安定医薬組成物及びその製造方法
【課題】
医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物およびその製造方法を提供する。
【解決手段】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより得られる主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得る。
医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物およびその製造方法を提供する。
【解決手段】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより得られる主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物およびその製法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物の製造において、しばしば化合物の分解が促進される現象が観察される。その原因としては、配合剤中に含まれている水分や保存中に吸湿される水分が考えられている。そのため、医薬組成物中に安定化剤として炭酸ナトリウムなどの添加物を加える方法（特許文献１から８）、乾燥条件下で顆粒を製造する方法（特許文献９）、皮膜をコーティングする方法（特許文献１０）、油性マトリックスに原薬を分散させる方法（特許文献１１から１３、１６から１８）、低融点アジュバンドで薬物を融着させる方法（特許文献１４）、あらかじめ造粒した賦形剤にステアリン酸と薬物の混合物を添加する方法（特許文献１５）により安定性を向上させる方法が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０３２９０９パンフレット
【特許文献２】ＷＯ９９／２０２７６パンフレット
【特許文献３】ＷＯ９９／２０２７７パンフレット
【特許文献４】特開平１１−９２３６９公報
【特許文献５】特開平７−２８５８６７公報
【特許文献６】特開平５−２２１８６３公報
【特許文献７】特開平６−３４０５３０公報
【特許文献８】特開２０００−３５５５４０公報
【特許文献９】特開２００３−１２８５４３公報
【特許文献１０】特開２００６−０２２０３９公報
【特許文献１１】特開平１０−３２４６４４公報
【特許文献１２】ＷＯ００／７８３１パンフレット
【特許文献１３】特開平０１−３０８２３１公報
【特許文献１４】特開平０５−１９２０９４公報
【特許文献１５】特開昭６２−２５２７２３公報
【特許文献１６】特開平５−１９４２１８公報
【特許文献１７】ＷＯ２００２／０４５６８６パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ２００２／５４７４７９パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本願発明の解決しようとする課題は、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物製造方法について、鋭意研究した。その結果、溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に化合物を分散し、それを賦形剤に滴下することにより顆粒が生成し、得られた顆粒中では、化合物は安定化することを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち本発明は、以下の発明を含有する。
［１］溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより得られる主薬顆粒を用いて製造される医薬品組成物。
［２］融点における粘度が５〜５０００ｍＰａ・Ｓである中性低融点油脂状物、または硬化油を用いて製造された、［１］に記載の医薬品組成物。
［３］中性低融点油脂状物質として高級アルコールを用いて製造された、［１］から［２］の何れかに記載の医薬品組成物。
［４］中性低融点油脂状物質としてステアリルアルコールまたはセチルアルコールを用いて製造された、［１］から［３］の何れかに記載の医薬品組成物。
［５］賦形剤が乳糖、結晶セルロースまたは糖アルコールである、［１］から［４］の何れかに記載の医薬品組成物。
［６］賦形剤が糖アルコールである、［１］から［５］の何れかに記載の医薬品組成物。
［７］糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、キシリトールまたはソルビトールである、［６］記載の医薬品組成物。
［８］活性化合物が、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体である、［１］から［７］の何れかに記載の医薬品組成物。
［９］活性化合物が一般式（１）：
【化１】
（式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；
Ｒ３は置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。）
で示されるアミノ−Ｎ−アセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、［１］から［８］の何れかに記載の医薬品組成物。
［１０］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ、ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ、ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ、ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ、ＴＳ−０２１、または、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、である［８］に記載の組成物。
［１１］中性低融点油脂状物質として高級アルコールを使用する場合において、高級アルコールと糖アルコールの重量比が２対７から６対３の範囲であることを特徴とする［６］から［７］の何れかに記載の医薬組成物。
［１２］溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより製造された主薬顆粒を、さらなる造粒操作を行うことなく、打錠して得られた錠剤。
［１３］溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造し、得られた主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得る方法。
［１４］溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造し、得られた主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得ることにより、主薬の分解を抑制する方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物製造方法を提供することができる。また、本方法によれば、スプレードライ造粒装置等の特別な装置を使用せず、簡便に安定化製剤を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に示される「中性低融点油脂状物質」とは、油脂状を呈し、その融点が２０〜１１０℃、好ましくは４０〜８０℃、さらに好ましくは４０〜６５℃であり、且つ常温で固体の物質を意味する。また、本発明においては、溶融した状態で、滴下することが可能な物質で、融点における粘度が５〜５０００ｍＰａ・Ｓ、好ましくは５〜２５００ｍＰａ・Ｓ、さらに好ましくは５〜５０ｍＰａ・Ｓであり、一般式（１）で表される化合物に対して悪影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテル、などが挙げられ、好ましくは高級アルコールである。
【０００９】
本明細書に示される粘度とは、中性低融点油脂状物質を溶融後、その融点において、粘度計（ディジタル粘度計、東機産業、ＤＶＨ−Ｂ型）を用いて、ローターＮｏ．１、回転数４／分、Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｉｍｅ１２０秒の測定条件下で測定して得られた粘度を示す。
【００１０】
本発明で使用することができる炭化水素としては、例えばｎ−ヘプタデカン、ｎ−オクタデカン、ｎ−ノナデカン、ｎ−エイコサン、ｎ−ヘンエイコサン、ｎ−ドコサン、ｎ−トリコサン、ｎ−テトラコサン、ｎ−ペンタコサン、ｎ−トリアコンタン、ｎ−ペンタトリアコンタン、ｎ−テトラコンタン、ｎ−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のｎ−アルカンおよびこれらの混合物（ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）などが挙げられる。
【００１１】
本発明で使用することができる高級アルコールとは、炭素数１４から３０のアルコールを意味し、例えばミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、１−エイコサノール、１−ドコサノール、１−テトラコサノール、セリルアルコール、オクタコサン−１−オールおよび１−トリアコンタノールなどが挙げられ、好ましくはセチルアルコール、ステアリルアルコール、１−エイコサノール、１−ドコサノール、１−テトラコサノールまたはセリルアルコールであり、さらに好ましくはセチルアルコールまたはステアリルアルコールである。
【００１２】
