安定な抗体組成物およびこれを安定させるための方法
本発明は、鉄が、ヒスチジンの存在下で、ヒンジ領域における切断のためラムダ軽鎖を含有する組換え完全ヒトＩｇＧ分子の断片化の増大をもたらすという観察に基づいて、ラムダ軽鎖を含む免疫グロブリンの分画を阻害するための組成物および方法を提供する。本発明は、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合している抗体またはこの抗原結合部分を含みおよびヒスチジンを含む緩衝液系を含む水性医薬製剤を更に提供し、この製剤は、断片化に対する増強した耐性等の増強した安定性を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスチジン含有製剤におけるラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子の切断を阻害または防止するための方法であって、前記分子を切断する金属の能力を阻害または防止する段階を含む、方法。
【請求項２】
阻害または防止が、製剤中に少なくとも１種の金属キレーターを含めることを含む、請求項１の方法。
【請求項３】
阻害または防止が、濾過、緩衝液交換、クロマトグラフィーおよび樹脂交換から成る群から選択される少なくとも１つの手法に製剤を供することを含む、請求項１の方法。
【請求項４】
濾過が、限外濾過および透析濾過から成る群から選択される、請求項３の方法。
【請求項５】
緩衝液交換が、ヒスチジンを含む緩衝液、クエン酸塩およびリン酸塩を含む緩衝液ならびにイミダゾールを含む緩衝液から成る群から選択される緩衝液による透析を含む、請求項３の方法。
【請求項６】
阻害または防止が、製剤中にクエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含めることを含む、請求項１の方法。
【請求項７】
阻害または防止が、ラムダ軽鎖における少なくとも１つのアミノ酸を改変することによって切断を阻害または防止することを含む、請求項１の方法。
【請求項８】
阻害または防止が、アミノ酸配列グルタミン酸−システイン−セリンが変化するようにラムダ鎖においてアミノ酸配列を改変することによって切断を阻害または防止することを含む、請求項１の方法。
【請求項９】
製剤が、約１０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１の方法。
【請求項１０】
製剤が、約１−１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１の方法。
【請求項１１】
切断が、ラムダ鎖のヒンジ領域において起きる、請求項１の方法。
【請求項１２】
ラムダ軽鎖の少なくとも部分が、グルタミン酸−システイン−セリンのアミノ酸配列または抗体結合を阻害しない少なくとも１つの修飾を含む、請求項１の方法。
【請求項１３】
切断が、グルタミン酸とシステインの間で起きる、請求項１２の方法。
【請求項１４】
分子が、重鎖の少なくとも部分を含む、請求項１の方法。
【請求項１５】
重鎖の部分が、アミノ酸配列ＳＣＤＫまたは抗体結合を阻害しない少なくとも１つの修飾を含む、請求項１の方法。
【請求項１６】
切断が、セリンとシステインの間で起きる、請求項１０の方法。
【請求項１７】
切断が、システインとアスパラギン酸の間で起きる、請求項１０の方法。
【請求項１８】
金属がＦｅ２＋である、請求項１の方法。
【請求項１９】
金属がＦｅ３＋である、請求項１の方法。
【請求項２０】
金属がＣｕ２＋である、請求項１の方法。
【請求項２１】
金属がＣｕ１＋である、請求項１の方法。
【請求項２２】
分子が、約１ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの濃度範囲内で存在する、請求項１の方法。
【請求項２３】
分子が、約２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１の方法。
【請求項２４】
分子が、約７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１の方法。
【請求項２５】
分子が、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１の方法。
【請求項２６】
分子が免疫グロブリンである、請求項１の方法。
【請求項２７】
分子がモノクローナル抗体である、請求項１の方法。
【請求項２８】
分子が、ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ジスルフィド連結Ｆｖ、単一ドメイン抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体および双特異性抗体から成る群から選択される、請求項１の方法。
【請求項２９】
分子が抗ＩＬ−１２／２３抗体である、請求項１の方法。
【請求項３０】
分子がＪ６９５である、請求項１の方法。
【請求項３１】
分子が、抗ＣＤ８０または抗ＩＧＦ１、２抗体である、請求項１の方法。
【請求項３２】
切断が、約２℃から約２５℃の温度で起きる、請求項１の方法。
【請求項３３】
切断が、約２℃から約８℃の温度で起きる、請求項１の方法。
【請求項３４】
切断が、約４から約８のｐＨで起きる、請求項１の方法。
【請求項３５】
切断が、約５から約６のｐＨで起きる、請求項１の方法。
【請求項３６】
阻害または防止が、ｐＨを約５以下に低下させることを含む、請求項１の方法。
【請求項３７】
少なくとも１種の金属キレーターが、クエン酸塩、シデロホア、カリクセレン、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ−置換グリシン、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、二座、三座または六座鉄キレーター、ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択される、請求項２の方法。
【請求項３８】
少なくとも１種の金属キレーターが、アエロバクチン、アグロバクチン、アゾトバクチン、バシリバクチン、Ｎ−（５−Ｃ３−Ｌ（５アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル）−プロピオンアミド）ペンチル）−３（５−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）−ペンチル）カルバモイル）−プロプリオンヒドロキサム酸（デフェロキサミン、デスフェリオキサミンまたはＤＦＯもしくはＤＥＦ）、デスフェリチオシン、エンテロバクチン、エリスロバクチン、フェリクローム、フェリオキサミンＢ、フェリオキサミンＥ、フルビアバクチン、フサリニンＣ、ミコバクチン、パラバクチン、シュードバクチン、ビブリオバクチン、ブルニバクチン、イェルシニアバクチン、オルニバクチンならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択されるシデロホアである、請求項２の方法。
【請求項３９】
金属キレーターがデスフェリオキサミンである、請求項３８の方法。
【請求項４０】
少なくとも１種の金属キレーターが、クエン酸塩である、請求項２の方法。
【請求項４１】
少なくとも１種の金属キレーターが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、トランス−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、アスパラギン酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテルＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、グルタミン酸およびＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択されるアミノポリカルボン酸である、請求項２の方法。
