抗うつ作用を有する複素環縮合ベンゾジオキサンのピペリジン誘導体
化学式（Ｉ）で表された化合物は、うつ病（大うつ病性障害、小児期うつ病、気分変調を含むがこれに限られない）、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（活動過剰を伴う場合と伴わない場合とがある）、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症や多食症といった摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカイン依存症やアルコール依存症、性機能障害および関連する諸症状の治療に有効である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、その全体を本願に引用して援用する２００２年９月１２日米国出願Ｎｏ．６０／４１０，０３３を基礎とする優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は人口の５％以上がかかっており、１５ないし２０％の終身有病率という重大な健康問題である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、うつ病やうつ病関連症状の治療に成果を上げ、ほとんどの処方薬に使われるようになった。しかしながら、この薬は作用の発現開始が遅く、十分な治療効果をもたらすまでに数週間を要することもしばしばである。さらに、全患者の３分の２以下にしか効果を示さない。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、うつ病やその他の病態の治療によく使われている。ＳＳＲＩは、神経細胞のセロトニン再取り込みを遮断して、シナプス領域におけるセロトニン濃度を高め、その結果、後シナプス性セロトニン受容体の活動を活発にすることで作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩの単回投与は、シナプスのセロトニンを増加させると考えられている神経細胞のセロトニン輸送体を抑制できるとしても、臨床的改善を実現するまでには長期に渡る治療が必要である。
【０００６】
ＳＳＲＩは、セロトニン作動性の細胞体近傍におけるセロトニンのレベルを増加させ、この余剰のセロトニンが、前頭主要部でのセロトニン放出の減少を起こさせるソマトデンドリティック自己受容体すなわち５ＨＴ１Ａ受容体を活性化すると推測されている。このネガティブフィードバックは、抗うつ薬により生じたシナプスのセロトニン増加を制限することになる。
【０００７】
５ＨＴ１Ａ抑制薬は、このネガティブフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み作用の効率を改善すると思われる（Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．， et al., Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１５９４−１５９７（１９９７））。このような併用療法はセロトニン再取り込み阻害薬の効果を促進すると期待される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込みを抑制すると同時に５ＨＴ１Ａ受容体の抑制薬ともなるような改良された化合物を提供することが強く望まれている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の説明
本発明によると、化学式（Ｉ）で示される一連の新規な化合物、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩が得られる。
【化１】
【００１０】
化学式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに無関係であって、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、２ないし６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカンアミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォニル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォンアミド基であり、
ＸおよびＹは、互いに無関係であって、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、２ないし６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカンアミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォニル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォンアミド基であるか、または、ＸおよびＹは、両者が総合して、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係であって、水素、ハロゲン、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ６は、水素または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
破線は、随意的な二重結合を示しており、
Ｚは、酸素またはイオウであり、
Ｑは、炭素または窒素であり、
ｎは、０または１である。
【００１１】
Ｒ１は、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。本発明のさらに好ましい実施例では、Ｒ１は水素である。
【００１２】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、互いに無関係に、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。本発明のさらに好ましい実施例では、Ｒ２およびＲ３は、互いに無関係に、水素、シアノ基、またはハロゲンから選択される。
【００１３】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、互いに無関係に、水素、アミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である。より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係に、水素、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００１４】
Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、互いに無関係に、水素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基から選択される。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、互いに無関係に、水素、トリフルオロメチル基、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００１５】
Ｒ６は、好ましくは、水素、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｚは、好ましくはイオウであり、Ｑは、好ましくは炭素であり、ｎは、好ましくは０であって破線は二重結合を表す。
【００１６】
本発明の他の好ましい実施例においては、化学式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
【化１ａ】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は前述の通りである。
【００１７】
さらに本発明のその他の好ましい実施例においては、化学式（Ｉｂ）で表される化合物が得られる。
【化１ｂ】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８は前述の通りである。
【００１８】
本発明は、ベンゾジオキサンメチルアミンのＲおよびＳ立体異性体のどちらにも関すると同時に、そのＲおよびＳ立体異性体の混合物にも関する。本願書において、発明により得られた化合物の立体配置が示されていない場合、本発明の成果物の名称は、ＲおよびＳ光学異性体のいずれかだけでなく、両者の混合物をも意味する。本発明のいくつかの実施例においては、好ましくはＳ光学異性体である。本発明の特定の化合物については（例えば、ＸおよびＹがイミダゾールを形成する場合）、互変異性型が存在する場合がある。従って、本出願は、本発明による化合物のすべての互変異性型をも包含する。
【００１９】
実施例において、立体異性体が選択された場合、対応する光学異性体から実質的に独立しているものとする。従って、対応する光学異性体から実質的に独立した光学異性体とは、分離技術により単離または分離された、あるいは対応する光学異性体から独立して調製された化合物を指す。ここでいう「実質的に独立した」とは、一つの立体異性体の成分比率が非常に大きくなるように構成された化合物を意味する。特定の実施例における化合物は特定の立体異性体が重量比で少なくとも約９０％となっている。本発明の他の実施例においては、化合物は特定の立体異性体が重量比で少なくとも約９９％となっている。選択された光学異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の生成と結晶化
のような当業者に良く知られた方法でラセミ混合物から単離されるか、または以下に記述されている方法によって準備される。例えば、Jacques，et al.， Enantiomers， Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981); Wilen，S.H.，et al.， Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)、またはWilen，S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p．268 (E.L. Eliel， Ed.，Univ. of Notre Dame Press， Notre Dame， IN 1972)を参照せよ。
【００２０】
ここでの用法として、「アルキル基」は、脂肪族炭化水素鎖を指しており、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、およびイソヘキシル基を意味する。低アルキル基とは１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００２１】
ここでの用法として、「アルカンアミド基」は、Ｒが１ないし５個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である基を意味する。
【００２２】
ここでの用法として、「アルカノイル基」は、Ｒが１ないし５個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−である基を意味する。
【００２３】
ここでの用法として、「アルカノイロキシ基」は、Ｒが１ないし５個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である基を意味する。
【００２４】
ここでの用法として、「アルカンサルフォンアミド基」は、Ｒが１ないし６個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である基を意味する。
【００２５】
ここでの用法として、「アルカンサルフォニル基」は、Ｒが１ないし６個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−である基を意味する。
【００２６】
ここでの用法として、「アルコキシ基」は、Ｒが１ないし６個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｏ−である基を意味する。
【００２７】
ここでの用法として、「カルボキサミド基」は、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である基を意味する。
【００２８】
ここでの用法として、「カルボアルコキシ基」は、Ｒが１ないし５個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である基を意味する。
【００２９】
ここでの用法として、「ハロゲン」（または「ハロ基」）は、塩素、臭素、フッ素、および沃素を意味する。
【００３０】
製薬学的に許容しうる塩とは、以下の有機および無機の酸から誘導されるものである：酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に知られた許容される酸。
【００３１】
化学式（Ｉ）の化合物の具体例は、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール、
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール、
８−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、である。
【００３２】
本発明による化合物は、以下に述べる一般的な説明と具体例に従って調製される。特に断らなければ、使われる変数は化学式（Ｉ）に対して定義されたものである。（図式１）：特に、以下に図示されるように、適当に置換されたピペリジン（２）が、ジメチル・スルホキシドなどの溶媒中において、適切に置換されたメチルトシル酸ベンゾジオキサンまたは臭化ベンゾジオキサン（１）と化合されて、数時間、７０ないし１００℃に加熱される。
【００３３】
あるいは、適当に置換されたピペリジンを適切に置換された塩化カルボン酸ベンゾジオキサンによりアシル化してから、得られたアミドを水素化アルミニウムリチウムまたはボラン／ＴＨＦなどの適切な還元剤によってアミンに還元しても良い。また、ピペリジンを、水素化シアノボロ・ナトリウムのような還元剤の存在下で、適切に置換されたベンゾジオキサン・カルボキシアルデヒドと化合させても良い。
【化１】
【００３４】
（図式２）：他の方法としては、適当に置換されたピリジン（３）が、ジメチル・スルホキシドなどの高沸点極性溶媒中において、適切に置換されたメチルトシル酸ベンゾジオキサンまたは臭化ベンゾジオキサン（１）によりアルキル化されて、ピリジニウムイオン（４）を作る。
【化２】
【００３５】
