妊娠の合併症を診断および治療する方法
可溶性エンドグリン、内皮一酸化窒素合成酵素、PGI2、TGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP2、BMP7、およびsFlt-1の発現レベルまたは生物活性を改変する化合物の組合せを使用して、子癇前症および子癇などの妊娠関連高血圧障害を治療するための方法を本明細書で開示する。可溶性エンドグリン、内皮一酸化窒素合成酵素、PGI2、TGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP2、BMP7、およびsFlt-1の発現レベルまたは生物活性のいずれか1つまたは複数の測定を含む、子癇前症および子癇などの妊娠関連高血圧障害を診断する方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における妊娠関連高血圧障害を治療または予防する方法であって、NOSの発現レベルまたは生物活性を増大させることができる化合物を該被験体に投与するステップを含み、該投与ステップが該被験体における該妊娠関連高血圧障害を治療または予防するのに十分な時間および量である、上記方法。
【請求項２】
前記NOSがeNOSである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物がeNOSのSer1177のリン酸化を増大させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物がVEGFまたはその生物学的に活性な断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記VEGFがVEGF121、VEGF165、または修飾型VEGF、またはその生物学的に活性な断片である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物がPlGFまたはその生物学的に活性な断片である、請求項２５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物がeNOSのThr495の脱リン酸化を増大させる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物がTGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP-2、BMP-7、およびそれらの生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
可溶性エンドグリンの発現または可溶性エンドグリンの生物活性を低下させることができる化合物を前記被験体に投与するステップをさらに含み、該投与ステップが該被験体における前記妊娠関連高血圧障害を治療または予防するのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が可溶性エンドグリンと特異的に結合する精製抗体または可溶性エンドグリン抗原結合断片である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体が図30Bに示されるヒトエンドグリン配列のアミノ酸26〜437、40〜406、または26〜587からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可溶性エンドグリンポリペプチドまたはその断片と結合する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体が図30Bに示されるヒトエンドグリン配列のアミノ酸40〜86、144〜199、206〜222、289〜304、または375〜381を含む可溶性エンドグリン上のエピトープと結合する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、カテプシン、およびエラスターゼからなる群より選択されるタンパク質分解酵素を阻害する化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記妊娠関連高血圧障害が正常参照と比較して増大したsFlt-1のレベルを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
sFlt-1の発現レベルまたはsFlt-1の生物活性を低下させることができる化合物を前記被験体に投与するステップをさらに含み、該投与ステップが該被験体における前記妊娠関連高血圧障害を治療または予防するのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物がsFlt-1と結合する精製増殖因子または抗体または抗原結合断片である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体が妊娠したヒト、産後のヒト、または妊娠したヒト以外の動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体における前記妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングステップが該被験体由来の血清または血漿サンプル中の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定することを含み、25ng/ml未満の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルが該妊娠関連高血圧障害の改善を示すものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体における前記妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングステップが該被験体由来のサンプル中の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定することを含み、該レベルの測定を2回以上行い、測定間の該可溶性エンドグリンレベルの低下が該妊娠関連高血圧障害の改善の指標である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体における前記妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングステップが該被験体由来のサンプル中の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定すること、および陽性参照サンプルと該レベルを比較することを含み、該陽性参照サンプルに対する可溶性エンドグリンレベルの低下が該被験体における該妊娠関連高血圧障害の改善を示すものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記モニタリングを使用して化合物の治療用量を決定する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記測定が免疫アッセイの使用を含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
可溶性エンドグリンのレベルが遊離、結合、または全可溶性エンドグリンのレベル、または分解もしくは酵素的切断から生成されるエンドグリンポリペプチドのレベルである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記モニタリングが前記被験体由来のサンプル中のsFlt-1、VEGF、またはPlGFポリペプチドの少なくとも1つのレベルを測定することをさらに含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