本発明で使用することができる多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、例えば、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、ショ糖などの糖類、１、５−ソルビタン、１、４−ソルビトール、３、６−ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど）と脂肪酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ステアロール酸など）とのエステル、例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリパルミテートなど分子量１０００〜１５００のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールトリステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ誘導体などのポリオキシエチレンソルビトールミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシアルキレンラノリン誘導体、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレートなど分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステル、エチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールパルミテート、エチレングリコールマーガレート、エチレングリコールステアレート、エチレングリコールジラウレート、エチレングリコールジミリステート、エチレングリコールジパルミテート、エチレングリコールジマーガレートなど分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など分子量３５００〜４０００のポリオキシアルキレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテートポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９００〜２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンモノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノリノレートなど分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００１３】
本発明で使用することができる多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、例えば、多価アルコール（上記多価アルコールの脂肪酸エステルのアルコール成分としてあげたもの）と高級脂肪酸アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール）とのエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンデシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書に示される「硬化油」とは、日本薬局方記載の硬化油を意味し、不飽和脂肪酸成分を含む油脂に水素を添加して得られる酸価２．０％以下の油脂を示す。
【００１５】
本明細書に示される「滴下」とは、３０ｇ／分〜１２０ｇ／分の速度でドロップ状または糸状で溶融物を徐々に供給する方法を示す。
【００１６】
本明細書中に示される「分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」の例として、一般式（２）：
【化２】
〔式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し、Ｒ１は水素もしくは一級アミノ基を示し、Ｒ２はＲ１が水素の場合は、置換されていてもよい二級アミノ基を示し、Ｒ１が一級アミノ基の場合は、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０の環状アルキル基を示す〕
【００１７】
または一般式（３）：
【化３】
〔式中、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０の環状アルキル基を示す〕
で表される化合物が挙げられる。
【００１８】
さらに好ましくは、一般式（１）：
【化４】
〔式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；
Ｒ３は水素または、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。〕
【００１９】
で表される、Ｎ−アシルピロリジンカルボキサミド誘導体が挙げられる。
【００２０】
本明細書中に示される「置換されていてもよい二級アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールメチル基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい二級アミノ基を意味し；
【００２１】
ここで「二級アミノ基」とは、窒素原子に一の水素原子が置換した脂肪族または芳香族アミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、ブチルアミノ基、または２−メチルプロパン−２−イルアミノ基のようなＣ１〜Ｃ６のアルキル基が結合したアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アダマンチルアミノ基またはビシクロ［２，２，２］オクタニルアミノ基などのようなＣ３〜Ｃ１０の環状アルキル基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えばアニリル基、ピリジルアミノ基などが挙げられる）を意味する。
【００２２】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味し；
【００２３】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、２−メチルプロパン−２−イルアミノ基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。
【００２４】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０の環状アルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル基を意味し；
【００２５】
「環状アルキル基」とはＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のビシクロアルキル基またはアダマンチル基を意味する。
【００２６】
「Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができ；
【００２７】
「Ｃ５〜Ｃ１０のビシクロアルキル基」とは、ビシクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基またはビシクロデシル基などを挙げることができる。
【００２８】
本明細書中に示される「４〜９員の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い４〜９員の環状アミノ基を意味し、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。
【００２９】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。
【００３０】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基、インドリルメチル基またはトリアゾールメチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００３１】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００３２】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環）を意味する。
【００３３】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及び、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環）を意味する。
【００３４】
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはペラジン環）を意味する。
【００３５】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を意味し：
【００３６】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、及びヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００３７】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を意味し：
「アリールオキシ基」とは、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などを挙げることができる。
【００３８】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基及びイソバレリル基などを挙げることができる。
【００３９】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００４０】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基などを挙げることができる。
【００４１】
本明細書中に示される「モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基を意味し：
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００４３】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基」とは、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などが挙げられる。
【００４４】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基」とは、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００４５】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基」とは、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００４６】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味し：
「アリールスルホニルアミノ基」とは、フェニルスルホニルアミノ基、４ーメチルフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基などを挙げることができる。
【００４７】
本明細書中に示される「Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などを挙げることができる。
【００４８】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールアミノ基を意味し：
【００４９】
例えばフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、ピリジルアミノ基、キノリルアミノ基またはインドリルアミノ基などを挙げることができる。
【００５０】
