対立遺伝子多様体の選択的低減
本明細書は、一塩基多型（ＳＮＰ）を含むハンチンチン遺伝子の対立遺伝子多様体の発現を選択的に低減するためのアンチセンス化合物及び方法を開示する。該方法、化合物、及び組成物は、ハンチントン病（ＨＤ）の治療、予防又は改善にとって有益である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子の第１対立遺伝子多様体が前記遺伝子の第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断する方法であって、前記第１対立遺伝子多様体は、ＳＮＰ位置に第１のヌクレオチドを含み、前記第２対立遺伝子多様体は、前記ＳＮＰ位置に第２のヌクレオチドを含み、
第１の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第１の細胞、組織又は動物は、前記ＳＮＰ位置における前記第１ヌクレオチドにとってホモ接合であり；
第２の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第２の細胞、組織又は動物が前記ＳＮＰ位置における前記第２ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記ＳＮＰ位置における前記第１ヌクレオチド及び前記第２ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり；
１又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記の各細胞、組織又は動物における前記対立遺伝子多様体の発現阻害度を測定し；及び
前記遺伝子の前記第１対立遺伝子多様体が前記遺伝子の前記第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、１又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記の各細胞、組織又は動物における発現の阻害度を比較する、
ことが含まれる方法。
【請求項２】
第３の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させるステップであって、前記の第３の細胞、組織又は動物は、前記ＳＮＰ位置における前記第２ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記ＳＮＰ位置における前記第１ヌクレオチド及び前記第２ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり、前記の第１の細胞、組織又は動物及び前記の第２の細胞、組織又は動物とは異なる遺伝子型を有するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の第１対立遺伝子多様体は突然変異対立遺伝子であり、前記の第２対立遺伝子多様体は野生型対立遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記の第１対立遺伝子多様体は野生型対立遺伝子であり、前記の第２対立遺伝子多様体は突然変異対立遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記突然変異対立遺伝子多様体が疾患と関連する、請求項３及び４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が毒性機能を獲得した結果生じたものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患がハンチントン病である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記の第１ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記の第２ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患関連突然変異がトリヌクレオチド反復拡大である、請求項８及び９に記載の方法。
【請求項１１】
前記トリヌクレオチド反復拡大がＣＡＧ拡大である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＣＡＧ拡大がＨＴＴ遺伝子においてである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の第１ヌクレオチドがＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記の第２ヌクレオチドがＣ、Ｇ又はＴのいずれかである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記の第１ヌクレオチドがＣである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記の第２ヌクレオチドがＡ、Ｇ又はＴのいずれかである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記の第１ヌクレオチドがＧである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記の第２ヌクレオチドがＡ、Ｃ又はＴである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記の第１ヌクレオチドがＴである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記の第２ヌクレオチドがＡ、Ｃ又はＧである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記の第１ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項１３、１５、１７及び１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患関連突然変異がトリヌクレオチド反復拡大である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記トリヌクレオチド反復拡大がＣＡＧ拡大である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患関連突然変異がＣＡＧ拡大である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＡＧ拡大がＨＴＴ遺伝子においてである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬剤がアンチセンス化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記アンチセンス化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがキメラである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ギャップマーがウイング−ギャップ−ウイングモチーフを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群の任意の１つである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つのウィングの少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
