本発明は、悪性のホルモン感受性前立腺がん組織における発現を正常な組織又は良性の前立腺腫瘍組織における発現と比較すると、マーカーの発現が増加する悪性のホルモン感受性前立腺がんのマーカーとして用いるためのホスホジエステラーゼ４Ｄ７（ＰＤＥ４Ｄ７）及び悪性のホルモン感受性前立腺がんの診断マーカーとしてのＰＤＥ４Ｄ７の使用に関する。本発明は、また、悪性のホルモン感受性前立腺がんを診断、検出、監視又は予知するための組成物、対応する検出方法、良性及び悪性のホルモン感受性前立腺がんの区別を可能にする方法、データ収集の方法並びに対応する免疫学的検定に関する。本発明は、また、悪性のホルモン感受性前立腺がんについての適格性に関して個体を認定する方法及びそのような前立腺がんを患う個体を階層化する免疫学的検定に関する。本発明は、更に、悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療用の医薬組成物及びその使用を想定している。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
悪性のホルモン感受性前立腺がんのマーカーとして用いるためのホスホジエステラーゼ４Ｄ７（ＰＤＥ４Ｄ７）であって、悪性のホルモン感受性前立腺がん組織における発現を正常な組織又は良性の前立腺腫瘍組織における発現と比較すると、前記マーカーの発現が増加する、当該ホスホジエステラーゼ４Ｄ７。
【請求項２】
悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を診断、検出、監視又は予知するための組成物であって、ＰＤＥ４Ｄ７発現産物又はタンパク質に対する核酸親和性リガンド及び／又はペプチド親和性リガンドを有する、当該組成物。
【請求項３】
前記核酸親和性リガンド又はペプチド親和性リガンドが、造影剤として機能するために修飾された、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記親和性リガンドが、ＰＤＥ４Ｄ７発現産物に対して特異的なオリゴヌクレオチドのセット、ＰＤＥ４Ｄ７発現産物に対して特異的なプローブ、ＰＤＥ４Ｄ７発現産物又はＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的なアプタマ、ＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的な抗体及び／又はＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的な抗体変異体である、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を診断、検出、監視又は予知するマーカーとしてのＰＤＥ４Ｄ７の使用。
【請求項６】
悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を検出、診断、監視又は予知する方法であって、少なくとも試料中のＰＤＥ４Ｄ７のレベルを決定するステップを有する、当該方法。
【請求項７】
悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を診断、監視又は予知する方法であって、良性の前立腺腫瘍と悪性のホルモン感受性前立腺がんとを区別し、
（ａ）試料中のＰＤＥ４Ｄ７のレベルを決定するステップと、
（ｂ）試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
（ｃ）測定されたＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルを前記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
（ｄ）標準化された前記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、前記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、前記カットオフ値は約−２から＋２の間、好ましくは約０である当該ステップと
を有する、当該方法。
【請求項８】
少なくとも
（ａ）個体内においてＰＤＥ４Ｄ７の発現を検査するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された前記発現を対照レベルと比較するステップと
を有する、データ収集の方法。
【請求項９】
悪性のホルモン感受性前立腺がん又は悪性のホルモン感受性前立腺がんへの進行を検出、診断、監視又は予知する免疫学的検定であり、少なくとも
（ａ）個体から得られた試料中のＰＤＥ４Ｄ７の発現を検査するステップと、
（ｂ）対照試料中のＰＤＥ４Ｄ７の発現を検査するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）とステップ（ｂ）とのＰＤＥ４Ｄ７の発現の差を決定するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）において得られた結果に基づいてがんの存在若しくは病期又はがんの進行を判断するステップと
を有する免疫学的検定であって、
前記検査するステップは、ＰＤＥ４Ｄ７に特異的に結合する抗体の使用に基づく、当該免疫学的検定。
【請求項１０】
良性の前立腺腫瘍と悪性のホルモン感受性前立腺がんとを区別する免疫学的検定であって、