メチルトシル酸ベンゾジオキサンおよびハロゲン化ベンゾジオキサン（１）は既知の化合物であり、後述の図式３の方法（ａ）によって、適当に置換されたサリチルアルデヒドから調製しても良い。サリチルアルデヒド（５）は、適切な塩基の存在下において、エピハロヒドリンまたはアリルスルホン酸グリシジルによってアルキル化される。アルデヒド成分は、ベイヤー・ビリジャー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ）法によりフェノールに変換され、炭酸カリウムのような塩基によって処理され環化してベンゾジオキサン・メタノール（７）を生じる。このアルコールは、塩化ｐ−トルエンスルホン酸と第３アミン塩基によって処理されてトシレートに変化する、または処理によって臭化物に変化する。他の方法（ｂ）としては、置換されたサリチルアルデヒド（８）を、ベンジルやアルデヒド（９）のような適切な保護基によって保護し、上述のように、フェノール（１０）に変換しても良い。フェノールのグリシジルエーテル（１１）への変化に続いて、脱保護基と環化が、重炭酸ナトリウムの存在下で、トランスファー水素化により同時に生じる。臭化物またはトシレートは、前述のようにして調製される。あるいは、メチル臭化ベンゾジオキサンは、前記の手順（ｃ）によって適切に置換されたグアヤコール（１２）から調製しても良い。グアヤコールは前述のようにアリルスルホン酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによってアルキル化される。さらに、メチルエーテル（１３）は４８％の臭化水素によって処理されて開裂し、エポキシドがブロモヒドリン（１４）に変換される。メチル臭化ベンゾジオキサンへの直接環化は、ミツォノブ（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ）法により生じる。
【化３】
【００３６】
Ｒ４がＨである本発明による２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンは、以下の図式４に示されているように、調製しても良い。
【００３７】
特に、適当に置換されたニトログアヤコール（１５）は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下において臭化アリルによってアルキル化された後に、水酸化ナトリウムなどの試薬により脱メチル化される。得られた４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（１７）は、さらに、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、トシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによってアルキル化され、メシチレンやキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱されて、アルキル基の転位とジオキサン環の環化が生じる。結果として生じた第一級アルコール（１９）は、第３アミンまたはピリジンの存在下において、塩化ｐ−トルエンスルホン酸と反応してトシレートに変換される。あるいは、その他に、トリフェニルホスフィンと結合して四臭化炭素または四塩化炭素と反応し、ハロゲン化物に変換される。その後、アリル側鎖は、還流する塩化メチレンまたはベンゼン中で触媒である塩化ビスアセトニトリル・パラジウム（II）で処理されて異性体化される。還流するジオキサンと水のもとで化合物（２０）の酸化セレンによるアリル酸化によりｏ−ニトロ桂皮アルデヒドが得られ、酢酸中の鉄によって直ちに還元されて環化され、２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチルトシレート（２１）またはハロゲン化物が得られる。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化４】
【００３８】
Ｒ４がアルキル基である本発明の２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンは、以下の様式（図式５）で、上述のニトロオレフィンから調製しても良い。転位したオレフィン（２０）は、オゾンと第３アミンあるいは四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムにより順次処理されてｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）となる。ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）状態における適当なトリフェニルホスホリリデン・ケトンによる縮合によって、ｏ−ニトロシンナミル・ケトンが得られ、これは、酢酸中の鉄によって直ちに還元されて環化され、対応する２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチルトシレート（２４）が得られる。上述のように、トシレートは、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。上記のウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）過程におけるトリメチルホスホノアセテートのトリフェニルホスホリリデン・ケトンへの置換は、それに続く塩化スズ（II）によるニトロ基の還元と酸における環化を経て、Ｒ４が水酸基である本発明の化合物を生じさせる。この水酸基誘導体は、塩化ホスホリルまたは臭化ホスホリルなどの酸塩化物とともに処理されて、Ｒ４がハロゲン基である本発明の化合物を生じさせる。上記のウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）過程におけるシアノメチルホスホン酸ジエチルのトリフェニルホスホリリデン・ケトンへの置換は、それに続く塩化スズ（II）によるニトロ基の還元と酸における環化を経て、Ｒ４が水酸基である本発明の化合物を生じさせる。この水酸基誘導体は、塩化ホスホリルまたは臭化ホスホリルなどの酸塩化物とともに処理されて、Ｒ４がアミノ基である本発明の化合物を生じさせる。
【化５】
【００３９】
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンの６の位置に付けられた本発明の化合物は、以上の他に、次の図式６のスクラウプ（Ｓｋｒａｕｐ）キノリン合成法の一種によって調製しても良い。適当に置換されたメチルトシル酸ベンゾジオキサン（２５）は、ジクロロエタンなどの溶媒中で標準条件下にて硝酸処理されて、得られたニトロ化合物（２６）は、硫化炭素上の白金などの触媒によって水素による処理で還元される。得られたアニリン（２７）は、塩化水素とｐ−クロルアニルまたはナフトキノンなどの酸化剤との存在下において、アクロレインとともに処理されて、対応する２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（２８）を生じさせる。上述のように、トシレートは、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物を生じさせる。
【化６】
【００４０】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミンは、以下に（図式７）図示するようにして調製される。上述のｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）は、酢酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下にてヒドロキシルアミン塩酸塩との処理によりオキシム（２９）に変換され、その後、ニトロ基は、炭素上のパラジウムでの水素化によりアミンに還元される。Ｎ−酸化キナゾリンへの環化は、オストロウスキ（Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ）の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２，ｐ．３８９，１９９６）に従って、適当なオルト・エステルと還流処理することにより生じる。Ｎ−酸化キナゾリンは、ラネーニッケル上の水素などの適切な還元剤によりキナゾリン（３０）に還元してもよい。他の方法としては、オルト・エステルでの長時間の還流をすれば、直接不均化反応により還元されたキナゾリンが生じ、カラム・クロマトグラフィによって、２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレートまたはハロゲン化物が分離される。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化７】
【００４１】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミンは、その他に、以下の図式８に示した方法によって、上述の転位したオレフィンから調製しても良い。ニトロオレフィン（２０）は、まず、還流するエチルアセテート中にて塩化第一スズ二水和物などの適切な還元剤で処理されてアニリンに還元され、得られたアミンは、適当な酸ハロゲン化物または無水物によってアシル化される。オレフィン（３１）は、次に、過剰な過ヨウ素酸ナトリウムの存在下において、触媒作用をする四酸化オスミウムによる開裂によってアルデヒド（３２）に変換される。２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレート（３０）またはハロゲン化物への直接の環化は、アンモニアとアミドアルデヒドによる処理で生じ、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによるトシレートまたはハロゲン化物の置換によって、上述と同様に、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化８】
【００４２】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノザリン−２−イルメチルアミンは、以下の図式９に図示するようにして調製される。上述のｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）は、三酸化クロム（ジョーンズ酸化）または亜塩素酸ナトリウムなどの適切な酸化剤により酸化されてｏ−ニトロ安息香酸（３３）になり、この酸は、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３塩基の存在下にて、ジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）によってｏ−ニトロアニリン（３４）に変換される。得られたニトロアニリンは炭素上のパラジウムと水素により還元されてジアミンになり、適当なジカルボニル化合物（例えば、グリオキサール、２，３−ブタンジオン、３，４−ヘキサンジオン）による処理で環化されて２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノザリン−２−メチルトシレート（３６）またはハロゲン化物を生じる。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化９】
【００４３】
上述の化学反応で用いられたｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）は、この他に、以下の図式１０に示すようにして調製しても良い。適当なモノアリル化カテコール（３７）は上述のようにトシル酸グリシジルから合成され、還流するメシチレンにより転位する。ベンゾジオキサンメタノール（３９）への環化は、エタノール中にて重炭酸ナトリウムとの処理により行われ、このアルコールは、上述のようにしてトシレート（４０）またはハロゲン化物に変換される。還流する塩化メチレン中で触媒である塩化ビスアセトニトリル・パラジウム（II）で処理されて二重結合が転位し、上述のごとくオゾンまたは過ヨウ素酸ナトリウム中の四酸化オスミウムによって開裂した後に、得られたアルデヒド（４１）は、硝酸および塩化スズ（IV）との組み合わせにより位置選択的に硝酸処理される。
【化１０】
【００４４】
本発明の７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イルメチルアミンは、以下の図式８に図示するようにして調製される。図式８に示されているアミドオレフィン（３１）は、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下にて触媒である四酸化オスミウムで処理されて開裂して対応するｏ−アミドベンズアルデヒド（３２）になる。このアルデヒドは、ベイヤー・ビリジャー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ）反応においてメタ・ペルオキシ安息香酸による処理でフェノール（４２）に変換され、オルト・エステルなどの適当な脱水剤またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒によって還流にて処理されて、７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール（４３）への環化を生じる。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化１１】
【００４５】
他の方法として、ニトロオレフィン（２０）は、このオレフィンを過ヨウ素酸ナトリウム中の四酸化オスミウムにより開裂してアルデヒド（４５）としてからベイヤー・ビリジャー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ）法によりフェノール（４６）に変換する前に、上記の図式８に示すように塩化スズ（II）により還元し、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）などの適切な保護基により保護しても良い。炭素に付着したパラジウム上での水素との処理による脱保護基反応でｏ−アミノフェノール（４７）が得られ、これは、適当なオルト・エステル、カルボン酸または無水物によって処理されて、７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール（４３）へと環化する。ｏ−アミノフェノールを、臭化または塩化シアンあるいは適切に置換された塩化カルバモイルで処理すると、Ｒ４がアミノ基である本発明の化合物が導かれる。ｏ−アミノフェノールを、カルボニル・ジイミダゾールで処理するとオキサゾロンが得られ、これは、塩化または臭化ホスホリルなどの無機無水物による処理を経て、Ｒ４がハロゲンである本発明の化合物に至る。上述のように、適当に置換されたピペリジンによってトシレートを置換すると、本発明の表題の化合物が得られる。
【化１２】
【００４６】
Ｒ１が水素でＲ４がアルキル基である本発明の化合物は、以下の図式１３に従って最も都合良く調製される。適当な２’，３’，４’− 三水酸基アシルフェノン（４８）は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下において、トシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによって位置選択的にアルキル化され、対応する７−アシル−８−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メタノール（４９）を生じる。ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムによる反応でケトンがオキシムに変換された後、適当なジメチルアルカン酸アミド中で塩化ホスホリルで処理されてオキサゾール（５１）への環化が起こる。得られた７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−メタノールは、ピリジン中にて塩化ｐ−トルエンスルホン酸により処理されてトシレート（５２）に変換され、上述のように適当なピペリジンと結合されて本発明の表題の化合物を生じる。
【化１３】
【００４７】
