本発明は成長ホルモンならびにプロラクチンおよび胎盤性ラクトゲンおよびその他のホルモンを含む関連ホルモンの新規の阻害剤を包含する。本発明は、特に、抗体、抗体フラグメントおよびそれらの修飾型、ならびにアンチセンスポリヌクレオチド、干渉RNAおよび低分子干渉RNAのようなポリヌクレオチド、ならびに上記のようなホルモンの一つまたはいくつかを阻害するためのそれらの用途を包含する。特定の局面において、本発明はこのような阻害剤、これらの阻害剤の一つまたはいくつかを含む組成物を作成する方法、および該阻害剤の一つまたはいくつかを用いて例えば特に癌細胞において細胞増殖、細胞生存性または細胞運動性の阻害など、細胞を阻害する方法を包含する。本発明はまた、開示される組成物または阻害剤の一つまたはいくつかを用いて、特に癌に対する、診断およびモニタリングの方法、ならびに治療の方法も包含する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍細胞の増殖または生存性を阻害する方法であって、該細胞を以下に対する阻害剤と接触させる工程を含む、方法：
（a）ヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバー、プロリフェリン遺伝子もしくはプロラクチン遺伝子；または
（b）ヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバー、プロリフェリン遺伝子もしくはプロラクチン遺伝子のペプチド産物。
【請求項２】
それを必要とする対象において癌、細胞増殖性疾患または細胞生存性疾患（cell survival disorder）を治療または予防するための方法であって、該細胞を以下に対する阻害剤と接触させる工程を含む、方法：
（a）ヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバー、プロリフェリン遺伝子もしくはプロラクチン遺伝子；または
（b）ヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバー、プロリフェリン遺伝子もしくはプロラクチン遺伝子のペプチド産物。
【請求項３】
ヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバーがヒト成長ホルモン1（hGH1）遺伝子、ヒト成長ホルモン2（hGH2）遺伝子、絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン1（CSH1）遺伝子、絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン2（CSH2）遺伝子、絨毛性ソマトマンモトロピン様ホルモン（CSL）遺伝子、絨毛性ソマトマンモトロピン様2ホルモン（CSL-2）遺伝子、絨毛性ソマトマンモトロピン様3ホルモン（CSL-3）遺伝子、および絨毛性ソマトマンモトロピン様4ホルモン（CSL-4）遺伝子からなる群より選択される、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
プロリフェリン遺伝子がプロリフェリンまたはプロリフェリン関連タンパク質の遺伝子である、請求項1または2記載の方法。
【請求項５】
プロラクチン遺伝子がプロラクチンまたはプロラクチン関連タンパク質の遺伝子である、請求項1または2記載の方法。
【請求項６】
阻害剤がヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバー、プロリフェリン遺伝子またはプロラクチン遺伝子のペプチド産物の発現を阻害することができる単離されたsiRNAである、請求項1または2記載の方法。
【請求項７】
阻害剤がヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバーのペプチド産物の発現を阻害することができる単離されたsiRNAである、請求項1または2記載の方法。
【請求項８】
ヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバーのペプチド産物が、プロラクチン（PRL）、プロラクチン関連タンパク質、成長ホルモン1（GH1）、成長ホルモン2（GH2）、絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン1（CSH1）、絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン2（CSH2）、絨毛性ソマトマンモトロピン様ホルモン（CSL）、絨毛性ソマトマンモトロピン様2ホルモン（CSL-2）、絨毛性ソマトマンモトロピン様3ホルモン（CSL-3）、絨毛性ソマトマンモトロピン様4ホルモン（CSL-4）、プロリフェリン、およびプロリフェリン関連タンパク質からなる群より選択される、請求項1、2、6または7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
プロリフェリン遺伝子のペプチド産物がプロリフェリンまたはプロリフェリン関連タンパク質である、請求項1、2、6または7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
プロラクチン遺伝子のペプチド産物がプロラクチンまたはプロラクチン関連タンパク質である、請求項1、2、6または7のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
単離されたsiRNAがSEQ ID NO：33〜60および97〜98からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項7記載の方法。
【請求項１２】
阻害剤がヒト成長ホルモン遺伝子クラスターの遺伝子メンバー、プロリフェリン遺伝子またはプロラクチン遺伝子のペプチド産物の線形エピトープまたは立体構造エピトープに結合する抗体である、請求項1または2記載の方法。
【請求項１３】
阻害剤がヒト成長ホルモンポリペプチドまたはヒトプロラクチンポリペプチドに結合する抗体である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
ヒト成長ホルモンポリペプチドがSEQ ID NO：10〜20からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
