性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリミジン−２，４−ジオン誘導体
男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連状態の処置において有用性を有するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが開示される。本発明の化合物は、構造式（Ｉ）を有し、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、本明細書中に規定されるとおりであり、本発明の化合物は、その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む。また、薬学的に受容可能なキャリアと組合せて本発明の化合物を含む組成物、および性腺ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要とする被験体において性腺ホルモン放出ホルモンに拮抗するための、それらの組成物の使用に関する方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の権利についての声明）
本明細書中に記載される研究の一部の資金は、国立衛生研究所により提供された助成金番号第１−Ｒ４３−ＨＤ３８６２５号および同２Ｒ４４−ＨＤ３８６２５−０２号の下に、米国政府により提供された。米国政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストに関し、そしてこのようなアンタゴニストの投与による障害の処置を必要とする温血動物へのこのアンタゴニストの投与により障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
（関連技術の説明）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても公知）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、下垂体に対して黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成ならびに放出を刺激するように作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において性腺ステロイド産生の調節を担うが、その一方でＦＳＨは、雄性における精子形成および雌性における卵胞発達を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴスニトおよび合成アゴニストは、特に前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（線維平滑筋腫）、卵巣癌、前立腺肥大、生殖補助治療、および性的早熟症の文脈において、かなりの注目の対象であり続けている（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５８：１７９３−１８０３，２００１；Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｅｎｄｏ．１６６：９−１４，２０００）。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、リュープロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ））は、このような状態を処置するために使用されてきた。このようなアゴニストは、下垂体の性腺刺激ホルモンにおけるＧｎＲＨレセプターに結合することにより機能し、それによって性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘発するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性投与は、性腺刺激ホルモンを欠乏させ、引き続いてそのレセプターをダウンレギュレーションし、しばらくの期間（例えば、慢性投与の開始後のほぼ２〜３週間）の後にステロイドホルモンの抑制をもたらす。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴストは、初期から性腺刺激ホルモンを抑制すると考えられ、従って、過去２０年にわたって非常に大きな注目を受けてきた。現在まで、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対する主要な障害のいくつかは、それらのバイオアベイラビリティーの相対的低さおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、それらは、制限されたバイオアベイラビリティーに起因して、未だ徐放性送達経路（例えば、皮下注射または鼻腔内スプレー）によって送達されねばならないが、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されている。
【０００６】
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに関連する制限を考慮して、多くの非ペプチド性化合物が提案されている。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；米国特許第５，７８０，４３７号および同５，８４９，７６４号は、（公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／２１７０４号、同９８／５５４７９号、同９８／５５４７０号、同９８／５５１１６号、同９８／５５１１９号、同９７／２１７０７号、同９７／２１７０３号、および同９７／２１４３５号が開示するように）ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ９６／３８４３８号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／１４６８２号、同９７／１４６９７号および同９９／０９０３３号は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体を開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／４４０３７号、同９７／４４０４１号、同９７／４４３２１号、および同９７／４４３３９号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを教示し；そして公開されたＰＣＴ ＷＯ ９９／３３８３１号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。最近公開されたＰＣＴ ＷＯ ０２／０６６４５９号およびＷＯ ０２／１１７３２号は、それぞれ、インドール誘導体ならびに新規な二環式ピロリジン誘導体および三環式ピロリジン誘導体の、ＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する。化合物およびそれらのＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する他の最近公開されたＰＣＴとしては、ＷＯ ００／６９８５９号、ＷＯ ０１／２９０４４号、ＷＯ ０１／５５１１９号、ＷＯ ０３／０１３５２８号、ＷＯ ０３／０１１８７０号、ＷＯ ０３／０１１８４１号、ＷＯ ０３／０１１８３９号、およびＷＯ ０３／０１１２９３号が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この分野において、顕著な進歩が形成されているが、その一方で有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに対する必要性が当該分野において未だ存在する。また、このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物および、例えば、性ホルモン関連状態を処置するためのそれらの組成物の使用に関する方法に対する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そして他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
手短に言えば、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製方法および使用方法、ならびに上記化合物を含有する薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般的構造（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）であり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、以下に規定されるとおりである。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、幅広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方ならびに哺乳動物一般（本明細書中で「被験体」とも呼ばれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤として、および全身性エリテマトーデスの処置のために有用である。上記化合物はまた、男性ホルモン、エストロゲン、黄体ホルモン、ならびに抗男性ホルモンおよび抗プロゲストゲンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置のために有効であり、加えて、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。加えて、上記化合物は、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置および／または予防のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。
【００１１】
本発明の化合物は、それらのＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性に加えて、肝臓にある主要な代謝酵素、つまりシトクロムＰ４５０酵素との低下した相互作用を有する。このファミリーの酵素は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４というサブタイプを含み、薬物および毒素の代謝を担い、体内からのそれらの排泄を導く。これらの酵素の阻害は、上記酵素がこの機能を果たし得ないという、生命を脅かす状態を導き得る。
【００１２】
本発明の方法は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの投与を必要とする哺乳動物に、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１つ以上の本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が、開示される。
【００１３】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかとなる。この目的のために、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を詳細に記載する種々の参考文献が本明細書中で示され、それらは、各々、その全体がこれにより参考として援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
を有するか、またはこれらの立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、または−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ５およびそれが結合する窒素は、Ｒ４およびそれが結合する炭素と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを形成し；
Ｒ７は、−ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；そして
Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）であり、ここで各（Ｃ１〜６アルカンジイル）は、必要に応じて１〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されている。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、上記の用語は以下の意味を有する。
【００１７】
「Ｃ１〜６アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、不飽和もしくは飽和の１〜６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、などが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；他方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；他方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１〜４アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、飽和もしくは不飽和の１〜４個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなどが挙げられ；分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ；他方、環状アルキルとしては、シクロプロピルなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ３〜７アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の３〜７個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルとしては、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルカンジイル」とは、同一の炭素原子または異なる炭素原子から２つの水素が取られた二価のＣ１〜６アルキルであって、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００２１】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、代表的にはフルオロおよびクロロを意味する。
【００２２】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
【００２３】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）を意味する。
【００２４】
「シアノ」とは、−ＣＮを意味する。
【００２５】
「酸同配体」とは、カルボン酸に類似した性質を示し、８未満のｐＫａおよび好ましくは７未満のｐＫａを有する部分を意味する。代表的な酸同配体としては、テトラゾール、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−３−オン、１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、スルホニル基またはスルホキシド基で置換されたトリアゾール、スルホニル基またはスルホキシド基で置換されたイミダゾール、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、［１，２，４］−チアジアゾリジン−３，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、ピロリジン−２，５−ジオンおよびピロリジン−２，３，５−トリオンが挙げられる。酸同配体としてはまた、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂが挙げられ、ここでＲａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｂは、Ｃ１〜４アルキルである。
【００２６】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ４は、フェニルであり、本発明の代表的なのＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の構造（ＩＩ）を有する化合物が挙げられる。
【００２７】
【化４】
別の実施形態では、構造（ＩＩＩ）に示されるように、Ｒ４は、Ｃ３〜７アルキルである。このＣ３〜７アルキル基は、直鎖アルキルであっても、分枝状アルキル（例えば、構造（ＩＶ）に示されるようなイソブチル）であっても、環状アルキル（例えば、構造（Ｖ）に示されるようなシクロヘキシル）であってもよい。
【００２８】
【化５】
別の実施形態では、Ｒ５およびそれが結合する窒素は、Ｒ４およびそれが結合する炭素と一緒になって、構造（ＶＩ）および（ＶＩＩ）に示されるような、それぞれ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを形成する。
【００２９】
【化６】
別の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、アルコキシまたはハロゲンである。このアルコキシは、メトキシまたはエトキシであり得、このハロゲンは、代表的にはフロオロまたはクロロである。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、トリフルオロメチル、ハロゲン（代表的にはフロオロもしくはクロロ）または−ＳＯ２ＣＨ３であり得る。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｘは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３２】
本発明の化合物は、公知の有機合成技術（実施例により詳細に記載される方法を含む）により調製され得る。一般に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームにより作製され得、この反応スキームでは、すべての置換基は、別な様で示されない限り、上で規定されたとおりである。
【００３３】
【化７】
適切に置換されたベンゾニトリルは、適切な試薬（例えば、ＴＨＦ中のボラン）を使用して還元され得、次いで尿素１を生成する。ジケテンのような試薬との環化は、化合物２を与え、この化合物２は、酢酸中の臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、または他の臭素化剤で臭素化され得、化合物３を与える。アルキル化は、化合物４を与え、ボロン酸またはボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉ縮合は、化合物５（Ｑは、アルコキシ、ヒドロキシ、または式−Ｘ−Ｒ７という基であり得る）を与える。塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のような代表的な試薬を用いる、この保護されたアミンの脱保護は、化合物６を与え、この化合物６は、アルキル化され得るか、または還元的アミノ化条件を介してアルデヒドと縮合され、式７の化合物を与え得る。本発明の化合物を得るために、これらの種々の工程の順序を変更することは可能である。
【００３４】
【化８】
反応スキーム１の改変では、化合物４は、脱保護を受けて化合物８を与え、この化合物８は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で適切なボロン酸と縮合され、化合物６を与え得る。
【００３５】
【化９】
置換フェニル酢酸エステル９（対応する酸から作製されるか購入される）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような試薬が縮合され、１０を与える。尿素との環化は、式１１の化合物を与える。例えば、置換ベンジルブロミドを用いたアルキル化は１２を与え、この１２は、適切なアルキルアハイド、アルキルメシレートまたはアルキルトシレートでアルキル化され、５を与え得る。
【００３６】
【化１０】
化合物１３または化合物１３の適切に保護されたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）もしくはカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）バージョンは、適切な酸（例えば、ＨＢｒまたはＢＢｒ３）を用いて脱アルキル化され、化合物１４を与え得る。酸、エステル、または酸同配体官能性を含むアルキルハライドとのアルキル化が化合物１５を直接与える前に、そのアミン官能性の再保護が必要であるかも知れず、またはエステルが存在する場合には、そのエステルの加水分解の後に、化合物１５を与え得る。
【００３７】
本発明の化合物は、一般に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンとともに形成する塩基付加塩を含み、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）より選択される有機カチオンおよび無機カチオンとともに形成される塩を含む。従って、構造（Ｉ）の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意かつすべての受容可能な塩形態を包含することが意図される。
【００３８】
さらに、プロドラッグがまた、本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合で結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、修飾物が、慣習的な操作によるかまたはインビボにおいてかのいずれかで、切断されて親化合物が得られるように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に切断してそのヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合された、本発明の化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルが用いられ得る。
【００３９】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ体混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。すべてのこのような異性体形態は、その混合物を含めて本発明の内に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形態は、多形として存在し得、これは本発明の中に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性は、種々のアッセイ技術により決定され得る。当該分野で周知のアッセイ技術は、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養された下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２−５７２，１９７２）およびラット下垂体膜（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）または以下に記載されるようなクローン化されたレセプターを発現する細胞由来の膜に結合する放射性リガンドの測定を包含する。他のアッセイ技術としては、ＧｎＲＨ刺激性カルシウム流入の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、および去勢動物における性腺刺激ホルモンの循環濃度に対するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの効果の測定が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。これらの技術、放射性標識リガンドの合成、放射性イムノアッセイにおける放射性標識リガンドの使用、および化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性の測定についての説明が以下に続く。
【００４１】
（ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害）
適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、そのレセプターに対するＧｎＲＨ特異的な結合を阻害し得、そしてＧｎＲＨに関連する活性に拮抗し得る。例えば、未成熟のラットにおけるＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害は、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚの方法に従って測定され得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９６：１１３０−１１３４，１９７５）。手短に言えば、２５日齢の雄性のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットが、経口胃管栄養法（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）、皮下注射、または静脈内注射により、生理食塩水中または他の適切な処方物中のＧｎＲＨアンタゴニストを投与される。この後に、０．２ｍＬ生理食塩水中の２００ｎｇのＧｎＲＨが、皮下注射される。最後の注射の３０分後、その動物は、断頭され、幹血液が収集される。遠心分離の後、分離された血漿は、放射性イムノアッセイ（以下を参照のこと）によるＬＨおよび／またはＦＳＨの濃度の決定まで、−２０℃で保存される。
【００４２】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉を、７週齢の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙラットから収集し、採取した腺を、分散用フラスコ中で、３７℃で１．５時間、コラーゲナーゼで消化する。コラーゲナーゼ消化の後、この腺を、３７℃で９分間、さらにノイラミニダーゼで消化する。消化された組織を、次いで０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で洗浄し、そして洗浄した細胞を、３％ＦＢＳ／０．１ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地に懸濁し、９６ウェルの組織培養プレートに、１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度で、２００μｌの培地中でプレートする。この細胞を、次いで３７℃で３日間、インキュベートする。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートした細胞は、まず０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で１回洗浄し、次いで三連のウェル中で、試験サンプル、および２００μｌの０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地中の１ｎＭのＧｎＲＨを添加する。各サンプルを、５つの用量レベルでアッセイし、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害についての効力を決定するための用量−応答曲線を生成する。３７℃での４時間のインキュベーションの後、この培地を採取し、この培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルをＲＩＡにより定量する。
【００４３】
（膜結合アッセイ１）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にまたは一過性にトランスフェクトした細胞を採取し、５％スクロースに再懸濁し、そしてｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（２×１５秒）を用いてホモジナイズする。核を、遠心分離（３０００×ｇで５分間）により除去し、上清を遠心分離（２０，０００×ｇで３０分間、４℃）し膜画分を収集する。最終の膜調製物を、結合用緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、−７０℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンでコーティングされたＧＦ／Ｃ膜を備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６ウェル濾過プレートアセンブリ中で実施する。この反応を、膜（１３０μｌ結合用緩衝液中の４０μｇタンパク質）を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識化ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）および２０μｌの種々の濃度のコンペティターに加えることにより開始する。この反応を、９０分後に真空の適用およびリン酸塩緩衝化生理食塩水での洗浄（２×）により停止する。結合した放射活性を、９６ウェルのシンチレーション計数（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いてか、またはプレートからフィルターを取り出しそして直接γ線計数を実施することにより測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いる非線形最小二乗回帰を用いて競合結合データから計算する。
【００４４】
（膜結合アッセイ２）
さらなる膜結合アッセイのために、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、堅い表面に対して組織培養フラスコを打ちつけることにより採取し、１０００×ｇでの５分間の遠心分離により収集する。細胞ペレットを、５％スクロースに再懸濁し、２回の１５秒のホモジナイズ工程のために、ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズする。次いで、細胞ホモジネートを、５分間、３０００×ｇで遠心分離し核を取り除き、そして次いで、その上清を、３０分間、４４，０００×ｇで遠心分離し、膜画分を収集する。この膜ペレットを、ＧｎＲＨ結合用緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートを、直ちに液体窒素中で瞬間冷凍し、−８０℃で保存する。この膜懸濁液のタンパク質含量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて定量する。
【００４５】
膜調製物を用いた競合放射性リガンド結合アッセイを、ＧＦ／Ｃメンブランフィルターを備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェル濾過プレート中で実施する。このＧＦ／Ｃメンブランフィルターは、２００μｌの０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で予めコーティングされている。使用の前に、このプレートを、リン酸塩緩衝化生理食塩水溶液で、３回、洗浄する。ＧｎＲＨ結合用緩衝液中の膜画分（ヒトレセプターおよびサルレセプターについて２５μｇのタンパク質、ラットレセプターについて１２μｇを含む１３０μｌ）を、２０μｌの種々の濃度の競合リガンドと一緒に、ウェルに添加する。この結合反応を、放射性リガンド（５０μｌのＧｎＲＨ結合用緩衝液中の０．１ｎＭ）を添加することにより開始する。この反応を、９０分間、室温で、プラットホーム振盪器で進行させ、次いでアッセイプレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に置き、溶媒を吸引し、そしてウェルを２００μｌの氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄することにより停止する。このウェル中のフィルターを取り出し、ガンマ計数器でカウントする。Ｋｉ値を、各競合結合曲線から、非線形最小二乗回帰を用いて計算し、そして、０．５ｎＭの放射性リガンド親和性を仮定して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて放射性リガンド濃度に対して補正する。平均Ｋｉ値を、各レセプターリガンド対に対するｐＫｉ値の平均の真数から計算する。
【００４６】
（膜結合アッセイ３）
