴ、ＰＬＬＺＴ等の強誘電体材料等が挙げられる。
【００３６】
また、リン酸カルシウム系化合物は、例えば、生体材料、クロマトグラフィーの固定層用材料等に用いられており、その具体例としては、ハイドロキシアパタイト、フッ素アパタイト、炭酸アパタイト等のアパタイト類、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム等が挙げられる。
【００３７】
このうちハイドロキシアパタイトは、生体親和性に富み、生体材料、特に、医科用、歯科用の充填材、人工骨、人工歯根等に使用される。また、ハイドロキシアパタイトは、例えばタンパク質等の吸着能に特に優れているため、クロマトグラフィー（吸着装置）が備える吸着剤（固定相）として適用される。
【００３８】
本実施形態では、セラミックス材料として、代表的に、ハイドロキシアパタイトについて説明する。ただし、セラミックス材料は、これに限定されないことは、言うまでもない。
【００３９】
本実施形態の多孔体の製造方法は、ハイドロキシアパタイトの一次粒子が分散したスラリーを得る工程Ｓ１と、得られたスラリーの一部を噴霧・乾燥することにより一次粒子を造粒してハイドロキシアパタイトの二次粒子を得る工程Ｓ２と、前記工程Ｓ１で得られたスラリーの一部に、前記工程Ｓ２で得られたハイドロキシアパタイトの二次粒子を添加した後、この二次粒子が添加されたスラリーを加熱することにより、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得る工程Ｓ３とを有している。以下、これらの工程について、順次説明する。
【００４０】
[Ｓ１：ハイドロキシアパタイトの一次粒子が分散したスラリーを得る工程]
この工程では、分散媒としての水と水酸化カルシウムとを含有する水酸化カルシウム分散液と、リン酸を含有するリン酸水溶液とを、攪拌しつつ、水酸化カルシウムとリン酸とを反応させ、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含むスラリーを得る。
【００４１】
具体的には、例えば、容器内で、水酸化カルシウム分散液を攪拌しつつ、この分散液に、リン酸水溶液を滴下し、水酸化カルシウム分散液とリン酸水溶液との混合液を混合し、この混合液中で水酸化カルシウムとリン酸とを反応させる。これにより、混合液（スラリー）中に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子（微粒子）が生成する。
【００４２】
本実施形態では、リン酸を水溶液として使用する湿式合成法が用いられる。これにより、高価な製造設備を必要とせず、より容易かつ効率よくハイドロキシアパタイトの一次粒子を合成することができる。
【００４３】
また、この反応を攪拌しつつ行うことにより、水酸化カルシウムとリン酸との反応を効率よく進行させること、すなわち、それらの反応の効率を向上させることができる。
【００４４】
さらに、水酸化カルシウム分散液とリン酸水溶液とを含有する混合液を攪拌する攪拌力は、特に限定されないが、混合液（スラリー）１Ｌに対して、０．７５〜２Ｗ程度の出力であるのが好ましく、０．９２５〜１．８５Ｗ程度の出力であるのがより好ましい。攪拌力をこのような範囲とすることにより、水酸化カルシウムとリン酸との反応の効率を、より向上させることができる。
【００４５】
水酸化カルシウム分散液中における水酸化カルシウムの含有量は、１〜３ｗｔ％程度であるのが好ましい。また、リン酸水溶液中におけるリン酸の含有量は、１〜３ｗｔ％程度であるのが好ましい。水酸化カルシウムおよびリン酸の含有量を、かかる範囲内に設定することにより、水酸化カルシウム分散液を攪拌しつつ、リン酸水溶液を滴下する際の水酸化カルシウムとリン酸との接触機会が増大することから、水酸化カルシウムとリン酸とを効率よく反応させることができ、ハイドロキシアパタイトを確実に合成することができる。
【００４６】
リン酸水溶液を滴下する速度は、１〜２０Ｌ／時間程度であるのが好ましく、３〜１０Ｌ／時間程度であるのがより好ましい。このような滴下速度でリン酸水溶液を水酸化カルシウム分散液中に混合（添加）することにより、水酸化カルシウムとリン酸とを、より穏やかな条件で反応させることができる。
【００４７】
また、リン酸水溶液を滴下する際の混合液（スラリー）の温度は、３０〜５０℃程度であるのが好ましく、３０〜４０℃程度であるのがより好ましい。かかる温度範囲でスラリーが得られるようにすることにより、水酸化カルシウムとリン酸とを効率よく反応させることができ、ハイドロキシアパタイトを確実に合成することができる。
【００４８】