【請求項４２】
少なくとも１種の金属キレーターが、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチルグリシン（ビシン）およびＮ−（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択されるヒドロキシアミノカルボン酸である、請求項２の方法。
【請求項４３】
少なくとも１種の金属キレーターが、Ｎ−置換グリシンまたはこの誘導体、類似体もしくは組み合わせである、請求項２の方法。
【請求項４４】
Ｎ−置換グリシンが、グリシルグリシンならびにこの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択される、請求項４３の方法。
【請求項４５】
少なくとも１種の金属キレーターが、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）ならびにこの誘導体、類似体および組み合わせである、請求項２の方法。
【請求項４６】
少なくとも１種の金属キレーターが、ＤＴＰＡおよびＤＥＦの組み合わせを含む、請求項２の方法。
【請求項４７】
少なくとも１種の金属キレーターが、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびＤＥＦの組み合わせを含む、請求項２の方法。
【請求項４８】
少なくとも１種の金属キレーターが、フェノールおよびアルデヒドのヒドロキシアルキル化生成物に基づく大環状または環状オリゴマー、ならびにこの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択されるカリックスアレーンである、請求項２の方法。
【請求項４９】
少なくとも１種の金属キレーターが、ヒドロキシピリジン誘導体、ヒドラゾン誘導体およびヒドロキシフェニル誘導体またはニコチニル誘導体、例えば、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン（Ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ、ＤＦＰまたはＦｅｒｒｉｐｒｏｘ）、２−デオキシ−２−（Ｎ−カルバモイルメチル−［Ｎ’−２’−メチル−３’−ヒドロキシピリジン−４’−オン］）−Ｄ−グルコピラノース（Ｆｅｒａｌｅｘ−Ｇ）、ピリドキサールイソニコチニルヒドラゾン（ＰＩＨ）、４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−カルボン酸（ＧＴ５６−２５２）、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（ＩＣＬ−６７０）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｏ−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、５−クロロ−７−ヨード−キノリン−８−オール（クリオキノール）ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせである、請求項２の方法。
【請求項５０】
少なくとも１種の金属キレーターが、トリエチレンテトラミン（トリエンチン）、テトラエチレンペンタミン、Ｄ−ペニシラミン、エチレンジアミン、ビスピリジン、フェナントロリン、バソフェナントロリン、ネオクプロイン、バトクプロインスルフォネート、クプリゾン、シス，シス−１，３，５，−トリアミノシクロヘキサン（ＴＡＣＨ）、Ｔａｃｈｐｙｒならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択される銅キレーターである、請求項２の方法。
【請求項５１】
製剤が、アミノ酸、糖、糖アルコール、緩衝液、塩および界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を含む、請求項１の方法。
【請求項５２】
製剤が、約１から約６０ｍｇ／ｍｌのマンニトール、約１から約５０ｍＭのメチオニン、約０．００１％から約０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、約０．００１％から約１％（ｗ／ｖ）のポリオキサマー１８８、約１から約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、約１から約３０ｍＭの酢酸塩、約１から約３０ｍＭのクエン酸塩、約１から約３０ｍＭのリン酸塩および約１から約３０ｍＭのアルギニンから成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を含む、請求項１の方法。
【請求項５３】
製剤中に少なくとも１種の金属キレーターを含める段階および切断について分子の少なくとも部分を分析する段階を含む、ヒスチジン含有製剤においてラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子の切断を検出するための方法。
【請求項５４】
ラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子と、ヒスチジンを含む緩衝液系とを含み、実質的に金属を含まない安定な製剤。
【請求項５５】
金属がＦｅ２＋またはＦｅ３＋である、請求項５４の製剤。
【請求項５６】
金属がＣｕ２＋またはＣｕ１＋である、請求項５４の製剤。
【請求項５７】
製剤が、濾過、緩衝液交換、クロマトグラフィーおよび樹脂交換から成る群から選択される少なくとも１つの手法に供した後で金属を実質的に含まない、請求項５４の製剤。
【請求項５８】
緩衝液交換が、ヒスチジンを含む緩衝液、クエン酸塩およびリン酸塩を含む緩衝液ならびにイミダゾールを含む緩衝液から成る群から選択される緩衝液による透析を含む、請求項５７の製剤。
【請求項５９】
金属が、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満および約７０ｐｐｂ未満から成る群から選択される濃度で存在する、請求項５４の製剤。
【請求項６０】
金属が、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項５９の製剤。
【請求項６１】
金属が、約７０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項５９の製剤。
【請求項６２】
ポリオールおよび界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を更に含む、請求項５４の製剤。
【請求項６３】
安定剤を更に含む、請求項６２の製剤。
【請求項６４】
マンニトール、ポリソルベート８０およびメチオニンを更に含む、請求項５４の製剤。
【請求項６５】
緩衝液系が、クエン酸塩またはリン酸塩を更に含む、請求項５４の製剤。
【請求項６６】
ｐＨが約５以下である、請求項５４の製剤。
【請求項６７】
（ａ）１−１０％のマンニトール、
（ｂ）０．００１％−０．１％のポリソルベート８０、
（ｃ）５から７のｐＨを有する１−１００ｍＭのヒスチジンおよび１−５０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項６４の製剤。
【請求項６８】
（ａ）２−６％のマンニトール、
（ｂ）０．００５−０．０５％のポリソルベート８０、
（ｃ）５から７のｐＨを有する５−５０ｍＭのヒスチジンおよび５−２０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項６４の製剤。
【請求項６９】
（ａ）約４％のマンニトール、
（ｂ）約０．０１％のポリソルベート８０、
（ｃ）約６のｐＨを有する約１０ｍＭのヒスチジンおよび約１０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項６４の製剤。
【請求項７０】
分子が、モノクローナル抗体またはこの抗原結合部分である、請求項５４から６９のいずれか一項の製剤。