安定にトランスフェクトしたヒトＧｎＲＨレセプターＲＢＬ細胞を、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）まで増殖する。この培地を取り除き、そしてこの細胞単層を、ＤＰＢＳで１回洗浄する。０．５ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳ（Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋を含まない）の溶液を、プレートに添加し、次いでこのプレートを３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を、フラスコを緩やかにたたくことにより取り除く。この細胞を収集し、４℃での８００ｇ、１０分間の遠心分離によりペレット化する。この細胞ペレットを、次いで緩衝液［ＤＰＢＳ（１．５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２．７ｍＭ ＫＣｌ、および１３８ｍＭ ＮａＣｌ）に１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡを補充し、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４にしたもの］に再懸濁する。次いで、細胞の溶解を、圧力セルを用い、４℃でＮ２を９００ｐｓｉの圧力で３０分間付与することにより実施する。破壊されない細胞およびより大きい砕片を、４℃での１２００ｇでの１０分間の遠心分離により取り除く。次いでこの細胞膜の上清を、４５，０００ｇで遠心分離し、得られた膜ペレットを、アッセイ緩衝液に再懸濁し、氷上で、組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズする。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として用いるＣｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて定量する。このペレットをアリコートに分け、使用まで−８０℃で保存する。一定範囲のタンパク質濃度を用いる滴定分析を、最適のタンパク質濃度をウェルの最終濃度あたり１５μｇであると定量した。
【００４７】
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を、蒸留水中の０．５％ポリエチレンイミンの溶液で３０分間前処理する。フィルターを、細胞採取器（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ；Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ、１％ ＢＳＡ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で予めリンスする。膜を、急速真空濾過により採取し、２５０μｌの氷冷緩衝液（ＰＢＳ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で３回洗浄する。プレートを風乾し、５０μｌのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、そしてこのプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＩＬ）を用いて、放射活性についてモニタリングする。
【００４８】
結合実験を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ＝７．５を含む緩衝液中で実施する。膜を、２００μｌの各ウェル中で、５０μｌ ［１２５Ｉ］Ｈｉｓ５、Ｄ−Ｔｙｒ６、ＧｎＲＨ（０．２ｎＭの最終濃度）および、全体積に対して３０ｐＭ〜１０μＭの範囲の濃度の５０μｌの低分子コンペティターとともにインキュベートする。インキュベーションを、室温で２時間実施する。この反応を、上に記載したように、ＧＦ／Ｃフィルターでの急速濾過により停止する。カーブフィッティングを、Ｅｘｃｅｌ Ｆｉｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤＢＳ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を用いて実施する。Ｋｉ値を、上記放射性リガンドに対して０．７ｎＭのＫｄ値（これは、飽和結合実験で以前に決定された値である）を用いるＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの方法（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３）を用いて計算する。
【００４９】
（Ｃａ＋＋フラックス測定）
ヒトＧｎＲＨレセプターを発現する細胞におけるＧｎＲＨ刺激性カルシウムフラックスの阻害を決定するために、９６ウェルプレートを、５０，０００細胞／ウェルの密度でヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトしたＲＢＬ細胞で播種し、そして一晩結合させる。細胞を、１時間、３７℃で、以下の培地で負荷する：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、２μＭ Ｆｌｕｏ−４、０．０２％ プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、および２．５ｍＭ プロベネシドを伴なうＤＭＥＭ。細胞を、負荷後、洗浄緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ プロベネシド）で４回洗浄し、最後の洗浄の後には、これらのウェルには１５０μｌを残す。ＧｎＲＨを、ＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を含む０．１％ ＢＳＡで２０ｎＭの濃度まで希釈し、そして９６ウェルプレートに分与する（低タンパク質結合）。種々の濃度のアンタゴニストを、第３の９６ウェルプレート中で、０．１％ ＢＳＡ／ＦＬＩＰＲ緩衝液中に調製する。ＧｎＲＨ刺激性（最終２０ｎＭまたは４ｎＭの５０μｌ）Ｃａ＋＋フラックスに起因する蛍光の測定を、種々の濃度のアンタゴニスト５０μｌとの１分間のインキュベーションの後に、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＦＬＩＰＲ３８４システム、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）についての製造業者の指示書に従って実施する。
【００５０】
（ホスホイノシトール加水分解アッセイ）
この手順は、公開されたプロトコル（Ｗ．Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３２），ｐｐ１８８５３−１８８５７，１９９５）から改変される。手短に言えば、ヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトされたＲＢＬ細胞を、２００，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート中に、２４時間、播種する。細胞を、１０％透析ＦＢＳを含む、イノシトールを含まない培地で１回洗浄し、次いで１μＣｉ／ｍＬの［ｍｙｏ−３Ｈ］−イノシトールで標識化する。２０〜２４時間後、細胞を緩衝液（１４０ｎＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、８．３ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２および０．１％ ＢＳＡ）で洗浄し、そして、種々の濃度のアンタゴニストおよび１０ｍＭ ＬｉＣｌとともにかまたはこれらを伴わずに、３７℃で１時間、同じ緩衝液中で、未変性のＧｎＲＨペプチドで処理する。細胞を、４℃で３０分間、１０ｍＭ ギ酸で抽出し、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８カラムに負荷し、１Ｍ ギ酸アンモニウムおよび０．１Ｍ ギ酸で洗浄し、溶出する。この溶出液を、シンチレーション計数器でカウントする。ＰＩ加水分解アッセイからのデータを、Ｐｒｉｓｍ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）による非線形最小二乗回帰を用いてプロットし、これより用量比をもまた、計算する。Ｓｃｈｉｌｄ１次プロットを、４個の独立の実験で得た用量比から線形回帰によって生成し、Ｘ切片を、そのアンタゴニストの親和性を定量するのに使用する。
【００５１】
（去勢動物研究）
去勢動物の研究は、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果について高感度のインビボアッセイを提供する（Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ２５：１４１−１４７，１９９３）。下垂体におけるＧｎＲＨレセプターは、循環系へのＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出を媒介する。去勢は、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の増強をもたらす性腺ステロイドの負のフィードバック制御の低下に起因して、循環するＬＨのレベルの上昇をもたらす。その結果、去勢されたサルにおける循環するＬＨレベルの抑制の測定は、ＧｎＲＨ拮抗作用の高感度のインビボ尺度として使用され得る。それ故に、雄性サルは、外科手術により去勢され、そして４週間回復させられ、その時点でＬＨの上昇したレベルが存在する。動物は、次いで上記試験化合物を、経口用量または静脈内用量で投与す、一続きの血液サンプルが、ＬＨの測定のために採取する。これらの動物に由来する血清中のＬＨ濃度は、イムノアッセイ技術またはバイオアッセイ技術により定量し得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：９０２−９０７，１９８０）。
【００５２】
（ＧｎＲＨ放射性リガンドの調製）
ＧｎＲＨアナログは、クロラミンＴ法により標識化する。２０μｌの０．５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中の１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉを添加し、次いで１５μｌの０．０５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中の２２．５μｇのクロラミンＴを添加し、この混合物を、２０秒間、ボルテックスにかける。この反応を、３０μｌの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中の６０μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの添加によって停止する。この反応混合物をＣ−８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を通すことにより、遊離したヨウ素を取り除く。このペプチドを、小容量の８０％アセトニトリル／水で溶出する。この回収した標識化ペプチドを、０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配を用いるＢｅｃｋｍａｎ ３３４勾配ＨＰＬＣシステムに取付けたＶｙｄａｃ Ｃ−１８分析用カラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ、Ｈｅｓｐｅｒｉａ、ＣＡ）での逆相ＨＰＬＣにより、さらに精製する。精製した放射性ペプチドを、０．１％ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中で、−８０℃で保存し、４週間までの間使用し得る。
【００５３】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルを定量するために、各サンプル培地を、二連でアッセイし、そしてすべての希釈物を、ＲＩＡ用緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＢＳＡ／０．０１％ ＮａＮ３、ｐＨ７．５）で扱い、このアッセイキットを、ＮＩＤＤＫにより支援されるＮａｔｉｏｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍより入手する。１２×７５ｍｍのポリエチレン試験管に、１００μｌの１：５に希釈した試験培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準および１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）ならびに１００μｌの１：１８７，５００に希釈したウサギ抗ｒＬＨ抗体および１００μｌのＲＩＡ緩衝液を添加する。この混合物を、室温で一晩インキュベートする。翌日、１００μｌの１：２０に希釈したヤギ抗ウサギＩｇＧおよび１００μｌの１：１０００に希釈した正常なウサギ血清を添加し、そしてこの混合物を、室温でさらに３時間インキュベートする。このインキュベートした管を、次いで３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、その上清を吸引により取り除く。その管の中の残存するペレットを、γ線計数器によりカウントする。ＦＳＨのＲＩＡを、ＬＨ抗体を１：３０，０００に希釈したＦＳＨ抗体で置き替え、標識化ｒＬＨを標識化ｒＦＳＨで置き替えて、ＬＨについてアッセイと類似のやり方で行なう。
【００５４】
（ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性）
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性は、代表的には、そのＧｎＲＨレセプターから放射性標識化リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ５０から計算し、以下の式：
【００５５】
【化１１】
により計算する「Ｋｉ」値として報告する。ここでＬは、放射性リガンドであり、ＫＤはレセプターに対するに放射性リガンドの親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ以下のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態では、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉ、そしてより好ましくは、１μＭ未満のＫｉ、そしてさらにより好ましくは０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。この目的のために、下記実施例に具体的に開示するすべての化合物は、上記の膜結合アッセイ１〜３の１つ以上において、１００ｎＭ未満のＫｉを有する。
【００５６】
ＧｎＲＨアンタゴニストの、ヒト肝臓中の主要な薬物代謝酵素、つまりＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する能力は、Ｃｒｅｓｐｉら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４８：１８８−１９０；１９９７）により記載するようなマイクロタイタープレートベースの蛍光分析法に従って、インビボで評価し得る。Ｋｍ（つまり、最大速度の半分を生成する基質の濃度）に等しい濃度でのＡＭＭＣ（すなわち、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン）およびＢＦＣ（すなわち、７−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）クマリン）が、それぞれ、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対する標識基質として使用する。手短に言えば、組変え型ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４を、標識基質およびＮＡＤＰＨ生成系（１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、４６ｍＭ グルコース−６−リン酸および３単位／ｍＬ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼからなる）とともに、３７℃で、０．０３μＭ、０．０９μＭ、０．２７μＭ、０．８２μＭ、２．５μＭ、７．４μＭ、２２μＭ、６７μＭ、および２００μＭのサンプルＧｎＲＨアンタゴニストの非存在下または存在下でインキュベートする。反応を、等量のアセトニトリルの添加により停止する。この沈殿したタンパク質を、遠心分離により取り除き、澄んだ上清流体をマイクロタイタープレート蛍光分析計を用いて分析する。本発明のＧｎＲＨアンタゴニストは、好ましくは２５０ｎＭより大きいＫｉ、より好ましくは１μＭより大きいＫｉ、そして最も好ましくは５μＭより大きいＫｉを有する。
【００５７】
上で言及したように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳動物一般における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤ならびに全身性エリテマトーデスの処置のための補助剤として有用である。
【００５９】
さらに、上記化合物は、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモンならびに抗エストロゲンおよび抗黄体ホルモンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置に対して有用であり、そしてアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。上記化合物はまた、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる処置の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が開示される。投与のために、本発明の組成物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含有する。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するために有効な量で−つまり、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成する（しかも好ましくは、その患者に対して受容可能な毒性で）に十分な量で−この組成物中に存在する。代表的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、１薬用量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、そしてより代表的には、１薬用量あたり１ｍｇ〜６０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および薬用量は、当業者により容易に決定され得る。
【００６１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者にはよく知られている。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および他の一般的な添加剤を含み得る。上記組成物はまた、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤としても処方され得る。当業者は、さらに上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、適切な様式で、そして受け入れられた慣習（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示される受け入れられた慣習）に従って処方し得る。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、上で議論されたような性ホルモン関連状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、温血動物に、その状態を処置するに十分な量で本発明の化合物を投与する工程を包含する。この文脈において、「処置」は、予防的投与を包含する。このような方法は、（好ましくは、上で議論されたような薬学的組成物の形態での）本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身投与を包含する。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を包含する。経口投与に対して、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの組成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、沈殿防止剤、増粘剤、乳化剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与に対して、本発明の化合物は、水性注射液剤中で調製され得、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌薬およびこのような液剤において一般的に用いられる他の添加剤を含み得る。
【００６３】
以下の実施例は、限定のためではなく、例示のために提供される。要約すれば、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上に開示された一般的な方法によりアッセイされ得、その一方で、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【実施例】
【００６４】
（サンプルを分析するためのＨＰＬＣ方法）
溶出時間、ｔＲ（分単位）
（方法１−超臨界流体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＳＣＦ−ＭＳ））
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅからの４．６×１５０ｍｍ Ｄｅｌｔａｂｏｎｄ Ｃｙａｎｏ ５μＭ。
【００６５】
移動相：ＳＦＣ等級二酸化炭素および１ｍＭのジエチルマロン酸二ナトリウム改質剤を伴う最適等級メタノール。
【００６６】
温度：５０℃
圧力：１２０ｂａｒ
流量：４．８ｍＬ／分
勾配：２．６分の全ランタイムについて、１．７分にわたる５％〜５５％メタノール、そして０．８分間５５％で保持し、次いで０．１分のうちに５％まで戻る
（方法２（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：１３．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、そして２分間５％Ａ／９５％Ｂで保持し、次いで０．２５分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法３（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：ＢＨＫ Ｌａｂ ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ、４．６×５０ｍｍ、５μＭ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．５分間の９５％Ａ／５％Ｂ、次いで０．０５分間の９０％Ａ／１０％Ｂ、１８．９４分間にわたる９０％Ａ／１０％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．０５分間にわたって１％Ａ／９９％Ｂへ、そして１％Ａ／９９％Ｂで２．１６分間保持し、次いで０．５０分間にわたって９５％／５％Ｂまで戻る
流量：２．５ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法４（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：２．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜１０％Ａ／９０％Ｂ、次いで１．０分間にわたって１０％Ａ／９０％Ｂで保持し、次いで０．１分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る。
【００６７】
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法５（ＨＰＬＣ））
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、５μＭ、４．６×２５０ｍｍ。
【００６８】
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：５０分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．１分間にわたる５％Ａ／９５％Ｂ〜１％Ａ／９９％Ｂ、次いで０．８分間１％Ａ／９９％Ｂで保持し、そして０．２分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻り、このような勾配を４分間保持する。
【００６９】
流量：２．０ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法６（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０．０×２．０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．２５分間９５％Ａ／５％Ｂ、次いで１３分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａ、そして２分間にわたり９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａで保持し、次いで０．２５分間のうちに９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ
（実施例１）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００７０】
【化１２】
（工程１Ａ）
（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンン１ａの調製）
６０ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４５ｇ、０．２３８ｍｏｌ）に、６０℃で、１Ｍ ＢＨ３：ＴＨＦをゆっくりと添加し、得られた溶液を一晩還流させた。この反応混合物を周囲温度まで冷却した。メタノール（４２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、十分に攪拌した。次いで、この溶媒をエバポレートし、その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、１ａを黄色油状物（４６ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ １９４．０（ＭＨ＋）。
【００７１】
（工程１Ｂ）
（Ｎ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素１ｂの調製）
フラスコ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン１ａ（５１．５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）に、尿素（６４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（濃、３０．９ｍｍｏｌ、０．３７４ｍｍｏｌ）および水（１１１ｍＬ）を添加した。この混合物を６時間還流した。この混合物を、周囲温度まで冷却し、氷でさらに冷却し、濾過し、黄色固体を得た。４００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた再結晶により、１ｂを白色固体（４６．２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２３７．０（ＭＨ＋）。
【００７２】
（工程１Ｃ）
（１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｃの調製）
ＮａＩ（４３．９ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を、３６５ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素１ｂ（４６．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に添加した。この得られた混合物を、氷水浴で冷却した。ジケテン（２２．５ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介してゆっくりと添加し、次いで同様にしてＴＭＳＣｌ（３７．２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を室温までゆっくり温め、そして２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の消失を示した。この黄色混合物に、５２５ｍＬの水を添加し、一晩攪拌した。さらに２０時間攪拌した後、この沈殿をブフナー漏斗を介して濾過し、この黄色固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、１ｃを白色固体（４８．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．１５２（ｓ，３Ｈ），５．３６５（ｓ，２Ｈ），５．５９３（ｓ，１Ｈ），７．２２６−７．５６０（ｍ，３Ｈ），９．０１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３０３．０（ＭＨ＋）。
【００７３】
（工程１Ｄ）
（５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄの調製）
臭素（１６．５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１４５ｍＬの酢酸中の１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｃ（４８．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）に添加した。得られた混合物は、透明になり、次いで１時間以内に沈殿を形成した。２時間の攪拌後、この黄色固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃでほぼ白色固体になるまで洗浄した。この濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、黄色固体を得、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、淡黄色固体を得た。この２つの固体を合わせて、全部で５９．４ｇの１ｄ（０．１５６ｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．４２２（ｓ，３Ｈ），５．４７８（ｓ，２Ｈ），７．２４６−７．５８２（ｍ，３Ｈ），８．６１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３８０．９（ＭＨ＋）。
【００７４】
５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ．１を同じ手順を用いて作製した。
【００７５】
（工程１Ｅ）
（５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｅの調製）
２２５ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ（１５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグルシノール（１１．７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１３．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を一晩攪拌した。その揮発物をエバポレートし、その残渣を、３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、１ｅを白色固体（２３．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５００．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００７６】
（工程１Ｆ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｆの調製）