本明細書中に示される、「分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」のもう一つの例として、ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ、ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ、ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ、ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ、ＴＳ−０２１、が挙げられる。
【化５】
【００５１】
本明細書中に示される賦形剤とは、糖アルコール、セルロース類、二糖類を意味し、より好ましくは、糖アルコールである。また、これらの賦形剤を組み合わせて用いることもできる。
【００５２】
本明細書中に示される「糖アルコール」とは、糖分子のカルボキシル基を還元して得られる炭素数４から１２の多価アルコールを意味し、例えばエリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、およびラクチトールなどが挙げられ、好ましくはエリスリトール、キシリトール、マンニトールまたはソルビトールである。また、これらの糖アルコールを組み合わせて用いることもできる。
【００５３】
本明細書中に示される「セルロース類」とは、セルロースあるいはセルロースを原料としたセルロース誘導体を意味し、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等があげられる。より好ましくは結晶セルロースである。また、これらの糖アルコールを組み合わせて用いることもできる。
【００５４】
本明細書中に示される「二糖類」とは、単糖の２分子が、グリコシド結合により結合して １分子となったものを意味し、ショ糖（スクロース）、麦芽糖（マルトース）、乳糖（ラクトース）、セロビオース、トレハロース、ゲンチオビオース等があげられる。より好ましくは、ラクトースである。また、これらの二糖類を組み合わせて用いることもできる。
【００５５】
本発明の医薬組成物を製造するにあたっては、先に示した、融点が２０〜１１０℃、好ましくは４０〜８０℃、さらに好ましくは４０〜６５℃の低融点油脂状物質を公知の方法、例えば低融点油脂状物質を融点以上に加温する等して液体状にし、活性化合物を撹拌等の方法により分散させた後、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造することにより行われる。得られた主薬顆粒は必要に応じて目開き２１２ μｍ（７０号）〜１１８０ μｍ（１４号）、好ましくは、２５０ μｍ（６０メッシュ）〜１０００ μｍ（１６メッシュ）、さらに好ましくは、３５５ μｍ（４２メッシュ）〜８５０ μｍ（１８メッシュ）目開きの篩を用いて篩過を行う。
【００５６】
この製造法に使用する低融点油脂状物質と賦形剤の配合比率は特に限定されないが、好ましくは、重量比率で、低融点油脂状物質：賦形剤＝１：１７〜８：１であり、さらに好ましくは、１：８〜７：２であり、特に好ましくは２：７〜６：３である。
【００５７】
また、活性化合物の使用量は、特に制限されないが、好ましくは低融点油脂状物質１重量部に対し、１／８〜２倍量、より好ましくは１／７〜低融点油脂状物質と同じ重量、さらに好ましくは１／６〜１／２倍量を用いる。
【００５８】
さらに、得られた顆粒を公知の加圧成型手段を用いることにより圧縮成型し、有効成分を含有する錠剤を製造することができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的にはたとえば打錠などをいう。
【００５９】
本製法により得られた錠剤は、通常の方法で製造した錠剤と比較しても、溶出の遅延は起きていない。すなわち、本製法は、錠剤の溶出性に影響を与えない。
【００６０】
また、低融点油脂状物質を融点以上に加温する等して液体状にし、活性化合物及び賦形剤の混合物に滴下して得られた主薬顆粒を、必要に応じて篩過することもできる。
【００６１】
また、低融点油脂状物質の代替として、硬化油を使用することもできる。
（実施例）
【００６２】
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでない。なお、実施例に使用した化合物はＷＯ２００５／０７５４２１に記載の方法で製造することができる。
【実施例１】
【００６３】
表１記載の成分量に従い、７５〜８５℃にセットしたＴＨＥＲＭＯ ＡＣＥ（ＩＴ−１１Ｃ型）を用いてビーカー内でステアリルアルコールを熱溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（以下、化合物１）を撹拌しながら添加することで分散させ、熱溶融物を得た。
【００６４】
次に、撹拌造粒機（メカノミル、岡田精工、ＭＭ−２０Ｎ型）にマンニトールを投入し、撹拌しながら前工程で得られた熱溶融物を滴下し造粒物を得た。得られた造粒物を篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。さらに、得られた主薬顆粒１０ｇと、結晶セルロース９０ｇを乳鉢混合し、顆粒を得た。
【実施例２】
【００６５】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりにエリスリトールを用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例３】
【００６６】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりにキシリトールを用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例４】
【００６７】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりにソルビトールを用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例５】
【００６８】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりに結晶セルロースを用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例６】
【００６９】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりに乳糖を用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
（比較例１）
【００７０】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中でステアリルアルコール、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例２）
【００７１】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中で、ステアリルアルコール、エリスリトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例３）
【００７２】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中で、ステアリルアルコール、キシリトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例４）
【００７３】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中で、ステアリルアルコール、ソルビトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例５）
【００７４】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中で、ステアリルアルコール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
（試験例１）
実施例１〜６、比較例１〜５をガラス瓶に充填し、開栓及び密栓した状態で４０℃、４週間保存し、化合物１の分解生成物量を液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。
【００７８】
液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ５ｍｍ及び内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填し、それぞれガードカラム及び分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３及びＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ）。
【００７９】
Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウム６．４８ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かし、正確に３０００ｍＬとした。もしくは１−オクタンスルホン酸ナトリウム１０．８０ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かし、正確に５０００ｍＬとした。
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
【００８０】
【表３】
【００８１】
【表４】
【００８２】
表３〜４に示す試験結果から明らかなように、熱溶融させたステアリルアルコールに化合物１を分散させ、分散液を糖アルコール、乳糖または結晶セルロースに滴下して得た主薬顆粒と結晶セルロースを乳鉢混合した顆粒（実施例１〜６）は、単に全成分を乳鉢中で混合することにより得た顆粒（比較例１〜５）に比べ、安定であった。特に糖アルコール（実施例１〜４）と、乳糖（実施例６）に関しては、分解物の生成がほとんどおきておらず、安定化効果が高かった。
【実施例７】
【００８３】
表５記載の成分量に従い、８５℃にセットしたＴＨＥＲＭＯ ＡＣＥ（ＩＴ−１１Ｃ型）を用いてビーカー内でセチルアルコールを熱溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を撹拌しながら添加することで分散させ、熱溶融物を得た。
【００８４】
次に、撹拌造粒機（メカノミル、岡田精工、ＭＭ−２０Ｎ型）にマンニトールを投入し、撹拌しながら前工程で得られた熱溶融物を滴下し造粒物を得た。得られた造粒物を篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。
さらに、得られた主薬顆粒１０ｇと、結晶セルロース９０ｇを、乳鉢中で混合し、顆粒を得た。
【実施例８】
【００８５】