本発明の７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンは、以下の図式１４に図示するようにして調製される。図式９で述べたジアミン（３５）は、適当なカルボン酸の還流で処理されて環化し、イミダゾール（５３）を生じる。高沸点カルボン酸中の２塩酸ジアミンの還流により、時にはトシル基の塩化物による置換が起こる。ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによってトシレートまたはハロゲン化物が置換されて、Ｒ７が水素、ペルフルオロアルキル基またはアルキル基である本発明の７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンが得られる。上述のジアミンを臭化または塩化シアンあるいは適切に置換された塩化カルバモイルで処理すると、Ｒ７がアミノ基である本発明の化合物が導かれる。ジアミンをカルボニル・ジイミダゾールで処理するとイミダゾロンが得られ、これは、塩化または臭化ホスホリルなどの無機無水物による処理を経て、Ｒ７がハロゲンである本発明の化合物に至る。上述のように、適当に置換されたピペリジンによってトシレートを置換すると、本発明の表題の化合物が得られる。
【化１４】
【００４８】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、以下の図式１５に図示するようにして調製される。特に、図式４で述べたクライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）転位による第一級アルコール（１９）は、第３アミンまたはピリジンの存在下において、塩化ｐ−トルエンスルホン酸と反応してトシレート（５４）に変換される。あるいは、その他に、トリフェニルホスフィンと結合して四臭化炭素または四塩化炭素と反応し、ハロゲン化物に変換される。その後、アリル側鎖は、低温にてオゾンで処理された後、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの第三塩基を徐々に作用させるかあるいは触媒作用をする四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムとによる処理かによって、開裂してアルデヒド（５５）になる。ニトロ基は、炭素上のパラジウムでの水素化によりアミンに還元される。酸化白金上の水素によって還元されたニトロ基は、Ｒ８が水素であるインドール（５６）を直接形成する。この他に、アルデヒドを、適当なグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬で処理するか、またはフッ化セシウムの存在下でトリフルオロメチル・トリメチルシランで処理し、その後、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはスウェルン（Ｓｗｅｒｎ）試薬などの適切な酸化剤によって酸化してケトンにしてから、酸化白金上の水素によって還元して、Ｒ８がアルキル基またはトリフルオロメチル基であるインドール（５６）を生じさせても良い。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本発明の表題の化合物を生じさせる。
【化１５】
【００４９】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、この他に、以下の手順（図式１６）によって、ニトロアルデヒド（２１）から調製しても良い。ｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）は、適切な塩基触媒の存在下において、適当なニトロアルカンによって濃縮され、対応するｏ，β−ジニトロスチレン（５７）を生じる。２つのニトロ基は、炭素上のパラジウムによる水素で還元された後に環化して、インドール（５８）を形成する。トシレートは、上述のように適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本発明の表題の化合物を生じさせる。
【化１６】
【００５０】
本発明の化合物は、従来からの方法によって、その光学異性体に分離しても良く、あるいは、好ましくは、上述の手順におけるエピハドヒドリンまたはラセミ体トシル酸グリシジルの代わりに、（２Ｒ）−（−）−グリシジル・３−ニトロベンゼン−スルホン酸またはトシル酸（Ｓベンゾジオキサン・メタンアミンのために）、あるいは（２Ｓ）−（＋）−グリシジル・３−ニトロベンゼン−スルホン酸またはトシル酸（Ｒ光学異性体のために）の置換によって、個別の光学異性体を直接調製しても良い。
【００５１】
さらにもう一つの方法では、本発明の複素環縮合ベンゾジオキサンは、図式１７に従って調製しても良い。化合物Ｉの合成は、Ｒ’が１ないし６の炭素原子を有するアルキル基である５９を、アセトニトリル中のＮ−ハロスクシニミドなどの試薬によりハロゲン化して６０（Ｈａｌは臭素、塩素、沃素などのハロゲン）を生じることから始まる複数のステップから成る。塩化メチレンなどの適切な溶媒中で三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第２鉄またはヨウ化トリメチルシリルなどのルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸により、あるいは、臭化水素や塩化水素などの強プロトン酸により、６０は脱保護基反応を起こして塩６１を生じる。６１の遊離塩基は、エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中でアンバーリストＡ−２１レジンスラリーによる中和によって得ても良い。
【００５２】
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適切な極性溶媒中で、ベンジルまたは置換されたベンジルで保護されたグリシジルエーテル（（Ｒ’’を含む図式）、ここで、Ｒ’’はベンジル、４−ブロモベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−または４−ニトロベンジル、または４−メトキシベンジルなどの置換されたベンジル）によって、６１はアルキル化されて、遊離塩基または塩として、６２を生じる。次いで、６２は、トルエンなどの適切な溶媒中で、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタニウム、炭酸セシウム、ｔ−ブトキシドカリウムまたは三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下において、トリス・ジベンジリデンアセトン・ジパラジウム、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、パラジウムアセテートなどのパラジウム触媒を、（±）ＢＩＮＡＰやその個別の光学異性体、（±）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰやその個別の光学異性体、１−１’−ビス・ ジフェニルホスフィノ・フェロセン、１，３−ビス・ジフェニルホスフィノ・プロパン、１，２ビス・ジフェニルホスフィノ・エタンから成る群の配位子とともに用いることにより、あるいはまた、トルエンなどの適切な溶媒中で、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの塩基の存在下において、ヨウ化銅などの銅触媒により、環化されて６３が得られる
【化１７】
【００５３】
塩化メチレンなどの適切な溶媒中で、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第２鉄またはヨウ化トリメチルシリルなどのルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸により、または、ＨＢｒ、ＨＣｌなどの強プロトン酸により、あるいはまた、パラジウム触媒および水素、シクロヘキセン、メチルシクロヘキセンまたはギ酸アンモニウムなどの水素転移試薬とを用いた還元開裂条件により、キノリン６３が脱保護基反応を起こして、複素環縮合ベンゾジオキサンメタノール６４を生じる。
【００５４】
６４のヒドロキシル部分は、塩化メチレン、ＴＨＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下にて、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化２−、３−または４−ニトロベンゼンスルホニル、あるいは塩化２−または４−ブロモベンゼンスルホニルなどの塩化アリル−またはアルキルスルホニルによって活性化されて、Ｒ’’’がｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−、３−または４−ニトロベンゼンスルホン酸塩、あるいは、２−または４−ブロモベンゼンスルホン酸塩などのスルホン酸塩である６５が得られる。ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの極性溶媒中で、ヒーニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下にて、６５は、本発明に適したピペリジンと結合して、本発明Ｉの化合物が得られる。
【００５５】
上述の化学反応に適したフェノール、グアヤコール、カテコール、２’、３’、４’−トリヒドロキシアシルフェノンおよびメチルトシル酸ベンゾジオキサンは、公知の化合物またはこの分野の技術教育を受けた者により調製できるものである。適当に置換されたピペリジンやテトラヒドロピリジン、例えば、以下の図式１８に図示した４−（７−メトキシベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、公知の化合物またはこの分野の技術教育を受けた者により容易に調製できるものである。適当に置換されたベンゾフラノン（６６）は、トリフル無水物(triflic anhydride)およびトリエチルアミンなどの第３塩基によって処理して、トリフレート（６７）に変換される。ジオキサボロラン（６８）への変換は、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）などの適切なパラジウム触媒および第３塩基の存在下にて、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランにより処理することで行われる。ジオキサボロラン（６８）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を含むスズキ条件の下で、適当に保護されたアザ複素環トリフレートと結合されて（６９）を生じ、それに続く脱保護基によって、本発明の化合物の一種を製造するのに適した置換テトラヒドロピリジン（７０）が得られる。炭素上のパラジウムなどの触媒による水素化によって、７０の二重結合が還元されて、置換ピペリジンを生じる。置換ピペリジンは本発明のさらに別の化合物の製造に必要である。
【化１８】
【００５６】
図式２に適合した置換ピリジンは公知の化合物であるか、または、以下の図式１９に４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジンのために図示した方法により、この分野の技術教育を受けた者により容易に調製できる。適切に置換されたブロモベンゾチオフェンまたはブロモベンゾフラン（７１）は、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）などのパラジウム触媒を含むスズキ条件の下で、ピリジン−４−ボロン酸と結合して、本発明の化合物の製造に有益な中間物（７２）を生じるようにしても良い。
【化１９】
【００５７】
チータム（Ｃｈｅｅｔｈａｍ）ら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）によって用いられたのと同じ手順が、本発明の化合物のセロトニン輸送体に対する親和性を決定するために用いられた。この化合物が雄のラットの前頭皮質膜から３Ｈ−パロキセチンを除去する能力は、トムテック（Ｔｏｍ Ｔｅｃｈ）ろ過装置を用いて遊離３Ｈ−パロキセチンの影響を分離し、ワラック１２０５ベータプレート（Ｗａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ）計数器を用いて放射活性量を計って、決定した。こうして決定された標準臨床抗うつ薬に対するＫｊは、フルオキセチンに対しては１．９６ｎＭであり、イミプラミンに対しては１４．２ｎＭ、ジメリジンに対しては６７．６ｎＭである。ラットの前頭皮質膜における３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニン吸収阻害との間には強い相関関係が見られた。
【００５８】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒトの５−ＨＴ１Ａ受容体の核酸を安定に入れたＣＨＯ細胞を用いるホール（Ｈａｌｌ）らの方法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４４，１６８５（１９８５））を一部変更した方法によって、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を除去する請求の範囲に記載の化合物の能力を試験することにより、確認された。本発明の化合物に対する５−ＨＴ１Ａ親和性は、下記にＫｊとして報告する。
【００５９】
５−ＨＴ１Ａ受容体における抑制因子活性は、ラザレノ（Ｌａｚａｒｅｎｏ）とビルドサル（Ｂｉｒｄｓａｌｌ）が用いた方法と同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて確認された。その方法で、クローン・ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜に対する３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響する試験化合物の能力を決定した。作動因子は結合を生み出すが、抑制因子は何の増加も生み出さず、むしろ標準的な作動因子８−ＯＨＤＰＡＴの効果を無効にする。試験した化合物の最高抑制効果はＩｍａｘとして表現されており、その有効性はＩＣ５０で定義した。
【００６０】
前述の３つの段落において述べた３つの標準的な試験手順は次の通りである。
【表１】
【００６１】
【００６２】
フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンといった抗うつ薬と同様に、本発明の化合物は、脳の神経伝達物質セロトニンの再取り込みを強く阻止する能力を有している。従って、それらは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の投与によって通常治療されている病態の治療に有効である。例えば、うつ病（大うつ病性障害、小児期うつ病、気分変調を含むがこれに限られない）、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（活動過剰を伴う場合と伴わない場合とがある）、強迫障害（抜毛癖を含むがこれに限られない）、スペクトラム脅迫障害（自閉症を含むがこれに限られない）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症や多食症といった摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカイン依存症やアルコール依存症、性機能障害（早漏を含むがこれに限られない）、失禁（便失禁、急迫性尿失禁、溢流性尿失禁、受動失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、労作性尿失禁および尿失禁を含むがこれに限られない）および関連する諸症状である。さらに、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対する強力な親和性と抑制活性とを有している。混合薬剤（例えば、フルオキセチンおよびピンドロール）を用いた最近の臨床試験によると、ＳＳＲＩ活性と５−ＨＴ１Ａ抑制とを組み合わせることで、治療における抑うつ効果の発現がより早いことが示されている（Ｂｌｉｅｒ ａｎｄ Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，１９９５；Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。従って、本発明の化合物は、抑うつ病の治療に対して非常に興味深く、かつ、有益である。