圧力管中の３０ｍＬ／９０ｍＬのＨ２Ｏ／ジオキサン中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｅ（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５．７５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２気体を１０分間吹き込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この管を封止し、この得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、この沈殿を濾過により取り除いた。揮発物をエバポレーションにより除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。この有機溶媒をエバポレートし、その残渣を２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、１３．４ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、８３％）の黄色固体を得た。
【００７７】
この黄色固体（６．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ／２０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡに溶解した。得られた黄色溶液を室温で２時間攪拌した。揮発物をエバポレートし、この残渣をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、１ｆを黄色油状物（４．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０３１（ｓ，３Ｈ），３．７２４−４．５８６（ｍ，６Ｈ），５．３２−５．６０９（ｍ，２Ｈ），６．７３６−７．５５８（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５４６．０（ＭＨ＋）。
【００７８】
３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｆ．１を、この実施例に記載したのと同じ手順を用いて作製した。
【００７９】
（実施例２）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００８０】
【化１３】
（工程２Ａ）
（ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート２ａの調製）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）シクロヘキシルグリシン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ボラン溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、１５．５ｍＬ、１５，５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、揮発物をエバポレートし、そして残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３／水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートし、ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート２ａ（１．２６ｇ、６６．７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ １４４．２０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８１】
（工程２Ｂ）
（５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｂの調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート４ａ（６３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ．１（８６９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（９０６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を導入した。この反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、揮発物をエバポレートした。この残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグアフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２ｂ（１．３９ｇ、９５．４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４５６．１０、４５８．１０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８２】
（工程２Ｃ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｃの調製）
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコールジメチルエーテル（２０／２／２２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｂ（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２／水（約０．５Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１０分間、Ｎ２で酸素を追い出した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグアフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２ｃ（３４８ｍｇ、３２．３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５０２．２０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８３】
（工程２Ｄ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｄの調製）
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｍＬ）中の化合物２ｃ（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。揮発物をエバポレートし、その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５〜７５％ＡＣＮ／水）により精製し、化合物２ｄを得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５０２．２０（ＭＨ＋）。
【００８４】
（実施例３）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００８５】
【化１４】
（工程３Ａ）
（２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド３ａの調製）
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．１２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、攪拌しながら、注意深くｔＢｕＯＣｌ（２０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物は、透明な溶液となり、そして激しく発熱した。それを冷却し、１６時間攪拌し、これにより白色沈殿を生じた。この固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．７７ｇ、５５％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ １５６、１５８（Ｍ＋）。
【００８６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＩ（２．７ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中での濃縮の後、この残渣を酢酸エチル中に取り込み、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１／５）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド３ａ（４．６８ｇ、９４％）を無色油状物として得、これは放置により固化した。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ １７０、１７２（Ｍ＋）。
【００８７】
（工程３Ｂ）
（２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン３ｂの調製）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド３ａ（４．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびメチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（４．３ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％Ｔｒｉｔｏｎ Ｂのメタノール性溶液（６．２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１６時間還流させた。ＴＨＦを除去した後、この残渣を酢酸エチルに取り込み、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン３ｂ（３．６１ｇ、４８％）を、黄色油状物として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋−Ｃｌ−１６）、２１０（Ｍ＋−Ｃｌ−ＯＭｅ）。
【００８８】
（工程３Ｃ）
（（２−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル７ｃの調製）
エタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン３ｂ（３．５８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの５Ｍ エタノール性溶液（５．２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を３時間還流した。エバポポレーションの後、この残渣を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル３ｃ（２．７８ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２２８、２３０（Ｍ＋）。
【００８９】
（工程３Ｄ）
（２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル３ｄの調製）
ＤＭＦＤＭＡ（１６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の（２−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル３ｃ（２．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。エバポレーション後、この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１／２〜１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、最初に未反応の（２−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル３ｃ（１．８ｇ、６５％）を、次いで２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル３ｄ（１．１ｇ、３２％；回収された出発物質に基づき９０％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２８４．０、２８６．０（ＭＨ＋）。
【００９０】
（工程３Ｅ）
（５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｅの調製）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル３ｄ（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）、尿素（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。この得られた溶液を２０時間攪拌し、そしてアセトニトリルを真空中で除去した。この水溶液をエーテルで洗浄し、氷浴で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で中和した。この沈殿を濾過し、さらなるＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｅ（１．２４ｇ、８２％）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２５３．１、２５５．１（ＭＨ＋）。
【００９１】
（工程３Ｆ）
（５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆの調製）
アセトニトリル（２５ｍL）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｅ（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１．５時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流を１６時間再び続けた。この反応を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして２時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆ（３．３ｇ、８８％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４２９．０、４３１．０（ＭＨ＋）。
【００９２】
（工程３Ｇ）
（３−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｇの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆ（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールメシレート（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールから、続くメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンの添加により作製）の混合物を、７５℃で１６時間加熱した。この反応物を、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２／３）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３ｇ（８２ｍｇ、７２％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００９３】
（工程３Ｈ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｈの調製）
化合物３ｇ（２．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４．５時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、ＤＣＭ中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物３ｈ（２．２ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ＋）。
【００９４】
３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｈ．１を、上に提供された手順を用い、適切な出発物質の置き換えにより調製した。
【００９５】
（実施例４）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００９６】
【化１５】
（工程４Ａ）
（３−［２（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ａの調製）
ピリジン（６ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−ロイシノール（１．２１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルクロリド（１．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次的に洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１／３）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（１．６６ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２７２．２（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００９７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆ（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、回収した［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（３０ｍｇ、５４％）および化合物４ａ（３０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５２８．０、５３０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００９８】
（工程４Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ｂの調製）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物４ａ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１．５時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、ＤＣＭに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。この水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物４ｂを得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５２８．０、５３０．０（ＭＨ＋）。
【００９９】
（実施例５）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１００】
【化１６】
（工程５Ａ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ａの調製）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１ｆ．１（２８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を通して滴下した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、そしてＬＣ／ＭＳは、上記出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を真空により濃縮し、所望の生成物５ａを、淡黄色固体として得た。
【０１０１】
（工程５Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルチオベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ｂの調製）
乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物５ａ（３３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（４．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この反応混合物を、窒素下で１時間、１００℃まで加熱した。さらなる０．２８当量のナトリウムチオメトキシド（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、窒素下で１時間、１００℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、エチルエーテルと水との間で分配した。この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５ｂを、淡黄色固体（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ、７８％）として得た。
【０１０２】
（工程５Ｃ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ｃの調製）
無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の化合物５ｂ（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物である化合物５ｃを、淡黄色固体（１５ｇ、２４ｍｍｏｌ、５３％）として得た。
【０１０３】
（工程５Ｄ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５−１の調製）
無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物５ｃ（１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液との間に分配した。この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５−１を、黄褐色固体（８．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、９４％）として得た。
【０１０４】
（実施例６）
（３−［２（Ｒ）−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−クロロ−６−フルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１０５】
【化１７】
（工程６Ａ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−ブロモ−１−［２−クロロ−６−フルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
４０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシノール（２．６１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（フルオロ）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．４５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１６時間、周囲温度で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（１０％ＥｔＯＡｃから３０％ＥｔＯＡｃへ増加する）として用いて、シリカゲル（約３００ｇ）を介して精製し、４．２９ｇ（７６％収率）の６ａを泡状固体として得た。
【０１０６】
【化１８】
（工程６Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−クロロ−６−フルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
化合物６ａ（４．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２．３３ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．８ｍＬ、２Ｎ溶液、１５．５ｍｍｏｌ）、およびＢａ（ＯＨ）２（２．６ｍＬ，飽和溶液）を、管中で、１３０ｍＬのトルエンおよび５０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させた。この混合物に、１５分間、Ｎ２を用いてパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この管を封止し、１００℃まで１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、この固体を濾過し、この溶液をエバポレートした。得られた残渣をシリカゲル（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、わずかに茶色がかった泡状固体６ｂ（３．９６ｇ、９８％収率）を得た。
【０１０７】
【化１９】
３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）（化合物６ｂ．１）を、同じ手順により作製した。
【０１０８】
（実施例７）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−（ブトキシ）フェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１０９】
【化２０】
（工程７Ａ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１ｆ．１塩酸塩（２．１３ｇ、４ｍｍｏｌ）に、−７８℃、Ｎ２下で、ジクロロメタン中のＢＢｒ３（１Ｍ、１６ｍＬ、４当量）をゆっくり添加した。次いで、この混合物を一晩攪拌し、その間に温度は徐々に室温まで上昇した。溶媒および過剰のＢＢｒ３をＮ２パージにより除去し、これにより黄色固体を得た。この固体をＭｅＯＨに溶解し、残存しているかも知れないＢＢｒ３を分解し、次いでＮ２パージにより再び濃縮した。得られた固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、ｐＨ＞８になるまでＴＥＡを加えた。Ｂｏｃ無水物（６９８ｍｇ、０．８当量）を添加し、数時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ−ＭＳは、この反応の完了を示した。この混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分配した。この有機層を分離し、乾燥し、そして残渣まで濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７ａ（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：５１８．４。
【０１１０】
（工程７Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃで保護されたフェノール７ａ（５８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ吉草酸メチル（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、５０℃で５時間激しく攪拌した。この攪拌した混合物に、ＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和クエン酸溶液でｐＨ＝３まで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。この有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物を得、この油状物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、７ｂ（０．６８ｇ、泡状物質様）を得た。
【０１１１】
【化２１】
（工程７Ｃ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
化合物７ｂ（０．６８ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）中で、２時間、４Ｎ ＨＣｌで処理した。この反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物７−１を、最初はＴＦＡ塩として得たが、次いでＨＰＬＣにより脱塩し、遊離のアミノ酸生成物を得た。ナトリウム塩を、この７−１遊離塩基を５０ｍＬの水に懸濁させ、次いですべての物質が溶解するまで、徐々に０．２ ＮａＯＨを添加することにより作製した。その溶液のｐＨは、約９であった。この溶液を凍結乾燥し、化合物７−１ナトリウム塩（３９５ｍｇ）を得た。
【０１１２】
【化２２】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１１３】
【化２３−１】
【０１１４】
【化２３−２】
ヒドロキシ置換化合物（例えば、化合物６ｂおよび６ｂ．１）を用いて出発し、そして工程７Ｂおよび７Ｃの手順に従って、以下の化合物もまた、作製した。
【０１１５】
【化２４−１】
【０１１６】
【化２４−２】
（実施例８）
（３−［２（Ｒ）−メチルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−（ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１１７】
【化２５】
（工程８Ａ）
（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシノール）
ＬＡＨ（１．６２ｇ、５．０当量）を、窒素下で丸底フラスコに添加し、次いで無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）をゆっくり添加した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシノール（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。この混合物を室温まで冷却し、次いで０℃まで冷却し、それが泡を発生しなくなるまでＮａＯＨ（１０％溶液）を添加した。中和の間、さらに２００ｍＬのＴＨＦを加え、次いで５０ｇのＮａＳＯ４を添加した。攪拌の後、この混合物を濾過し、そしてこの固体をＴＨＦで洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、６．２ｇの無色油状物を得た。この油状物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ、１３．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。泡がすぐに発生し、そしてこの混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、そして１００℃で０．５時間加熱した。ショートカラムクロマトグラフィーを使用して、ヘキサン／酢酸エチル（８／２）によりＢｏｃ２Ｏを最初に洗い出し、次いでヘキサン／酢酸エチル（２／８）により化合物８ａ（９．０ｇ、収率＝８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：１５２．２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｂｒ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１８】
（工程８Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