以上のようにして得られるハイドロキシアパタイトの一次粒子の平均粒径は、２０〜５００ｎｍ程度であるのが好ましく、５０〜２００ｎｍ程度であるのがより好ましい。これにより、後工程［Ｓ３］において、ハイドロキシアパタイトの二次粒子同士を、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を介して固着する際に、一次粒子は、二次粒子に対して充分に小さい平均粒径を有するものとなるため、二次粒子同士の固着に適した平均粒径を有する一次粒子とすることができる。
【００４９】
[Ｓ２：スラリーの一部を噴霧・乾燥してハイドロキシアパタイトの二次粒子を得る工程］
この工程では、前記工程[Ｓ１]で得られたスラリーの一部を噴霧・乾燥することにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を造粒させて、主としてハイドロキシアパタイトで構成される二次粒子を得る。
【００５０】
具体的には、例えば、スプレードライヤー法（噴霧・乾燥法）を用いて、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーを液滴として加熱雰囲気中に供給する。
【００５１】
ここで、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有する液滴を加熱雰囲気中に供給すると、液滴中の溶媒（分散媒）が減少するに従って、液滴（スラリー）中に含まれる一次粒子同士は、一の一次粒子の正に帯電している部分と、他の一次粒子の負に帯電している部分との間にファンデルワールス力（分子間力）が働くため、それら同士が凝集する。そして、一次粒子同士が凝集した状態で、液滴中からの脱溶媒（脱分散媒）が完了すると、凝集した一次粒子同士が固着し、その結果、一次粒子が造粒したハイドロキシアパタイトの二次粒子が得られる。スプレードライヤー法で得られる二次粒子は、複数の一次粒子が造粒することにより得られる凝集体であるため、二次粒子には、一次粒子同士の間に形成される間隙により構成される三次元連通孔が形成される。
【００５２】
液滴を加熱雰囲気中で加熱（乾燥）する際の加熱温度は、７５〜２００℃程度であるのが好ましく、９５〜１５０℃程度であるのがより好ましい。加熱温度をかかる範囲内に設定することにより、二次粒子中に含まれる一次粒子同士が強固に固着されることとなるので、粒子強度（機械的強度）にも優れる二次粒子を確実に得ることができる。
【００５３】
製造する粉体の平均粒径は、特に限定されないが、５〜１００μｍ程度とするのが好ましく、１０〜５０μｍ程度とするのがより好ましい。これにより、次工程［Ｓ３］において、ハイドロキシアパタイトの二次粒子同士を、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を介して固着する際に、一次粒子に対して充分に大きい平均粒径を有する二次粒子となるため、二次粒子同士の固着に適した平均粒径を有する二次粒子とすることができる。
【００５４】
[Ｓ３：二次粒子が添加されたスラリーを加熱することによりハイドロキシアパタイトの多孔体を得る工程]
この工程では、前記工程［Ｓ１］で得られたスラリーの一部に、前記工程［Ｓ２］で得られたハイドロキシアパタイトの二次粒子を添加し、その後、この二次粒子が添加されたスラリーを加熱することにより、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得る。
【００５５】
[Ｓ３−１] 具体的には、まず、前記工程［Ｓ１］で得られたスラリーの一部に、前記工程［Ｓ２］で得られた二次粒子を添加し、攪拌する。これにより、二次粒子が添加されたスラリー中では、二次粒子の周りを取り囲むように一次粒子が付着することとなる。
【００５６】
二次粒子が添加されたスラリー中における一次粒子と二次粒子の重量比は、一次粒子の総含有量をＡ［ｗｔ％］とし、二次粒子の総含有量をＢ［ｗｔ％］としたとき、Ｂ／Ａが２．５〜８程度であるのが好ましく、４〜６程度であるのがより好ましい。これにより、二次粒子の周りを確実に一次粒子で取り囲むことができるので、このスラリーを加熱した際に、隣接する二次粒子同士を、一次粒子を介して確実に固着することができる。すなわち、Ｂ／Ａが上述した下限値未満であると、二次粒子に対する一次粒子の含有量が多くなりすぎ、二次粒子間に形成される間隙が一次粒子により塞がれ、多孔体の連通性が低下してしまうおそれがある。さらに、Ｂ／Ａが上述した上限値を超えてしまうと、二次粒子を一次粒子で取り囲むことができなくなり、一部の二次粒子同士間が一次粒子を介して固着されず、その結果、多孔体の接合強度が低下してしまうおそれがある。
【００５７】