糖又は糖代用が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つウィングに４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドの少なくとも１つが非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
非二環式２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記の第１細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記の第２細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記の第３細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項２に記載の方法。
【請求項４５】
前記繊維芽細胞株が、ＧＭ０４０２２、ＧＭ０４２８１、ＧＭ０２１７１、及びＧＭ０２１７３Ｂから成る群のいずれかである、請求項４２、４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記細胞、組織又は動物が、ＹＡＣ１８の細胞、組織若しくはマウス、ＢＡＣＨＤの細胞、組織若しくはマウス、ヒトハンチントン病患者由来の細胞株、又はそれらの任意の組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＮＰ位置が、ｒｓ６４４６７２３、ｒｓ３８５６９７３、ｒｓ２２８５０８６、ｒｓ３６３０９２、ｒｓ９１６１７１、ｒｓ６８４４８５９、ｒｓ７６９１６２７、ｒｓ４６９００７３、ｒｓ２０２４１１５、ｒｓ１１７３１２３７、ｒｓ３６２２９６、ｒｓ１００１５９７９、ｒｓ７６５９１４４、ｒｓ３６３０９６、ｒｓ３６２２７３、ｒｓ１６８４３８０４、ｒｓ３６２２７１、ｒｓ３６２２７５、ｒｓ３１２１４１９、ｒｓ３６２２７２、ｒｓ３７７５０６１、ｒｓ３４３１５８０６、ｒｓ３６３０９９、ｒｓ２２９８９６７、ｒｓ３６３０８８、ｒｓ３６３０６４、ｒｓ３６３１０２、ｒｓ２７９８２３５、ｒｓ３６３０８０、ｒｓ３６３０７２、ｒｓ３６３１２５、ｒｓ３６２３０３、ｒｓ３６２３１０、ｒｓ１０４８８８４０、ｒｓ３６２３２５、ｒｓ３５８９２９１３、ｒｓ３６３１０２、ｒｓ３６３０９６、ｒｓ１１７３１２３７、ｒｓ１００１５９７９、ｒｓ３６３０８０、ｒｓ２７９８２３５、ｒｓ１９３６０３２、ｒｓ２２７６８８１、ｒｓ３６３０７０、ｒｓ３５８９２９１３、ｒｓ１２５０２０４５、ｒｓ６４４６７２３、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ３７３３２１７、ｒｓ６８４４８５９、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ１１４３６４６、ｒｓ２２８５０８６、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ９１６１７１、ｒｓ３０２５８４９、ｒｓ７６９１６２７、ｒｓ４６９００７３、ｒｓ３８５６９７３、ｒｓ３６３０９２、ｒｓ３６２３１０、ｒｓ３６２３２５、ｒｓ３６３１４４、ｒｓ３６２３０３、ｒｓ３４３１５８０６、ｒｓ３６３０９９、ｒｓ３６３０８１、ｒｓ３７７５０６１、ｒｓ２０２４１１５、ｒｓ１０４８８８４０、ｒｓ３６３１２５、ｒｓ３６２２９６、ｒｓ２２９８９６７、ｒｓ３６３０８８、ｒｓ３６３０６４、ｒｓ３６２２７５、ｒｓ３１２１４１９、ｒｓ３０２５８４９、ｒｓ３６３０７０、ｒｓ３６２２７３、ｒｓ３６２２７２、ｒｓ３６２３０６、ｒｓ３６２２７１、ｒｓ３６３０７２、ｒｓ１６８４３８０４、ｒｓ７６５９１４４、ｒｓ３６３１２０、及びｒｓ１２５０２０４５から成る群のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
前記１又は複数の濃度は、２つの濃度、３つの濃度、４つの濃度、及び５つの濃度から成る群のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
１つの細胞、組織又は動物における前記対立遺伝子多様体の阻害度が、別の細胞、組織又は動物と比較してどれだけ向上したかにより選択性が決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
遺伝子の第１対立遺伝子多様体が、前記遺伝子の第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するための方法であって、前記の第１対立遺伝子多様体は、ＳＮＰ位置において第１のヌクレオチドを含み、前記の第２対立遺伝子多様体は、前記ＳＮＰ位置において第２のヌクレオチドを含み、
第１の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第１の細胞、組織又は動物は、前記ＳＮＰ位置における前記の第１ヌクレオチドにとってホモ接合であり；
第２の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第２の細胞、組織又は動物は、前記ＳＮＰ位置における前記の第２ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記ＳＮＰ位置における前記の第１ヌクレオチド及び前記の第２ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり；
前記遺伝子の前記第１対立遺伝子多様体が前記遺伝子の前記第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、１又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記細胞、組織又は動物それぞれにおける前記の発現阻害度を比較し、前記の第１及び第２の細胞、組織又は動物それぞれにおいて、前記薬剤のＩＣ５０値を計算し；及び
前記の第１対立遺伝子多様体が前記の第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、前記ＩＣ５０値を比較する、
ことが含まれる方法。
【請求項５１】
突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現が選択的に低減される、ｒｓ３６２３０６、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ２０２４１１５又はｒｓ３６３０８８から選択される一塩基多型を含む位置にある突然変異ハンチンチン対立遺伝子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織又は動物の突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を選択的に低減する方法。
【請求項５２】
ｒｓ３６２３０６、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ２０２４１１５又はｒｓ３６３０８８から選択される一塩基多型を含む対立遺伝子のあるポジションに位置する突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、動物への投与により突然変異ハンチンチン対立遺伝子を選択的に低減することにより、ハンチントン病を治療し、改善し、又は発症若しくは進行を遅らせる化合物を動物に投与することを含む、ハンチントン病の治療、改善、又は発症若しくは進行の遅延の方法。
【請求項５３】