乾燥ＴＨＦ中のＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシノール８ａ（８．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ（１２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（１２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゾカルボキシレート（１０．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、２１ｇの白色泡状物質８ｂを得た。ＮＭＲは、それが５０％の副生成物（ｔ−ＢｕＯ２ＣＮＨＮＨＣＯ２−ｔＢｕ）を含むことを示した。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：５１２．２、５１４．２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ，７Ｈ），５．９０−５．１８（ｍ，３Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１７．１および５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，１．５Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
（工程８Ｃ）
（３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
３０ｍＬのジオキサンと６ｍＬの水との混合物中のブロミド８ｂ（２．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１．４８ｇ、２．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（３．３ｇ、７当量）を添加した。この混合物をＮ２ガスで１５分間パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ）を添加した。それを、次いで１００℃で１２時間激しく攪拌し、そして濃縮してジオキサンを除去した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。この有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製し、８８５ｍｇの８ｃ（３３％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：５６０．３。
【０１２０】
（工程８Ｄ）
（３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
化合物８ｃ（８８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中の１Ｍ、５．２ｍＬ、４．０当量）をゆっくり添加した。この混合物を、一晩攪拌しながらゆっくり室温まで温めた。この混合物をＮ２の流れにより濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、そして再び濃縮してＨＢｒを除去した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物が塩基性になるまでトリエチルアミンを加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（２．３３ｇ、０．８当量）を添加し、この混合物を遊離のアミンがＴＬＣおよびＨＰＬＣの両方で見られなくなるまで攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中で分配した。この有機層を分離し、濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、４６４ｍｇの８ｄ（５３％収率）を得た。
【０１２１】
【化２６】
（工程８Ｅ）
（３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
化合物８ｄ（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ、無水）に溶解し、次いで５−ブロモ吉草酸メチル（１０７マイクロリットル、１．２当量）を添加し、次いで粉末状Ｋ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、５．０当量）を添加した。この混合物を５０℃で３時間加熱した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、次いでＬｉＯＨ（１４８ｍｇ、１０当量）を添加した。この混合物を８０℃まで数時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＳＯ４を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。この粗生成物を酢酸エチル／水で中で分配した。この有機層を分離し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４／６）により精製し、７ｅ（３００ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：６４６．３。
【０１２２】
（工程８Ｆ）
（３−［２（Ｒ）−メチルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
化合物８ｅを１．５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１．５ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、濃縮してＴＦＡを除去し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に分配し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、この水溶液を中性にした。この有機層を分離し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（溶出液としてのジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９０／１０）で精製した。得られた化合物８−１を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、そしてｐＨ＝９まで０．１Ｎ ＮａＯＨを徐々に添加し、そしてすべての物質が溶解するまで、絶えず超音波処理した。この溶液を凍結乾燥し、１２０ｍｇの８−１をナトリウム塩として得た。
【０１２３】
【化２７】
（実施例９）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１２４】
【化２８】
（工程９Ａ）
（５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−[Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９ａの調製）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）−６−メチル−ウラシル１ｄ（２．２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｒ−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．９６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、工程２Ａのボラン還元によって（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸から調製した）およびトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．０７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて５分間にわたって導入した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／３）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物９ａ（３．９６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６６０．２、６６２．２（ＭＨ＋）。
【０１２５】
（工程９Ｂ）
（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９ｂの調製）
ジオキサン／水（９０／１０ｍＬ）中の化合物９ａ（３．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で１５分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／３〜１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物９ｂ（３．１２ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６７４．０（ＭＨ＋）。
【０１２６】
（工程９Ｃ）
（３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９ｃの調製）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９ｂ（１６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、６−ブロモヘキサン酸エチル（０．０５３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７２ｍｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で加熱し、５時間激しく攪拌した。ＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）を次いで添加し、そして８０℃で１時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、ＥｔＯＡｃと（水相をｐＨ３にするための）１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物９ｃ（０．１４ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７８８．３（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（工程９Ｄ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９−１の調製）
化合物９ｃ（０．１４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１ａｔｍのＨ２の下、Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）の存在下で、室温で１２時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、エバポレートし、そしてＥｔＯＡｃと（水相をｐＨ６〜７にするための）飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。この有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、化合物４（０．１１４ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６５４．４（ＭＨ＋）。
【０１２８】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１２９】
【化２９】
（実施例１０）
（３−［（Ｎ−メチル−１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１３０】
【化３０】
（工程１０Ａ）
（３−［（Ｎ−メチル−１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１０−１の調製）
ＴＨＦ中の化合物９−１（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（７．５Ｍ水溶液、４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間攪拌した。ボランピリジン錯体（８Ｍ；７．５μＬ）を添加し、１時間攪拌した。濃縮後、この残渣を分取ＬＣＭＳで精製し、化合物１０−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６６８．４（ＭＨ＋）。
【０１３１】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１３２】
【化３１】
（実施例１１）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１３３】
【化３２】
（工程１１Ａ）
（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１ａの調製）
ジオキサン／水（１８／２ｍＬ）中の化合物９ａ（０．６６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で１５分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／３〜１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物１１ａ（０．５７ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７０５．９（ＭＨ＋）。
【０１３４】
（工程１１Ｂ）
（５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１ｂの調製）
−７８℃の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１１ａ（１．５１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間攪拌し、その間に温度は徐々に室温に上昇した。この反応混合物を、窒素でパージすることによりエバポレートした。ＭｅＯＨを添加し、そして再び窒素でエバポレートした。この残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に取り込み、そしてヘキサン（１００ｍＬ）を添加した。得られた黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して粗化合物１１ｂを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５８．０（ＭＨ＋）。
【０１３５】
（工程１１Ｃ）
（５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１ｃの調製）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１１ｂに、ｐＨが８より大きくなるまで、Ｅｔ３Ｎ（約１．２ｍＬ）を添加し、次いでＢｏｃ２Ｏ（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間攪拌し、エバポレートし、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／３〜１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物１１ｃ（１．２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５８．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１３６】
（工程１１Ｄ）
（３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１−１の調製）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１１ｃ（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ吉草酸メチル（０．０４４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１８、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、激しく５時間攪拌した。次いで、ＮａＯＨ（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／Ｈ２Ｃ（１：１、４ｍＬ）を添加し、そして８０℃で１時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃと（水相をｐＨ３にするための）１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン（３／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物１１ｄ（０．１５ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６５８．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１３７】
（工程１１Ｅ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１１ｄ（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で１．５時間攪拌した。濃縮後、この残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、化合物１１−１（０．１１ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６５８．０（ＭＨ＋）。
【０１３８】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１３９】
【化３３】
（実施例１２）
（３−［（Ｎ−メチル−１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１４０】
【化３４】
（工程１２Ａ）
（３−［（Ｎ−メチル−１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１２−１の調製）
ＴＨＦ中の化合物１１−１（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（７．５Ｍ水溶液、６μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間攪拌した。ボランピリジン錯体（８Ｍ；１２μＬ）を添加し、１時間攪拌した。濃縮後、この残渣を分取ＬＣＭＳで精製し、化合物１２−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６７２．０（ＭＨ＋）。
【０１４１】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１４２】
【化３５】
（実施例１３）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１４３】
【化３６】
（工程１３Ａ）
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１３ａの調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（３．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ、市販のＤ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸とＯ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドとから作製した）へ、ＢＨ３（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加し、そしてこの反応混合物を３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の酢酸（９ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９０ｍＬ、水相ｐＨ７〜８）およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１３ａ（２．９７ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２５３．９（ＭＨ＋−ＣＯ２）、２９７．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６９５分（方法４）。
【０１４４】
（工程１３Ｂ）
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１３ｂの調製）
ジクロロメタン（６９ｍＬ）中の化合物１３ａ（６．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（１．７６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、エバポレートし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１３ｂ（７．８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３７６．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６６６分（方法４）。
【０１４５】
（工程１３Ｃ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３ｃの調製）
工程３Ｇの手順に従って、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１３ｂ（６．５７ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）および５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆ（５．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）は、３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３ｃ（５．７３ｇ、６８％）を生成した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７０８．０、７１０．０（ＭＨ＋）。
【０１４６】
（工程１３Ｄ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３−１の調製）
工程７Ａ〜７Ｃに概要が示された手順に従い、そして３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３ｃを出発物質として用いて、以下の化合物を合成した。
【０１４７】
【化３７】
（実施例１４）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［ヒドロキシカルボニル］−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１４８】
【化３８】
（工程１４Ａ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１４ａの調製）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１１ｃ（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ブロモプロパノール（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物をエバポレートし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（３／２）を用いて分取ＴＬＣプレートで精製し、化合物１４ａ（０．１３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１６．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４９】
（工程１４Ｂ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］メトキシ−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１４ｂの調製）
トルエン（１ｍＬ）中の化合物１４ａ（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および粉末にしたＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間激しく攪拌し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して粗化合物１４ｂを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６７４．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ−ｔＢｕ）、７３０．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１５０】
（工程１４Ｃ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［ヒドロキシカルボニル］メトキシ−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１４−１の調製）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物１４ｂを、室温で、一晩、ＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮しＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いて分取ＴＬＣプレートで精製し、化合物１４−１（６０ｍｇ、２段階にわたって４９％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６７４．０（ＭＨ＋）。
【０１５１】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１５２】
【化３９】
例示のために、本発明の特定の実施形態が本明細書中に記載されてきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によることを除いて限定されない。
【技術分野】
【０００１】
（政府の権利についての声明）
本明細書中に記載される研究の一部の資金は、国立衛生研究所により提供された助成金番号第１−Ｒ４３−ＨＤ３８６２５号および同２Ｒ４４−ＨＤ３８６２５−０２号の下に、米国政府により提供された。米国政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストに関し、そしてこのようなアンタゴニストの投与による障害の処置を必要とする温血動物へのこのアンタゴニストの投与により障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
（関連技術の説明）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても公知）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）である。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、下垂体に対して黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成ならびに放出を刺激するように作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において性腺ステロイド産生の調節を担うが、その一方でＦＳＨは、雄性における精子形成および雌性における卵胞発達を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴスニトおよび合成アゴニストは、特に前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（線維平滑筋腫）、卵巣癌、前立腺肥大、生殖補助治療、および性的早熟症の文脈において、かなりの注目の対象であり続けている（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ３５８：１７９３−１８０３，２００１；Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｅｎｄｏ．１６６：９−１４，２０００）。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、リュープロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ））は、このような状態を処置するために使用されてきた。このようなアゴニストは、下垂体の性腺刺激ホルモンにおけるＧｎＲＨレセプターに結合することにより機能し、それによって性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘発するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性投与は、性腺刺激ホルモンを欠乏させ、引き続いてそのレセプターをダウンレギュレーションし、しばらくの期間（例えば、慢性投与の開始後のほぼ２〜３週間）の後にステロイドホルモンの抑制をもたらす。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴストは、初期から性腺刺激ホルモンを抑制すると考えられ、従って、過去２０年にわたって非常に大きな注目を受けてきた。現在まで、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対する主要な障害のいくつかは、それらのバイオアベイラビリティーの相対的低さおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、それらは、制限されたバイオアベイラビリティーに起因して、未だ徐放性送達経路（例えば、皮下注射または鼻腔内スプレー）によって送達されねばならないが、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されている。
【０００６】
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに関連する制限を考慮して、多くの非ペプチド性化合物が提案されている。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示し；米国特許第５，７８０，４３７号および同５，８４９，７６４号は、（公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／２１７０４号、同９８／５５４７９号、同９８／５５４７０号、同９８／５５１１６号、同９８／５５１１９号、同９７／２１７０７号、同９７／２１７０３号、および同９７／２１４３５号が開示するように）ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ９６／３８４３８号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／１４６８２号、同９７／１４６９７号および同９９／０９０３３号は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリン誘導体およびチエノピリジン誘導体を開示し；公開されたＰＣＴ ＷＯ ９７／４４０３７号、同９７／４４０４１号、同９７／４４３２１号、および同９７／４４３３９号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを教示し；そして公開されたＰＣＴ ＷＯ ９９／３３８３１号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。最近公開されたＰＣＴ ＷＯ ０２／０６６４５９号およびＷＯ ０２／１１７３２号は、それぞれ、インドール誘導体ならびに新規な二環式ピロリジン誘導体および三環式ピロリジン誘導体の、ＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する。化合物およびそれらのＧｎＲＨアンタゴニストとしての使用を開示する他の最近公開されたＰＣＴとしては、ＷＯ ００／６９８５９号、ＷＯ ０１／２９０４４号、ＷＯ ０１／５５１１９号、ＷＯ ０３／０１３５２８号、ＷＯ ０３／０１１８７０号、ＷＯ ０３／０１１８４１号、ＷＯ ０３／０１１８３９号、およびＷＯ ０３／０１１２９３号が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この分野において、顕著な進歩が形成されているが、その一方で有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに対する必要性が当該分野において未だ存在する。また、このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物および、例えば、性ホルモン関連状態を処置するためのそれらの組成物の使用に関する方法に対する必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そして他の関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