【請求項７１】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約１から約２５０ｍｇ／ｍｌの間である、請求項７０の製剤。
【請求項７２】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約４０から約２００ｍｇ／ｍｌの間である、請求項７０の製剤。
【請求項７３】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項７０の製剤。
【請求項７４】
抗体が、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合し得るヒト抗体またはこの抗原結合部分である、請求項７０の製剤。
【請求項７５】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項７４の製剤。
【請求項７６】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項７４または７５の製剤。
【請求項７７】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項７４または７５の製剤。
【請求項７８】
更なる薬剤を更に含む、請求項７４または７５の製剤。
【請求項７９】
更なる薬剤が治療剤である、請求項７８の製剤。
【請求項８０】
治療剤が、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、サイクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドに対する抗体、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβから成る群から選択される、請求項７９の製剤。
【請求項８１】
治療剤が、抗ＴＮＦ抗体およびこの抗体断片、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ブデノシド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ｒａ、チロシンキナーゼ阻害剤、６‐メルカプトプリンおよびＩＬ−１１から成る群から選択される、請求項７９の製剤。
【請求項８２】
治療剤が、メチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、コポリマー１、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラブリビン、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ｓＩＬ−１３Ｒ、抗Ｐ７およびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）から成る群から選択される、請求項７９の製剤。
【請求項８３】
金属の存在下でヒンジ領域内において切断されない、ラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子と、イミダゾールを含む緩衝液系と、金属とを含む安定な製剤。
【請求項８４】
ヒンジ領域内において切断されない、または金属キレーターの非存在下で観察された切断のレベル未満のレベルでヒンジ領域内において切断される、ラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子と、ヒスチジンを含む緩衝液系と、金属キレーターとを含む安定な製剤。
【請求項８５】
金属が、Ｆｅ２＋またはＦｅ３＋である、請求項８３または８４の製剤。
【請求項８６】
金属が、Ｃｕ２＋またはＣｕ１＋である、請求項８３または８４の製剤。
【請求項８７】
金属キレーターが、シデロホア、カリクセレン、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ−置換グリシン、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、二座、三座または六座鉄キレーター、銅キレーター、クエン酸塩、ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択される、請求項８４の製剤。
【請求項８８】
金属キレーターがデスフェリオキサミンである、請求項８７の製剤。
【請求項８９】
ポリオールおよび界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を更に含む、請求項８３または８４の製剤。
【請求項９０】
安定剤を更に含む、請求項８９の製剤。
【請求項９１】
マンニトール、ポリソルベート８０およびメチオニンを更に含む、請求項８４の製剤。
【請求項９２】
緩衝液系が、クエン酸塩またはリン酸塩を更に含む、請求項８４の製剤。
【請求項９３】
製剤のｐＨが約５以下である、請求項８３または８４の製剤。
【請求項９４】
（ａ）１−１０％のマンニトール、
（ｂ）０．００１％−０．１％のポリソルベート８０、
（ｃ）５から７のｐＨを有する１−１００ｍＭのヒスチジンおよび１−５０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項９１の製剤。
【請求項９５】
（ａ）２−６％のマンニトール、
（ｂ）０．００５−０．０５％のポリソルベート８０、
（ｃ）５から７のｐＨを有する５−５０ｍＭのヒスチジンおよび５−２０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項９１の製剤。
【請求項９６】
（ａ）約４％のマンニトール、
（ｂ）約０．０１％のポリソルベート８０、
（ｃ）約６のｐＨを有する約１０ｍＭのヒスチジンおよび約１０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項９１の製剤。
【請求項９７】
分子が、モノクローナル抗体またはこの抗原結合部分である、請求項８４から９６のいずれか一項の製剤。
【請求項９８】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約１から約２５０ｍｇ／ｍｌの間である、請求項９７の製剤。
【請求項９９】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約４０から約２００ｍｇ／ｍｌの間である、請求項９７の製剤。
【請求項１００】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項９７の製剤。
【請求項１０１】
抗体が、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合し得るヒト抗体またはこの抗原結合部分である、請求項９７の製剤。
【請求項１０２】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項１０１の製剤。
【請求項１０３】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項１０１または１０２の製剤。
【請求項１０４】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項１０１または１０２の製剤。
【請求項１０５】
更なる薬剤を更に含む、請求項１０１または１０２の製剤。
【請求項１０６】
更なる薬剤が治療剤である、請求項１０５の製剤。
【請求項１０７】
治療剤が、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、サイクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、ＩＬ−１受容体抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、ＩＬ−６受容体抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドに対する抗体、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ｂｃｌ−２阻害剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβから成る群から選択される、請求項１０６の製剤。