表５記載の成分量に従い、８０℃にセットしたＴＨＥＲＭＯ ＡＣＥ（ＩＴ−１１Ｃ型）を用いてビーカー内で硬化油を熱溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を撹拌しながら添加することで分散させ、熱溶融物を得た。
次に、撹拌造粒機（メカノミル、岡田精工、ＭＭ−１０Ｎ型）にマンニトールを投入し、撹拌しながら前工程で得られた熱溶融物を滴下し造粒物を得た。得られた造粒物を篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。
さらに、得られた主薬顆粒１０ｇと、結晶セルロース９０ｇを、乳鉢中で混合し、顆粒を得た。
（比較例６）
【００８６】
表５記載の成分量に従い、乳鉢中でセチルアルコール、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を混合した。
（比較例７）
【００８７】
表５記載の成分量に従い、乳鉢中で硬化油、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を混合した。
（比較例８）
【００８８】
表５記載の成分量に従い、セチルアルコールの代わりにショ糖脂肪酸エステルを用い、実施例７と同様の方法により顆粒の作製を試みた。
（比較例９）
【００８９】
表５記載の成分量に従い、セチルアルコールの代わりにステアリン酸を用い、実施例７と同様の方法により顆粒を作製した。ここでは撹拌造粒機（メカノミル、岡田精工、ＭＭ−１０Ｎ型）を使用した。
（比較例１０）
【００９０】
表５記載の成分量に従い、セチルアルコールの代わりにステアリルアミンを用い、実施例７と同様の方法により顆粒の作製を試みた。
（比較例１１）
【００９１】
表５記載の成分量に従い、セチルアルコールの代わりにポリエチレングリコール６０００Ｐを用い、実施例７と同様の方法により顆粒を作製した。
（比較例１２）
【００９２】
表５記載の成分量に従い、乳鉢中でポリエチレングリコール６０００Ｐ、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を混合した。
【００９３】
【表５】
【００９４】
（試験例２）
実施例７〜８、比較例６〜７、比較例９及び比較例１１〜１２の顆粒をガラス瓶に充填し、試験例１と同様な方法で安定性試験を行った。安定性試験の結果を表６に示す。液体クロマトグラフィーによる試験条件も、試験例１と同様である。
【００９５】
【表６】
【００９６】
表６に示す試験結果から明らかなように、セチルアルコールまたは硬化油を用いた場合も、熱溶融させ、化合物１を添加して得た主薬顆粒と結晶セルロースを乳鉢混合した顆粒（実施例７、８）の方が、単に全成分を乳鉢混合した顆粒（比較例６、７）に比べ、安定であった。
【００９７】
一方、ポリエチレングリコール６０００Ｐを用いた場合には、熱溶融させ、化合物１を添加して得た主薬顆粒と結晶セルロースを乳鉢混合した顆粒（比較例１１）は安定ではなく、単に全成分を乳鉢混合した顆粒（比較例１２）と比較しても、安定化作用が得られていないことが分かった。
【００９８】
また、セチルアルコールの代わりにステアリン酸を用いた場合には、分解生成物の含量が増え、安定化効果は見られなかった(比較例９)。
【００９９】
なお、ショ糖脂肪酸エステルを用いた場合（比較例８）は、その粘度が高いことから、溶融させた状態で賦形剤に滴下すること自体が困難だった。ステアリルアミンを用いた場合（比較例１０）は、分散液を滴下したものの、生成物がクリーム状となり、顆粒を製造することはできなかった。
【実施例９】
【０１００】
表７記載の成分量に従い、化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を１：２：７に変更し、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例１０】
【０１０１】
表７記載の成分量に従い、化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を１：３：６に変更し、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例１１】
【０１０２】
表７記載の成分量に従い、化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を１：５：４に変更し、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例１２】
【０１０３】
表７記載の成分量に従い、化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を１：６：３に変更し、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
（比較例１２）
【０１０４】
表７記載の成分量に従い、乳鉢中でステアリルアルコール、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例１３）
【０１０５】
表７記載の成分量に従い、化合物１及びステアリルアルコールを用い、実施例１と同様の方法により顆粒の作製を試みた。
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
（試験例３）
実施例９〜１２及び比較例１２の顆粒をガラス瓶に充填し、試験例１と同様な方法で安定性試験を行った。安定性試験の結果を表８に示す。液体クロマトグラフィーによる試験条件も、試験例１と同様である。
【０１０８】
【表８】
【０１０９】
表８に示すように、実施例１における化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を変更して得た主薬顆粒と結晶セルロースを乳鉢混合した顆粒（実施例９〜１２）も乳鉢中でステアリルアルコール、マンニトール、結晶セルロースと化合物１を乳鉢混合した顆粒（比較例１２）に比べ、安定であった。
【０１１０】
なお、比較例１３のように、マンニトールを使用しない場合では、分散液を滴下する際に固化せず、撹拌造粒機の円筒槽内部の回転軸部に分散液が侵入し、回転刃の回転を停止させるため、顆粒の製造は困難であった。
【０１１１】
以上のように、本件発明の製造方法で製造された医薬組成物は、化合物の分解が著しく抑制されており、安定化されていることが分かる。さらに、本発明の製造方法は、特許文献１２〜１３、１６〜１８に記載の方法と違い、噴霧乾燥機器や、転動造粒装置など、特別な装置を用いることなく、さらなる造粒操作も行うことなく主薬顆粒が得られることから、より簡便に安定化製剤を製造することが可能な製法である。
【０１１２】
すなわち、本件発明によれば、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物製造方法を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本件発明により、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物およびその製造方法を提供することができ、産業上有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物およびその製法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物の製造において、しばしば化合物の分解が促進される現象が観察される。その原因としては、配合剤中に含まれている水分や保存中に吸湿される水分が考えられている。そのため、医薬組成物中に安定化剤として炭酸ナトリウムなどの添加物を加える方法（特許文献１から８）、乾燥条件下で顆粒を製造する方法（特許文献９）、皮膜をコーティングする方法（特許文献１０）、油性マトリックスに原薬を分散させる方法（特許文献１１から１３、１６から１８）、低融点アジュバンドで薬物を融着させる方法（特許文献１４）、あらかじめ造粒した賦形剤にステアリン酸と薬物の混合物を添加する方法（特許文献１５）により安定性を向上させる方法が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０３２９０９パンフレット
【特許文献２】ＷＯ９９／２０２７６パンフレット
【特許文献３】ＷＯ９９／２０２７７パンフレット
【特許文献４】特開平１１−９２３６９公報
【特許文献５】特開平７−２８５８６７公報
【特許文献６】特開平５−２２１８６３公報
【特許文献７】特開平６−３４０５３０公報
【特許文献８】特開２０００−３５５５４０公報
【特許文献９】特開２００３−１２８５４３公報
【特許文献１０】特開２００６−０２２０３９公報
【特許文献１１】特開平１０−３２４６４４公報
【特許文献１２】ＷＯ００／７８３１パンフレット
【特許文献１３】特開平０１−３０８２３１公報
【特許文献１４】特開平０５−１９２０９４公報
【特許文献１５】特開昭６２−２５２７２３公報
【特許文献１６】特開平５−１９４２１８公報
【特許文献１７】ＷＯ２００２／０４５６８６パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ２００２／５４７４７９パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本願発明の解決しようとする課題は、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物製造方法について、鋭意研究した。その結果、溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に化合物を分散し、それを賦形剤に滴下することにより顆粒が生成し、得られた顆粒中では、化合物は安定化することを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち本発明は、以下の発明を含有する。
［１］溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより得られる主薬顆粒を用いて製造される医薬品組成物。
［２］融点における粘度が５〜５０００ｍＰａ・Ｓである中性低融点油脂状物、または硬化油を用いて製造された、［１］に記載の医薬品組成物。
［３］中性低融点油脂状物質として高級アルコールを用いて製造された、［１］から［２］の何れかに記載の医薬品組成物。
［４］中性低融点油脂状物質としてステアリルアルコールまたはセチルアルコールを用いて製造された、［１］から［３］の何れかに記載の医薬品組成物。
［５］賦形剤が乳糖、結晶セルロースまたは糖アルコールである、［１］から［４］の何れかに記載の医薬品組成物。
［６］賦形剤が糖アルコールである、［１］から［５］の何れかに記載の医薬品組成物。
［７］糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、キシリトールまたはソルビトールである、［６］記載の医薬品組成物。
［８］活性化合物が、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体である、［１］から［７］の何れかに記載の医薬品組成物。