ヒトプロラクチンポリペプチドがSEQ ID NO：21〜26からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
腫瘍細胞が上皮腫瘍細胞である、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
上皮腫瘍細胞が肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌および子宮内膜癌から選択される腫瘍に由来する、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
細胞増殖性疾患が子宮内膜症である、請求項2記載の方法。
【請求項１９】
化学療法剤または抗新生物剤である第二の化合物を投与する段階をさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
ヒト成長ホルモンポリペプチドの立体構造エピトープに結合する、ヒト成長ホルモンポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項２１】
立体構造エピトープが表2に示される立体構造エピトープより選択される、請求項20記載の抗体。
【請求項２２】
ヒト成長ホルモンポリペプチドの配列エピトープ（sequential epitope）に結合する、ヒト成長ホルモンポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項２３】
配列エピトープが表3に示される配列エピトープより選択される、請求項22記載の抗体。
【請求項２４】
表1に示される抗原決定基より選択される抗原決定基を含む、ヒト成長ホルモンポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項２５】
ヒトプロラクチンポリペプチドの立体構造エピトープに結合する、ヒトプロラクチンポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項２６】
立体構造エピトープが、表5に示される立体構造エピトープより選択される、請求項25記載の抗体。
【請求項２７】
表4に示される抗原決定基より選択される抗原決定基を含む、ヒトプロラクチンポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項２８】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項20〜27のいずれか一項記載の抗体を含む組成物。
【請求項２９】
ヒト成長ホルモンポリペプチドの発現を阻害することができる、SEQ ID NO：33〜39および97〜98からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む単離されたsiRNA。
【請求項３０】
RNA二本鎖を形成するセンスRNA鎖およびアンチセンスRNA鎖を含み、SEQ ID NO：40〜60からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含み、かつ、ヒト成長ホルモンポリペプチドの発現を阻害することができる、単離されたsiRNA。
【請求項３１】
ヒト成長ホルモンポリペプチドがプロラクチン（PRL）、プロラクチン関連タンパク質、成長ホルモン1（GH1）、成長ホルモン2（GH2）、絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン1（CSH1）、絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン2（CSH2）、絨毛性ソマトマンモトロピン様ホルモン（CSL）、絨毛性ソマトマンモトロピン様2ホルモン（CSL-2）、絨毛性ソマトマンモトロピン様3ホルモン（CSL-3）、絨毛性ソマトマンモトロピン様4ホルモン（CSL-4）、プロリフェリン、およびプロリフェリン関連タンパク質からなる群より選択される、請求29または30記載のsiRNA。
【請求項３２】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項29〜31のいずれか一項記載のsiRNAを含む組成物。
【請求項３３】
対象において癌、細胞増殖性疾患または細胞生存性疾患を診断する方法であって、該対象に由来する試験試料を請求項20〜27のいずれか一項記載の抗体と接触させる工程、および該試料に結合する抗体の値を検出する工程を含み、対照試料における結合の値と比較した該試料における抗体結合の値の増加が癌、細胞増殖性疾患または細胞生存性疾患の存在を示す、方法。
【請求項３４】
癌が上皮癌である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
上皮癌が肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌より選択される、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
細胞増殖性疾患が子宮内膜症である、請求項33記載の方法。
【請求項３７】
対象がヒト対象である、請求項1〜19または33〜36のいずれか一項記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ−１】

【図８Ｃ−２】

【図８Ｃ−３】

【図８Ｄ−１】

【図８Ｄ−２】

【図９】

【公表番号】特表２０１０−５３０２１５（Ｐ２０１０−５３０２１５Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０９９１６（Ｐ２０１０−５０９９１６）
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００２５８５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１３６２１
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５０７２０７１３３）オークランド　ユニサービシス　リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】