測定基準（metric）を使用して可溶性エンドグリン、sFlt-1、VEGF、またはPlGFの前記レベル間の関係を予測することをさらに含み、参照サンプルに対する被験体サンプルにおける該レベル間の関係の変化が前記被験体における前記妊娠関連高血圧障害の改善を示すものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記測定基準が[(sFlt-1+0.25可溶性エンドグリン)/PlGF]、[(可溶性エンドグリン+sFlt-1)/PlGF]、および[sFlt-1×可溶性エンドグリン]からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記測定基準が[dproduct=妊娠第二期中の(sFlt1×sEng)-妊娠第一期中の(sFlt1×sEng)]であり、0を超えるdproduct値が前記被験体における妊娠関連高血圧障害を示し、陽性参照サンプルと比較した該dproduct値の低下が該被験体における該妊娠関連高血圧障害の改善を示す、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
可溶性エンドグリンポリペプチドと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体が図30Bに示されるヒトエンドグリン配列のアミノ酸40〜86、144〜199、206〜222、289〜304、または375〜381を含むエピトープと結合する、上記抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２９】
増殖因子と可溶性エンドグリンの結合を妨げる、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３０】
前記増殖因子がTGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP-2、およびBMP-7からなる群より選択される、請求項２９に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３１】
モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３２】
Fc部分、F(ab')2、Fab、またはFv構造を欠く、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３３】
製薬上許容される担体中に存在する、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３４】
妊娠関連高血圧障害を有するか、またはそれに対する素因を有する被験体を診断する方法であって、該被験体由来のサンプル中の可溶性エンドグリンポリペプチドならびにTGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP2、BMP7、eNOS、およびPGI2からなる群より選択される少なくとも1つの他のポリペプチドのレベルを測定することを含み、正常参照サンプル、標準、またはレベルと比較した可溶性エンドグリンレベルの増大および該少なくとも1つの他のポリペプチドのレベルの低下が、妊娠関連高血圧障害の診断指標または妊娠関連高血圧障害を発症する傾向の診断指標である、上記方法。
【請求項３５】
前記測定が免疫アッセイの使用を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫アッセイがELISAである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記正常参照サンプルが前記被験体由来の事前サンプルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
妊娠関連高血圧障害を有するか、またはそれに対する素因を有する被験体を診断する方法であって、該被験体由来の可溶性エンドグリンポリペプチドおよびsFlt-1ポリペプチドのレベルを測定すること、および[可溶性エンドグリン×sFlt-1]の測定基準（metric）を使用して可溶性エンドグリンとsFlt-1の該レベル間の関係を算出することを含み、正常参照サンプルに対する被験体サンプルにおける該測定基準の増大が該被験体における妊娠関連高血圧障害の診断指標である、上記方法。
【請求項３９】
前記測定基準が母親の体格指数または胎児の在胎期間をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
妊娠関連高血圧障害を有するか、またはそれに対する素因を有する被験体を診断する方法であって、妊娠第一期および妊娠第二期中の該被験体由来の可溶性エンドグリンポリペプチドおよびsFlt-1ポリペプチドのレベルを測定すること、および以下の測定基準（metric）:[dproduct=妊娠第二期中の(sFlt1×sEng)-妊娠第一期中の(sFlt1×sEng)]を使用して可溶性エンドグリンとsFlt-1の該レベル間の関係を算出することを含み、0を超えるdproduct値が該被験体における妊娠関連高血圧障害の診断指標である、上記方法。
【請求項４１】
1を超えるdproduct値が前記被験体における妊娠関連高血圧障害の診断指標である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
1を超えるdproduct値が早産の子癇前症の診断指標である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記サンプルが、前記可溶性エンドグリンが通常検出可能である前記被験体の体液、細胞、または組織である、請求項３４、３８、または４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記体液が尿、羊水、血液、血清、および血漿からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞が内皮細胞、白血球、単球、および胎盤由来の細胞からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記組織が胎盤組織である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験体が非妊娠状態のヒト、妊娠したヒト、産後のヒト、またはヒト以外の動物であり、かつ前記方法が妊娠関連高血圧障害を発症する傾向を診断する、請求項３４、３８、または４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒト以外の動物がウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、またはネコからなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
症状の発現前に少なくとも4週間、前記方法を使用して、妊娠関連高血圧障害または妊娠関連高血圧障害を発症する傾向を診断する、請求項３４、３８、または４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記妊娠関連高血圧障害が子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、およびSGA幼児を伴う妊娠である、請求項１、３４、３８、または４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記妊娠関連高血圧障害が子癇前症または子癇である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