手短に言えば、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製方法および使用方法、ならびに上記化合物を含有する薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般的構造（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）であり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、以下に規定されるとおりである。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、幅広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方ならびに哺乳動物一般（本明細書中で「被験体」とも呼ばれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤として、および全身性エリテマトーデスの処置のために有用である。上記化合物はまた、男性ホルモン、エストロゲン、黄体ホルモン、ならびに抗男性ホルモンおよび抗プロゲストゲンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置のために有効であり、加えて、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。加えて、上記化合物は、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置および／または予防のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。
【００１１】
本発明の化合物は、それらのＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性に加えて、肝臓にある主要な代謝酵素、つまりシトクロムＰ４５０酵素との低下した相互作用を有する。このファミリーの酵素は、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４というサブタイプを含み、薬物および毒素の代謝を担い、体内からのそれらの排泄を導く。これらの酵素の阻害は、上記酵素がこの機能を果たし得ないという、生命を脅かす状態を導き得る。
【００１２】
本発明の方法は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの投与を必要とする哺乳動物に、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせて１つ以上の本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が、開示される。
【００１３】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかとなる。この目的のために、特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を詳細に記載する種々の参考文献が本明細書中で示され、それらは、各々、その全体がこれにより参考として援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、概して、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１５】
【化３】
を有するか、またはこれらの立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、または−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ５およびそれが結合する窒素は、Ｒ４およびそれが結合する炭素と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを形成し；
Ｒ７は、−ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；そして
Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）であり、ここで各（Ｃ１〜６アルカンジイル）は、必要に応じて１〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されている。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、上記の用語は以下の意味を有する。
【００１７】
「Ｃ１〜６アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、不飽和もしくは飽和の１〜６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、などが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ；他方、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝状アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；他方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝状アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１８】
「Ｃ１〜４アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の、飽和もしくは不飽和の１〜４個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなどが挙げられ；分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ；他方、環状アルキルとしては、シクロプロピルなどが挙げられる。
【００１９】
「Ｃ３〜７アルキル」とは、直鎖もしくは分枝状の、非環状もしくは環状の３〜７個の炭素原子を含む炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルとしては、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；他方、分枝状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
「Ｃ１〜６アルカンジイル」とは、同一の炭素原子または異なる炭素原子から２つの水素が取られた二価のＣ１〜６アルキルであって、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００２１】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味し、代表的にはフルオロおよびクロロを意味する。
【００２２】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを意味する。
【００２３】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）を意味する。
【００２４】
「シアノ」とは、−ＣＮを意味する。
【００２５】
「酸同配体」とは、カルボン酸に類似した性質を示し、８未満のｐＫａおよび好ましくは７未満のｐＫａを有する部分を意味する。代表的な酸同配体としては、テトラゾール、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−３−オン、１，２−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、スルホニル基またはスルホキシド基で置換されたトリアゾール、スルホニル基またはスルホキシド基で置換されたイミダゾール、［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、［１，２，４］−チアジアゾリジン−３，５−ジオン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン−２，４，５−トリオン、ピロリジン−２，５−ジオンおよびピロリジン−２，３，５−トリオンが挙げられる。酸同配体としてはまた、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂが挙げられ、ここでＲａは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、そしてＲｂは、Ｃ１〜４アルキルである。
【００２６】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ４は、フェニルであり、本発明の代表的なのＧｎＲＨアンタゴニストとしては、以下の構造（ＩＩ）を有する化合物が挙げられる。
【００２７】
【化４】
別の実施形態では、構造（ＩＩＩ）に示されるように、Ｒ４は、Ｃ３〜７アルキルである。このＣ３〜７アルキル基は、直鎖アルキルであっても、分枝状アルキル（例えば、構造（ＩＶ）に示されるようなイソブチル）であっても、環状アルキル（例えば、構造（Ｖ）に示されるようなシクロヘキシル）であってもよい。
【００２８】
【化５】
別の実施形態では、Ｒ５およびそれが結合する窒素は、Ｒ４およびそれが結合する炭素と一緒になって、構造（ＶＩ）および（ＶＩＩ）に示されるような、それぞれ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを形成する。
【００２９】
【化６】
別の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、アルコキシまたはハロゲンである。このアルコキシは、メトキシまたはエトキシであり得、このハロゲンは、代表的にはフロオロまたはクロロである。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、トリフルオロメチル、ハロゲン（代表的にはフロオロもしくはクロロ）または−ＳＯ２ＣＨ３であり得る。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｘは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３２】
本発明の化合物は、公知の有機合成技術（実施例により詳細に記載される方法を含む）により調製され得る。一般に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームにより作製され得、この反応スキームでは、すべての置換基は、別な様で示されない限り、上で規定されたとおりである。
【００３３】
【化７】
適切に置換されたベンゾニトリルは、適切な試薬（例えば、ＴＨＦ中のボラン）を使用して還元され得、次いで尿素１を生成する。ジケテンのような試薬との環化は、化合物２を与え、この化合物２は、酢酸中の臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、または他の臭素化剤で臭素化され得、化合物３を与える。アルキル化は、化合物４を与え、ボロン酸またはボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉ縮合は、化合物５（Ｑは、アルコキシ、ヒドロキシ、または式−Ｘ−Ｒ７という基であり得る）を与える。塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のような代表的な試薬を用いる、この保護されたアミンの脱保護は、化合物６を与え、この化合物６は、アルキル化され得るか、または還元的アミノ化条件を介してアルデヒドと縮合され、式７の化合物を与え得る。本発明の化合物を得るために、これらの種々の工程の順序を変更することは可能である。
【００３４】
【化８】
反応スキーム１の改変では、化合物４は、脱保護を受けて化合物８を与え、この化合物８は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で適切なボロン酸と縮合され、化合物６を与え得る。
【００３５】
【化９】
置換フェニル酢酸エステル９（対応する酸から作製されるか購入される）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような試薬が縮合され、１０を与える。尿素との環化は、式１１の化合物を与える。例えば、置換ベンジルブロミドを用いたアルキル化は１２を与え、この１２は、適切なアルキルアハイド、アルキルメシレートまたはアルキルトシレートでアルキル化され、５を与え得る。
【００３６】
【化１０】
化合物１３または化合物１３の適切に保護されたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）もしくはカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）バージョンは、適切な酸（例えば、ＨＢｒまたはＢＢｒ３）を用いて脱アルキル化され、化合物１４を与え得る。酸、エステル、または酸同配体官能性を含むアルキルハライドとのアルキル化が化合物１５を直接与える前に、そのアミン官能性の再保護が必要であるかも知れず、またはエステルが存在する場合には、そのエステルの加水分解の後に、化合物１５を与え得る。
【００３７】
本発明の化合物は、一般に、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンとともに形成する塩基付加塩を含み、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）より選択される有機カチオンおよび無機カチオンとともに形成される塩を含む。従って、構造（Ｉ）の用語「薬学的に受容可能な塩」は、任意かつすべての受容可能な塩形態を包含することが意図される。
【００３８】
さらに、プロドラッグがまた、本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合に、インビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する任意の共有結合で結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、修飾物が、慣習的な操作によるかまたはインビボにおいてかのいずれかで、切断されて親化合物が得られるように、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に切断してそのヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合された、本発明の化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例としては、構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルが用いられ得る。
【００３９】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ体混合物および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。すべてのこのような異性体形態は、その混合物を含めて本発明の内に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形態は、多形として存在し得、これは本発明の中に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性は、種々のアッセイ技術により決定され得る。当該分野で周知のアッセイ技術は、ＧｎＲＨ活性を測定するための培養された下垂体細胞の使用（Ｖａｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９１：５６２−５７２，１９７２）およびラット下垂体膜（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）または以下に記載されるようなクローン化されたレセプターを発現する細胞由来の膜に結合する放射性リガンドの測定を包含する。他のアッセイ技術としては、ＧｎＲＨ刺激性カルシウム流入の阻害、ホスホイノシトール加水分解の調節、および去勢動物における性腺刺激ホルモンの循環濃度に対するＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの効果の測定が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。これらの技術、放射性標識リガンドの合成、放射性イムノアッセイにおける放射性標識リガンドの使用、および化合物のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての有効性の測定についての説明が以下に続く。
【００４１】
（ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害）
適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、そのレセプターに対するＧｎＲＨ特異的な結合を阻害し得、そしてＧｎＲＨに関連する活性に拮抗し得る。例えば、未成熟のラットにおけるＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害は、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚの方法に従って測定され得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９６：１１３０−１１３４，１９７５）。手短に言えば、２５日齢の雄性のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットが、経口胃管栄養法（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）、皮下注射、または静脈内注射により、生理食塩水中または他の適切な処方物中のＧｎＲＨアンタゴニストを投与される。この後に、０．２ｍＬ生理食塩水中の２００ｎｇのＧｎＲＨが、皮下注射される。最後の注射の３０分後、その動物は、断頭され、幹血液が収集される。遠心分離の後、分離された血漿は、放射性イムノアッセイ（以下を参照のこと）によるＬＨおよび／またはＦＳＨの濃度の決定まで、−２０℃で保存される。
【００４２】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉を、７週齢の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙラットから収集し、採取した腺を、分散用フラスコ中で、３７℃で１．５時間、コラーゲナーゼで消化する。コラーゲナーゼ消化の後、この腺を、３７℃で９分間、さらにノイラミニダーゼで消化する。消化された組織を、次いで０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で洗浄し、そして洗浄した細胞を、３％ＦＢＳ／０．１ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地に懸濁し、９６ウェルの組織培養プレートに、１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度で、２００μｌの培地中でプレートする。この細胞を、次いで３７℃で３日間、インキュベートする。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートした細胞は、まず０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地で１回洗浄し、次いで三連のウェル中で、試験サンプル、および２００μｌの０．１％ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙの５Ａ培地中の１ｎＭのＧｎＲＨを添加する。各サンプルを、５つの用量レベルでアッセイし、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害についての効力を決定するための用量−応答曲線を生成する。３７℃での４時間のインキュベーションの後、この培地を採取し、この培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルをＲＩＡにより定量する。
【００４３】
（膜結合アッセイ１）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターで安定にまたは一過性にトランスフェクトした細胞を採取し、５％スクロースに再懸濁し、そしてｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（２×１５秒）を用いてホモジナイズする。核を、遠心分離（３０００×ｇで５分間）により除去し、上清を遠心分離（２０，０００×ｇで３０分間、４℃）し膜画分を収集する。最終の膜調製物を、結合用緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、−７０℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンでコーティングされたＧＦ／Ｃ膜を備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ９６ウェル濾過プレートアセンブリ中で実施する。この反応を、膜（１３０μｌ結合用緩衝液中の４０μｇタンパク質）を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識化ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）および２０μｌの種々の濃度のコンペティターに加えることにより開始する。この反応を、９０分後に真空の適用およびリン酸塩緩衝化生理食塩水での洗浄（２×）により停止する。結合した放射活性を、９６ウェルのシンチレーション計数（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いてか、またはプレートからフィルターを取り出しそして直接γ線計数を実施することにより測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｐａｃｋａｇｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いる非線形最小二乗回帰を用いて競合結合データから計算する。
【００４４】
（膜結合アッセイ２）
さらなる膜結合アッセイのために、安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、堅い表面に対して組織培養フラスコを打ちつけることにより採取し、１０００×ｇでの５分間の遠心分離により収集する。細胞ペレットを、５％スクロースに再懸濁し、２回の１５秒のホモジナイズ工程のために、ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズする。次いで、細胞ホモジネートを、５分間、３０００×ｇで遠心分離し核を取り除き、そして次いで、その上清を、３０分間、４４，０００×ｇで遠心分離し、膜画分を収集する。この膜ペレットを、ＧｎＲＨ結合用緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）に再懸濁し、アリコートを、直ちに液体窒素中で瞬間冷凍し、−８０℃で保存する。この膜懸濁液のタンパク質含量を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて定量する。
【００４５】
膜調製物を用いた競合放射性リガンド結合アッセイを、ＧＦ／Ｃメンブランフィルターを備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェル濾過プレート中で実施する。このＧＦ／Ｃメンブランフィルターは、２００μｌの０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で予めコーティングされている。使用の前に、このプレートを、リン酸塩緩衝化生理食塩水溶液で、３回、洗浄する。ＧｎＲＨ結合用緩衝液中の膜画分（ヒトレセプターおよびサルレセプターについて２５μｇのタンパク質、ラットレセプターについて１２μｇを含む１３０μｌ）を、２０μｌの種々の濃度の競合リガンドと一緒に、ウェルに添加する。この結合反応を、放射性リガンド（５０μｌのＧｎＲＨ結合用緩衝液中の０．１ｎＭ）を添加することにより開始する。この反応を、９０分間、室温で、プラットホーム振盪器で進行させ、次いでアッセイプレートをＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空マニホールド（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に置き、溶媒を吸引し、そしてウェルを２００μｌの氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄することにより停止する。このウェル中のフィルターを取り出し、ガンマ計数器でカウントする。Ｋｉ値を、各競合結合曲線から、非線形最小二乗回帰を用いて計算し、そして、０．５ｎＭの放射性リガンド親和性を仮定して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて放射性リガンド濃度に対して補正する。平均Ｋｉ値を、各レセプターリガンド対に対するｐＫｉ値の平均の真数から計算する。
【００４６】
（膜結合アッセイ３）
安定にトランスフェクトしたヒトＧｎＲＨレセプターＲＢＬ細胞を、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）まで増殖する。この培地を取り除き、そしてこの細胞単層を、ＤＰＢＳで１回洗浄する。０．５ｍＭ ＥＤＴＡ／ＰＢＳ（Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋を含まない）の溶液を、プレートに添加し、次いでこのプレートを３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を、フラスコを緩やかにたたくことにより取り除く。この細胞を収集し、４℃での８００ｇ、１０分間の遠心分離によりペレット化する。この細胞ペレットを、次いで緩衝液［ＤＰＢＳ（１．５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２．７ｍＭ ＫＣｌ、および１３８ｍＭ ＮａＣｌ）に１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡを補充し、ＮａＯＨでｐＨ＝７．４にしたもの］に再懸濁する。次いで、細胞の溶解を、圧力セルを用い、４℃でＮ２を９００ｐｓｉの圧力で３０分間付与することにより実施する。破壊されない細胞およびより大きい砕片を、４℃での１２００ｇでの１０分間の遠心分離により取り除く。次いでこの細胞膜の上清を、４５，０００ｇで遠心分離し、得られた膜ペレットを、アッセイ緩衝液に再懸濁し、氷上で、組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズする。タンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンを標準として用いるＣｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を用いて定量する。このペレットをアリコートに分け、使用まで−８０℃で保存する。一定範囲のタンパク質濃度を用いる滴定分析を、最適のタンパク質濃度をウェルの最終濃度あたり１５μｇであると定量した。
【００４７】
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ）を、蒸留水中の０．５％ポリエチレンイミンの溶液で３０分間前処理する。フィルターを、細胞採取器（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ；Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、１ウェルあたり２００μｌのＰＢＳ、１％ ＢＳＡ（Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）および０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で予めリンスする。膜を、急速真空濾過により採取し、２５０μｌの氷冷緩衝液（ＰＢＳ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ＝７．４）で３回洗浄する。プレートを風乾し、５０μｌのシンチレーション流体（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、そしてこのプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＩＬ）を用いて、放射活性についてモニタリングする。
【００４８】
結合実験を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ＝７．５を含む緩衝液中で実施する。膜を、２００μｌの各ウェル中で、５０μｌ ［１２５Ｉ］Ｈｉｓ５、Ｄ−Ｔｙｒ６、ＧｎＲＨ（０．２ｎＭの最終濃度）および、全体積に対して３０ｐＭ〜１０μＭの範囲の濃度の５０μｌの低分子コンペティターとともにインキュベートする。インキュベーションを、室温で２時間実施する。この反応を、上に記載したように、ＧＦ／Ｃフィルターでの急速濾過により停止する。カーブフィッティングを、Ｅｘｃｅｌ Ｆｉｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤＢＳ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を用いて実施する。Ｋｉ値を、上記放射性リガンドに対して０．７ｎＭのＫｄ値（これは、飽和結合実験で以前に決定された値である）を用いるＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの方法（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３）を用いて計算する。
【００４９】
（Ｃａ＋＋フラックス測定）
ヒトＧｎＲＨレセプターを発現する細胞におけるＧｎＲＨ刺激性カルシウムフラックスの阻害を決定するために、９６ウェルプレートを、５０，０００細胞／ウェルの密度でヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトしたＲＢＬ細胞で播種し、そして一晩結合させる。細胞を、１時間、３７℃で、以下の培地で負荷する：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ、２μＭ Ｆｌｕｏ−４、０．０２％ プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、および２．５ｍＭ プロベネシドを伴なうＤＭＥＭ。細胞を、負荷後、洗浄緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ プロベネシド）で４回洗浄し、最後の洗浄の後には、これらのウェルには１５０μｌを残す。ＧｎＲＨを、ＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋｓの平衡塩類、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）を含む０．１％ ＢＳＡで２０ｎＭの濃度まで希釈し、そして９６ウェルプレートに分与する（低タンパク質結合）。種々の濃度のアンタゴニストを、第３の９６ウェルプレート中で、０．１％ ＢＳＡ／ＦＬＩＰＲ緩衝液中に調製する。ＧｎＲＨ刺激性（最終２０ｎＭまたは４ｎＭの５０μｌ）Ｃａ＋＋フラックスに起因する蛍光の測定を、種々の濃度のアンタゴニスト５０μｌとの１分間のインキュベーションの後に、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＦＬＩＰＲ３８４システム、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）についての製造業者の指示書に従って実施する。
【００５０】
（ホスホイノシトール加水分解アッセイ）