［９］活性化合物が一般式（１）：
【化１】
（式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；
Ｒ３は置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。）
で示されるアミノ−Ｎ−アセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、［１］から［８］の何れかに記載の医薬品組成物。
［１０］分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ、ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ、ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ、ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ、ＴＳ−０２１、または、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、である［８］に記載の組成物。
［１１］中性低融点油脂状物質として高級アルコールを使用する場合において、高級アルコールと糖アルコールの重量比が２対７から６対３の範囲であることを特徴とする［６］から［７］の何れかに記載の医薬組成物。
［１２］溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより製造された主薬顆粒を、さらなる造粒操作を行うことなく、打錠して得られた錠剤。
［１３］溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造し、得られた主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得る方法。
［１４］溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造し、得られた主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得ることにより、主薬の分解を抑制する方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物製造方法を提供することができる。また、本方法によれば、スプレードライ造粒装置等の特別な装置を使用せず、簡便に安定化製剤を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に示される「中性低融点油脂状物質」とは、油脂状を呈し、その融点が２０〜１１０℃、好ましくは４０〜８０℃、さらに好ましくは４０〜６５℃であり、且つ常温で固体の物質を意味する。また、本発明においては、溶融した状態で、滴下することが可能な物質で、融点における粘度が５〜５０００ｍＰａ・Ｓ、好ましくは５〜２５００ｍＰａ・Ｓ、さらに好ましくは５〜５０ｍＰａ・Ｓであり、一般式（１）で表される化合物に対して悪影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテル、などが挙げられ、好ましくは高級アルコールである。
【０００９】
本明細書に示される粘度とは、中性低融点油脂状物質を溶融後、その融点において、粘度計（ディジタル粘度計、東機産業、ＤＶＨ−Ｂ型）を用いて、ローターＮｏ．１、回転数４／分、Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｔｉｍｅ１２０秒の測定条件下で測定して得られた粘度を示す。
【００１０】
本発明で使用することができる炭化水素としては、例えばｎ−ヘプタデカン、ｎ−オクタデカン、ｎ−ノナデカン、ｎ−エイコサン、ｎ−ヘンエイコサン、ｎ−ドコサン、ｎ−トリコサン、ｎ−テトラコサン、ｎ−ペンタコサン、ｎ−トリアコンタン、ｎ−ペンタトリアコンタン、ｎ−テトラコンタン、ｎ−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のｎ−アルカンおよびこれらの混合物（ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）などが挙げられる。
【００１１】
本発明で使用することができる高級アルコールとは、炭素数１４から３０のアルコールを意味し、例えばミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、１−エイコサノール、１−ドコサノール、１−テトラコサノール、セリルアルコール、オクタコサン−１−オールおよび１−トリアコンタノールなどが挙げられ、好ましくはセチルアルコール、ステアリルアルコール、１−エイコサノール、１−ドコサノール、１−テトラコサノールまたはセリルアルコールであり、さらに好ましくはセチルアルコールまたはステアリルアルコールである。
【００１２】
本発明で使用することができる多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、例えば、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、ショ糖などの糖類、１、５−ソルビタン、１、４−ソルビトール、３、６−ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど）と脂肪酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ステアロール酸など）とのエステル、例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリパルミテートなど分子量１０００〜１５００のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールトリステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ誘導体などのポリオキシエチレンソルビトールミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシアルキレンラノリン誘導体、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレートなど分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステル、エチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールパルミテート、エチレングリコールマーガレート、エチレングリコールステアレート、エチレングリコールジラウレート、エチレングリコールジミリステート、エチレングリコールジパルミテート、エチレングリコールジマーガレートなど分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など分子量３５００〜４０００のポリオキシアルキレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテートポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９００〜２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンモノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノリノレートなど分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００１３】
本発明で使用することができる多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、例えば、多価アルコール（上記多価アルコールの脂肪酸エステルのアルコール成分としてあげたもの）と高級脂肪酸アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール）とのエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンデシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書に示される「硬化油」とは、日本薬局方記載の硬化油を意味し、不飽和脂肪酸成分を含む油脂に水素を添加して得られる酸価２．０％以下の油脂を示す。
【００１５】
本明細書に示される「滴下」とは、３０ｇ／分〜１２０ｇ／分の速度でドロップ状または糸状で溶融物を徐々に供給する方法を示す。
【００１６】
本明細書中に示される「分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」の例として、一般式（２）：
【化２】
〔式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し、Ｒ１は水素もしくは一級アミノ基を示し、Ｒ２はＲ１が水素の場合は、置換されていてもよい二級アミノ基を示し、Ｒ１が一級アミノ基の場合は、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０の環状アルキル基を示す〕
【００１７】
または一般式（３）：
【化３】
〔式中、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０の環状アルキル基を示す〕
で表される化合物が挙げられる。
【００１８】
さらに好ましくは、一般式（１）：
【化４】
〔式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；
Ｒ３は水素または、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。〕
【００１９】
で表される、Ｎ−アシルピロリジンカルボキサミド誘導体が挙げられる。
【００２０】
本明細書中に示される「置換されていてもよい二級アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールメチル基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい二級アミノ基を意味し；
【００２１】
ここで「二級アミノ基」とは、窒素原子に一の水素原子が置換した脂肪族または芳香族アミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、ブチルアミノ基、または２−メチルプロパン−２−イルアミノ基のようなＣ１〜Ｃ６のアルキル基が結合したアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アダマンチルアミノ基またはビシクロ［２，２，２］オクタニルアミノ基などのようなＣ３〜Ｃ１０の環状アルキル基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えばアニリル基、ピリジルアミノ基などが挙げられる）を意味する。