【請求項１０８】
治療剤が、抗ＴＮＦ抗体およびこの抗体断片、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ブデノシド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ｒａ、チロシンキナーゼ阻害剤、６‐メルカプトプリンおよびＩＬ−１１から成る群から選択される、請求項１０６の製剤。
【請求項１０９】
治療剤が、メチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、コポリマー１、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラブリビン、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ｓＩＬ−１３Ｒ、抗Ｐ７およびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）から成る群から選択される、請求項１０６の製剤。
【請求項１１０】
金属がヒスチジンの存在下でラムダ軽鎖の切断をもたらさない濃度で存在する、約５から約７のｐＨを有するヒスチジンを含む緩衝溶液中にラムダ軽鎖を含む治療上有効量の抗体を含む、安定な製剤。
【請求項１１１】
切断が、ラムダ鎖のヒンジ領域において起こる、請求項１１０の製剤。
【請求項１１２】
金属が、Ｆｅ２＋またはＦｅ３＋である、請求項１１０の製剤。
【請求項１１３】
金属が、Ｃｕ２＋またはＣｕ１＋である、請求項１１０の製剤。
【請求項１１４】
金属が、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満および約７０ｐｐｂ未満から成る群から選択される濃度で存在する、請求項１１０の製剤。
【請求項１１５】
金属が、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１１０の製剤。
【請求項１１６】
金属が、約７０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１１０の製剤。
【請求項１１７】
ポリオールおよび界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を含む、請求項１１０の製剤。
【請求項１１８】
安定剤を更に含む、請求項１１７の製剤。
【請求項１１９】
マンニトール、ポリソルベート８０およびメチオニンを更に含む、請求項１１０の製剤。
【請求項１２０】
緩衝溶液が、リン酸塩またはクエン酸塩を更に含む、請求項１１０の製剤。
【請求項１２１】
ｐＨが約５以下である、請求項１１０の製剤。
【請求項１２２】
抗体が、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合し得るヒト抗体またはこの抗原結合部分である、請求項１１０の製剤。
【請求項１２３】
ヒト抗体またはこの抗原結合部分が、Ｙ６１およびＪ６９５から成る群から選択される抗体が結合するＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する、請求項１２２の製剤。
【請求項１２４】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項１２３の製剤。
【請求項１２５】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項１１０から１２４のいずれか一項の製剤。
【請求項１２６】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項１１０から１２４のいずれか一項の製剤。
【請求項１２７】
（ａ）ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する１−２５０ｍｇ／ｍｌのヒト抗体、
（ｂ）１−１０％のマンニトール、
（ｃ）０．００１％−０．１％のポリソルベート８０、
（ｄ）１−５０ｍＭのメチオニン、および
（ｅ）５から７のｐＨを有する１−１００ｍＭのヒスチジン
を含み、金属を実質的に含まない水性医薬製剤。
【請求項１２８】
金属が、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満および約７０ｐｐｂ未満から成る群から選択される濃度で存在する、請求項１２７の製剤。
【請求項１２９】
金属が、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１２８の製剤。
【請求項１３０】
金属が、約７０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１２８の製剤。
【請求項１３１】
ヒト抗体またはこの抗原結合部分が、Ｙ６１およびＪ６９５から成る群から選択される抗体が結合するＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する、請求項１２７の製剤。
【請求項１３２】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項１３１の製剤。
【請求項１３３】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項１２７から１３２のいずれか一項の製剤。
【請求項１３４】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項１２７から１３２のいずれか一項の製剤。
【請求項１３５】
（ａ）ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する約１００ｍｇ／ｍｌのヒト抗体、
（ｂ）約４％のマンニトール、
（ｂ）約０．０１％のポリソルベート８０、
（ｃ）約１０ｍＭのメチオニン、および
（ｄ）約６のｐＨを有する１０ｍＭのヒスチジン
を含む、水性医薬製剤。
【請求項１３６】
ヒト抗体またはこの抗原結合部分が、Ｙ６１およびＪ６９５から成る群から選択される抗体が結合するＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する、請求項１３５の製剤。
【請求項１３７】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項１３６の製剤。
【請求項１３８】
金属を実質的に含まない、請求項１３５から１３７のいずれか一項の製剤。
【請求項１３９】
金属キレーターを更に含む、請求項１３５から１３７のいずれか一項の製剤。
【請求項１４０】
金属が、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満および約７０ｐｐｂ未満から成る群から選択される濃度で存在する、請求項１３５の製剤。
【請求項１４１】
金属が、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１４０の製剤。
【請求項１４２】
金属が、約７０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１４０の製剤。
【請求項１４３】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項１３５から１３７のいずれか一項の製剤。
【請求項１４４】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項１３５から１３７のいずれか一項の製剤。
【請求項１】