（ａ）試料中のＰＤＥ４Ｄ７のレベルを決定するステップと、
（ｂ）試料中の参照遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、
（ｃ）測定されたＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルを前記参照遺伝子の発現に標準化するステップと、
（ｄ）標準化された前記発現レベルを良性の前立腺腫瘍を排除するように選択された所定のカットオフ値と比較するステップであって、前記カットオフ値を上回る標準化発現レベルは、悪性のホルモン感受性前立腺がんを示し、前記カットオフ値は約−２から＋２の間、好ましくは約０である当該ステップと
を有する、当該免疫学的検定。
【請求項１１】
悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療の適格性に関して個体を認定する方法であって、
（ａ）個体から得られた試料中のＰＤＥ４Ｄ７の発現を検査するステップと、
（ｂ）前記試料中の参照遺伝子の発現及び／又は対照試料中のＰＤＥ４Ｄ７の発現を検査するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）におけるレベルと比較してステップ（ａ）の発現のレベルを分類するステップと、
（ｄ）前記個体の試料がＰＤＥ４Ｄ７の発現の増加したレベルを持つと分類された場合に、前記個体を悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療を受けるに値すると認定するステップと
を有する、当該方法。
【請求項１２】
悪性のホルモン感受性前立腺がんの病気を持つ個体又は個体のコホートを階層化する免疫学的検定であって、
（ａ）個体から得られた試料中のＰＤＥ４Ｄ７の発現を検査するステップと、
（ｂ）前記試料中の参照遺伝子の発現及び／又は対照試料中のＰＤＥ４Ｄ７の発現を検査するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）のＰＤＥ４Ｄ７の発現とステップ（ｂ）におけるＰＤＥ４Ｄ７及び／又は参照遺伝子の発現との差を決定するステップと、
（ｄ）前記個体の試料がＰＤＥ４Ｄ７の発現の増加したレベルを持つ場合、ステップ（ｃ）において得られた結果に基づいて、悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療に関して個体又は個体のコホートを階層化するステップと
を有する、当該免疫学的検定。
【請求項１３】
前記発現の前記検査又は決定が、核酸若しくはタンパク質レベルの測定により又はＰＤＥ４Ｄ７若しくは前記参照遺伝子の生物学的活性の決定により達成される又は追加として達成される、請求項６、７若しくは１１記載の方法又は請求項１０若しくは１２記載の免疫学的検定。
【請求項１４】
測定された前記核酸若しくはタンパク質レベル又は測定された前記生物学的活性を対照レベルと比較する追加のステップを有する、請求項１３記載の方法又は免疫学的検定。
【請求項１５】
前記参照遺伝子が、異なるホスホジエステラーゼ、好ましくはＰＤＥ４Ｄ５又はハウスキーピング遺伝子、好ましくはＧＡＰＤＨ若しくはＰＢＧＤである、請求項７、１１、１３若しくは１４記載の方法又は請求項１０、１２、１３若しくは１４記載の免疫学的検定。
【請求項１６】
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）のレベルを決定する追加のステップを有する、請求項７、１１、１３、１４若しくは１５記載の方法又は請求項１２、１３、１４若しくは１５記載の免疫学的検定。
【請求項１７】
２．５ないし４．０ｎｇ／ｍｌのＰＳＡレベルは悪性のホルモン感受性前立腺がんを示す、請求項１６記載の方法又は免疫学的検定。
【請求項１８】
前記試料が、組織試料、生検試料、尿試料、尿沈渣試料、血液試料、唾液試料、精液試料、循環腫瘍細胞を有する試料又は前立腺から分泌されるエキソソームを含む試料である、請求項６、７、１１若しくは１３ないし１７のいずれか一項に記載の方法又は請求項９、１０若しくは１２ないし１７のいずれか一項に記載の免疫学的検定。
【請求項１９】
（ａ）ＰＤＥ４Ｄ７の活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはＰＤＥ４Ｄ７酵素活性の拮抗物質、
（ｂ）ＰＤＥ４Ｄ７の活性を間接的に阻害する化合物、
（ｃ）ＰＤＥ４Ｄ７タンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
（ｄ）ＰＤＥ４Ｄ７の優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
（ｅ）ＰＤＥ４Ｄ７に対して特異的なｍｉＲＮＡ、
（ｆ）ＰＤＥ４Ｄ７のアンチセンス分子、
（ｇ）ＰＤＥ４Ｄ７に対して特異的なｓｉＲＮＡ、
（ｈ）ＰＤＥ４Ｄ７発現産物に対して又はＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的なアプタマ、
（ｉ）ＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
（ｊ）ＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的な抗体及び／又はＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも１つの要素を有する、阻害性医薬組成物。