この手順は、公開されたプロトコル（Ｗ．Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３２），ｐｐ１８８５３−１８８５７，１９９５）から改変される。手短に言えば、ヒトＧｎＲＨレセプターで安定にトランスフェクトされたＲＢＬ細胞を、２００，０００細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート中に、２４時間、播種する。細胞を、１０％透析ＦＢＳを含む、イノシトールを含まない培地で１回洗浄し、次いで１μＣｉ／ｍＬの［ｍｙｏ−３Ｈ］−イノシトールで標識化する。２０〜２４時間後、細胞を緩衝液（１４０ｎＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、８．３ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２および０．１％ ＢＳＡ）で洗浄し、そして、種々の濃度のアンタゴニストおよび１０ｍＭ ＬｉＣｌとともにかまたはこれらを伴わずに、３７℃で１時間、同じ緩衝液中で、未変性のＧｎＲＨペプチドで処理する。細胞を、４℃で３０分間、１０ｍＭ ギ酸で抽出し、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８カラムに負荷し、１Ｍ ギ酸アンモニウムおよび０．１Ｍ ギ酸で洗浄し、溶出する。この溶出液を、シンチレーション計数器でカウントする。ＰＩ加水分解アッセイからのデータを、Ｐｒｉｓｍ ｐｒｏｇｒａｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）による非線形最小二乗回帰を用いてプロットし、これより用量比をもまた、計算する。Ｓｃｈｉｌｄ１次プロットを、４個の独立の実験で得た用量比から線形回帰によって生成し、Ｘ切片を、そのアンタゴニストの親和性を定量するのに使用する。
【００５１】
（去勢動物研究）
去勢動物の研究は、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果について高感度のインビボアッセイを提供する（Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ２５：１４１−１４７，１９９３）。下垂体におけるＧｎＲＨレセプターは、循環系へのＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出を媒介する。去勢は、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の増強をもたらす性腺ステロイドの負のフィードバック制御の低下に起因して、循環するＬＨのレベルの上昇をもたらす。その結果、去勢されたサルにおける循環するＬＨレベルの抑制の測定は、ＧｎＲＨ拮抗作用の高感度のインビボ尺度として使用され得る。それ故に、雄性サルは、外科手術により去勢され、そして４週間回復させられ、その時点でＬＨの上昇したレベルが存在する。動物は、次いで上記試験化合物を、経口用量または静脈内用量で投与す、一続きの血液サンプルが、ＬＨの測定のために採取する。これらの動物に由来する血清中のＬＨ濃度は、イムノアッセイ技術またはバイオアッセイ技術により定量し得る（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １０７：９０２−９０７，１９８０）。
【００５２】
（ＧｎＲＨ放射性リガンドの調製）
ＧｎＲＨアナログは、クロラミンＴ法により標識化する。２０μｌの０．５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中の１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉを添加し、次いで１５μｌの０．０５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中の２２．５μｇのクロラミンＴを添加し、この混合物を、２０秒間、ボルテックスにかける。この反応を、３０μｌの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中の６０μｇのメタ重亜硫酸ナトリウムの添加によって停止する。この反応混合物をＣ−８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を通すことにより、遊離したヨウ素を取り除く。このペプチドを、小容量の８０％アセトニトリル／水で溶出する。この回収した標識化ペプチドを、０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリルの勾配を用いるＢｅｃｋｍａｎ ３３４勾配ＨＰＬＣシステムに取付けたＶｙｄａｃ Ｃ−１８分析用カラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｇｒｏｕｐ、Ｈｅｓｐｅｒｉａ、ＣＡ）での逆相ＨＰＬＣにより、さらに精製する。精製した放射性ペプチドを、０．１％ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中で、−８０℃で保存し、４週間までの間使用し得る。
【００５３】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルを定量するために、各サンプル培地を、二連でアッセイし、そしてすべての希釈物を、ＲＩＡ用緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ ＮａＣｌ／１％ ＢＳＡ／０．０１％ ＮａＮ３、ｐＨ７．５）で扱い、このアッセイキットを、ＮＩＤＤＫにより支援されるＮａｔｉｏｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍより入手する。１２×７５ｍｍのポリエチレン試験管に、１００μｌの１：５に希釈した試験培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準および１００μｌの［１２５Ｉ］標識ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）ならびに１００μｌの１：１８７，５００に希釈したウサギ抗ｒＬＨ抗体および１００μｌのＲＩＡ緩衝液を添加する。この混合物を、室温で一晩インキュベートする。翌日、１００μｌの１：２０に希釈したヤギ抗ウサギＩｇＧおよび１００μｌの１：１０００に希釈した正常なウサギ血清を添加し、そしてこの混合物を、室温でさらに３時間インキュベートする。このインキュベートした管を、次いで３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、その上清を吸引により取り除く。その管の中の残存するペレットを、γ線計数器によりカウントする。ＦＳＨのＲＩＡを、ＬＨ抗体を１：３０，０００に希釈したＦＳＨ抗体で置き替え、標識化ｒＬＨを標識化ｒＦＳＨで置き替えて、ＬＨについてアッセイと類似のやり方で行なう。
【００５４】
（ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性）
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性は、代表的には、そのＧｎＲＨレセプターから放射性標識化リガンドの５０％を置換するのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ５０から計算し、以下の式：
【００５５】
【化１１】
により計算する「Ｋｉ」値として報告する。ここでＬは、放射性リガンドであり、ＫＤはレセプターに対するに放射性リガンドの親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ以下のＫｉを有する。本発明の好ましい実施形態では、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１０μＭ未満のＫｉ、そしてより好ましくは、１μＭ未満のＫｉ、そしてさらにより好ましくは０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。この目的のために、下記実施例に具体的に開示するすべての化合物は、上記の膜結合アッセイ１〜３の１つ以上において、１００ｎＭ未満のＫｉを有する。
【００５６】
ＧｎＲＨアンタゴニストの、ヒト肝臓中の主要な薬物代謝酵素、つまりＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する能力は、Ｃｒｅｓｐｉら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４８：１８８−１９０；１９９７）により記載するようなマイクロタイタープレートベースの蛍光分析法に従って、インビボで評価し得る。Ｋｍ（つまり、最大速度の半分を生成する基質の濃度）に等しい濃度でのＡＭＭＣ（すなわち、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン）およびＢＦＣ（すなわち、７−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）クマリン）が、それぞれ、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４に対する標識基質として使用する。手短に言えば、組変え型ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４を、標識基質およびＮＡＤＰＨ生成系（１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、４６ｍＭ グルコース−６−リン酸および３単位／ｍＬ グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼからなる）とともに、３７℃で、０．０３μＭ、０．０９μＭ、０．２７μＭ、０．８２μＭ、２．５μＭ、７．４μＭ、２２μＭ、６７μＭ、および２００μＭのサンプルＧｎＲＨアンタゴニストの非存在下または存在下でインキュベートする。反応を、等量のアセトニトリルの添加により停止する。この沈殿したタンパク質を、遠心分離により取り除き、澄んだ上清流体をマイクロタイタープレート蛍光分析計を用いて分析する。本発明のＧｎＲＨアンタゴニストは、好ましくは２５０ｎＭより大きいＫｉ、より好ましくは１μＭより大きいＫｉ、そして最も好ましくは５μＭより大きいＫｉを有する。
【００５７】
上で言及したように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広い範囲の治療用途にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳動物一般における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮線維平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟症、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、および卵巣癌）、性腺刺激性下垂体腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、不妊（例えば、インビトロ受精のような生殖補助治療）が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏症および低身長の処置のための補助剤ならびに全身性エリテマトーデスの処置のための補助剤として有用である。
【００５９】
さらに、上記化合物は、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモンならびに抗エストロゲンおよび抗黄体ホルモンと組合せて、子宮内膜症、線維平滑筋腫および避妊の処置に対して有用であり、そしてアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはレニンインヒビターと組合せて、子宮線維平滑筋腫の処置のために有用である。上記化合物はまた、ビスホスホネートおよび他の薬剤と組合せて、リン酸カルシウム代謝および骨代謝の障害の処置のために使用され得、そして卵胞ホルモン、黄体ホルモンおよび／または男性ホルモンと組合せて骨喪失または生殖機能不全症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストによる処置の間ののぼせ）の予防または処置のために使用され得る。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が開示される。投与のために、本発明の組成物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含有する。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するために有効な量で−つまり、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成する（しかも好ましくは、その患者に対して受容可能な毒性で）に十分な量で−この組成物中に存在する。代表的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、１薬用量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で、そしてより代表的には、１薬用量あたり１ｍｇ〜６０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度および薬用量は、当業者により容易に決定され得る。
【００６１】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者にはよく知られている。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および他の一般的な添加剤を含み得る。上記組成物はまた、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤または錠剤としても処方され得る。当業者は、さらに上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、適切な様式で、そして受け入れられた慣習（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示される受け入れられた慣習）に従って処方し得る。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、上で議論されたような性ホルモン関連状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、温血動物に、その状態を処置するに十分な量で本発明の化合物を投与する工程を包含する。この文脈において、「処置」は、予防的投与を包含する。このような方法は、（好ましくは、上で議論されたような薬学的組成物の形態での）本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身投与を包含する。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を包含する。経口投与に対して、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの組成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、沈殿防止剤、増粘剤、乳化剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与に対して、本発明の化合物は、水性注射液剤中で調製され得、上記ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌薬およびこのような液剤において一般的に用いられる他の添加剤を含み得る。
【００６３】
以下の実施例は、限定のためではなく、例示のために提供される。要約すれば、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上に開示された一般的な方法によりアッセイされ得、その一方で、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【実施例】
【００６４】
（サンプルを分析するためのＨＰＬＣ方法）
溶出時間、ｔＲ（分単位）
（方法１−超臨界流体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＳＣＦ−ＭＳ））
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅからの４．６×１５０ｍｍ Ｄｅｌｔａｂｏｎｄ Ｃｙａｎｏ ５μＭ。
【００６５】
移動相：ＳＦＣ等級二酸化炭素および１ｍＭのジエチルマロン酸二ナトリウム改質剤を伴う最適等級メタノール。
【００６６】
温度：５０℃
圧力：１２０ｂａｒ
流量：４．８ｍＬ／分
勾配：２．６分の全ランタイムについて、１．７分にわたる５％〜５５％メタノール、そして０．８分間５５％で保持し、次いで０．１分のうちに５％まで戻る
（方法２（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：１３．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、そして２分間５％Ａ／９５％Ｂで保持し、次いで０．２５分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法３（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：ＢＨＫ Ｌａｂ ＯＤＳ−Ｏ／Ｂ、４．６×５０ｍｍ、５μＭ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．５分間の９５％Ａ／５％Ｂ、次いで０．０５分間の９０％Ａ／１０％Ｂ、１８．９４分間にわたる９０％Ａ／１０％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．０５分間にわたって１％Ａ／９９％Ｂへ、そして１％Ａ／９９％Ｂで２．１６分間保持し、次いで０．５０分間にわたって９５％／５％Ｂまで戻る
流量：２．５ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法４（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−ＡＱ、２．０×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：２．２５分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜１０％Ａ／９０％Ｂ、次いで１．０分間にわたって１０％Ａ／９０％Ｂで保持し、次いで０．１分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻る。
【００６７】
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法５（ＨＰＬＣ））
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、５μＭ、４．６×２５０ｍｍ。
【００６８】
移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：５０分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜５％Ａ／９５％Ｂ、次いで０．１分間にわたる５％Ａ／９５％Ｂ〜１％Ａ／９９％Ｂ、次いで０．８分間１％Ａ／９９％Ｂで保持し、そして０．２分間にわたって９５％Ａ／５％Ｂまで戻り、このような勾配を４分間保持する。
【００６９】
流量：２．０ｍＬ／分
紫外波長：２２０および２５４ｎＭ
（方法６（ＨＰＬＣ−ＭＳ））
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ、５０．０×２．０ｍｍ
移動相：Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴う水；Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル
勾配：０．２５分間９５％Ａ／５％Ｂ、次いで１３分にわたる９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａ、そして２分間にわたり９５％Ａ／５％Ｂ〜９５％Ｂ／５％Ａで保持し、次いで０．２５分間のうちに９５％Ａ／５％Ｂまで戻る
流量：１ｍＬ／分
紫外波長：２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ
（実施例１）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００７０】
【化１２】
（工程１Ａ）
（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンン１ａの調製）
６０ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４５ｇ、０．２３８ｍｏｌ）に、６０℃で、１Ｍ ＢＨ３：ＴＨＦをゆっくりと添加し、得られた溶液を一晩還流させた。この反応混合物を周囲温度まで冷却した。メタノール（４２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、十分に攪拌した。次いで、この溶媒をエバポレートし、その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、１ａを黄色油状物（４６ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ １９４．０（ＭＨ＋）。
【００７１】
（工程１Ｂ）
（Ｎ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素１ｂの調製）
フラスコ中の２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン１ａ（５１．５ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）に、尿素（６４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（濃、３０．９ｍｍｏｌ、０．３７４ｍｍｏｌ）および水（１１１ｍＬ）を添加した。この混合物を６時間還流した。この混合物を、周囲温度まで冷却し、氷でさらに冷却し、濾過し、黄色固体を得た。４００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた再結晶により、１ｂを白色固体（４６．２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２３７．０（ＭＨ＋）。
【００７２】
（工程１Ｃ）
（１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｃの調製）
ＮａＩ（４３．９ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を、３６５ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］尿素１ｂ（４６．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）に添加した。この得られた混合物を、氷水浴で冷却した。ジケテン（２２．５ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介してゆっくりと添加し、次いで同様にしてＴＭＳＣｌ（３７．２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を室温までゆっくり温め、そして２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の消失を示した。この黄色混合物に、５２５ｍＬの水を添加し、一晩攪拌した。さらに２０時間攪拌した後、この沈殿をブフナー漏斗を介して濾過し、この黄色固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、１ｃを白色固体（４８．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．１５２（ｓ，３Ｈ），５．３６５（ｓ，２Ｈ），５．５９３（ｓ，１Ｈ），７．２２６−７．５６０（ｍ，３Ｈ），９．０１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３０３．０（ＭＨ＋）。
【００７３】
（工程１Ｄ）
（５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄの調製）
臭素（１６．５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、１４５ｍＬの酢酸中の１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｃ（４８．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）に添加した。得られた混合物は、透明になり、次いで１時間以内に沈殿を形成した。２時間の攪拌後、この黄色固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃでほぼ白色固体になるまで洗浄した。この濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、黄色固体を得、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、淡黄色固体を得た。この２つの固体を合わせて、全部で５９．４ｇの１ｄ（０．１５６ｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．４２２（ｓ，３Ｈ），５．４７８（ｓ，２Ｈ），７．２４６−７．５８２（ｍ，３Ｈ），８．６１１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ３８０．９（ＭＨ＋）。
【００７４】
５−ブロモ−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ．１を同じ手順を用いて作製した。
【００７５】
（工程１Ｅ）
（５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｅの調製）
２２５ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ（１５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグルシノール（１１．７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１３．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を一晩攪拌した。その揮発物をエバポレートし、その残渣を、３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、１ｅを白色固体（２３．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５００．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００７６】
（工程１Ｆ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｆの調製）
圧力管中の３０ｍＬ／９０ｍＬのＨ２Ｏ／ジオキサン中の５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｅ（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（４．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５．７５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２気体を１０分間吹き込んだ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この管を封止し、この得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、この沈殿を濾過により取り除いた。揮発物をエバポレーションにより除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。この有機溶媒をエバポレートし、その残渣を２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、１３．４ｇ（２０．８ｍｍｏｌ、８３％）の黄色固体を得た。
【００７７】
この黄色固体（６．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ／２０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡに溶解した。得られた黄色溶液を室温で２時間攪拌した。揮発物をエバポレートし、この残渣をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。エバポレーションにより、１ｆを黄色油状物（４．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０３１（ｓ，３Ｈ），３．７２４−４．５８６（ｍ，６Ｈ），５．３２−５．６０９（ｍ，２Ｈ），６．７３６−７．５５８（ｍ，１１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５４６．０（ＭＨ＋）。
【００７８】
３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｆ．１を、この実施例に記載したのと同じ手順を用いて作製した。
【００７９】
（実施例２）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００８０】
【化１３】
（工程２Ａ）
（ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート２ａの調製）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）シクロヘキシルグリシン（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ボラン溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、１５．５ｍＬ、１５，５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、揮発物をエバポレートし、そして残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３／水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートし、ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート２ａ（１．２６ｇ、６６．７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ １４４．２０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８１】
（工程２Ｂ）
（５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｂの調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチルカルバメート４ａ（６３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ．１（８６９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（９０６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を導入した。この反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、揮発物をエバポレートした。この残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグアフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２ｂ（１．３９ｇ、９５．４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４５６．１０、４５８．１０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８２】
（工程２Ｃ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｃの調製）