ヒスチジン含有製剤におけるラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子の切断を阻害または防止するための方法であって、前記分子を切断する金属の能力を阻害または防止する段階を含む、方法。
【請求項２】
阻害または防止が、製剤中に少なくとも１種の金属キレーターを含めることを含む、請求項１の方法。
【請求項３】
阻害または防止が、濾過、緩衝液交換、クロマトグラフィーおよび樹脂交換から成る群から選択される少なくとも１つの手法に製剤を供することを含む、請求項１の方法。
【請求項４】
濾過が、限外濾過および透析濾過から成る群から選択される、請求項３の方法。
【請求項５】
緩衝液交換が、ヒスチジンを含む緩衝液、クエン酸塩およびリン酸塩を含む緩衝液ならびにイミダゾールを含む緩衝液から成る群から選択される緩衝液による透析を含む、請求項３の方法。
【請求項６】
阻害または防止が、製剤中にクエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含めることを含む、請求項１の方法。
【請求項７】
阻害または防止が、ラムダ軽鎖における少なくとも１つのアミノ酸を改変することによって切断を阻害または防止することを含む、請求項１の方法。
【請求項８】
阻害または防止が、アミノ酸配列グルタミン酸−システイン−セリンが変化するようにラムダ鎖においてアミノ酸配列を改変することによって切断を阻害または防止することを含む、請求項１の方法。
【請求項９】
製剤が、約１０ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１の方法。
【請求項１０】
製剤が、約１−１００ｍＭのヒスチジンを含む、請求項１の方法。
【請求項１１】
切断が、ラムダ鎖のヒンジ領域において起きる、請求項１の方法。
【請求項１２】
ラムダ軽鎖の少なくとも部分が、グルタミン酸−システイン−セリンのアミノ酸配列または抗体結合を阻害しない少なくとも１つの修飾を含む、請求項１の方法。
【請求項１３】
切断が、グルタミン酸とシステインの間で起きる、請求項１２の方法。
【請求項１４】
分子が、重鎖の少なくとも部分を含む、請求項１の方法。
【請求項１５】
重鎖の部分が、アミノ酸配列ＳＣＤＫまたは抗体結合を阻害しない少なくとも１つの修飾を含む、請求項１の方法。
【請求項１６】
切断が、セリンとシステインの間で起きる、請求項１０の方法。
【請求項１７】
切断が、システインとアスパラギン酸の間で起きる、請求項１０の方法。
【請求項１８】
金属がＦｅ２＋である、請求項１の方法。
【請求項１９】
金属がＦｅ３＋である、請求項１の方法。
【請求項２０】
金属がＣｕ２＋である、請求項１の方法。
【請求項２１】
金属がＣｕ１＋である、請求項１の方法。
【請求項２２】
分子が、約１ｍｇ／ｍｌから約３００ｍｇ／ｍｌの濃度範囲内で存在する、請求項１の方法。
【請求項２３】
分子が、約２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１の方法。
【請求項２４】
分子が、約７ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１の方法。
【請求項２５】
分子が、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１の方法。
【請求項２６】
分子が免疫グロブリンである、請求項１の方法。
【請求項２７】
分子がモノクローナル抗体である、請求項１の方法。
【請求項２８】
分子が、ＤＶＤ−Ｉｇ（商標）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ジスルフィド連結Ｆｖ、単一ドメイン抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体および双特異性抗体から成る群から選択される、請求項１の方法。
【請求項２９】
分子が抗ＩＬ−１２／２３抗体である、請求項１の方法。
【請求項３０】
分子がＪ６９５である、請求項１の方法。
【請求項３１】
分子が、抗ＣＤ８０または抗ＩＧＦ１、２抗体である、請求項１の方法。
【請求項３２】
切断が、約２℃から約２５℃の温度で起きる、請求項１の方法。
【請求項３３】
切断が、約２℃から約８℃の温度で起きる、請求項１の方法。
【請求項３４】
切断が、約４から約８のｐＨで起きる、請求項１の方法。
【請求項３５】
切断が、約５から約６のｐＨで起きる、請求項１の方法。
【請求項３６】
阻害または防止が、ｐＨを約５以下に低下させることを含む、請求項１の方法。
【請求項３７】
少なくとも１種の金属キレーターが、クエン酸塩、シデロホア、カリクセレン、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ−置換グリシン、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、二座、三座または六座鉄キレーター、ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択される、請求項２の方法。
【請求項３８】
少なくとも１種の金属キレーターが、アエロバクチン、アグロバクチン、アゾトバクチン、バシリバクチン、Ｎ−（５−Ｃ３−Ｌ（５アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル）−プロピオンアミド）ペンチル）−３（５−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）−ペンチル）カルバモイル）−プロプリオンヒドロキサム酸（デフェロキサミン、デスフェリオキサミンまたはＤＦＯもしくはＤＥＦ）、デスフェリチオシン、エンテロバクチン、エリスロバクチン、フェリクローム、フェリオキサミンＢ、フェリオキサミンＥ、フルビアバクチン、フサリニンＣ、ミコバクチン、パラバクチン、シュードバクチン、ビブリオバクチン、ブルニバクチン、イェルシニアバクチン、オルニバクチンならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択されるシデロホアである、請求項２の方法。
【請求項３９】
金属キレーターがデスフェリオキサミンである、請求項３８の方法。
【請求項４０】
少なくとも１種の金属キレーターが、クエン酸塩である、請求項２の方法。
【請求項４１】
少なくとも１種の金属キレーターが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、トランス−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、アスパラギン酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテルＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、グルタミン酸およびＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択されるアミノポリカルボン酸である、請求項２の方法。
【請求項４２】
少なくとも１種の金属キレーターが、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチルグリシン（ビシン）およびＮ−（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択されるヒドロキシアミノカルボン酸である、請求項２の方法。
【請求項４３】
少なくとも１種の金属キレーターが、Ｎ−置換グリシンまたはこの誘導体、類似体もしくは組み合わせである、請求項２の方法。
【請求項４４】
Ｎ−置換グリシンが、グリシルグリシンならびにこの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択される、請求項４３の方法。
【請求項４５】