突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現が、野生型ハンチンチン対立遺伝子の発現と比較して、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％は選択的に低減される、請求項５１及び５２に記載の方法。
【請求項５４】
ｒｓ３６２３０６、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ２０２４１１５又はｒｓ３６３０８８から選択される一塩基多型部位を含むポジションにおける突然変異ハンチンチン対立遺伝子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む、１又は複数の追加の化合物を投与する、請求項５１及び５２に記載の方法。
【請求項５５】
修飾オリゴヌクレオチドが１５〜２０連結ヌクレオシドから成り、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３，１４、又は１５が、一塩基多型と一致する、請求項５１及び５２に記載の方法。
【請求項５６】
修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し９０％相補的である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し９５％相補的である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し１００％相補的である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも１つの修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
修飾糖が高度親和性糖修飾である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
各二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１つの修飾糖に２’−Ｏ−メトキシエチルが含まれる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
修飾オリゴヌクレオチドにウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれる、請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
修飾オリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する各ヌクレオシドに２’−Ｏ−メトキシエチル修飾が含まれる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群のいずれかである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
修飾オリゴヌクレオチドは、リボザイム、二本鎖ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡではない、請求項５５に記載の方法。
【請求項７３】
修飾オリゴヌクレオチドが１２〜２０連結ヌクレオシドから成る、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜１９連結ヌクレオシドから成る、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
ギャップ領域が７〜１１ヌクレオシド長であり、５’ウィング領域が１〜６核酸塩基長であり、３’ウィング領域が１〜６核酸塩基長である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
少なくとも１つのウィング領域の少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
各ウィング領域の各ヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
糖又は糖代用が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ウィング領域の少なくとも１つに４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドの少なくとも１つが非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
非二環式２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現の選択的低減を必要とする動物において突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を選択的に低減することを含むハンチントン病の治療法であって、１５〜２０の連結ヌクレオシドから成り、突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し完全に相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が、ｒｓ６４４６７２３、ｒｓ３８５６９７３、ｒｓ２２８５０８６、ｒｓ３６３０９２、ｒｓ９１６１７１、ｒｓ６８４４８５９、ｒｓ７６９１６２７、ｒｓ４６９００７３、ｒｓ２０２４１１５、ｒｓ１１７３１２３７、ｒｓ３６２２９６、ｒｓ１００１５９７９、ｒｓ７６５９１４４、ｒｓ３６３０９６、ｒｓ３６２２７３、ｒｓ１６８４３８０４、ｒｓ３６２２７１、ｒｓ３６２２７５、ｒｓ３１２１４１９、ｒｓ３６２２７２、ｒｓ３７７５０６１、ｒｓ３４３１５８０６、ｒｓ３６３０９９、ｒｓ２２９８９６７、ｒｓ３６３０８８、ｒｓ３６３０６４、ｒｓ３６３１０２、ｒｓ２７９８２３５、ｒｓ３６３０８０、ｒｓ３６３０７２、ｒｓ３６３１２５、ｒｓ３６２３０３、ｒｓ３６２３１０、ｒｓ１０４８８８４０、ｒｓ３６２３２５、ｒｓ３５８９２９１３、ｒｓ１９３６０３２、ｒｓ２２７６８８１、ｒｓ３６３０７０、ｒｓ１２５０２０４５、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ３７３３２１７、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ２８５７９３６、ｒｓ１２５０６２００、ｒｓ７６２８５５、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ３６３０８１、ｒｓ３６３０７５、ｒｓ３０２５８４９、ｒｓ６８５５９８１、ｒｓ３６３１４４、ｒｓ３０２５８３８、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ３６２３２２、ｒｓ３６２３０７、ｒｓ３６２３０６、及びｒｓ１００６７９８から成る群における任意のＳＮＰ部位と一致する化合物を、動物に投与することを含むハンチントン病の治療法。
【請求項８３】
修飾オリゴヌクレオチドが、ｒｓ７６２８５５、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ２７９８２９６、ｒｓ６４４６７２３、ｒｓ３８５６９７３、ｒｓ２２８５０８６、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ１２６３３０９、ｒｓ３６３０９２、ｒｓ１０８８５０、ｒｓ９１６１７１、ｒｓ６８４４８５９、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ７６９１６２７、ｒｓ４６９００７３、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ３６２３０７、ｒｓ２０２４１１５、ｒｓ２８５７９３６、及びｒｓ１１７３１２３７から成る群における任意のＳＮＰ部位と一致する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