【００６３】
このように、本発明は、哺乳類、特に人類における上記に掲げたそれぞれの病気を治療し、予防し、抑制し、または緩和する方法を提供し、それを必要とする哺乳類に対して薬剤として有効な量の本発明化合物を与えることから成る方法を提供する。
【００６４】
さらに、少なくとも１つの化学式Ｉの化合物、その混合物、および、または、その製剤可能な塩、および薬剤として許容できるそのための基材からなる、病状あるいは中枢神経系を治療・抑制するための製剤可能な混合物は、この発明により包含される。そのような混合物は、「レミントン製剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）」に述べられているような許容できる製剤手順に従って調製される。薬剤として許容できる基材は、製剤における他の成分と両立しうるものであり、生物学的に受け入れられるものである。
【００６５】
この発明の化合物の投与は、そのままでも従来の薬剤基材と混合しても良く、また、経口でも非経口でも良い。可能な固体基材には、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、あるいは封止剤としても作用する１またはそれ以上の材料が含まれる。粉末の場合には、基材は、細かく分割された機能成分と混合された細かく分割された固体である。錠剤の場合には、機能成分は、適切な比率で必要な圧縮特性を有する基材と混合されて、所望の形状・大きさに詰められる。粉末および錠剤は、好ましくは機能成分が９９％まで含有される。適切な固体基材には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００６６】
液体基材は、溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシル剤を準備するのに用いても良い。この発明の機能成分は、水、有機溶液、両者の混合液、あるいは製剤に許容しうる油または油脂などの製剤上許容できる液体に溶解または懸濁可能である。液体基材は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、着色、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などのその他の適切な製剤上の添加物を含むことができる。経口または非経口投与のための液体基材として適切な例には、水（特に、上述の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールまたは多価アルコール例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、および油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）を含む。非経口投与のために、基材は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどのオイリー・エステルであってもよい。滅菌液体基材は、非経口投与のための滅菌液状混合物において使用される。
【００６７】
滅菌の溶液または懸濁液である液状製薬混合物は、例えば、筋肉注射、腹腔内投与あるいは皮下注射によって投与され得る。滅菌溶液は、静脈内に投与することもできる。液状または固形混合物形態では、経口投与しても良い。
【００６８】
好ましくは、製薬混合物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒または座薬の形態になっている。そのような形態の場合、混合物は、有効成分の適量を含む単位用量に細分されている。すなわち、単位用量形態は、例えば、小分けした粉末、小瓶、アンプル、充填済み注射器または液体入り小袋などの包装された混合物になっていてもよい。単位用量形態は、例えば、カプセルや錠剤自体であっても良いし、適当な数のそれらの混合物を包装したものであっても良い。
【００６９】
患者に与えられる量は、何が投与されるか、病気の予防か治療かといった投与の目的や患者の状態、投与の方法、その他によって変わる。治療への適用においては、この発明の化合物は、既に病気に罹っている患者に対して、治癒あるいは少なくとも病気やその合併症の症状がいくらかでも回復するために十分な量だけ与えられる。これを実現するのに適切な量は、「治療有効量」として定義される。特別な場合の治療において用いられるべき用量は、主治医の判断により決められなければならない。関連する変数には、特別な状態、および患者の大きさ、年令、反応パターンなどが含まれる。一般的には、最初の投薬量は1日当たりおよそ５ミリグラムであり、ヒトにおいて望ましい用量を与えるように、日用量を1日当たりおよそ１５０ミリグラムまで徐々に増やしていく。
【００７０】
与えるとは、ここでは、本発明の化合物または混合物を直接投与することだけでなく、体内において活性な化合物すなわち薬物の同等量を形成するプロドラッグ、誘導体あるいは類似物を投与することをも意味する。
【００７１】
本発明は、化学式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとは、ここでは、代謝手段により（例えば、加水分解により）体内で化学式Ｉの化合物に転換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）； Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）； Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１）， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）およびＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されているように、様々の形態のプロドラッグが、当技術分野で知られている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
以下の実施例において、本発明の代表的な化合物の製造について説明している。
【００７３】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
５−ニトログアヤコールのナトリウム塩９７．５グラム（０．５１モル）を１リットルのＤＭＦに溶解し、１．５当量の臭化アリルを加えた。反応物を６５℃で２時間加熱し、その後、暗色はほとんど失われ、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる薄層クロマトグラフ法（ＴＬＣ）によると、出発材料が失われていることが分かった。溶液は真空中で濃縮され、残留物を水で洗浄した。生成物は、ろ過により単離して、真空中で乾燥した。こうして、淡黄色の固形物が１１２グラム得られた。メタノールによる再結晶化した試料は９３−９４℃の融点を示した。
【００７４】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
1リットルのジメチル・スルホキシドに７５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合液を６５℃に加熱した。上記で調製した淡黄色固形物の３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンを３０分間かけて少しずつ加え、その後、温度を９５℃に上げて３時間保持すると、出発材料はすべて消費された。その混合物は冷却され、１リットルの水と１リットルの２Ｎ塩酸との混合液に注がれた。精製していないが（１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでのＴＬＣによると）均一な所望の生成物が、ろ過により、淡褐色の固形物として単離された。この材料は、その後で、１：１のヘキサン／塩化メチレンに溶解されてシリカゲルを透過して６８グラムの淡黄色固形物が得られた。これはエチル／アセテート／ヘキサンにより再結晶化すると、６１−６２℃の融点を示した。上述の初めの再結晶化の母液水溶液は、２リットルのエチルアセテートにより抽出された。これは、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、濃縮されて濃い油となった。１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによるシリカでのカラム・クロマトグラフィにより、追加して１２グラムの表題の化合物が、黄色の固形物として得られた。ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨによる溶出により、真空中でゆっくり結晶化する濃い油が１２グラム得られた。これは、クライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）生成物、３−アリル−４−ニトロカテコールであることが分かった。
【００７５】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
２０グラム（０．５０モル）の６０％ＮａＯＨ／鉱油を２リットルフラスコに入れて、５００ミリリットルのヘキサンで洗浄した。１リットルのＤＭＦを加えてから、前の段階で調製した２−アリルオキシ−４−ニトロフェノールを７７グラム（０．４０モル）加えた。フェノールを加えるのは、アルゴン下において少しずつ実行された。混合液をアルゴン下にて室温で３０分間撹拌した後に、１０８グラム（０．４８モル）の（Ｒ）−トシル酸グリシジルを加え、混合液を窒素下にて一晩７０−７５℃に加熱した。冷却後すぐに、ＤＭＦを真空中で除去し、１リットルの塩化メチレンに置換した。これを５００ミリリットルの２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物は、ろ過され、真空中で濃縮されて油になり、その後、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルでカラム・クロマトグラフィ処理された。これにより、２つの出発材料をわずかに含む生成物２１グラムが得られ、続いて、淡黄色固形物として純粋の生成物２１グラムが得られた。混ざり物のある材料は、１．２リットルの１０％エチルアセテート／ヘキサンにより再結晶化されて、３４グラムの純粋な（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによるシリカゲルＴＬＣで均一な）（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）が得られた。
【００７６】
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５についての元素分析結果は次の通り。
【００７７】
（計算値）：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
（測定値）：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．４３
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イル）−メタノール
上記のようにして調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０グラム、８０ミリモル）を窒素下にて、メシチレン中で１５５℃に２４時間加熱した。形成された黒色固形物をろ過して、１．５グラムの非常に極性の強い物質が得られた。真空中で溶液を蒸発させた後に、塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィにより、１０グラムの回収された出発材料と７．５グラムの所望の転位した（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イル）−メタノールが得られ、後者は、真空中に置いておくと徐々に結晶化した（融点６７℃）。回収した出発材料に基づく収率は７５％である。
【００７８】
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５についての元素分析結果は次の通り。
【００７９】
（計算値）：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
（測定値）：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．３５
中間体５
トルエン−４−スルホン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イルメチルエステル
９．５５グラム（３８．０ミリモル）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イル）−メタノールを４６５ミリリットルのピリジンに溶解し、２９．０グラム（１５２ミリモル）のｐ−塩化トルエンスルホニルを加え、混合液を窒素下にて一晩室温で撹拌した。その後、水を加えて過剰の塩化トシルを急冷し、溶剤を真空中で除去した後に塩化メチレンで置換した。この溶液を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過、真空中での蒸発および１：１のヘキサン／塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィにより、１２．６グラム（９２％）のトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イルメチルエステルが得られた。これをそのままにしておくと徐々に結晶化して黄褐色の固形物（融点６０−６２℃）が得られた。
【００８０】
Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓについての元素分析結果は次の通り。
【００８１】
（計算値）：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
（測定値）：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．４４
中間体６
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