少なくとも１種の金属キレーターが、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）ならびにこの誘導体、類似体および組み合わせである、請求項２の方法。
【請求項４６】
少なくとも１種の金属キレーターが、ＤＴＰＡおよびＤＥＦの組み合わせを含む、請求項２の方法。
【請求項４７】
少なくとも１種の金属キレーターが、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびＤＥＦの組み合わせを含む、請求項２の方法。
【請求項４８】
少なくとも１種の金属キレーターが、フェノールおよびアルデヒドのヒドロキシアルキル化生成物に基づく大環状または環状オリゴマー、ならびにこの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択されるカリックスアレーンである、請求項２の方法。
【請求項４９】
少なくとも１種の金属キレーターが、ヒドロキシピリジン誘導体、ヒドラゾン誘導体およびヒドロキシフェニル誘導体またはニコチニル誘導体、例えば、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン（Ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ、ＤＦＰまたはＦｅｒｒｉｐｒｏｘ）、２−デオキシ−２−（Ｎ−カルバモイルメチル−［Ｎ’−２’−メチル−３’−ヒドロキシピリジン−４’−オン］）−Ｄ−グルコピラノース（Ｆｅｒａｌｅｘ−Ｇ）、ピリドキサールイソニコチニルヒドラゾン（ＰＩＨ）、４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−カルボン酸（ＧＴ５６−２５２）、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（ＩＣＬ−６７０）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｏ−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、５−クロロ−７−ヨード−キノリン−８−オール（クリオキノール）ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせである、請求項２の方法。
【請求項５０】
少なくとも１種の金属キレーターが、トリエチレンテトラミン（トリエンチン）、テトラエチレンペンタミン、Ｄ−ペニシラミン、エチレンジアミン、ビスピリジン、フェナントロリン、バソフェナントロリン、ネオクプロイン、バトクプロインスルフォネート、クプリゾン、シス，シス−１，３，５，−トリアミノシクロヘキサン（ＴＡＣＨ）、Ｔａｃｈｐｙｒならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択される銅キレーターである、請求項２の方法。
【請求項５１】
製剤が、アミノ酸、糖、糖アルコール、緩衝液、塩および界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を含む、請求項１の方法。
【請求項５２】
製剤が、約１から約６０ｍｇ／ｍｌのマンニトール、約１から約５０ｍＭのメチオニン、約０．００１％から約０．５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、約０．００１％から約１％（ｗ／ｖ）のポリオキサマー１８８、約１から約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、約１から約３０ｍＭの酢酸塩、約１から約３０ｍＭのクエン酸塩、約１から約３０ｍＭのリン酸塩および約１から約３０ｍＭのアルギニンから成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を含む、請求項１の方法。
【請求項５３】
製剤中に少なくとも１種の金属キレーターを含める段階および切断について分子の少なくとも部分を分析する段階を含む、ヒスチジン含有製剤においてラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子の切断を検出するための方法。
【請求項５４】
ラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子と、ヒスチジンを含む緩衝液系とを含み、実質的に金属を含まない安定な製剤。
【請求項５５】
金属がＦｅ２＋またはＦｅ３＋である、請求項５４の製剤。
【請求項５６】
金属がＣｕ２＋またはＣｕ１＋である、請求項５４の製剤。
【請求項５７】
製剤が、濾過、緩衝液交換、クロマトグラフィーおよび樹脂交換から成る群から選択される少なくとも１つの手法に供した後で金属を実質的に含まない、請求項５４の製剤。
【請求項５８】
緩衝液交換が、ヒスチジンを含む緩衝液、クエン酸塩およびリン酸塩を含む緩衝液ならびにイミダゾールを含む緩衝液から成る群から選択される緩衝液による透析を含む、請求項５７の製剤。
【請求項５９】
金属が、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満および約７０ｐｐｂ未満から成る群から選択される濃度で存在する、請求項５４の製剤。
【請求項６０】
金属が、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項５９の製剤。
【請求項６１】
金属が、約７０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項５９の製剤。
【請求項６２】
ポリオールおよび界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を更に含む、請求項５４の製剤。
【請求項６３】
安定剤を更に含む、請求項６２の製剤。
【請求項６４】
マンニトール、ポリソルベート８０およびメチオニンを更に含む、請求項５４の製剤。
【請求項６５】
緩衝液系が、クエン酸塩またはリン酸塩を更に含む、請求項５４の製剤。
【請求項６６】
ｐＨが約５以下である、請求項５４の製剤。
【請求項６７】
（ａ）１−１０％のマンニトール、
（ｂ）０．００１％−０．１％のポリソルベート８０、
（ｃ）５から７のｐＨを有する１−１００ｍＭのヒスチジンおよび１−５０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項６４の製剤。
【請求項６８】
（ａ）２−６％のマンニトール、
（ｂ）０．００５−０．０５％のポリソルベート８０、
（ｃ）５から７のｐＨを有する５−５０ｍＭのヒスチジンおよび５−２０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項６４の製剤。
【請求項６９】
（ａ）約４％のマンニトール、
（ｂ）約０．０１％のポリソルベート８０、
（ｃ）約６のｐＨを有する約１０ｍＭのヒスチジンおよび約１０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項６４の製剤。
【請求項７０】
分子が、モノクローナル抗体またはこの抗原結合部分である、請求項５４から６９のいずれか一項の製剤。
【請求項７１】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約１から約２５０ｍｇ／ｍｌの間である、請求項７０の製剤。
【請求項７２】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約４０から約２００ｍｇ／ｍｌの間である、請求項７０の製剤。
【請求項７３】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項７０の製剤。
【請求項７４】
抗体が、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合し得るヒト抗体またはこの抗原結合部分である、請求項７０の製剤。
【請求項７５】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項７４の製剤。