１５〜２０連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号６〜２８５のいずれか一つの核酸塩基配列の１２核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が、ハンチンチンの一塩基多型と一致する化合物。
【請求項８５】
修飾オリゴヌクレオチドは、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群の任意の１つのウイング−ギャップ−ウイングモチーフを含む、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結は修飾ヌクレオシド間連結である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
少なくとも１つのウィング領域の少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９１】
各ウィング領域の各ヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
糖又は糖代用が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
少なくとも１つのウィング領域には、４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドのうち少なくとも１つが、非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９４】
非二環式２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９６】
請求項８４に記載の化合物を投与することを含む、突然変異ハンチンチンを選択的に低減する方法。
【請求項９７】
１５〜２０連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号６〜２８５のいずれか一つの核酸塩基配列の１２核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が、ハンチントン病治療のためのハンチンチン一塩基多型と一致する化合物の利用。
【請求項１】
遺伝子の第１対立遺伝子多様体が前記遺伝子の第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断する方法であって、前記第１対立遺伝子多様体は、ＳＮＰ位置に第１のヌクレオチドを含み、前記第２対立遺伝子多様体は、前記ＳＮＰ位置に第２のヌクレオチドを含み、
第１の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第１の細胞、組織又は動物は、前記ＳＮＰ位置における前記第１ヌクレオチドにとってホモ接合であり；
第２の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第２の細胞、組織又は動物が前記ＳＮＰ位置における前記第２ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記ＳＮＰ位置における前記第１ヌクレオチド及び前記第２ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり；
１又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記の各細胞、組織又は動物における前記対立遺伝子多様体の発現阻害度を測定し；及び
前記遺伝子の前記第１対立遺伝子多様体が前記遺伝子の前記第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、１又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記の各細胞、組織又は動物における発現の阻害度を比較する、
ことが含まれる方法。
【請求項２】
第３の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させるステップであって、前記の第３の細胞、組織又は動物は、前記ＳＮＰ位置における前記第２ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記ＳＮＰ位置における前記第１ヌクレオチド及び前記第２ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり、前記の第１の細胞、組織又は動物及び前記の第２の細胞、組織又は動物とは異なる遺伝子型を有するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の第１対立遺伝子多様体は突然変異対立遺伝子であり、前記の第２対立遺伝子多様体は野生型対立遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記の第１対立遺伝子多様体は野生型対立遺伝子であり、前記の第２対立遺伝子多様体は突然変異対立遺伝子である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記突然変異対立遺伝子多様体が疾患と関連する、請求項３及び４に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が毒性機能を獲得した結果生じたものである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患がハンチントン病である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記の第１ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記の第２ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患関連突然変異がトリヌクレオチド反復拡大である、請求項８及び９に記載の方法。
【請求項１１】