【００２２】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味し；
【００２３】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、２−メチルプロパン−２−イルアミノ基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。
【００２４】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０の環状アルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい、Ｃ３〜Ｃ１０の環状アルキル基を意味し；
【００２５】
「環状アルキル基」とはＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ１０のビシクロアルキル基またはアダマンチル基を意味する。
【００２６】
「Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができ；
【００２７】
「Ｃ５〜Ｃ１０のビシクロアルキル基」とは、ビシクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基またはビシクロデシル基などを挙げることができる。
【００２８】
本明細書中に示される「４〜９員の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い４〜９員の環状アミノ基を意味し、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。
【００２９】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。
【００３０】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基、インドリルメチル基またはトリアゾールメチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００３１】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。
【００３２】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環）を意味する。
【００３３】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及び、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環）を意味する。
【００３４】
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはペラジン環）を意味する。
【００３５】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基を意味し：
【００３６】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、及びヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
【００３７】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を意味し：
「アリールオキシ基」とは、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などを挙げることができる。
【００３８】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基及びイソバレリル基などを挙げることができる。
【００３９】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００４０】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基などを挙げることができる。
【００４１】
本明細書中に示される「モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などから選ばれた１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基を意味し：
【００４２】
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。
【００４３】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基」とは、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などが挙げられる。
【００４４】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基」とは、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００４５】
本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基」とは、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００４６】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味し：
「アリールスルホニルアミノ基」とは、フェニルスルホニルアミノ基、４ーメチルフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基などを挙げることができる。
【００４７】
本明細書中に示される「Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分枝状のジアルキルアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などを挙げることができる。
【００４８】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールアミノ基を意味し：
【００４９】
例えばフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、ピリジルアミノ基、キノリルアミノ基またはインドリルアミノ基などを挙げることができる。
【００５０】
本明細書中に示される、「分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体」のもう一つの例として、ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ、ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ、ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ、ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ、ＴＳ−０２１、が挙げられる。
【化５】
【００５１】
本明細書中に示される賦形剤とは、糖アルコール、セルロース類、二糖類を意味し、より好ましくは、糖アルコールである。また、これらの賦形剤を組み合わせて用いることもできる。
【００５２】
本明細書中に示される「糖アルコール」とは、糖分子のカルボキシル基を還元して得られる炭素数４から１２の多価アルコールを意味し、例えばエリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、およびラクチトールなどが挙げられ、好ましくはエリスリトール、キシリトール、マンニトールまたはソルビトールである。また、これらの糖アルコールを組み合わせて用いることもできる。
【００５３】
本明細書中に示される「セルロース類」とは、セルロースあるいはセルロースを原料としたセルロース誘導体を意味し、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等があげられる。より好ましくは結晶セルロースである。また、これらの糖アルコールを組み合わせて用いることもできる。
【００５４】
本明細書中に示される「二糖類」とは、単糖の２分子が、グリコシド結合により結合して １分子となったものを意味し、ショ糖（スクロース）、麦芽糖（マルトース）、乳糖（ラクトース）、セロビオース、トレハロース、ゲンチオビオース等があげられる。より好ましくは、ラクトースである。また、これらの二糖類を組み合わせて用いることもできる。
【００５５】
本発明の医薬組成物を製造するにあたっては、先に示した、融点が２０〜１１０℃、好ましくは４０〜８０℃、さらに好ましくは４０〜６５℃の低融点油脂状物質を公知の方法、例えば低融点油脂状物質を融点以上に加温する等して液体状にし、活性化合物を撹拌等の方法により分散させた後、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造することにより行われる。得られた主薬顆粒は必要に応じて目開き２１２ μｍ（７０号）〜１１８０ μｍ（１４号）、好ましくは、２５０ μｍ（６０メッシュ）〜１０００ μｍ（１６メッシュ）、さらに好ましくは、３５５ μｍ（４２メッシュ）〜８５０ μｍ（１８メッシュ）目開きの篩を用いて篩過を行う。
【００５６】
この製造法に使用する低融点油脂状物質と賦形剤の配合比率は特に限定されないが、好ましくは、重量比率で、低融点油脂状物質：賦形剤＝１：１７〜８：１であり、さらに好ましくは、１：８〜７：２であり、特に好ましくは２：７〜６：３である。
【００５７】
また、活性化合物の使用量は、特に制限されないが、好ましくは低融点油脂状物質１重量部に対し、１／８〜２倍量、より好ましくは１／７〜低融点油脂状物質と同じ重量、さらに好ましくは１／６〜１／２倍量を用いる。
【００５８】
さらに、得られた顆粒を公知の加圧成型手段を用いることにより圧縮成型し、有効成分を含有する錠剤を製造することができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的にはたとえば打錠などをいう。
【００５９】
本製法により得られた錠剤は、通常の方法で製造した錠剤と比較しても、溶出の遅延は起きていない。すなわち、本製法は、錠剤の溶出性に影響を与えない。
【００６０】
また、低融点油脂状物質を融点以上に加温する等して液体状にし、活性化合物及び賦形剤の混合物に滴下して得られた主薬顆粒を、必要に応じて篩過することもできる。
【００６１】
また、低融点油脂状物質の代替として、硬化油を使用することもできる。
（実施例）
【００６２】
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでない。なお、実施例に使用した化合物はＷＯ２００５／０７５４２１に記載の方法で製造することができる。
【実施例１】
【００６３】