被験体における妊娠関連高血圧障害を診断するためのキットであって、(i)可溶性エンドグリン結合物質および(ii)TGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP2、BMP7、eNOS、およびPGI2からなる群より選択されるポリペプチドと結合する少なくとも1つの他の結合物質、ならびに(iii)妊娠関連高血圧障害または妊娠関連高血圧障害を発症する傾向を診断するための(i)の結合物質および(ii)の少なくとも1つの結合物質の使用説明書を含む、上記キット。
【請求項５３】
前記(i)の結合物質が可溶性エンドグリンと特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片であり、かつ(ii)の少なくとも1つの結合物質がTGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP2、BMP7、eNOS、またはPGI2と特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片である、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記キットがVEGF、sFlt-1、またはPlGF結合分子をさらに含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５５】
前記妊娠関連高血圧障害が子癇前症、子癇、慢性高血圧、HELLP症候群、妊娠性高血圧、またはSGA幼児を伴う妊娠である、請求項５２に記載のキット。
【請求項５６】
妊娠関連高血圧障害を改善する化合物を同定する方法であって、
(a)細胞を可溶性エンドグリン化合物と接触させるステップ、
(b)ステップ(a)の該細胞中のeNOSのThr495のリン酸化状態を測定するステップ、
(c)該細胞を候補化合物と接触させるステップ、
(d)ステップ(c)の前記細胞中のeNOSのThr495のリン酸化状態を測定するステップ、および
(e)ステップ(b)およびステップ(d)において測定したリン酸化状態を比較するステップ
を含み、ステップ(b)と比較したステップ(d)におけるeNOSのThr495の脱リン酸化の増大によって、該候補化合物が妊娠関連高血圧障害を改善する化合物として同定される、上記方法。
【請求項５７】
妊娠関連高血圧障害を改善する化合物を同定する方法であって、
(a)細胞をSmad2/3依存性レポーター構築物および可溶性エンドグリン化合物と接触させるステップ、
(b)ステップ(a)の細胞中のSmad2/3レポーター構築物の活性化のレベルを測定するステップ、
(c)ステップ(a)の該細胞を候補化合物と接触させるステップ、
(d)ステップ(c)の細胞中のSmad2/3レポーター構築物の活性化のレベルを測定するステップ、および
(e)ステップ(b)およびステップ(d)において測定したSmad2/3レポーター構築物の活性化のレベルを比較するステップ
を含み、ステップ(b)と比較したステップ(d)におけるSmad2/3レポーター構築物の活性化のレベルの増大によって、該候補化合物が妊娠関連高血圧障害を改善する化合物として同定される、上記方法。
【請求項１】
被験体における妊娠関連高血圧障害を治療または予防する方法であって、NOSの発現レベルまたは生物活性を増大させることができる化合物を該被験体に投与するステップを含み、該投与ステップが該被験体における該妊娠関連高血圧障害を治療または予防するのに十分な時間および量である、上記方法。
【請求項２】
前記NOSがeNOSである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物がeNOSのSer1177のリン酸化を増大させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物がVEGFまたはその生物学的に活性な断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記VEGFがVEGF121、VEGF165、または修飾型VEGF、またはその生物学的に活性な断片である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物がPlGFまたはその生物学的に活性な断片である、請求項２５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物がeNOSのThr495の脱リン酸化を増大させる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物がTGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP-2、BMP-7、およびそれらの生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
可溶性エンドグリンの発現または可溶性エンドグリンの生物活性を低下させることができる化合物を前記被験体に投与するステップをさらに含み、該投与ステップが該被験体における前記妊娠関連高血圧障害を治療または予防するのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が可溶性エンドグリンと特異的に結合する精製抗体または可溶性エンドグリン抗原結合断片である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体が図30Bに示されるヒトエンドグリン配列のアミノ酸26〜437、40〜406、または26〜587からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可溶性エンドグリンポリペプチドまたはその断片と結合する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体が図30Bに示されるヒトエンドグリン配列のアミノ酸40〜86、144〜199、206〜222、289〜304、または375〜381を含む可溶性エンドグリン上のエピトープと結合する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、カテプシン、およびエラスターゼからなる群より選択されるタンパク質分解酵素を阻害する化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記妊娠関連高血圧障害が正常参照と比較して増大したsFlt-1のレベルを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