７００ミリリットルのベンゼンに１０．０グラム（２４．０ミリモル）の（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩を入れた溶液に、１．０３グラムのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（II）を加え、混合液を窒素下にて４８時間還流した。そして触媒をろ過により除去し、ろ過液を真空中で濃縮して茶色の油を得た。塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィにより、ＥおよびＺ異性体混合物として、７．２グラムの表題の化合物を得た。純粋のＥ異性体を含む部分を蒸発させることにより、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩を黄色の固形物（融点１０５−１０６℃）として得た。
【００８２】
Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓについての元素分析結果は次の通り。
【００８３】
（計算値）：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
（測定値）：Ｃ，５６．１２；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．３９
中間体７
｛７−ニトロ−８−［３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（６．１５グラム、１５．２ミリモル）を１８０ミリリットルのジオキサンに溶解した。次いで、酸化セレン（４．２０グラム、３７．９ミリモル）を加えてから、０．７０ミリリットルの水を加えた。この異成分混合物を窒素下で５時間還流にて加熱した。冷却後、反応物をろ過し、真空中で濃縮して暗黄色の固形物を得た。これをわずかの量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、５．７５グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を、明黄色の固形物（融点１３８−１４０℃）として得た。
【００８４】
Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ８Ｓについての元素分析結果は次の通り。
【００８５】
（計算値）：Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．０９；Ｎ，３．３４
（測定値）：Ｃ，５４．１０；Ｈ，３．８５；Ｎ，３．３１
中間体８
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
２００ミリリットルの酢酸／エタノール（１：１）に｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（３．５０グラム、８．３５ミリモル）を入れた溶液に、２．３５グラム（４２．１ミリモル）の鉄の粉末を加え、混合物を窒素下で８時間還流にて加熱した。反応が完了した後に、１５０ミリリットルの水を加えて、混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ過液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから真空中で蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで開始し７０％酢酸エチル／ヘキサンで終了するような勾配溶離液を用いてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、１．８５グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の結果：二重項８．８δ（１Ｈ）；二重項８．２δ（１Ｈ）；二重項７．８δ（２Ｈ）；二重項７．６δ（１Ｈ）；多重項７．３５δ（１Ｈ）；多重項７．２５δ（３Ｈ）；多重項４．６δ（１Ｈ）；多重項４．３−４．４δ（３Ｈ）；多重項４．２δ（１Ｈ）；一重項２．４δ（３Ｈ）。
【００８６】
中間体９
（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
４００ミリリットルの塩化メチレンに溶解した｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１０．５グラム、２５．９ミリモル）を−７８℃にて過剰のオゾンで処理した。その後、ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ミリリットル）を、３０分以上滴下して加え、混合物を室温に戻して、窒素雰囲気にて一晩撹拌した。そして、その混合物を塩化メチレンで６００ミリリットルになるように薄め、１００ミリリットルの２Ｎ塩酸で３回、２００ミリリットルの飽和重炭酸ナトリウムで２回、および２００ミリリットルの飽和塩水で１回、洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で乾燥させて、原油のような茶色の油とした。その油を３０％ヘキサン／塩化メチレンによりシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、７．５２グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を、黄色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の結果：二重項７．８δ（２Ｈ）；二重項７．６２δ（１Ｈ）；二重項７．４δ（２Ｈ）；二重項７．０δ（１Ｈ）；多重項４．４−４．６δ（２Ｈ）；多重項４．２δ（３Ｈ）；一重項２．４δ（３Ｈ）。
【００８７】
中間体１０
｛７−ニトロ−８−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
２５０ミリリットルのトルエンに３．００グラム（７．３７ミリモル）の［（２Ｒ）−８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩を溶かした溶液に、２．９０グラム（９．１０ミリモル）の１−トリフェニルホスホリルイデン−２−プロパノンを加えた。混合物を窒素下で室温にて５時間撹拌したところ、溶液から多少の生成物が沈殿した。溶剤を真空中で除去し、残留物をそのまま塩化メチレンによりシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、３．０グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を、黄色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の結果：二重項７．８δ（２Ｈ）；二重項７．６δ（１Ｈ）；二重項７．５δ（２Ｈ）；二重項７．４δ（２Ｈ）；二重項６．９５δ（１Ｈ）；二重項６．６δ（１Ｈ）；多重項４．５δ（１Ｈ）；二重項の二重項４．０δ（１Ｈ）；多重項４．２δ（３Ｈ）；一重項２．４５δ（３Ｈ）；一重項２．４δ（３Ｈ）。
【００８８】
中間体１１
（８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
２００ミリリットルの酢酸／エタノール（３：２）に｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（３．４０グラム、７．８３ミリモル）を溶かした溶液に、２．２５グラム（４０．２ミリモル）の鉄の粉末を加え、混合物を窒素下にて８時間還流にて加熱した。反応が完了した後に、１５０ミリリットルの水を加えて、混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ過液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから真空中で蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで開始し７０％酢酸エチル／ヘキサンで終了するような勾配溶離液を用いてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、２．５グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の結果：二重項８．１δ（１Ｈ）；二重項７．６δ（２Ｈ）；二重項７．４５δ（１Ｈ）；多重項７．２δ（４Ｈ）；多重項４．６δ（１Ｈ）；多重項４．３δ（３Ｈ）；多重項４．１δ（１Ｈ）；一重項２．５δ（３Ｈ）；一重項２．４δ（３Ｈ）。
【００８９】
中間体１２
［７−ニトロ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
４．２グラム（１０ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イルメチルエステルを４００ミリリットルの塩化メチレンに溶かした溶液をドライアイス／イソプロパノール槽で冷却してオゾンで飽和させた。そしてそれを酸素でパージし、２．６グラム（２０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加えた。その混合物を室温に戻して、窒素下にて２４時間撹拌した。そしてそれを３００ミリリットルの２Ｎ塩酸、水および飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して３．８グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を、融点１１６−１２０℃白色固形の４分の１水和物として得た。
【００９０】
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ８Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９１】
（計算値）：Ｃ，５２．４９；Ｈ，４．２８；Ｎ，３．４０
（測定値）：Ｃ，５２．３３；Ｈ，３．９２；Ｎ，３．３６
中間体１３
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
５０ミリリットルの酢酸エチル中の３．７５グラム（９．２ミリモル）の［（２Ｒ）−７−ニトロ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩と３．０グラムの酸化白金の混合物を、パル（Ｐａｒｒ）水素化装置にて４５ｐｓｉの水素で６時間処理した。混合物をその後セライト通してろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、始めは１０％ヘキサン／塩化メチレンを、次いで１％メタノール／塩化メチレンを、最後は２％メタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、１．５０グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を融点１４５℃白色固形の４分の１水和物として得た。
【００９２】
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９３】
（計算値）：Ｃ，５９．４１；Ｈ，４．８５；Ｎ，３．８５
（測定値）：Ｃ，５９．４１；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．７２
中間体１４
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル］−１−エタノン
ＤＭＦ（７５ミリリットル）に入れた２’，３’，４’−トリヒドロキシアセトフェノン（１０．６グラム、６３．０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１７．４グラム、１２６ミリモル）を加えた。５分後に（Ｒ）トシル酸グリシジル（９．６７グラム、４２．３ミリモル）を加えて、この異成分混合物を３時間７０℃に加熱した。溶剤を真空中で除去した後、残留物を水（８００ミリリットル）の中に入れ、その後酢酸エチル（４ｘ ３００ミリリットル）で抽出した。合成した有機物層を硫化マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空中で蒸発させて乾燥させた。このようにして得られた原油のような茶色の油を、４０％ヘキサン／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、表題化合物の（Ｓ）光学異性体を、そのままにしておくと固化する黄色の油として得た（７．５グラム、７８％）。質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は２２３（Ｍ−Ｈ）−。
【００９４】
Ｃ１１Ｈ１２Ｏ５・０．１０Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９５】
（計算値）：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．４４
（測定値）：Ｃ，５８．０２；Ｈ，５．０９
中間体１５
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシム
１：１エタノール／ピリジン（１００ミリリットル）に塩酸ヒドロキシルアミン（２．３８グラム、３４．２ミリモル）を入れた溶液を、エタノール（２００ミリリットル）に１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル］−１−エタノン（１．９２グラム、８．５７ミリモル）を入れた溶液を加えた。そしてこれを窒素下にて５時間加熱還流した。冷却後、溶剤を除去して酢酸エチルにより置換した。さらに溶液を水（２００ミリリットル）および２Ｎ塩酸（１００ミリリットル）で洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空中で蒸発させて、１．８９グラム（９３％）の表題化合物の（Ｓ）光学異性体を融点１６２℃灰色の固形物として得た。質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５・０．３５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９７】
（計算値）：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．７１
（測定値）：Ｃ，５３．５１；Ｈ，５．３０；Ｎ，５．５８
中間体１６
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−８−イル］メタノール
３．０３グラム（１２．６ミリモル）の１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシムを１：３のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトニトリル（１００ミリリットル）混合液に溶解した。溶液を氷／水の槽で冷やして、これに、オキシ塩化リン（１．２６ミリリットル、３５ミリモル）を１：３のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトニトリル（３０ミリリットル）に溶かした混合液を加えた。反応混合物を窒素下にて４８時間以上撹拌した。そして、それに、よく冷えた酢酸ナトリウムの飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空中で蒸発させた。得られた原油のような油を６０％ヘキサン／酢酸エチルにてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけて不純物を除去し、生成物を４０％ヘキサン／酢酸エチルにより溶離した。溶剤を真空中で蒸発させると、２．０８グラム（７５％）の表題化合物の（Ｓ）光学異性体が、融点１２０℃で白色の固形物として得られた。質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４・０．２０Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９９】