表１記載の成分量に従い、７５〜８５℃にセットしたＴＨＥＲＭＯ ＡＣＥ（ＩＴ−１１Ｃ型）を用いてビーカー内でステアリルアルコールを熱溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（以下、化合物１）を撹拌しながら添加することで分散させ、熱溶融物を得た。
【００６４】
次に、撹拌造粒機（メカノミル、岡田精工、ＭＭ−２０Ｎ型）にマンニトールを投入し、撹拌しながら前工程で得られた熱溶融物を滴下し造粒物を得た。得られた造粒物を篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。さらに、得られた主薬顆粒１０ｇと、結晶セルロース９０ｇを乳鉢混合し、顆粒を得た。
【実施例２】
【００６５】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりにエリスリトールを用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例３】
【００６６】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりにキシリトールを用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例４】
【００６７】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりにソルビトールを用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例５】
【００６８】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりに結晶セルロースを用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例６】
【００６９】
表１記載の成分量に従い、マンニトールの代わりに乳糖を用い、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
（比較例１）
【００７０】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中でステアリルアルコール、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例２）
【００７１】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中で、ステアリルアルコール、エリスリトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例３）
【００７２】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中で、ステアリルアルコール、キシリトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例４）
【００７３】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中で、ステアリルアルコール、ソルビトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例５）
【００７４】
表２記載の成分量に従い、乳鉢中で、ステアリルアルコール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
（試験例１）
実施例１〜６、比較例１〜５をガラス瓶に充填し、開栓及び密栓した状態で４０℃、４週間保存し、化合物１の分解生成物量を液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。
【００７８】
液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ５ｍｍ及び内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填し、それぞれガードカラム及び分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３及びＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ）。
【００７９】
Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウム６．４８ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かし、正確に３０００ｍＬとした。もしくは１−オクタンスルホン酸ナトリウム１０．８０ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かし、正確に５０００ｍＬとした。
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
【００８０】
【表３】
【００８１】
【表４】
【００８２】
表３〜４に示す試験結果から明らかなように、熱溶融させたステアリルアルコールに化合物１を分散させ、分散液を糖アルコール、乳糖または結晶セルロースに滴下して得た主薬顆粒と結晶セルロースを乳鉢混合した顆粒（実施例１〜６）は、単に全成分を乳鉢中で混合することにより得た顆粒（比較例１〜５）に比べ、安定であった。特に糖アルコール（実施例１〜４）と、乳糖（実施例６）に関しては、分解物の生成がほとんどおきておらず、安定化効果が高かった。
【実施例７】
【００８３】
表５記載の成分量に従い、８５℃にセットしたＴＨＥＲＭＯ ＡＣＥ（ＩＴ−１１Ｃ型）を用いてビーカー内でセチルアルコールを熱溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を撹拌しながら添加することで分散させ、熱溶融物を得た。
【００８４】
次に、撹拌造粒機（メカノミル、岡田精工、ＭＭ−２０Ｎ型）にマンニトールを投入し、撹拌しながら前工程で得られた熱溶融物を滴下し造粒物を得た。得られた造粒物を篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。
さらに、得られた主薬顆粒１０ｇと、結晶セルロース９０ｇを、乳鉢中で混合し、顆粒を得た。
【実施例８】
【００８５】
表５記載の成分量に従い、８０℃にセットしたＴＨＥＲＭＯ ＡＣＥ（ＩＴ−１１Ｃ型）を用いてビーカー内で硬化油を熱溶融させ、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を撹拌しながら添加することで分散させ、熱溶融物を得た。
次に、撹拌造粒機（メカノミル、岡田精工、ＭＭ−１０Ｎ型）にマンニトールを投入し、撹拌しながら前工程で得られた熱溶融物を滴下し造粒物を得た。得られた造粒物を篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。
さらに、得られた主薬顆粒１０ｇと、結晶セルロース９０ｇを、乳鉢中で混合し、顆粒を得た。
（比較例６）
【００８６】
表５記載の成分量に従い、乳鉢中でセチルアルコール、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を混合した。
（比較例７）
【００８７】
表５記載の成分量に従い、乳鉢中で硬化油、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を混合した。
（比較例８）
【００８８】
表５記載の成分量に従い、セチルアルコールの代わりにショ糖脂肪酸エステルを用い、実施例７と同様の方法により顆粒の作製を試みた。
（比較例９）
【００８９】
表５記載の成分量に従い、セチルアルコールの代わりにステアリン酸を用い、実施例７と同様の方法により顆粒を作製した。ここでは撹拌造粒機（メカノミル、岡田精工、ＭＭ−１０Ｎ型）を使用した。
（比較例１０）
【００９０】
表５記載の成分量に従い、セチルアルコールの代わりにステアリルアミンを用い、実施例７と同様の方法により顆粒の作製を試みた。
（比較例１１）
【００９１】
表５記載の成分量に従い、セチルアルコールの代わりにポリエチレングリコール６０００Ｐを用い、実施例７と同様の方法により顆粒を作製した。
（比較例１２）
【００９２】
表５記載の成分量に従い、乳鉢中でポリエチレングリコール６０００Ｐ、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を混合した。
【００９３】
【表５】
【００９４】
（試験例２）
実施例７〜８、比較例６〜７、比較例９及び比較例１１〜１２の顆粒をガラス瓶に充填し、試験例１と同様な方法で安定性試験を行った。安定性試験の結果を表６に示す。液体クロマトグラフィーによる試験条件も、試験例１と同様である。
【００９５】
【表６】
【００９６】
表６に示す試験結果から明らかなように、セチルアルコールまたは硬化油を用いた場合も、熱溶融させ、化合物１を添加して得た主薬顆粒と結晶セルロースを乳鉢混合した顆粒（実施例７、８）の方が、単に全成分を乳鉢混合した顆粒（比較例６、７）に比べ、安定であった。
【００９７】
一方、ポリエチレングリコール６０００Ｐを用いた場合には、熱溶融させ、化合物１を添加して得た主薬顆粒と結晶セルロースを乳鉢混合した顆粒（比較例１１）は安定ではなく、単に全成分を乳鉢混合した顆粒（比較例１２）と比較しても、安定化作用が得られていないことが分かった。
【００９８】
また、セチルアルコールの代わりにステアリン酸を用いた場合には、分解生成物の含量が増え、安定化効果は見られなかった(比較例９)。
【００９９】
なお、ショ糖脂肪酸エステルを用いた場合（比較例８）は、その粘度が高いことから、溶融させた状態で賦形剤に滴下すること自体が困難だった。ステアリルアミンを用いた場合（比較例１０）は、分散液を滴下したものの、生成物がクリーム状となり、顆粒を製造することはできなかった。
【実施例９】
【０１００】
表７記載の成分量に従い、化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を１：２：７に変更し、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例１０】
【０１０１】
表７記載の成分量に従い、化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を１：３：６に変更し、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例１１】
【０１０２】
表７記載の成分量に従い、化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を１：５：４に変更し、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
【実施例１２】
【０１０３】
表７記載の成分量に従い、化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を１：６：３に変更し、実施例１と同様の方法により顆粒を作製した。