前記トリヌクレオチド反復拡大がＣＡＧ拡大である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＣＡＧ拡大がＨＴＴ遺伝子においてである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記の第１ヌクレオチドがＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記の第２ヌクレオチドがＣ、Ｇ又はＴのいずれかである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記の第１ヌクレオチドがＣである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記の第２ヌクレオチドがＡ、Ｇ又はＴのいずれかである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記の第１ヌクレオチドがＧである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記の第２ヌクレオチドがＡ、Ｃ又はＴである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記の第１ヌクレオチドがＴである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記の第２ヌクレオチドがＡ、Ｃ又はＧである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記の第１ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項１３、１５、１７及び１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患関連突然変異がトリヌクレオチド反復拡大である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記トリヌクレオチド反復拡大がＣＡＧ拡大である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患関連突然変異がＣＡＧ拡大である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＣＡＧ拡大がＨＴＴ遺伝子においてである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記薬剤がアンチセンス化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記アンチセンス化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがキメラである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ギャップマーがウイング−ギャップ−ウイングモチーフを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群の任意の１つである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項２６〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つのウィングの少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
糖又は糖代用が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つウィングに４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドの少なくとも１つが非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
非二環式２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記の第１細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記の第２細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記の第３細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項２に記載の方法。
【請求項４５】
前記繊維芽細胞株が、ＧＭ０４０２２、ＧＭ０４２８１、ＧＭ０２１７１、及びＧＭ０２１７３Ｂから成る群のいずれかである、請求項４２、４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記細胞、組織又は動物が、ＹＡＣ１８の細胞、組織若しくはマウス、ＢＡＣＨＤの細胞、組織若しくはマウス、ヒトハンチントン病患者由来の細胞株、又はそれらの任意の組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＳＮＰ位置が、ｒｓ６４４６７２３、ｒｓ３８５６９７３、ｒｓ２２８５０８６、ｒｓ３６３０９２、ｒｓ９１６１７１、ｒｓ６８４４８５９、ｒｓ７６９１６２７、ｒｓ４６９００７３、ｒｓ２０２４１１５、ｒｓ１１７３１２３７、ｒｓ３６２２９６、ｒｓ１００１５９７９、ｒｓ７６５９１４４、ｒｓ３６３０９６、ｒｓ３６２２７３、ｒｓ１６８４３８０４、ｒｓ３６２２７１、ｒｓ３６２２７５、ｒｓ３１２１４１９、ｒｓ３６２２７２、ｒｓ３７７５０６１、ｒｓ３４３１５８０６、ｒｓ３６３０９９、ｒｓ２２９８９６７、ｒｓ３６３０８８、ｒｓ３６３０６４、ｒｓ３６３１０２、ｒｓ２７９８２３５、ｒｓ３６３０８０、ｒｓ３６３０７２、ｒｓ３６３１２５、ｒｓ３６２３０３、ｒｓ３６２３１０、ｒｓ１０４８８８４０、ｒｓ３６２３２５、ｒｓ３５８９２９１３、ｒｓ３６３１０２、ｒｓ３６３０９６、ｒｓ１１７３１２３７、ｒｓ１００１５９７９、ｒｓ３６３０８０、ｒｓ２７９８２３５、ｒｓ１９３６０３２、ｒｓ２２７６８８１、ｒｓ３６３０７０、ｒｓ３５８９２９１３、ｒｓ１２５０２０４５、ｒｓ６４４６７２３、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ３７３３２１７、ｒｓ６８４４８５９、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ１１４３６４６、ｒｓ２２８５０８６、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ９１６１７１、ｒｓ３０２５８４９、ｒｓ７６９１６２７、ｒｓ４６９００７３、ｒｓ３８５６９７３、ｒｓ３６３０９２、ｒｓ３６２３１０、ｒｓ３６２３２５、ｒｓ３６３１４４、ｒｓ３６２３０３、ｒｓ３４３１５８０６、ｒｓ３６３０９９、ｒｓ３６３０８１、ｒｓ３７７５０６１、ｒｓ２０２４１１５、ｒｓ１０４８８８４０、ｒｓ３６３１２５、ｒｓ３６２２９６、ｒｓ２２９８９６７、ｒｓ３６３０８８、ｒｓ３６３０６４、ｒｓ３６２２７５、ｒｓ３１２１４１９、ｒｓ３０２５８４９、ｒｓ３６３０７０、ｒｓ３６２２７３、ｒｓ３６２２７２、ｒｓ３６２３０６、ｒｓ３６２２７１、ｒｓ３６３０７２、ｒｓ１６８４３８０４、ｒｓ７６５９１４４、ｒｓ３６３１２０、及びｒｓ１２５０２０４５から成る群のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
前記１又は複数の濃度は、２つの濃度、３つの濃度、４つの濃度、及び５つの濃度から成る群のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
１つの細胞、組織又は動物における前記対立遺伝子多様体の阻害度が、別の細胞、組織又は動物と比較してどれだけ向上したかにより選択性が決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
遺伝子の第１対立遺伝子多様体が、前記遺伝子の第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するための方法であって、前記の第１対立遺伝子多様体は、ＳＮＰ位置において第１のヌクレオチドを含み、前記の第２対立遺伝子多様体は、前記ＳＮＰ位置において第２のヌクレオチドを含み、
第１の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第１の細胞、組織又は動物は、前記ＳＮＰ位置における前記の第１ヌクレオチドにとってホモ接合であり；