（計算値）：Ｃ，５８．７７；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．２３
（測定値）：Ｃ，５８．９３；Ｈ，４．９１；Ｎ，６．１４
中間体１７
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
塩化メチレン（１００ミリリットル）に［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−８−イル］メタノール（１．８０グラム、８．１４ミリモル）を入れた溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホン酸（３．９０グラム、２０．４ミリモル）を加えた。混合物を氷の槽で冷却し、その後、塩化メチレン（２０ミリリットル）にジイソプロピルエチルアミン（３．５５ミリリットル、２０．４ミリモル）を入れた溶液を滴下して加え、続いて、４−ジメチルアミノピリジン（０．６５グラム、５．３０ミリモル）を加えた。その溶液を室温まで暖めて、窒素下にて一晩撹拌した。反応物を塩化メチレンで５００ミリリットルの容積まで希釈してから、２Ｎ塩酸（２００ミリリットル）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ミリリットル）、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、黄色の油とした。その原油のような油を、不純物を除去するために塩化メチレンを用い、表題化合物の（Ｒ）−光学異性体を溶離するために３％メタノール／塩化メチレンを用いて、カラム・クロマトグラフにかけたところ、融点１２３℃の真空下で白色固形物（２．５６グラム、８４％）を得た。質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ６Ｓ・０．２０Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１０１】
（計算値）：Ｃ，５７．０４；Ｈ，４．６３；Ｎ，３．７０
（測定値）：Ｃ，５６．７５；Ｈ，４．６２；Ｎ，３．５１
中間体１８
５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリン
アセトニトリル（１．７７リットル）に６−メトキシ−２−メチルキノリン（１．７７グラム、１．０２モル）を入れた溶液を０−３℃に冷却してから、同じ温度に維持しつつ、Ｎ−ブロモスクシニミド（２００グラム、１．１２モル）を３０分以上かけて少しずつ加えた。得られた茶色の懸濁液を室温に暖め、さらに６時間撹拌した。反応物を１０％のＮａＨＳＯ３溶液（２１１ミリリットル）で急冷した。反応混合物を６００ミリリットルの容積まで濃縮し、０．１ＮのＮａＯＨ（２．５リットル）に徐々に注ぎ込んだ。その懸濁液（ｐＨ＝９）を１時間室温で撹拌してから、ろ過し、水（２ｘ１リットル）で洗浄し、真空中で乾燥して２５３グラム（９８．６％）の表題化合物を茶色の固形物として得た。Ｒｆ＝０．３９（３：７）ＥｔＯＡｃ：ヘプタンであり、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δは、８．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）であった。
【０１０２】
Ｃ１１Ｈ１０ＮＯＢｒについての元素分析結果は次の通り。
【０１０３】
（計算値）：Ｃ ５２．４０ Ｈ ３．９７ Ｎ，５．５６
（測定値）：Ｃ ５２．１３ Ｈ，３．９４ Ｎ，５．６１
中間体１９
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール
４８％ＨＢｒ（１３５ミリリットル）に５−ブロモ−２−メチル−６−メトキシキノリン（３０グラム、０．１２モル）を入れた混合物を７時間加熱還流してから１時間５℃に冷却して茶色で高粘度の懸濁液を得た。懸濁液を１時間０ないし５℃で撹拌してから、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ミリリットル）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、３４．９グラム（９２％）の表題化合物を茶色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δは、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）であった。ＭｅＯＨ（３５ミリリットル）中に、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３．４グラム、１０．５ミリモル）の臭化水素酸塩とアンバーリストＡ−２１イオン交換樹脂（１．７グラム、ＭｅＯＨで予備洗浄してオーブンで乾燥）とを入れた懸濁液を室温で３時間撹拌した。そして、混合物をろ過し、真空中で濃縮して２．５グラム（１００％）の黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．３６（１：１）ＥｔＯＡｃ：ヘプタンであり、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δは、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）であった。
【０１０４】
中間体２０
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシ］−２−プロパノール
ＤＭＡ（２００ミリリットル）に、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３０．１グラム、１２６ミリモル）、（Ｒ）ベンジルグリシジルエーテル（２４．９グラム、１５２ミリモル）およびトリエチルアミン（１７．４グラム、１７２ミリモル）を入れた溶液を、９５−９８℃の油槽にて２日間加熱した。その溶液を冷却して水（３００ミリリットル）に撹拌しながら注ぎ込んだ。生成した黄褐色の沈殿物をろ過し、水（１００ミリリットル）で洗浄して真空オーブンで乾燥して３７グラム（７３％）の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ）であり、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δは、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）で、比旋光度＝＋６．２度（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）であった。
【０１０５】
Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ３についての元素分析結果は次の通り。
【０１０６】
（計算値）：Ｃ ５９．６６ Ｈ ４．９７ Ｎ，３．４８
（測定値）：Ｃ ５９．４３ Ｈ，４．９７ Ｎ，３．５５
中間体２１
（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
トルエン（２リットル）に、（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシ］−２−プロパノール（１００グラム、０．２４９モル）およびヨウ化銅（Ｉ）（４７．４グラム、０．２４９モル）を入れた混合液に、ＮａＨ（１０．９グラム、０．４５モル）を、３０−３５℃にて２０分以上かけて少しずつ加えた。反応混合物を３０分以上３５℃に保持してから１１０℃まで徐々に加熱した。３０分後に、反応物を６０℃まで冷却し、追加のＮａＨ（１０．９グラム、０．４５モル）を加えた。これをさらに２時間、１１０℃に加熱してから室温に冷却し、水（２００ミリリットル）を滴下した。１５分間撹拌後、混合物をセライトベッドを通してろ過してから、トルエン（３ｘ５０ミリリットル）および水（５０ミリリットル）で洗浄した。２つの層に分離した。有機物の層を、水（１００ミリリットル）、ＮＨ４ＯＨ（１００ミリリットル）、２５％ＮａＣｌ（１００ミリリットル）で抽出し、真空中で濃縮して精製前の生成物３８７．６グラムを茶色のシロップとして得た。精製前の生成物を精製する前に、脱ベンジル化を行った。
【０１０７】
中間体２２
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール
ＥｔＯＨ（１ミリリットル）に（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．１６グラム、０．５ミリリットル）を入れた溶液に、シクロヘキセン（０．５ミリリットル）を加え、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１６グラム、１０モル％）を加えた。混合物を窒素下で１８時間加熱還流してから冷却してろ過した。触媒をメタノールですすぎ、ろ過物を真空中で濃縮して１１３グラム（９８％）の表題アルコールが灰色がかった白色の固形物として得られた。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δは、８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）であった。
【０１０９】
中間体２３
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩
トルエン（４０ミリリットル）に、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール（４．０グラム、１７．３ミリモル）、塩化ブロシル（４．８６グラム、１９．０ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（２０ミリグラム、０．１６ミリモル）およびトリエチルアミン（３．６２ミリリットル、２５．８ミリモル）を入れた溶液を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却してから水（２０ミリリットル）を加えた。３０分後、２つの層に分離した。有機物の層を８％ＮａＨＣＯ３（２０ミリリットル）とＨ２Ｏ（２０ミリリットル）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過してから真空中で濃縮した。得られた固形物を８０℃でイソプロピルアルコール（５０ミリリットル）とトルエン（１０ミリリットル）中に溶解し、室温に１時間以上冷却してから、ろ過し、（５：１）ＩＰＡ：トルエン（２ｘ５ミリリットル）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して５．９９グラム（７６．９％）の表題化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、１５７．９，１４４．３，１３８．１，１３４．７，１３２．９，１２９．７，１２９．６，１２９．０，１２２．４，１２１．７，１２１．３，１１８．８，７０．７，６７．６，６４．５，２５．４。
【０１１０】
実施例１
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．８７グラム、２．３ミリモル）と４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．４８グラム、２．２ミリモル）の混合物に３ミリリットルのジメチル・スルホキシドを加えた。その混合物を９７℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルである塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させた。塩化メチレンの層を５００ミリリットルの水で一度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、真空中で濃縮して０．９１グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけた。生成物部分を集めて０．０５９グラムの遊離塩基を純粋の黄色の油として得た。これをエタノールに溶かして加熱した。エタノールにシュウ酸二水和物（０．０１２５グラム、０．９９１ミリモル）を加えた。混合物を冷却した後、ろ過すると、０．０６１９グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１２９−１３３℃でだいだい色のシュウ酸塩として得られた。
【０１１１】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・２／３Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１１２】
（計算値）：Ｃ，６３．３８；Ｈ，５．１９；Ｎ，５．２８
（測定値）：Ｃ，６３．４８；Ｈ，４．９７；Ｎ，５．０８
実施例２
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．６３８グラム、１．６６ミリモル）と４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．４６グラム、２．１ミリモル）の混合物に１２ミリリットルのジメチル・スルホキシドを加えた。その混合物を９０℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルである塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させた。塩化メチレンの層を水で二度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶剤を蒸発させて０．９８グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけた。生成物部分を集めて、真空中で濃縮して０．３９グラムの表題化合物をほぼ純粋の明黄色の油として得た。これをエタノールとともにすりつぶすと、０．２５６３グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１７４−１７６℃で明黄色の固形物として得られた。
【０１１３】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１／４Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１１４】
（計算値）：Ｃ，７２．１１；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．４７
（測定値）：Ｃ，７２．０１；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．３２
実施例３