なお、二次粒子が添加されたスラリー中には、さらに、メチルセルロースのようなバインダーが添加されていてもよい。これにより、水分のなくなった状態になった時の強度が増す。
【００５８】
[Ｓ３−２] 次に、二次粒子が添加されたスラリーを、例えば、所定形状を有する型内に収納し、その後、この型内に収納した状態でスラリーを加熱する。これにより、前記型の形状に対応したハイドロキシアパタイトの多孔体が得られる。
【００５９】
換言すれば、目的とする形状を有する型を用意し、この型を用いてハイドロキシアパタイトの多孔体を製造することにより、所望の形状を有する多孔体を製造することができる。
【００６０】
また、前記型として、その上下に開口部を備える筒状体（リング）を用いる場合には、これら上下の開口部の双方から、スラリー中に含まれる水分を加熱により蒸発させるのが好ましい。これにより、スラリーが乾燥して多孔体が得られる際に、多孔体の収縮に起因するひび割れが形成されるのを的確に抑制または防止することができる。
【００６１】
なお、筒状内の下側の開口部には、この開口部の形状に対応したスペーサーを、フィルターを介した状態で配置するようにする。これにより、スラリーの筒状体からの漏出を防止しつつ、下側の開口部からの水分の蒸発を確実に行うことができるようになる。
【００６２】
ここで、前記工程［Ｓ２］で得られた二次粒子は、前述したように、複数の一次粒子が造粒することにより得られた凝集体である。そのため、二次粒子は、一次粒子同士の間に形成される間隙により構成される三次元連通孔を有するものである。さらに、本工程［Ｓ３］で形成される多孔体は、このような二次粒子同士が、この二次粒子の周りを取り囲むようにして付着した一次粒子を介して固着されたものであるため、得られる多孔体中において、隣接する二次粒子同士の間にも間隙が形成され、この間隙によっても三次元的に連通する連通孔が形成される。このように、本発明で製造される多孔体中には、一次粒子同士が凝集することに由来する連通孔と、二次粒子同士が凝集（固着）することに由来する連通孔との双方が存在することとなるため、得られる多孔体は、特に大きい比表面積を有するものとなる。
【００６３】
具体的には、多孔体の比表面積は、１０ｍ２／ｇ以上であるのが好ましく、１５ｍ２／ｇ以上であるのがより好ましい。このように比表面積が大きい多孔体を、カラムが備える固定層用材料に適用すると、タンパク質等の吸着物質と接触する接触面積が大きいものとなるので、多孔体は、吸着物質に対して特に優れた吸着能を有するものとなる。なお、比表面積の上限値は、機械的強度の観点から、４６ｍ２／ｇ程度であるのが好ましい。
【００６４】
また、本発明で製造される多孔体は、隣接する二次粒子同士がこれら同士の間に存在する一次粒子を介して強固に固着されることになるので、優れた強度を有するものとなる。
【００６５】
具体的には、多孔体の強度は、１．０Ｎ／ｍｍ２以上であるのが好ましく、２．０Ｎ／ｍｍ２以上であるのがより好ましい。かかる範囲の強度を有する多孔体は、カラムが備える固定層用材料や、人工骨に適用した際に、補填材として十分な強度を有するものとなる。
【００６６】
二次粒子が添加されたスラリーを加熱する際の加熱温度は、７００〜９００℃程度であるのが好ましい。加熱温度が下限値未満であると、二次粒子同士を固着すべき一次粒子の溶融が不十分となり、二次粒子同士間の固着が十分に行われないおそれがある。さらに、加熱温度が上記上限値を超える場合には、一次粒子ばかりでなく、二次粒子も溶融してしまい、得られる多孔体の連通性、比表面積が低下してしまうおそれがあり好ましくない。なお、二次粒子に比較し微細な一次粒子は、熱の伝わりが良く、二次粒子が溶融する前に溶融するため、加熱処理において二次粒子の連通孔を損なわずに、二次粒子を固着する役割を果たす。更に一次粒子は、噴霧乾燥などによる加熱履歴がないので、この点からも二次粒子を固着する機能に優れる。
【００６７】
また、二次粒子が添加されたスラリーを加熱する加熱時間は、３〜２５時間程度であるのが好ましく、５〜２０時間程度であるのがより好ましい。
【００６８】
以上のような工程を経て、ハイドロキシアパタイトの多孔体が得られる。このように、本実施形態では、ハイドロキシアパタイトの一粒子が分散したスラリーに、ハイドロキシアパタイトの二次粒子を添加した後、このスラリーを加熱するという比較的容易な工程で、比表面積が大きく、かつ、かかる気孔が連通気孔で構成されるハイドロキシアパタイトの多孔体を製造することができる。なお、スラリーは、スラリー中の水分を室温〜８０℃程度で蒸発させる乾燥を行なった上で、加熱工程に供するようにしてもよい。
【００６９】
以上のような多孔体の製造方法で製造されたハイドロキシアパタイトの多孔体は、クロマトグラフィー（吸着装置）が備える吸着剤（固定層用材料）に適用される。