第２の細胞、組織又は動物を、１又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第２の細胞、組織又は動物は、前記ＳＮＰ位置における前記の第２ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記ＳＮＰ位置における前記の第１ヌクレオチド及び前記の第２ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり；
前記遺伝子の前記第１対立遺伝子多様体が前記遺伝子の前記第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、１又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記細胞、組織又は動物それぞれにおける前記の発現阻害度を比較し、前記の第１及び第２の細胞、組織又は動物それぞれにおいて、前記薬剤のＩＣ５０値を計算し；及び
前記の第１対立遺伝子多様体が前記の第２対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、前記ＩＣ５０値を比較する、
ことが含まれる方法。
【請求項５１】
突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現が選択的に低減される、ｒｓ３６２３０６、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ２０２４１１５又はｒｓ３６３０８８から選択される一塩基多型を含む位置にある突然変異ハンチンチン対立遺伝子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織又は動物の突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を選択的に低減する方法。
【請求項５２】
ｒｓ３６２３０６、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ２０２４１１５又はｒｓ３６３０８８から選択される一塩基多型を含む対立遺伝子のあるポジションに位置する突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、動物への投与により突然変異ハンチンチン対立遺伝子を選択的に低減することにより、ハンチントン病を治療し、改善し、又は発症若しくは進行を遅らせる化合物を動物に投与することを含む、ハンチントン病の治療、改善、又は発症若しくは進行の遅延の方法。
【請求項５３】
突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現が、野生型ハンチンチン対立遺伝子の発現と比較して、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％は選択的に低減される、請求項５１及び５２に記載の方法。
【請求項５４】
ｒｓ３６２３０６、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ２０２４１１５又はｒｓ３６３０８８から選択される一塩基多型部位を含むポジションにおける突然変異ハンチンチン対立遺伝子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む、１又は複数の追加の化合物を投与する、請求項５１及び５２に記載の方法。
【請求項５５】
修飾オリゴヌクレオチドが１５〜２０連結ヌクレオシドから成り、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３，１４、又は１５が、一塩基多型と一致する、請求項５１及び５２に記載の方法。
【請求項５６】
修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し９０％相補的である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し９５％相補的である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し１００％相補的である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６１】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも１つの修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
修飾糖が高度親和性糖修飾である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
各二環式糖に４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’ブリッジが含まれる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１つの修飾糖に２’−Ｏ−メトキシエチルが含まれる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
修飾オリゴヌクレオチドにウイング−ギャップ−ウイングモチーフが含まれる、請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
修飾オリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する各ヌクレオシドに２’−Ｏ−メトキシエチル修飾が含まれる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
ウイング−ギャップ−ウイングモチーフが、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群のいずれかである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
修飾オリゴヌクレオチドは、リボザイム、二本鎖ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡではない、請求項５５に記載の方法。
【請求項７３】
修飾オリゴヌクレオチドが１２〜２０連結ヌクレオシドから成る、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜１９連結ヌクレオシドから成る、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
ギャップ領域が７〜１１ヌクレオシド長であり、５’ウィング領域が１〜６核酸塩基長であり、３’ウィング領域が１〜６核酸塩基長である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
少なくとも１つのウィング領域の少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７７】
各ウィング領域の各ヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項６９に記載の方法。
【請求項７８】
糖又は糖代用が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ウィング領域の少なくとも１つに４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドの少なくとも１つが非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