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．５０グラム、１．１ミリモル）、４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．３５グラム、１．５ミリモル）、２１ミリリットルのＴＨＦおよび２１ミリリットルのＤＭＦの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４５グラム、５．４ミリモル）を加えた。混合液を還流で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をそれぞれが５００ミリリットルである塩化メチレンと水との間で分離させた。塩化メチレンの層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、真空中で濃縮して０．６２グラムの黒い油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけたところ、０．１２グラムの遊離塩基を純粋の明黄色の油として得た。その油をエタノールに溶かし、エタノールにシュウ酸二水和物（０．０４００グラム、０．３１７ミリモル）を溶かした溶液に加えた。ろ過すると、０．０８７１グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１９６−２０１℃で黄色のシュウ酸塩として得られた。
【０１１５】
Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・２Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１１６】
（計算値）：Ｃ，５８．７３；Ｈ，５．１０；Ｎ，４．８９
（測定値）：Ｃ，５８．７８；Ｈ，４．４６；Ｎ，４．６３
中間体２４
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルエステル
３０ミリリットルの塩化メチレンに３．３グラム（２０ミリモル）の７−メトキシ−ベンゾフラノンを溶かした冷却した溶液（−２０℃）に、８．３ミリリットル（６．０ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。この冷えた混合物に、２０ミリリットルの塩化メチレンに８．５グラム（３０ミリモル）のトリフル無水物(triflic anhydride)を入れた溶液を滴下して加えた。１時間、温度を−２０℃に保った。そして、反応物を１００ミリリットルの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷却し、塩化メチレン（２ｘ１５０ミリリットル）で抽出した。結合した有機の抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して５．６グラムの所望の生成物を得た。質量分析（ＭＳ）（ＥＳ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）（相対強度）は２６５（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０１１７】
中間体２５
２−（７−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル０−４，４，５，５−テトラメチル−［１，２］オキサボロラン
トリエチルアミン（１ミリリットル）にトリフルオロ−メタンスルホン酸７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルエステル（０．６６０グラム、２．２３ミリモル）を入れた混合物に、始めに、ＴＨＦに３．７５ミリリットル（３．７５ミリモル）の１Ｎピナコールボランを加え、次に、塩化［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）と塩化メチレンとを１：１に合成したものを０．１０グラム加えた。反応物を３分間マイクロ波にて１５０℃で加熱した。溶剤を真空中で除去した。残留物を３００ミリリットルの水に取って、エーテル（２ｘ２００ミリリットル）で抽出した。結合した有機の抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶剤を真空中で除去した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、５０ミリリットルのシリカゲルを通してろ過して、０．３５０グラムの表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δは、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
中間体２６
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
ジメトキシエタン（１ミリリットル）に２−（７−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，２］オキサボロラン（１．１０グラム、２．０ミリモル）を入れた混合物にＣｓＣＯ３（０．６５０グラム、２．０ミリモル）、Ｈ２Ｏ（１ミリリットル）、４−トリフロロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（０．４８０グラム、１．４５ミリモル）、ＬｉＣｌ（０．１０グラム、２．４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６グラム、０．０５ミリモル）を加えた。反応物を５分間マイクロ波にて１５０℃で加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物を３００ミリリットルの塩化メチレンに取って、それぞれが２００ミリリットルである飽和炭酸ナトリウム水溶液と１ＮのＮＨ４ＯＨ水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として、１５０ミリリットルのシリカゲルを通してろ過して、０．５０グラムの表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δは、１．５（ｓ，９Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄｄ，２Ｈ）、６．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）で、質量分析（ＭＳ）（ＥＳ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）（相対強度）は３３０（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０１１９】
中間体２７
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
塩化メチレン（１０ミリリットル）に４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（０．５０グラム、１．５ミリモル）を入れた溶液に、塩化メチレン（５ミリリットル）にＴＦＡ（１ミリリットル）を入れた溶液を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌してから、２５０ミリリットルの塩化メチレンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１００ミリリットル）および飽和塩水で洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して０．３０グラムの表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δは、２．５（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）で、質量分析（ＭＳ）（ＥＳ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）（相対強度）は２３０（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０１２０】
実施例４
２−［４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
２ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．１７３グラム、０．３８ミリモル）、４−（７−メトキシベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１０グラム、０．４４ミリモル）および炭酸カリウム（０．１４５グラム、１．０ミリモル）を入れた混合物を、窒素下にて、室温で２日間次いで６０℃で６時間撹拌した。水を加えて、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、始めはヘキサン中の５０％酢酸エチル、次いで７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて１００ミリリットルのシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけた。生成物部分を合わせて濃縮したところ、０．０１５グラムの表題化合物のＳ光学異性体が黄色の固形物として得られた。
【０１２１】
質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例５
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．５１グラム、１．４ミリモル）、４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．３９グラム、１．７ミリモル）、２４ミリリットルのＴＨＦおよび２４ミリリットルのＤＭＦの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．５０グラム、５．９ミリモル）を加えた。混合物を撹拌し、１８時間還流で加熱した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと水とで分離した。酢酸エチルの層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、真空中で濃縮して０．７３１グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけた。使用するのに十分清浄な部分だけを集めた。それらを濃縮して０．１３グラムの遊離塩基を油として得た。これをエタノールに溶かした。エタノールにシュウ酸二水和物（０．０４１０グラム、０．３２５ミリモル）を入れた溶液を加えた。ろ過すると、０．１１グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１８３−１８５℃で明黄色のシュウ酸塩として得られた。
【０１２３】
Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１２４】
（計算値）：Ｃ，５９．９９；Ｈ，４．６６；Ｎ，５．１８
（測定値）：Ｃ，６０．０５；Ｈ，４．３９；Ｎ，４．９７
実施例６
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルトルエンスルホン酸塩（０．４３グラム、１．２ミリモル）、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．３１グラム、１．４ミリモル）、２１ミリリットルのＴＨＦおよび２１ミリリットルのＤＭＦの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４３グラム、５．１ミリモル）を加えた。混合物を撹拌し、２日間６０℃に加熱し、さらに１日間室温に放置した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと水とで分離した。酢酸エチルの層を水で４回洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、真空中で濃縮して０．２４グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけて０．１３グラムの遊離塩基を油として得た。これをエタノールに溶かし、エタノールにシュウ酸二水和物（０．０２１グラム、０．１７ミリモル）を入れた溶液に加えた。ろ過すると、０．０４２グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１７８−１８０℃で黄色のシュウ酸塩として得られた。
【０１２５】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．６Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１２６】
（計算値）：Ｃ，６０．８０；Ｈ，５．１４；Ｎ，５．２５
（測定値）：Ｃ，６０．５９；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．００
実施例７
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
［（２Ｒ）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチルトルエン−４−スルホン酸塩（０．６グラム、２ミリモル）、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．０４グラム、０．２ミリモル）、３０ミリリットルのＴＨＦおよび２５ミリリットルのＤＭＦの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．６グラム、７ミリモル）を加えた。混合物を撹拌し、１日間７０℃に加熱し、さらに３日間室温に放置した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと水とで分離した。酢酸エチルの層を水で４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、真空中で濃縮して０．８６グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけて０．２５グラムの遊離塩基を非常に明るい黄褐色の油として得た。これをエタノールに溶かした。エタノールにシュウ酸二水和物（０．０８５１グラム、０．６７５ミリモル）を入れた溶液を加えた。ろ過すると、０．１４３６グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、明るいクリーム色の不定形シュウ酸塩として得られた。
【０１２７】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４についての元素分析結果は次の通り。
【０１２８】
（計算値）：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．６８
（測定値）：Ｃ，６３．２２；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．５０
実施例８
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