（比較例１２）
【０１０４】
表７記載の成分量に従い、乳鉢中でステアリルアルコール、マンニトール、結晶セルロースと粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１を乳鉢混合した。
（比較例１３）
【０１０５】
表７記載の成分量に従い、化合物１及びステアリルアルコールを用い、実施例１と同様の方法により顆粒の作製を試みた。
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
（試験例３）
実施例９〜１２及び比較例１２の顆粒をガラス瓶に充填し、試験例１と同様な方法で安定性試験を行った。安定性試験の結果を表８に示す。液体クロマトグラフィーによる試験条件も、試験例１と同様である。
【０１０８】
【表８】
【０１０９】
表８に示すように、実施例１における化合物１、ステアリルアルコール及びマンニトールの配合比を変更して得た主薬顆粒と結晶セルロースを乳鉢混合した顆粒（実施例９〜１２）も乳鉢中でステアリルアルコール、マンニトール、結晶セルロースと化合物１を乳鉢混合した顆粒（比較例１２）に比べ、安定であった。
【０１１０】
なお、比較例１３のように、マンニトールを使用しない場合では、分散液を滴下する際に固化せず、撹拌造粒機の円筒槽内部の回転軸部に分散液が侵入し、回転刃の回転を停止させるため、顆粒の製造は困難であった。
【０１１１】
以上のように、本件発明の製造方法で製造された医薬組成物は、化合物の分解が著しく抑制されており、安定化されていることが分かる。さらに、本発明の製造方法は、特許文献１２〜１３、１６〜１８に記載の方法と違い、噴霧乾燥機器や、転動造粒装置など、特別な装置を用いることなく、さらなる造粒操作も行うことなく主薬顆粒が得られることから、より簡便に安定化製剤を製造することが可能な製法である。
【０１１２】
すなわち、本件発明によれば、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物製造方法を提供することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本件発明により、医薬組成物中で不安定化する化合物について、化合物の分解が抑制され且つ簡便に製造できる医薬組成物およびその製造方法を提供することができ、産業上有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより得られる主薬顆粒を用いて製造される医薬品組成物。
【請求項２】
融点における粘度が５〜５０００ｍＰａ・Ｓである中性低融点油脂状物、または硬化油を用いて製造された、請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
中性低融点油脂状物質として高級アルコールを用いて製造された、請求項１から２の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項４】
中性低融点油脂状物質としてステアリルアルコールまたはセチルアルコールを用いて製造された、請求項１から３の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項５】
賦形剤が乳糖、結晶セルロースまたは糖アルコールである、請求項１から４の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項６】
賦形剤が糖アルコールである、請求項１から５の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項７】
糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、キシリトールまたはソルビトールである、請求項６記載の医薬品組成物。
【請求項８】
活性化合物が、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体である、請求項１から７の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項９】
活性化合物が一般式（１）：
【化１】
（式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；
Ｒ３は置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。）
で示されるアミノ−Ｎ−アセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、請求項１から８の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ、ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ、ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ、ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ、ＴＳ−０２１、または、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、である請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
中性低融点油脂状物質として高級アルコールを使用する場合において、高級アルコールと糖アルコールの重量比が２対７から６対３の範囲であることを特徴とする請求項６から７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより製造された主薬顆粒を、さらなる造粒操作を行うことなく、打錠して得られた錠剤。
【請求項１３】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造し、得られた主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得る方法。
【請求項１４】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造し、得られた主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得ることにより、主薬の分解を抑制する方法。
【請求項１】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより得られる主薬顆粒を用いて製造される医薬品組成物。
【請求項２】
融点における粘度が５〜５０００ｍＰａ・Ｓである中性低融点油脂状物、または硬化油を用いて製造された、請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
中性低融点油脂状物質として高級アルコールを用いて製造された、請求項１から２の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項４】
中性低融点油脂状物質としてステアリルアルコールまたはセチルアルコールを用いて製造された、請求項１から３の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項５】
賦形剤が乳糖、結晶セルロースまたは糖アルコールである、請求項１から４の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項６】
賦形剤が糖アルコールである、請求項１から５の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項７】
糖アルコールがマンニトール、エリスリトール、キシリトールまたはソルビトールである、請求項６記載の医薬品組成物。
【請求項８】
活性化合物が、分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体である、請求項１から７の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項９】
活性化合物が一般式（１）：
【化１】
（式中、ＡはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２を示し；
Ｒ３は置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；
ｎは１または２を示す。）
で示されるアミノ−Ｎ−アセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である、請求項１から８の何れかに記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
分子内にアミノ基を有するＮ−アシルピロリジンカルボニトリル誘導体が、ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ、ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ、ｍｅｌｏｇｌｉｐｔｉｎ、ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ、ＴＳ−０２１、または、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ]アセチル−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、である請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
中性低融点油脂状物質として高級アルコールを使用する場合において、高級アルコールと糖アルコールの重量比が２対７から６対３の範囲であることを特徴とする請求項６から７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより製造された主薬顆粒を、さらなる造粒操作を行うことなく、打錠して得られた錠剤。
【請求項１３】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造し、得られた主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得る方法。
【請求項１４】
溶融した中性低融点油脂状物質または硬化油に活性化合物を分散し、その分散液を賦形剤に滴下することにより主薬顆粒を製造し、得られた主薬顆粒を用いて医薬品組成物を得ることにより、主薬の分解を抑制する方法。
【公開番号】特開２０１１−１５７３０８（Ｐ２０１１−１５７３０８Ａ）
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２０９０７（Ｐ２０１０−２０９０７）
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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