非二環式２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現の選択的低減を必要とする動物において突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を選択的に低減することを含むハンチントン病の治療法であって、１５〜２０の連結ヌクレオシドから成り、突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し完全に相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が、ｒｓ６４４６７２３、ｒｓ３８５６９７３、ｒｓ２２８５０８６、ｒｓ３６３０９２、ｒｓ９１６１７１、ｒｓ６８４４８５９、ｒｓ７６９１６２７、ｒｓ４６９００７３、ｒｓ２０２４１１５、ｒｓ１１７３１２３７、ｒｓ３６２２９６、ｒｓ１００１５９７９、ｒｓ７６５９１４４、ｒｓ３６３０９６、ｒｓ３６２２７３、ｒｓ１６８４３８０４、ｒｓ３６２２７１、ｒｓ３６２２７５、ｒｓ３１２１４１９、ｒｓ３６２２７２、ｒｓ３７７５０６１、ｒｓ３４３１５８０６、ｒｓ３６３０９９、ｒｓ２２９８９６７、ｒｓ３６３０８８、ｒｓ３６３０６４、ｒｓ３６３１０２、ｒｓ２７９８２３５、ｒｓ３６３０８０、ｒｓ３６３０７２、ｒｓ３６３１２５、ｒｓ３６２３０３、ｒｓ３６２３１０、ｒｓ１０４８８８４０、ｒｓ３６２３２５、ｒｓ３５８９２９１３、ｒｓ１９３６０３２、ｒｓ２２７６８８１、ｒｓ３６３０７０、ｒｓ１２５０２０４５、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ３７３３２１７、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ２８５７９３６、ｒｓ１２５０６２００、ｒｓ７６２８５５、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ３６３０８１、ｒｓ３６３０７５、ｒｓ３０２５８４９、ｒｓ６８５５９８１、ｒｓ３６３１４４、ｒｓ３０２５８３８、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ３６２３２２、ｒｓ３６２３０７、ｒｓ３６２３０６、及びｒｓ１００６７９８から成る群における任意のＳＮＰ部位と一致する化合物を、動物に投与することを含むハンチントン病の治療法。
【請求項８３】
修飾オリゴヌクレオチドが、ｒｓ７６２８５５、ｒｓ２２９８９６９、ｒｓ２７９８２９６、ｒｓ６４４６７２３、ｒｓ３８５６９７３、ｒｓ２２８５０８６、ｒｓ４６９００７２、ｒｓ１２６３３０９、ｒｓ３６３０９２、ｒｓ１０８８５０、ｒｓ９１６１７１、ｒｓ６８４４８５９、ｒｓ３６２３３１、ｒｓ７６９１６２７、ｒｓ４６９００７３、ｒｓ７６８５６８６、ｒｓ３６２３０７、ｒｓ２０２４１１５、ｒｓ２８５７９３６、及びｒｓ１１７３１２３７から成る群における任意のＳＮＰ部位と一致する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
１５〜２０連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号６〜２８５のいずれか一つの核酸塩基配列の１２核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が、ハンチンチンの一塩基多型と一致する化合物。
【請求項８５】
修飾オリゴヌクレオチドは、５−１０−５、２−９−６、３−９−３、３−９−４、３−９−５、４−７−４、４−９−３、４−９−４、４−９−５、４−１０−５、４−１１−４、４−１１−５、５−７−５、５−８−６、５−９−３、５−９−５、５−１０−４、５−１０−５、６−７−６、６−８−５、及び６−９−２から成る群の任意の１つのウイング−ギャップ−ウイングモチーフを含む、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
少なくとも１つのヌクレオシド間連結は修飾ヌクレオシド間連結である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
修飾核酸塩基が５’−メチルシトシンである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
少なくとも１つのウィング領域の少なくとも１つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項８４に記載の化合物。
【請求項９１】
各ウィング領域の各ヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
糖又は糖代用が２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
少なくとも１つのウィング領域には、４’〜２’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドのうち少なくとも１つが、非二環式２’−修飾ヌクレオシドである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９４】
非二環式２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
４’〜２’二環式ヌクレオシドが４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９６】
請求項８４に記載の化合物を投与することを含む、突然変異ハンチンチンを選択的に低減する方法。
【請求項９７】
１５〜２０連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号６〜２８５のいずれか一つの核酸塩基配列の１２核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５が、ハンチントン病治療のためのハンチンチン一塩基多型と一致する化合物の利用。
【公表番号】特表２０１３−５１８６０５（Ｐ２０１３−５１８６０５Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２９３３（Ｐ２０１２−５５２９３３）
【出願日】平成２３年２月８日（２０１１．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７６４４
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【出願人】（５０１０６０８１７）ザ・ユニバーシテイ・オブ・ブリテイツシユ・コロンビア (2)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＢＲＩＴＩＳＨ ＣＯＬＵＭＢＩＡ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月８日（２０１１．２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２４１０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７６４４
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【出願人】（５０１０６０８１７）ザ・ユニバーシテイ・オブ・ブリテイツシユ・コロンビア (2)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＢＲＩＴＩＳＨ ＣＯＬＵＭＢＩＡ
【Ｆターム（参考）】
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