sFlt-1の発現レベルまたはsFlt-1の生物活性を低下させることができる化合物を前記被験体に投与するステップをさらに含み、該投与ステップが該被験体における前記妊娠関連高血圧障害を治療または予防するのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物がsFlt-1と結合する精製増殖因子または抗体または抗原結合断片である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体が妊娠したヒト、産後のヒト、または妊娠したヒト以外の動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体における前記妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングステップが該被験体由来の血清または血漿サンプル中の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定することを含み、25ng/ml未満の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルが該妊娠関連高血圧障害の改善を示すものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体における前記妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングステップが該被験体由来のサンプル中の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定することを含み、該レベルの測定を2回以上行い、測定間の該可溶性エンドグリンレベルの低下が該妊娠関連高血圧障害の改善の指標である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体における前記妊娠関連高血圧障害をモニタリングするステップをさらに含み、該モニタリングステップが該被験体由来のサンプル中の可溶性エンドグリンポリペプチドのレベルを測定すること、および陽性参照サンプルと該レベルを比較することを含み、該陽性参照サンプルに対する可溶性エンドグリンレベルの低下が該被験体における該妊娠関連高血圧障害の改善を示すものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記モニタリングを使用して化合物の治療用量を決定する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記測定が免疫アッセイの使用を含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
可溶性エンドグリンのレベルが遊離、結合、または全可溶性エンドグリンのレベル、または分解もしくは酵素的切断から生成されるエンドグリンポリペプチドのレベルである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記モニタリングが前記被験体由来のサンプル中のsFlt-1、VEGF、またはPlGFポリペプチドの少なくとも1つのレベルを測定することをさらに含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
測定基準（metric）を使用して可溶性エンドグリン、sFlt-1、VEGF、またはPlGFの前記レベル間の関係を予測することをさらに含み、参照サンプルに対する被験体サンプルにおける該レベル間の関係の変化が前記被験体における前記妊娠関連高血圧障害の改善を示すものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記測定基準が[(sFlt-1+0.25可溶性エンドグリン)/PlGF]、[(可溶性エンドグリン+sFlt-1)/PlGF]、および[sFlt-1×可溶性エンドグリン]からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記測定基準が[dproduct=妊娠第二期中の(sFlt1×sEng)-妊娠第一期中の(sFlt1×sEng)]であり、0を超えるdproduct値が前記被験体における妊娠関連高血圧障害を示し、陽性参照サンプルと比較した該dproduct値の低下が該被験体における該妊娠関連高血圧障害の改善を示す、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
可溶性エンドグリンポリペプチドと特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、該抗体が図30Bに示されるヒトエンドグリン配列のアミノ酸40〜86、144〜199、206〜222、289〜304、または375〜381を含むエピトープと結合する、上記抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２９】
増殖因子と可溶性エンドグリンの結合を妨げる、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３０】
前記増殖因子がTGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP-2、およびBMP-7からなる群より選択される、請求項２９に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３１】
モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３２】
Fc部分、F(ab')2、Fab、またはFv構造を欠く、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３３】
製薬上許容される担体中に存在する、請求項２８に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３４】
妊娠関連高血圧障害を有するか、またはそれに対する素因を有する被験体を診断する方法であって、該被験体由来のサンプル中の可溶性エンドグリンポリペプチドならびにTGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP2、BMP7、eNOS、およびPGI2からなる群より選択される少なくとも1つの他のポリペプチドのレベルを測定することを含み、正常参照サンプル、標準、またはレベルと比較した可溶性エンドグリンレベルの増大および該少なくとも1つの他のポリペプチドのレベルの低下が、妊娠関連高血圧障害の診断指標または妊娠関連高血圧障害を発症する傾向の診断指標である、上記方法。
【請求項３５】
前記測定が免疫アッセイの使用を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫アッセイがELISAである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記正常参照サンプルが前記被験体由来の事前サンプルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
妊娠関連高血圧障害を有するか、またはそれに対する素因を有する被験体を診断する方法であって、該被験体由来の可溶性エンドグリンポリペプチドおよびsFlt-1ポリペプチドのレベルを測定すること、および[可溶性エンドグリン×sFlt-1]の測定基準（metric）を使用して可溶性エンドグリンとsFlt-1の該レベル間の関係を算出することを含み、正常参照サンプルに対する被験体サンプルにおける該測定基準の増大が該被験体における妊娠関連高血圧障害の診断指標である、上記方法。
【請求項３９】
前記測定基準が母親の体格指数または胎児の在胎期間をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
妊娠関連高血圧障害を有するか、またはそれに対する素因を有する被験体を診断する方法であって、妊娠第一期および妊娠第二期中の該被験体由来の可溶性エンドグリンポリペプチドおよびsFlt-1ポリペプチドのレベルを測定すること、および以下の測定基準（metric）:[dproduct=妊娠第二期中の(sFlt1×sEng)-妊娠第一期中の(sFlt1×sEng)]を使用して可溶性エンドグリンとsFlt-1の該レベル間の関係を算出することを含み、0を超えるdproduct値が該被験体における妊娠関連高血圧障害の診断指標である、上記方法。
【請求項４１】
1を超えるdproduct値が前記被験体における妊娠関連高血圧障害の診断指標である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