【請求項７６】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項７４または７５の製剤。
【請求項７７】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項７４または７５の製剤。
【請求項７８】
更なる薬剤を更に含む、請求項７４または７５の製剤。
【請求項７９】
更なる薬剤が治療剤である、請求項７８の製剤。
【請求項８０】
治療剤が、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、サイクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドに対する抗体、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβから成る群から選択される、請求項７９の製剤。
【請求項８１】
治療剤が、抗ＴＮＦ抗体およびこの抗体断片、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ブデノシド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ｒａ、チロシンキナーゼ阻害剤、６‐メルカプトプリンおよびＩＬ−１１から成る群から選択される、請求項７９の製剤。
【請求項８２】
治療剤が、メチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、コポリマー１、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラブリビン、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ｓＩＬ−１３Ｒ、抗Ｐ７およびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）から成る群から選択される、請求項７９の製剤。
【請求項８３】
金属の存在下でヒンジ領域内において切断されない、ラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子と、イミダゾールを含む緩衝液系と、金属とを含む安定な製剤。
【請求項８４】
ヒンジ領域内において切断されない、または金属キレーターの非存在下で観察された切断のレベル未満のレベルでヒンジ領域内において切断される、ラムダ軽鎖の少なくとも部分を含む分子と、ヒスチジンを含む緩衝液系と、金属キレーターとを含む安定な製剤。
【請求項８５】
金属が、Ｆｅ２＋またはＦｅ３＋である、請求項８３または８４の製剤。
【請求項８６】
金属が、Ｃｕ２＋またはＣｕ１＋である、請求項８３または８４の製剤。
【請求項８７】
金属キレーターが、シデロホア、カリクセレン、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ−置換グリシン、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、二座、三座または六座鉄キレーター、銅キレーター、クエン酸塩、ならびにこれらの誘導体、類似体および組み合わせから成る群から選択される、請求項８４の製剤。
【請求項８８】
金属キレーターがデスフェリオキサミンである、請求項８７の製剤。
【請求項８９】
ポリオールおよび界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を更に含む、請求項８３または８４の製剤。
【請求項９０】
安定剤を更に含む、請求項８９の製剤。
【請求項９１】
マンニトール、ポリソルベート８０およびメチオニンを更に含む、請求項８４の製剤。
【請求項９２】
緩衝液系が、クエン酸塩またはリン酸塩を更に含む、請求項８４の製剤。
【請求項９３】
製剤のｐＨが約５以下である、請求項８３または８４の製剤。
【請求項９４】
（ａ）１−１０％のマンニトール、
（ｂ）０．００１％−０．１％のポリソルベート８０、
（ｃ）５から７のｐＨを有する１−１００ｍＭのヒスチジンおよび１−５０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項９１の製剤。
【請求項９５】
（ａ）２−６％のマンニトール、
（ｂ）０．００５−０．０５％のポリソルベート８０、
（ｃ）５から７のｐＨを有する５−５０ｍＭのヒスチジンおよび５−２０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項９１の製剤。
【請求項９６】
（ａ）約４％のマンニトール、
（ｂ）約０．０１％のポリソルベート８０、
（ｃ）約６のｐＨを有する約１０ｍＭのヒスチジンおよび約１０ｍＭのメチオニンを含む緩衝液系
を含む、請求項９１の製剤。
【請求項９７】
分子が、モノクローナル抗体またはこの抗原結合部分である、請求項８４から９６のいずれか一項の製剤。
【請求項９８】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約１から約２５０ｍｇ／ｍｌの間である、請求項９７の製剤。
【請求項９９】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約４０から約２００ｍｇ／ｍｌの間である、請求項９７の製剤。
【請求項１００】
抗体またはこの抗原結合部分の濃度が、約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項９７の製剤。
【請求項１０１】
抗体が、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合し得るヒト抗体またはこの抗原結合部分である、請求項９７の製剤。
【請求項１０２】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項１０１の製剤。
【請求項１０３】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項１０１または１０２の製剤。
【請求項１０４】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項１０１または１０２の製剤。
【請求項１０５】
更なる薬剤を更に含む、請求項１０１または１０２の製剤。
【請求項１０６】
更なる薬剤が治療剤である、請求項１０５の製剤。
【請求項１０７】
治療剤が、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、サイクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、ＩＬ−１受容体抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、ＩＬ−６受容体抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドに対する抗体、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ｂｃｌ−２阻害剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβから成る群から選択される、請求項１０６の製剤。
【請求項１０８】
治療剤が、抗ＴＮＦ抗体およびこの抗体断片、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ブデノシド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ｒａ、チロシンキナーゼ阻害剤、６‐メルカプトプリンおよびＩＬ−１１から成る群から選択される、請求項１０６の製剤。
【請求項１０９】