【００７０】
そして、このようなクロマトグラフィーに、例えば、複数のタンパク質を含有する液体を通過させると、多孔体（吸着剤）に吸着し、さらに、クロマトグラフィーに溶出液（緩衝液）を通過させると、各タンパク質と多孔体との吸着性の差に基づいて、溶出液中に各タンパク質が順次分離される。
【００７１】
これらの多孔体をクロマトグラフィーの吸着剤として用いれば、被検体（例えばタンパク質等）の分離条件や吸着条件の選択の幅を広げることが可能である。したがって、かかるクロマトグラフィーは、さらに広い領域（分野）への適用が可能となる。
【００７２】
また、このような多孔体は、所望の形状に成形した成形体を、椎弓スペーサーや耳小骨等の人工骨、人工歯根等として好適に使用することができる。
【００７３】
以上、本発明の多孔体の製造方法および粉体について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。
【００７４】
例えば、本発明では、任意の目的で、工程[Ｓ１]の前工程、工程[Ｓ１]と[Ｓ２]との間、工程［Ｓ２］と［Ｓ３］との間に存在する中間工程、または工程[Ｓ３]の後工程を追加するようにしてもよい。
【００７５】
また、前記実施形態では、工程[Ｓ１]で得られた一次粒子が分散したスラリーの一部を噴霧・乾燥することにより、一次粒子を造粒して二次粒子を形成し、この二次粒子を一次粒子が分散したスラリーに添加する場合について説明したが、かかる場合に限定されず、異なる方法で得られた二次粒子を一次粒子が分散したスラリーに添加するようにしてもよい。
【実施例】
【００７６】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．ハイドロキシアパタイトの多孔体の製造
（実施例１）
［１］ まず、水酸化カルシウム１４０ｇを純水６０００ｍＬに分散させ、この水酸化カルシウム懸濁液をビーカーに入れて攪拌しつつ、このものにリン酸水溶液(リン酸濃度２ｗｔ％)を１Ｌ／時間の速度で滴下した。これにより、３２ｗｔ％のハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーを得た。得られたスラリーの一部は、フィルター（目開き０．２２μｍ）で余分な水分を透過させて、固形分濃度３２ｗｔ％の濃縮スラリーとした。
【００７７】
なお、リン酸水溶液の滴下中における雰囲気の温度は、常温（２５℃）とした。
また、このハイドロキシアパタイトの一次粒子の平均粒径は、８６ｎｍであった。
【００７８】
［２］ 次に、ビーカー中に、純水１．１５９ｍＬ、２．０ｗｔ％メチルセルロース溶液０．７５９ｇを入れ、このものを攪拌した状態で、先に準備したハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有する濃縮スラリー０．９８ｇを添加した後、さらに、この混合液を攪拌することにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを得た。
【００７９】
［３］ また、前記工程［２］とは別に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーの一部を、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、「ＯＣ−２０」）を用いて、１５０℃で噴霧・乾燥することにより、スラリー中に含まれるハイドロキシアパタイトの一次粒子を造粒させて、ハイドロキシアパタイトの二次粒子を得た。なお、このハイドロキシアパタイトの二次粒子の平均粒径は、３０μｍであった。
【００８０】
［４］ 次に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを攪拌しつつ、このスラリーに、ハイドロキシアパタイトの二次粒子１．３９ｇを３回に分けて添加することにより、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および二次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを得た。
【００８１】
［５］ 次に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子および二次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを、内径φ１６．３５ｍｍ（外径φ２８．０ｍｍ）×７．０ｍｍのリング内に収納し、収納したスラリーの表面を、スライドガラスを用いて均した。
【００８２】