ベンゼン／ＥｔＯＨ／エチレングリコールジメチルエーテル（２０／２／２２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル］−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｂ（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（３８２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および飽和Ｂａ（ＯＨ）２／水（約０．５Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１０分間、Ｎ２で酸素を追い出した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグアフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２ｃ（３４８ｍｇ、３２．３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５０２．２０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８３】
（工程２Ｄ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−シクロヘキシルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２ｄの調製）
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｍＬ）中の化合物２ｃ（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。揮発物をエバポレートし、その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５〜７５％ＡＣＮ／水）により精製し、化合物２ｄを得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５０２．２０（ＭＨ＋）。
【００８４】
（実施例３）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００８５】
【化１４】
（工程３Ａ）
（２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド３ａの調製）
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．１２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、攪拌しながら、注意深くｔＢｕＯＣｌ（２０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物は、透明な溶液となり、そして激しく発熱した。それを冷却し、１６時間攪拌し、これにより白色沈殿を生じた。この固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３．７７ｇ、５５％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ １５６、１５８（Ｍ＋）。
【００８６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．５５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＩ（２．７ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中での濃縮の後、この残渣を酢酸エチル中に取り込み、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１／５）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド３ａ（４．６８ｇ、９４％）を無色油状物として得、これは放置により固化した。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ １７０、１７２（Ｍ＋）。
【００８７】
（工程３Ｂ）
（２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン３ｂの調製）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド３ａ（４．６５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびメチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（４．３ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％Ｔｒｉｔｏｎ Ｂのメタノール性溶液（６．２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１６時間還流させた。ＴＨＦを除去した後、この残渣を酢酸エチルに取り込み、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン３ｂ（３．６１ｇ、４８％）を、黄色油状物として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋−Ｃｌ−１６）、２１０（Ｍ＋−Ｃｌ−ＯＭｅ）。
【００８８】
（工程３Ｃ）
（（２−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル７ｃの調製）
エタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−（メチルスルファニル）−２−（メチルスルフィニル）ビニル］ベンゼン３ｂ（３．５８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの５Ｍ エタノール性溶液（５．２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を３時間還流した。エバポポレーションの後、この残渣を、ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル３ｃ（２．７８ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２２８、２３０（Ｍ＋）。
【００８９】
（工程３Ｄ）
（２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル３ｄの調製）
ＤＭＦＤＭＡ（１６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の（２−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル３ｃ（２．７８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。エバポレーション後、この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１／２〜１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、最初に未反応の（２−クロロ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル３ｃ（１．８ｇ、６５％）を、次いで２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル３ｄ（１．１ｇ、３２％；回収された出発物質に基づき９０％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２８４．０、２８６．０（ＭＨ＋）。
【００９０】
（工程３Ｅ）
（５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｅの調製）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル３ｄ（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）、尿素（１．０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。この得られた溶液を２０時間攪拌し、そしてアセトニトリルを真空中で除去した。この水溶液をエーテルで洗浄し、氷浴で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で中和した。この沈殿を濾過し、さらなるＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｅ（１．２４ｇ、８２％）を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２５３．１、２５５．１（ＭＨ＋）。
【００９１】
（工程３Ｆ）
（５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆの調製）
アセトニトリル（２５ｍL）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｅ（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４．３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１．５時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、還流を１６時間再び続けた。この反応を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして２時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆ（３．３ｇ、８８％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ４２９．０、４３１．０（ＭＨ＋）。
【００９２】
（工程３Ｇ）
（３−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｇの調製）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆ（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールメシレート（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノールから、続くメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンの添加により作製）の混合物を、７５℃で１６時間加熱した。この反応物を、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２／３）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３ｇ（８２ｍｇ、７２％）を、白色固体として得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００９３】
（工程３Ｈ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｈの調製）
化合物３ｇ（２．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で４．５時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、ＤＣＭ中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して化合物３ｈ（２．２ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５４８．０、５５０．０（ＭＨ＋）。
【００９４】
３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｈ．１を、上に提供された手順を用い、適切な出発物質の置き換えにより調製した。
【００９５】
（実施例４）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【００９６】
【化１５】
（工程４Ａ）
（３−［２（Ｒ）−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ａの調製）
ピリジン（６ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−α−ロイシノール（１．２１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トシルクロリド（１．６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで逐次的に洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１／３）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（１．６６ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ２７２．２（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００９７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆ（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１６時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、回収した［３−メチル−１−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］ブチル］−１，１−ジメチルエチルカルバミン酸エステル（３０ｍｇ、５４％）および化合物４ａ（３０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５２８．０、５３０．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００９８】
（工程４Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−（イソブチル）エチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ｂの調製）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物４ａ（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１．５時間攪拌した。濃縮後、その残渣を、ＤＣＭに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。この水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物４ｂを得た。ＭＳ（ＣＩ） ｍ／ｚ ５２８．０、５３０．０（ＭＨ＋）。
【００９９】
（実施例５）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１００】
【化１６】
（工程５Ａ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ａの調製）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物１ｆ．１（２８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を通して滴下した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、そしてＬＣ／ＭＳは、上記出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を真空により濃縮し、所望の生成物５ａを、淡黄色固体として得た。
【０１０１】
（工程５Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルチオベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ｂの調製）
乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物５ａ（３３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（４．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。この反応混合物を、窒素下で１時間、１００℃まで加熱した。さらなる０．２８当量のナトリウムチオメトキシド（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、窒素下で１時間、１００℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、エチルエーテルと水との間で分配した。この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５ｂを、淡黄色固体（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ、７８％）として得た。
【０１０２】
（工程５Ｃ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５ｃの調製）
無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の化合物５ｂ（２７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の生成物である化合物５ｃを、淡黄色固体（１５ｇ、２４ｍｍｏｌ、５３％）として得た。
【０１０３】
（工程５Ｄ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−メチルスルホニルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５−１の調製）
無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物５ｃ（１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液との間に分配した。この有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５−１を、黄褐色固体（８．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、９４％）として得た。
【０１０４】
（実施例６）
（３−［２（Ｒ）−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−クロロ−６−フルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１０５】
【化１７】
（工程６Ａ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−ブロモ−１−［２−クロロ−６−フルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
４０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシノール（２．６１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−［２−クロロ−６−（フルオロ）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．４５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１６時間、周囲温度で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液（１０％ＥｔＯＡｃから３０％ＥｔＯＡｃへ増加する）として用いて、シリカゲル（約３００ｇ）を介して精製し、４．２９ｇ（７６％収率）の６ａを泡状固体として得た。
【０１０６】
【化１８】
（工程６Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−クロロ−６−フルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
化合物６ａ（４．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２．３３ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．８ｍＬ、２Ｎ溶液、１５．５ｍｍｏｌ）、およびＢａ（ＯＨ）２（２．６ｍＬ，飽和溶液）を、管中で、１３０ｍＬのトルエンおよび５０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させた。この混合物に、１５分間、Ｎ２を用いてパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この管を封止し、１００℃まで１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、この固体を濾過し、この溶液をエバポレートした。得られた残渣をシリカゲル（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、わずかに茶色がかった泡状固体６ｂ（３．９６ｇ、９８％収率）を得た。
【０１０７】
【化１９】
３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）（化合物６ｂ．１）を、同じ手順により作製した。
【０１０８】
（実施例７）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−（ブトキシ）フェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１０９】
【化２０】
（工程７Ａ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１ｆ．１塩酸塩（２．１３ｇ、４ｍｍｏｌ）に、−７８℃、Ｎ２下で、ジクロロメタン中のＢＢｒ３（１Ｍ、１６ｍＬ、４当量）をゆっくり添加した。次いで、この混合物を一晩攪拌し、その間に温度は徐々に室温まで上昇した。溶媒および過剰のＢＢｒ３をＮ２パージにより除去し、これにより黄色固体を得た。この固体をＭｅＯＨに溶解し、残存しているかも知れないＢＢｒ３を分解し、次いでＮ２パージにより再び濃縮した。得られた固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、ｐＨ＞８になるまでＴＥＡを加えた。Ｂｏｃ無水物（６９８ｍｇ、０．８当量）を添加し、数時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ−ＭＳは、この反応の完了を示した。この混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分配した。この有機層を分離し、乾燥し、そして残渣まで濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７ａ（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：５１８．４。
【０１１０】
（工程７Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃで保護されたフェノール７ａ（５８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ吉草酸メチル（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、５０℃で５時間激しく攪拌した。この攪拌した混合物に、ＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、飽和クエン酸溶液でｐＨ＝３まで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。この有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物を得、この油状物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、７ｂ（０．６８ｇ、泡状物質様）を得た。
【０１１１】
【化２１】
（工程７Ｃ）
（３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２，６−ジフルオロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
化合物７ｂ（０．６８ｇ）をジオキサン（５ｍＬ）中で、２時間、４Ｎ ＨＣｌで処理した。この反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物７−１を、最初はＴＦＡ塩として得たが、次いでＨＰＬＣにより脱塩し、遊離のアミノ酸生成物を得た。ナトリウム塩を、この７−１遊離塩基を５０ｍＬの水に懸濁させ、次いですべての物質が溶解するまで、徐々に０．２ ＮａＯＨを添加することにより作製した。その溶液のｐＨは、約９であった。この溶液を凍結乾燥し、化合物７−１ナトリウム塩（３９５ｍｇ）を得た。
【０１１２】
【化２２】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１１３】
【化２３−１】
【０１１４】
【化２３−２】
ヒドロキシ置換化合物（例えば、化合物６ｂおよび６ｂ．１）を用いて出発し、そして工程７Ｂおよび７Ｃの手順に従って、以下の化合物もまた、作製した。
【０１１５】
【化２４−１】
【０１１６】
【化２４−２】
（実施例８）
（３−［２（Ｒ）−メチルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−（ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１１７】
【化２５】
（工程８Ａ）
（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシノール）
ＬＡＨ（１．６２ｇ、５．０当量）を、窒素下で丸底フラスコに添加し、次いで無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）をゆっくり添加した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシノール（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。この混合物を室温まで冷却し、次いで０℃まで冷却し、それが泡を発生しなくなるまでＮａＯＨ（１０％溶液）を添加した。中和の間、さらに２００ｍＬのＴＨＦを加え、次いで５０ｇのＮａＳＯ４を添加した。攪拌の後、この混合物を濾過し、そしてこの固体をＴＨＦで洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、６．２ｇの無色油状物を得た。この油状物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ、１３．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。泡がすぐに発生し、そしてこの混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、そして１００℃で０．５時間加熱した。ショートカラムクロマトグラフィーを使用して、ヘキサン／酢酸エチル（８／２）によりＢｏｃ２Ｏを最初に洗い出し、次いでヘキサン／酢酸エチル（２／８）により化合物８ａ（９．０ｇ、収率＝８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：１５２．２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｂｒ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１８】
（工程８Ｂ）
（３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
乾燥ＴＨＦ中のＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシノール８ａ（８．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１ｄ（１２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（１２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゾカルボキシレート（１０．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、２１ｇの白色泡状物質８ｂを得た。ＮＭＲは、それが５０％の副生成物（ｔ−ＢｕＯ２ＣＮＨＮＨＣＯ２−ｔＢｕ）を含むことを示した。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：５１２．２、５１４．２。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２０（ｍ，７Ｈ），５．９０−５．１８（ｍ，３Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１７．１および５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，１．５Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
（工程８Ｃ）
（３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
３０ｍＬのジオキサンと６ｍＬの水との混合物中のブロミド８ｂ（２．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（１．４８ｇ、２．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（３．３ｇ、７当量）を添加した。この混合物をＮ２ガスで１５分間パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ）を添加した。それを、次いで１００℃で１２時間激しく攪拌し、そして濃縮してジオキサンを除去した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。この有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製し、８８５ｍｇの８ｃ（３３％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：５６０．３。
【０１２０】
（工程８Ｄ）
（３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
化合物８ｃ（８８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中の１Ｍ、５．２ｍＬ、４．０当量）をゆっくり添加した。この混合物を、一晩攪拌しながらゆっくり室温まで温めた。この混合物をＮ２の流れにより濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、そして再び濃縮してＨＢｒを除去した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物が塩基性になるまでトリエチルアミンを加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（２．３３ｇ、０．８当量）を添加し、この混合物を遊離のアミンがＴＬＣおよびＨＰＬＣの両方で見られなくなるまで攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中で分配した。この有機層を分離し、濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、４６４ｍｇの８ｄ（５３％収率）を得た。
【０１２１】
【化２６】
（工程８Ｅ）
（３−［２（Ｒ）−｛Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
化合物８ｄ（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ、無水）に溶解し、次いで５−ブロモ吉草酸メチル（１０７マイクロリットル、１．２当量）を添加し、次いで粉末状Ｋ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、５．０当量）を添加した。この混合物を５０℃で３時間加熱した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、次いでＬｉＯＨ（１４８ｍｇ、１０当量）を添加した。この混合物を８０℃まで数時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＳＯ４を用いてｐＨ＝３まで酸性にした。この粗生成物を酢酸エチル／水で中で分配した。この有機層を分離し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４／６）により精製し、７ｅ（３００ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：６４６．３。