【請求項２０】
（ａ）ＰＤＥ４Ｄ７の活性を直接的に阻害する化合物、好ましくはＰＤＥ４Ｄ７酵素活性の拮抗物質、
（ｂ）ＰＤＥ４Ｄ７の活性を間接的に阻害する化合物、
（ｃ）ＰＤＥ４Ｄ７タンパク質の優性阻害体又はその生物学的に活性な同等物、
（ｄ）ＰＤＥ４Ｄ７の優性阻害体をコードし、発現させる核酸、
（ｅ）ＰＤＥ４Ｄ７に対して特異的なｍｉＲＮＡ、
（ｆ）ＰＤＥ４Ｄ７のアンチセンス分子、
（ｇ）ＰＤＥ４Ｄ７に対して特異的なｓｉＲＮＡ、
（ｈ）ＰＤＥ４Ｄ７発現産物に対して又はＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的なアプタマ、
（ｉ）ＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に特異的に結合することができる小分子又はペプチド模倣体、及び
（ｊ）ＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的な抗体及び／又はＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的な抗体変異体
の群から選択された少なくとも１つの要素を有する、悪性のホルモン感受性前立腺がんの治療又は予防のための阻害性医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）ＰＤＥ４Ｄ７の活性を直接的に刺激又は変調する化合物、好ましくはＰＤＥ４Ｄ７酵素活性のアロステリック作動物質、
（ｂ）ＰＤＥ４Ｄ７の活性を間接的に刺激又は変調する化合物、
（ｃ）ＰＤＥ４Ｄ７タンパク質又はその生物学的に活性な同等物、
（ｄ）ＰＤＥ４Ｄ７をコードし、発現させる核酸、
（ｅ）ＰＤＥ４Ｄ７のｍｉＲＮＡに対して特異的なｍｉＲＮＡ阻害剤、
（ｆ）脱メチル化剤、及び
（ｇ）ホスホジエステラーゼ置換因子
の群から選択された少なくとも１つの要素を有する、刺激性医薬組成物。
【請求項２２】
前記阻害性又は前記刺激性医薬組成物が、ＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルに依存して前立腺がんの治療のために用いられ、前記発現のレベルは、請求項７のステップ（ａ）ないし（ｃ）に従って決定及び／又は監視される、請求項１９記載の阻害性医薬組成物又は請求項２１記載の刺激性医薬組成物。
【請求項２３】
増加した及び／又は増加しているＰＤＥ４Ｄ７のレベルの場合は前記阻害性医薬組成物が投与され、減少した及び／又は減少しているＰＤＥ４Ｄ７のレベルの場合は前記刺激性医薬組成物が投与される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記前立腺がんの治療が、請求項１９記載の医薬組成物の投与又は他のがんの治療、好ましくは放射線療法又は化学療法と組み合わせられた請求項１９記載の医薬組成物の投与を有する、請求項１１若しくは１３ないし１８のいずれか一項に記載の方法又は請求項１２ないし１８のいずれか一項に記載の免疫学的検定。
【請求項２５】
がん、好ましくは前立腺がん、より好ましくは悪性のホルモン感受性前立腺がんを検出、診断、監視若しくは予知するため又はがんの治療のためのＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的な抗体及び／又はＰＤＥ４Ｄ７タンパク質に対して特異的な抗体変異体の使用。
【請求項２６】
前記悪性のホルモン感受性前立腺がんが、ホルモン感受性ステージＩないしＩＶの前立腺がん、ホルモン感受性再発前立腺がん又はホルモン感受性転移前立腺がんである、請求項２ないし４のいずれか一項に記載の組成物、請求項５記載の使用、請求項６、７、１１、１３ないし１８若しくは２４のいずれか一項に記載の方法、請求項９、１０、１２ないし１８若しくは２４のいずれか一項に記載の免疫学的検定、請求項２０記載の阻害性医薬組成物又は請求項２５記載の使用。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１１Ｄ】

【図１１Ｅ】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１４Ｃ】

【図１４Ｄ】

【図１４Ｅ】

【図１５】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１７Ｄ】

【図１７Ｅ】

【図１８】

【図１９】

【公表番号】特表２０１２−５２６５４４（Ｐ２０１２−５２６５４４Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０４２３（Ｐ２０１２−５１０４２３）
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２０７２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３１１９４
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５９００００２４８）コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ (12,071)
【出願人】（３０１００８４１９）ザ　ユニバーシティー　コート　オブ　ザ　ユニバーシティー　オブ　グラスゴー (8)
【Ｆターム（参考）】