なお、スラリーのリングへの収納は、網目１ｍｍの金網上にキムワイプを敷き、更にその上にリングを配置した状態で行なった。そして、スラリー乾燥時の収縮で乾燥体を割れにくくするため、スラリー収納後のリングは、スラリー上面及び、金網とキムワイプを介してスラリー下面が外気に露出（接触）するように、スラリー下部を除くリング下部にスペーサーを配置した状態で、乾燥工程に供した。
【００８３】
［６］ 次に、リング内に収納されたスラリーを、室温で一晩、５０℃でさらに一晩乾燥した。（円筒は室温二晩、５０℃一晩）その後、このスラリーを加熱することにより、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８４】
なお、加熱の条件は、１００℃／ｈｒの昇温速度で加熱して７００℃とし、７００℃の状態で４時間加熱した後に、１００℃／ｈｒの降温速度で加熱することとした。
【００８５】
（実施例２）
前記工程［２］において、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーに対するメチルセルロースの添加を省略したこと以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８６】
（実施例３）
前記工程［６］において、スラリーを加熱する条件を、１００℃／ｈｒの昇温速度で加熱して５００℃とし、５００℃の状態で４時間加熱した後に、１００℃／ｈｒの降温速度で加熱することとした以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８７】
（実施例４）
前記工程［６］において、スラリーを加熱する条件を、１００℃／ｈｒの昇温速度で加熱して９００℃とし、９００℃の状態で４時間加熱した後に、１００℃／ｈｒの降温速度で加熱することとした以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８８】
（実施例５）
前記工程［３］において、平均粒径１２μｍの二次粒子を一次粒子を造粒することにより得たこと以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得た。
【００８９】
（比較例）
［１’］ まず、水酸化カルシウム１４０ｇを純水６０００ｍＬに分散させ、この水酸化カルシウム懸濁液をビーカーに入れて攪拌しつつ、このものにリン酸水溶液(リン酸濃度２ｗｔ％)を１Ｌ／時間の速度で滴下した。これにより、３２ｗｔ％のハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーを得た。
なお、リン酸水溶液の滴下中における雰囲気の温度は、常温（２５℃）とした。
【００９０】
［２’］ 次に、ハイドロキシアパタイトの一次粒子を含有するスラリーを、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、「ＯＣ−２０」）を用いて、１５０℃で噴霧・乾燥することにより、スラリー中に含まれるハイドロキシアパタイトの一次粒子を造粒させて、ハイドロキシアパタイトの二次粒子を得た。なお、このハイドロキシアパタイトの二次粒子の平均粒径は、３０μｍであった。
【００９１】
［３’］ 次に、ビーカー中に、純水１．１５９ｍＬ、２．０ｗｔ％メチルセルロース溶液０．７５９ｇを入れ、このものを攪拌した状態で、ハイドロキシアパタイトの二次粒子１．３９ｇを３回に分けて添加することにより、ハイドロキシアパタイトの二次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを得た。
【００９２】
［４’］ 次に、前記工程［５］および前記工程［６］と同様にして、リング内に収納した、ハイドロキシアパタイトの二次粒子とメチルセルロースとを含有するスラリーを加熱することにより、ハイドロキシアパタイトの多孔体を得たが、リング内から離脱する際にその自重により崩壊した。
【００９３】
２．評価
２−１．ハイドロキシアパタイトの多孔体の通液性（連通性）の評価
実施例１〜５で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体について、多孔体の一方の面に広がるように純水を供給し、その後、他方の面側から真空ポンプを用いて陰圧で吸引した。
【００９４】
その結果、実施例１〜５で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体について、他方の面側から、純水が液滴として排出された。これにより、実施例１〜５の多孔体全てについて、多孔体に形成されている気孔が、三次元的に連通する連通気孔で構成されていることが判った。
【００９５】