【０１２２】
（工程８Ｆ）
（３−［２（Ｒ）−メチルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
化合物８ｅを１．５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１．５ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、濃縮してＴＦＡを除去し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に分配し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、この水溶液を中性にした。この有機層を分離し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（溶出液としてのジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９０／１０）で精製した。得られた化合物８−１を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、そしてｐＨ＝９まで０．１Ｎ ＮａＯＨを徐々に添加し、そしてすべての物質が溶解するまで、絶えず超音波処理した。この溶液を凍結乾燥し、１２０ｍｇの８−１をナトリウム塩として得た。
【０１２３】
【化２７】
（実施例９）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１２４】
【化２８】
（工程９Ａ）
（５−ブロモ−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−[Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９ａの調製）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）−６−メチル−ウラシル１ｄ（２．２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｒ−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．９６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、工程２Ａのボラン還元によって（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸から調製した）およびトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．０７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて５分間にわたって導入した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／３）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物９ａ（３．９６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６６０．２、６６２．２（ＭＨ＋）。
【０１２５】
（工程９Ｂ）
（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９ｂの調製）
ジオキサン／水（９０／１０ｍＬ）中の化合物９ａ（３．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で１５分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／３〜１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物９ｂ（３．１２ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６７４．０（ＭＨ＋）。
【０１２６】
（工程９Ｃ）
（３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９ｃの調製）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９ｂ（１６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、６−ブロモヘキサン酸エチル（０．０５３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７２ｍｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で加熱し、５時間激しく攪拌した。ＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）を次いで添加し、そして８０℃で１時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、ＥｔＯＡｃと（水相をｐＨ３にするための）１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物９ｃ（０．１４ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７８８．３（ＭＨ＋）。
【０１２７】
（工程９Ｄ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９−１の調製）
化合物９ｃ（０．１４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１ａｔｍのＨ２の下、Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）の存在下で、室温で１２時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、エバポレートし、そしてＥｔＯＡｃと（水相をｐＨ６〜７にするための）飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。この有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、化合物４（０．１１４ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６５４．４（ＭＨ＋）。
【０１２８】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１２９】
【化２９】
（実施例１０）
（３−［（Ｎ−メチル−１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１３０】
【化３０】
（工程１０Ａ）
（３−［（Ｎ−メチル−１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１０−１の調製）
ＴＨＦ中の化合物９−１（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（７．５Ｍ水溶液、４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間攪拌した。ボランピリジン錯体（８Ｍ；７．５μＬ）を添加し、１時間攪拌した。濃縮後、この残渣を分取ＬＣＭＳで精製し、化合物１０−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６６８．４（ＭＨ＋）。
【０１３１】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１３２】
【化３１】
（実施例１１）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１３３】
【化３２】
（工程１１Ａ）
（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１ａの調製）
ジオキサン／水（１８／２ｍＬ）中の化合物９ａ（０．６６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で１５分間脱酸素し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／３〜１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物１１ａ（０．５７ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７０５．９（ＭＨ＋）。
【０１３４】
（工程１１Ｂ）
（５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１ｂの調製）
−７８℃の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１１ａ（１．５１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中の１Ｍ、１０．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間攪拌し、その間に温度は徐々に室温に上昇した。この反応混合物を、窒素でパージすることによりエバポレートした。ＭｅＯＨを添加し、そして再び窒素でエバポレートした。この残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に取り込み、そしてヘキサン（１００ｍＬ）を添加した。得られた黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して粗化合物１１ｂを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５８．０（ＭＨ＋）。
【０１３５】
（工程１１Ｃ）
（５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１ｃの調製）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１１ｂに、ｐＨが８より大きくなるまで、Ｅｔ３Ｎ（約１．２ｍＬ）を添加し、次いでＢｏｃ２Ｏ（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間攪拌し、エバポレートし、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（２／３〜１／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物１１ｃ（１．２ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ５５８．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１３６】
（工程１１Ｄ）
（３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１１−１の調製）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１１ｃ（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ吉草酸メチル（０．０４４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１８、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、激しく５時間攪拌した。次いで、ＮａＯＨ（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／Ｈ２Ｃ（１：１、４ｍＬ）を添加し、そして８０℃で１時間加熱した。この反応混合物をエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃと（水相をｐＨ３にするための）１Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン（３／１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトフラフィーにより精製し、化合物１１ｄ（０．１５ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６５８．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１３７】
（工程１１Ｅ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物１１ｄ（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で１．５時間攪拌した。濃縮後、この残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、化合物１１−１（０．１１ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６５８．０（ＭＨ＋）。
【０１３８】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１３９】
【化３３】
（実施例１２）
（３−［（Ｎ−メチル−１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１４０】
【化３４】
（工程１２Ａ）
（３−［（Ｎ−メチル−１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１２−１の調製）
ＴＨＦ中の化合物１１−１（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（７．５Ｍ水溶液、６μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間攪拌した。ボランピリジン錯体（８Ｍ；１２μＬ）を添加し、１時間攪拌した。濃縮後、この残渣を分取ＬＣＭＳで精製し、化合物１２−１を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６７２．０（ＭＨ＋）。
【０１４１】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１４２】
【化３５】
（実施例１３）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１４３】
【化３６】
（工程１３Ａ）
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１３ａの調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸（３．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ、市販のＤ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸とＯ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドとから作製した）へ、ＢＨ３（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加し、そしてこの反応混合物を３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の酢酸（９ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（９０ｍＬ、水相ｐＨ７〜８）およびブラインで洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１３ａ（２．９７ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ２５３．９（ＭＨ＋−ＣＯ２）、２９７．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６９５分（方法４）。
【０１４４】
（工程１３Ｂ）
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１３ｂの調製）
ジクロロメタン（６９ｍＬ）中の化合物１３ａ（６．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（１．７６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、エバポレートし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１３ｂ（７．８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ３７６．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝２．６６６分（方法４）。
【０１４５】
（工程１３Ｃ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３ｃの調製）
工程３Ｇの手順に従って、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（メタンスルホニルオキシメチル）−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１３ｂ（６．５７ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）および５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３ｆ（５．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）は、３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３ｃ（５．７３ｇ、６８％）を生成した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ７０８．０、７１０．０（ＭＨ＋）。
【０１４６】
（工程１３Ｄ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３−１の調製）
工程７Ａ〜７Ｃに概要が示された手順に従い、そして３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３ｃを出発物質として用いて、以下の化合物を合成した。
【０１４７】
【化３７】
（実施例１４）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［ヒドロキシカルボニル］−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）
【０１４８】
【化３８】
（工程１４Ａ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［３−ヒドロキシ−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１４ａの調製）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１１ｃ（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ブロモプロパノール（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物をエバポレートし、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（３／２）を用いて分取ＴＬＣプレートで精製し、化合物１４ａ（０．１３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６１６．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１４９】
（工程１４Ｂ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］メトキシ−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１４ｂの調製）
トルエン（１ｍＬ）中の化合物１４ａ（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および粉末にしたＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間激しく攪拌し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して粗化合物１４ｂを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６７４．０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ−ｔＢｕ）、７３０．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【０１５０】
（工程１４Ｃ）
（３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［ヒドロキシカルボニル］メトキシ−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１４−１の調製）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物１４ｂを、室温で、一晩、ＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮しＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いて分取ＴＬＣプレートで精製し、化合物１４−１（６０ｍｇ、２段階にわたって４９％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ６７４．０（ＭＨ＋）。
【０１５１】
以下の化合物を、上記の手順に従って作製した。
【０１５２】
【化３９】
例示のために、本発明の特定の実施形態が本明細書中に記載されてきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によることを除いて限定されない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、または−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ５およびそれが結合する窒素は、Ｒ４およびそれが結合する炭素と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを形成し；
Ｒ７は、−ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；ならびに
Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）であり、ここで各（Ｃ１−６アルカンジイル）は、必要に応じて１〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されている、化合物。
【請求項２】
Ｒ１ａが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、フルオロまたはクロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ｂが、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃ３〜７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ３〜７アルキルが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、−ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、酸同配体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、分枝Ｃ１〜６アルカンジイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−クロロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−メチルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［３−ヒドロキシカルボニル］−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、または３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要としている被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
性ホルモン関連状態の処置を必要としている被験体の性ホルモン関連状態を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記性ホルモン関連状態は、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌は、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体前葉腺腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌は、前立腺癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維平滑筋腫または性的早熟症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記性ホルモン関連状態は、子宮線維平滑筋腫である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
不妊症の処置を必要としている被験体の不妊症を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害の処置を必要としている被験体のエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、または−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、フェニルまたはＣ３〜７アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであるか；または
Ｒ５およびそれが結合する窒素は、Ｒ４およびそれが結合する炭素と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを形成し；
Ｒ７は、−ＣＯＯＨまたは酸同配体であり；ならびに
Ｘは、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルカンジイル）であり、ここで各（Ｃ１−６アルカンジイル）は、必要に応じて１〜３個のＣ１〜４アルキル基で置換されている、化合物。
【請求項２】
Ｒ１ａが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、フルオロまたはクロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ｂが、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは−ＳＯ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃ３〜７アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ３〜７アルキルが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、−ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、酸同配体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記直鎖Ｃ１〜６アルカンジイルが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが、分枝Ｃ１〜６アルカンジイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−クロロベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［２（Ｒ）−メチルアミノ−２−フェニルエチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン］メチル］−５−（３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−フルオロ−３−（［３−ヒドロキシカルボニル］−１−プロポキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−（［４−ヒドロキシカルボニル］−１−ブトキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、または３−［（１−Ｒ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）メチル］−５−（２−クロロ−３−（［５−ヒドロキシカルボニル］−１−ペントキシ）フェニル）−１−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］−ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモンの拮抗を必要としている被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
性ホルモン関連状態の処置を必要としている被験体の性ホルモン関連状態を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記性ホルモン関連状態は、癌、良性前立腺肥大または子宮筋腫である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌は、前立腺癌、子宮癌、乳癌または下垂体前葉腺腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌は、前立腺癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維平滑筋腫または性的早熟症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記性ホルモン関連状態は、子宮内膜症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記性ホルモン関連状態は、子宮線維平滑筋腫である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
不妊症の処置を必要としている被験体の不妊症を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
エリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害の処置を必要としている被験体のエリテマトーデス、過敏性腸症候群、月経前症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【公表番号】特表２００７−５２１３０８（Ｐ２００７−５２１３０８Ａ）
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８８３８（Ｐ２００６−５１８８３８）
【出願日】平成１６年７月６日（２００４．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２１５６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００７１６４
【国際公開日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【出願人】（５００３８９７９３）ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月６日（２００４．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２１５６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００７１６４
【国際公開日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【出願人】（５００３８９７９３）ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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