1を超えるdproduct値が早産の子癇前症の診断指標である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記サンプルが、前記可溶性エンドグリンが通常検出可能である前記被験体の体液、細胞、または組織である、請求項３４、３８、または４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記体液が尿、羊水、血液、血清、および血漿からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞が内皮細胞、白血球、単球、および胎盤由来の細胞からなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記組織が胎盤組織である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験体が非妊娠状態のヒト、妊娠したヒト、産後のヒト、またはヒト以外の動物であり、かつ前記方法が妊娠関連高血圧障害を発症する傾向を診断する、請求項３４、３８、または４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記ヒト以外の動物がウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、イヌ、またはネコからなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
症状の発現前に少なくとも4週間、前記方法を使用して、妊娠関連高血圧障害または妊娠関連高血圧障害を発症する傾向を診断する、請求項３４、３８、または４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記妊娠関連高血圧障害が子癇前症、子癇、妊娠性高血圧、慢性高血圧、HELLP症候群、およびSGA幼児を伴う妊娠である、請求項１、３４、３８、または４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記妊娠関連高血圧障害が子癇前症または子癇である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
被験体における妊娠関連高血圧障害を診断するためのキットであって、(i)可溶性エンドグリン結合物質および(ii)TGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP2、BMP7、eNOS、およびPGI2からなる群より選択されるポリペプチドと結合する少なくとも1つの他の結合物質、ならびに(iii)妊娠関連高血圧障害または妊娠関連高血圧障害を発症する傾向を診断するための(i)の結合物質および(ii)の少なくとも1つの結合物質の使用説明書を含む、上記キット。
【請求項５３】
前記(i)の結合物質が可溶性エンドグリンと特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片であり、かつ(ii)の少なくとも1つの結合物質がTGF-β1、TGF-β3、アクチビンA、BMP2、BMP7、eNOS、またはPGI2と特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片である、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記キットがVEGF、sFlt-1、またはPlGF結合分子をさらに含む、請求項５２に記載のキット。
【請求項５５】
前記妊娠関連高血圧障害が子癇前症、子癇、慢性高血圧、HELLP症候群、妊娠性高血圧、またはSGA幼児を伴う妊娠である、請求項５２に記載のキット。
【請求項５６】
妊娠関連高血圧障害を改善する化合物を同定する方法であって、
(a)細胞を可溶性エンドグリン化合物と接触させるステップ、
(b)ステップ(a)の該細胞中のeNOSのThr495のリン酸化状態を測定するステップ、
(c)該細胞を候補化合物と接触させるステップ、
(d)ステップ(c)の前記細胞中のeNOSのThr495のリン酸化状態を測定するステップ、および
(e)ステップ(b)およびステップ(d)において測定したリン酸化状態を比較するステップ
を含み、ステップ(b)と比較したステップ(d)におけるeNOSのThr495の脱リン酸化の増大によって、該候補化合物が妊娠関連高血圧障害を改善する化合物として同定される、上記方法。
【請求項５７】
妊娠関連高血圧障害を改善する化合物を同定する方法であって、
(a)細胞をSmad2/3依存性レポーター構築物および可溶性エンドグリン化合物と接触させるステップ、
(b)ステップ(a)の細胞中のSmad2/3レポーター構築物の活性化のレベルを測定するステップ、
(c)ステップ(a)の該細胞を候補化合物と接触させるステップ、
(d)ステップ(c)の細胞中のSmad2/3レポーター構築物の活性化のレベルを測定するステップ、および
(e)ステップ(b)およびステップ(d)において測定したSmad2/3レポーター構築物の活性化のレベルを比較するステップ
を含み、ステップ(b)と比較したステップ(d)におけるSmad2/3レポーター構築物の活性化のレベルの増大によって、該候補化合物が妊娠関連高血圧障害を改善する化合物として同定される、上記方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０Ａ】
【図３０Ｂ】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３５Ｃ】
【図３５Ｄ】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０Ａ】
【図３０Ｂ】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３５Ｃ】
【図３５Ｄ】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【公表番号】特表２００９−５３８９１５（Ｐ２００９−５３８９１５Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１３２６３（Ｐ２００９−５１３２６３）
【出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１２７８７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３０２８３
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（３０３０３６１９７）ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター (4)
【出願人】（５０１１８１０７５）
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＨＯＳＰＩＴＡＬ ＦＯＲ ＳＩＣＫ ＣＨＩＬＤＲＥＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１２７８７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３０２８３
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（３０３０３６１９７）ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター (4)
【出願人】（５０１１８１０７５）
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＨＯＳＰＩＴＡＬ ＦＯＲ ＳＩＣＫ ＣＨＩＬＤＲＥＮ
【Ｆターム（参考）】
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