なお、比較例で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体は、前述したように、リング内から離脱する際にその自重により崩壊したため、通液性の評価を行うことはできなかった。
【００９６】
２−２．ハイドロキシアパタイトの多孔体の比表面積の評価
実施例１〜５で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体について、それぞれ、比表面積測定装置（Ｍｏｕｎｔｅｃ社製、Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭ）を用いて、その比表面積を求めた。
【００９７】
なお、比較例で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体は、前述したように、リング内から離脱する際にその自重により崩壊したため、評価対象から除外した。
そして、比表面積を以下の基準にしたがって評価した。
【００９８】
＜比表面積の評価基準＞
◎： １５ｍ２／ｇ以上
○： １０ｍ２／ｇ以上、１５ｍ２／ｇ未満
△： ５ｍ２／ｇ以上、１０ｍ２／ｇ未満
×： ５ｍ２／ｇ未満
その測定結果を表１に示す。
【００９９】
表１から明らかなように、各実施例１〜５の多孔体は、いずれも大きい比表面積を有していることが明らかとなった。特に、前記工程［６］において、スラリーを加熱する温度（最高温度）を９００℃以下に設定した際に、多孔体の比表面積がより大きくなることが判った。
【０１００】
２−３．ハイドロキシアパタイトの多孔体の強度の評価
実施例１〜５で得られたハイドロキシアパタイトの多孔体について、それぞれ、強度試験機（島津製作所社製、「オートグラフＡＧＳ−５ｋＮ」）を用いて、その３点曲げ強度（３点曲げ試験 丸棒サンプル）を求めた。そして、強度を以下の基準にしたがって評価した。なお、サンプル径は６．５ｍｍ、スパン１２ｍｍ、荷重速度０．５ｍｍ/ｍｉｎとした。
【０１０１】
＜強度の評価基準＞
◎：２．０Ｎ／ｍｍ２以上
○：１．０Ｎ／ｍｍ２以上、２．０Ｎ／ｍｍ２未満
△：０．５Ｎ／ｍｍ２以上、１．０Ｎ／ｍｍ２未満
×：０．５Ｎ／ｍｍ２未満
その測定結果を表１に示す。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
表１から明らかなように、各実施例１〜５の多孔体は、いずれも優れた強度を有していることが明らかとなった。特に、前記工程［６］において、スラリーを加熱する温度（最高温度）を５００℃以上に設定した際に、多孔体の強度が優れたものとなることが判った。
【０１０４】
２−４．まとめ
以上のことから、各実施例１〜５の多孔体は、いずれも、その内部に三次元的に連通する連通気孔が形成され、生体材料やカラムが備える固定層用材料として用いるのに充分な比表面積および強度を有していることが明らかとなった。なお、前記工程［６］における、スラリーを加熱する温度（最高温度）を、７００〜９００℃に設定することにより、多孔体をより大きい比表面積および強度を有するものとし得ることが判った。
【０１０５】
これに対して、比較例の多孔体は、ハイドロキシアパタイトの二次粒子を含むスラリー中に一次粒子が添加されていないことに起因して、このスラリーを加熱して多孔体を得る際に、二次粒子同士を固着することができず、多孔体として用いるのに十分な強度を付与することができないことが判った。
【０１０６】
なお、内径φ７．５ｍｍ（外径φ１０．５ｍｍ）×３０ｍｍの円筒状をなすリング（型）を用いて多孔体を作製し、同様の検討を行ったが、前記と同様の結果が得られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セラミックス材料の一次粒子が分散したスラリーを得るとともに、前記一次粒子が造粒したセラミックス材料の二次粒子を得る工程と、
前記スラリーに前記二次粒子を添加した後、当該スラリーを加熱することにより、前記二次粒子同士を、前記一次粒子を介して固着させることにより多孔体を得る工程とを有することを特徴とする多孔体の製造方法。
【請求項２】
前記二次粒子は、前記一次粒子が分散したスラリーを噴霧・乾燥することにより造粒されて得られたものである請求項１に記載の多孔体の製造方法。
【請求項３】
前記一次粒子の平均粒径は、２０〜５００ｎｍである請求項１または２に記載の多孔体の製造方法。
【請求項４】
前記二次粒子の平均粒径は、５〜１００μｍである請求項１ないし３のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【請求項５】