治療剤が、メチルプレドニゾロン、シクロホスファミド、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、コポリマー１、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラブリビン、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ｓＩＬ−１３Ｒ、抗Ｐ７およびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）から成る群から選択される、請求項１０６の製剤。
【請求項１１０】
金属がヒスチジンの存在下でラムダ軽鎖の切断をもたらさない濃度で存在する、約５から約７のｐＨを有するヒスチジンを含む緩衝溶液中にラムダ軽鎖を含む治療上有効量の抗体を含む、安定な製剤。
【請求項１１１】
切断が、ラムダ鎖のヒンジ領域において起こる、請求項１１０の製剤。
【請求項１１２】
金属が、Ｆｅ２＋またはＦｅ３＋である、請求項１１０の製剤。
【請求項１１３】
金属が、Ｃｕ２＋またはＣｕ１＋である、請求項１１０の製剤。
【請求項１１４】
金属が、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満および約７０ｐｐｂ未満から成る群から選択される濃度で存在する、請求項１１０の製剤。
【請求項１１５】
金属が、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１１０の製剤。
【請求項１１６】
金属が、約７０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１１０の製剤。
【請求項１１７】
ポリオールおよび界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の更なる賦形剤を含む、請求項１１０の製剤。
【請求項１１８】
安定剤を更に含む、請求項１１７の製剤。
【請求項１１９】
マンニトール、ポリソルベート８０およびメチオニンを更に含む、請求項１１０の製剤。
【請求項１２０】
緩衝溶液が、リン酸塩またはクエン酸塩を更に含む、請求項１１０の製剤。
【請求項１２１】
ｐＨが約５以下である、請求項１１０の製剤。
【請求項１２２】
抗体が、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合し得るヒト抗体またはこの抗原結合部分である、請求項１１０の製剤。
【請求項１２３】
ヒト抗体またはこの抗原結合部分が、Ｙ６１およびＪ６９５から成る群から選択される抗体が結合するＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する、請求項１２２の製剤。
【請求項１２４】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項１２３の製剤。
【請求項１２５】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項１１０から１２４のいずれか一項の製剤。
【請求項１２６】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項１１０から１２４のいずれか一項の製剤。
【請求項１２７】
（ａ）ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する１−２５０ｍｇ／ｍｌのヒト抗体、
（ｂ）１−１０％のマンニトール、
（ｃ）０．００１％−０．１％のポリソルベート８０、
（ｄ）１−５０ｍＭのメチオニン、および
（ｅ）５から７のｐＨを有する１−１００ｍＭのヒスチジン
を含み、金属を実質的に含まない水性医薬製剤。
【請求項１２８】
金属が、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満および約７０ｐｐｂ未満から成る群から選択される濃度で存在する、請求項１２７の製剤。
【請求項１２９】
金属が、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１２８の製剤。
【請求項１３０】
金属が、約７０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１２８の製剤。
【請求項１３１】
ヒト抗体またはこの抗原結合部分が、Ｙ６１およびＪ６９５から成る群から選択される抗体が結合するＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する、請求項１２７の製剤。
【請求項１３２】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項１３１の製剤。
【請求項１３３】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項１２７から１３２のいずれか一項の製剤。
【請求項１３４】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項１２７から１３２のいずれか一項の製剤。
【請求項１３５】
（ａ）ＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する約１００ｍｇ／ｍｌのヒト抗体、
（ｂ）約４％のマンニトール、
（ｂ）約０．０１％のポリソルベート８０、
（ｃ）約１０ｍＭのメチオニン、および
（ｄ）約６のｐＨを有する１０ｍＭのヒスチジン
を含む、水性医薬製剤。
【請求項１３６】
ヒト抗体またはこの抗原結合部分が、Ｙ６１およびＪ６９５から成る群から選択される抗体が結合するＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する、請求項１３５の製剤。
【請求項１３７】
ヒト抗体が、抗体Ｊ６９５またはこの抗原結合部分である、請求項１３６の製剤。
【請求項１３８】
金属を実質的に含まない、請求項１３５から１３７のいずれか一項の製剤。
【請求項１３９】
金属キレーターを更に含む、請求項１３５から１３７のいずれか一項の製剤。
【請求項１４０】
金属が、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満および約７０ｐｐｂ未満から成る群から選択される濃度で存在する、請求項１３５の製剤。
【請求項１４１】
金属が、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１４０の製剤。
【請求項１４２】
金属が、約７０ｐｐｂ未満の濃度で存在する、請求項１４０の製剤。
【請求項１４３】
少なくとも２４ヵ月間の貯蔵寿命を有する、請求項１３５から１３７のいずれか一項の製剤。
【請求項１４４】
少なくとも５回の製剤の凍結融解サイクルの後で安定性を維持する、請求項１３５から１３７のいずれか一項の製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公表番号】特表２０１２−５１０４６８（Ｐ２０１２−５１０４６８Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８６７３（Ｐ２０１１−５３８６７３）
【出願日】平成２１年１１月２４日（２００９．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６５７１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６２８９６
【国際公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２４日（２００９．１１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６５７１４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６２８９６
【国際公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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