前記スラリーを加熱する温度は、７００〜９００℃である請求項１ないし４のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【請求項６】
前記セラミックス材料は、ハイドロキシアパタイトであり、前記一次粒子は、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られたものである請求項１ないし５のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【請求項７】
所定形状を有する型を用意し、前記型内に収納した状態で前記スラリーを加熱する請求項１ないし６のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【請求項８】
前記型として、その上下に開口部を備える筒状体を用意し、前記上下の開口部の双方から、前記スラリー中に含まれる水分を加熱により蒸発させる請求項７に記載の多孔体の製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載の多孔体の製造方法を用いて製造されたことを特徴とする多孔体。
【請求項１０】
セラミックス材料の二次粒子同士がセラミックス材料の一次粒子を介して固着された多孔体であって、
当該多孔体の比表面積は、１０〜４６ｍ２／ｇであることを特徴とする多孔体。
【請求項１１】
前記多孔体が有する気孔は、前記二次粒子同士の間に形成された間隙で構成され、隣接する前記気孔同士が連通する連続気孔である請求項９または１０に記載の多孔体。
【請求項１】
セラミックス材料の一次粒子が分散したスラリーを得るとともに、前記一次粒子が造粒したセラミックス材料の二次粒子を得る工程と、
前記スラリーに前記二次粒子を添加した後、当該スラリーを加熱することにより、前記二次粒子同士を、前記一次粒子を介して固着させることにより多孔体を得る工程とを有することを特徴とする多孔体の製造方法。
【請求項２】
前記二次粒子は、前記一次粒子が分散したスラリーを噴霧・乾燥することにより造粒されて得られたものである請求項１に記載の多孔体の製造方法。
【請求項３】
前記一次粒子の平均粒径は、２０〜５００ｎｍである請求項１または２に記載の多孔体の製造方法。
【請求項４】
前記二次粒子の平均粒径は、５〜１００μｍである請求項１ないし３のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【請求項５】
前記スラリーを加熱する温度は、７００〜９００℃である請求項１ないし４のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【請求項６】
前記セラミックス材料は、ハイドロキシアパタイトであり、前記一次粒子は、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られたものである請求項１ないし５のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【請求項７】
所定形状を有する型を用意し、前記型内に収納した状態で前記スラリーを加熱する請求項１ないし６のいずれかに記載の多孔体の製造方法。
【請求項８】
前記型として、その上下に開口部を備える筒状体を用意し、前記上下の開口部の双方から、前記スラリー中に含まれる水分を加熱により蒸発させる請求項７に記載の多孔体の製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載の多孔体の製造方法を用いて製造されたことを特徴とする多孔体。
【請求項１０】
セラミックス材料の二次粒子同士がセラミックス材料の一次粒子を介して固着された多孔体であって、
当該多孔体の比表面積は、１０〜４６ｍ２／ｇであることを特徴とする多孔体。
【請求項１１】
前記多孔体が有する気孔は、前記二次粒子同士の間に形成された間隙で構成され、隣接する前記気孔同士が連通する連続気孔である請求項９または１０に記載の多孔体。
【公開番号】特開２０１１−４２５１６（Ｐ２０１１−４２５１６Ａ）
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１９０４３９（Ｐ２００９−１９０４３９）
【出願日】平成２１年８月１９日（２００９．８．１９）
【出願人】（０００１１３２６３）ＨＯＹＡ株式会社 (3,820)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１９日（２００９．８．１９）
【出願人】（０００１１３２６３）ＨＯＹＡ株式会社 (3,820)
【Ｆターム（参考）】
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