［（２Ｒ）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．６７グラム、１．９ミリモル）、４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．４８グラム、２．１ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０．８０グラム、７．５ミリモル）の混合物に、２１ミリリットルのジメチルスルホキシドを加えた。混合物を撹拌し、１８時間７０℃に加熱した。シリカゲルでのＴＬＣから、多くのトシレートが未反応であることが分かった。１８時間、撹拌と８０℃加熱を続けた。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと水とで分離した。酢酸エチルの層を水で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、真空中で濃縮して０．８６グラムの黒い油を得た。これを４０％酢酸エチルとヘキサンにてシリカゲルでクロマトグラフにかけて０．２９グラムの遊離塩基を明るい黄褐色の油として得た。これをエタノールに溶かし、シュウ酸二水和物（０．０９７８グラム、０．７７６）の溶液に加えた。ろ過すると、０．１０４９グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、明るい灰色の不定形シュウ酸塩として得られた。
【０１２９】
Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３０】
（計算値）：Ｃ，６０．７４；Ｈ，４．５９；Ｎ，５．４５
（測定値）：Ｃ，６０．７２；Ｈ，４．３４；Ｎ，５．２６
実施例９
８−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール
［（２Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．３０８１グラム、０．８２０７ミリモル）および４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．５４グラム、２．５ミリモル）の混合物に、１０ミリリットルのジメチルスルホキシドを加えた。溶液を撹拌し、４．５時間８５℃に加熱した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分離した。酢酸エチルの層を水で４回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後に、ろ過し、溶剤を蒸発させて０．５５グラムの油を得た。これをヘキサンと酢酸エチルにてシリカゲルで溶離して０．０９グラムの遊離塩基を油として得た。これをＥｔＯＨに溶かし、シュウ酸二水和物（０．０３０４グラム、０．２４１ミリモル）をエタノールに溶かした溶液に加えた。ろ過すると、０．０９４８グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点が１２６−１２９℃で細かな白色のシュウ酸塩として得られた。
【０１３１】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３２】
（計算値）：Ｃ，６０．３４；Ｈ，４．８７；Ｎ，５．４１
（測定値）：Ｃ，６０．３６；Ｈ，４．９９；Ｎ，５．２６
中間体２８
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン
７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（５．２８グラム、２４．７ミリモル）に、ピリジン−４−ボロン酸（２．７３４グラム、２２．２４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１２．０グラム、５６．５ミリモル）、３７．５ミリリットルの１，４−ジオキサンおよび３．８ミリリットルの水を加えた。混合物を数分間真空中に置き、窒素を吹き付けた。これを５回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．９０９グラム、１．１１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（０．１９９４グラム、１．１２４ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．６２３４グラム、１．１２４ミリモル）を、同様にして高真空を用いてパージした。触媒を反応フラスコに加えて、３回繰り返してパージした。混合物を窒素下にて８０℃で撹拌した。１日後ＴＬＣによるとほとんどの出発材料が残っていた。追加のＫ３ＰＯ４（２．３グラム、１０．８ミリモル）をパージして加えた。窒素下にて８０℃で撹拌を１２ないし１４時間続けてから、次の日まで室温に置いた。混合物を水と酢酸エチルとで分離し、セライトを通してろ過し、層に分けた。有機の層を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で濃縮すると、６．０６グラムの黒い油が得られた。これをヘキサンと酢酸エチルの勾配にてシリカゲルで溶離して２．４３グラムの表題化合物を、ゆっくり結晶化する黄褐色の油として得た（融点７１−７２℃）。
【０１３３】
Ｃ１３Ｈ９ＮＳ・１／３Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３４】
（計算値）：Ｃ，７１．８６；Ｈ，４．４８；Ｎ，６．４５
（測定値）：Ｃ，７１．９３；Ｈ，４．３７；Ｎ，５．６６
中間体２９
Ｓ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピリジニウム４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸塩
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（１．００グラム、２．２２ミリモル）および４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン（０．５８グラム、２．７ミリモル）の混合物に、４ミリリットルのベンゼンを加えた。混合物を７５℃で１８時間撹拌すると、大部分の溶剤は蒸発した。シリカゲルでのＴＬＣでは、ほとんどの出発材料が残存していた。反応混合物を室温に放置して数日間大気にさらした。残ったタールを５２℃にてアセトンですりつぶすと固形物となった。固形物を破砕し、蒸発により体積は減少して約２０ミリリットルになった。ろ過すると、０．６５８１グラムの表題化合物が灰色の固形物として得られた（ｄｅｃ．＞１７５℃）。
【０１３５】
Ｃ３２Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ２・２Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３６】
（計算値）：Ｃ，５５．０９；Ｈ，３．６１；Ｎ，４．０２
（測定値）：Ｃ，５５．１３；Ｈ，３．８８；Ｎ，３．７７
実施例１０
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
氷の槽で冷却した４．５ミリリットルのＥｔＯＨに溶かしたＳ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピリジニウム４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸塩（０．５０６０グラム、０．７６４８ミリモル）の懸濁液を撹拌しているところへ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５グラム、１．２ミリモル）を加えた。これをほぼ室温になるまで撹拌した。シリカゲルでのＴＬＣでは、生成物といくらかの出発材料が示された。０℃で撹拌している混合物に、わずかに余分の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応物を撹拌し、一晩室温に暖めた。溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間で分離した。酢酸エチルの層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、真空中で濃縮すると、０．３１グラムの油が得られた。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけると、０．１３０７グラムの遊離塩基が油として得られた。これをＥｔＯＨに溶かし、シュウ酸二水和物（０．０４２６グラム、０．３３８ミリモル）をエタノールに溶かした溶液に加えた。ろ過すると、０．１２３７グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点が１８３−１８５℃で白色のシュウ酸塩として得られた。
【０１３７】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１／３Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３８】
（計算値）：Ｃ，６４．１１；Ｈ，５．１２；Ｎ，５．３４
（測定値）：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５．０５；Ｎ，５．２８
実施例１１
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
３ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．１８グラム、０．４０ミリモル）、４−ベンゾフラン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１５グラム、０．７５ミリモル）および炭酸カリウム（０．２１グラム、１．５ミリモル）を入れた混合物を、窒素下にて６０℃で２４時間撹拌した。混合物を、それぞれが２５０ミリリットルの水と酢酸エチルとで分離した。有機物部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物を、始めはヘキサン中の２５％酢酸エチル、次いでヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液として用いて５０ミリリットルのシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけた。生成物部分を合わせて濃縮したところ、０．０２５グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１４９−１５０℃で淡い黄色の固形物として得られた。
【０１３９】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１４０】
（計算値）：Ｃ，７４．０９；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．６５
（測定値）：Ｃ，７３．９６；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．４３
実施例１２
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
３ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．１８グラム、０．４０ミリモル）、４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン（０．１０３グラム、０．５１ミリモル）および炭酸カリウム（０．２１グラム、１．５ミリモル）を入れた混合物を、窒素下にて、室温で３日間、そしてさらに６０℃で６時間撹拌した。混合物を、それぞれが２５０ミリリットルの水と酢酸エチルとで分離した。有機物部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物を、始めはヘキサン中の２５％酢酸エチル、次いでヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液として用いて５０ミリリットルのシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけた。生成物部分を合わせて濃縮したところ、０．０６０グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１０３−１０４℃で淡い黄色の固形物として得られた。
【０１４１】
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１４２】
（計算値）：Ｃ，７４．５３；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．６９
（測定値）：Ｃ，７４．５２；Ｈ，６．４９；Ｎ，６．６３
中間体３０
４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピリジン
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（９．８０グラム、３９．６ミリモル）に、ピリジン−４−ボロン酸（４．４４５グラム、３６．２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１９．５グラム、９１．９ミリモル）、６１ミリリットルの１，４−ジオキサンおよび６ミリリットルの水を加えた。混合物を数分間真空中に置き、窒素を吹き付けた。これを５回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．７１グラム、３．３１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（０．０５６３グラム、０．３１８ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７４７グラム、０．３１５１ミリモル）を、同様にしてパージした。触媒を反応フラスコに加えて、さらに３回窒素でパージした。混合物を８０℃で２２時間撹拌した（撹拌棒）。ＴＬＣによるとほとんど変化がなかった。混合物を８０℃で４時間機械により撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとで分離し、セライトを通してろ過し、層に分けた。有機の層を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で２回洗浄した。２回目には飽和塩水を加えて、層が素早く分離するようにした。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して真空中で濃縮すると１１．３５グラムの黒色の油が得られた。これをヘキサンと酢酸エチルの勾配にてシリカゲルで溶離すると、３．８６グラムの回収出発材料および融点９０−９１℃で明るい茶色の結晶として４．２８グラムの表題化合物を得た。
【０１４３】
Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮＳについての元素分析結果は次の通り。
【０１４４】
（計算値）：Ｃ，６３．５４；Ｈ，３．２８；Ｎ，５．７０
（測定値）：Ｃ，６３．１９；Ｈ，３．２６；Ｎ，５．４６
実施例１３
２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．９２グラム、２．０ミリモル）および４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピリジン（０．５０グラム、２．０ミリモル）の混合物に、８ミリリットルのアセトンを加えた。混合物を４時間還流処理し、室温で一晩撹拌し、さらに５時間還流処理した。溶液は徐々に蒸発し、随時補充した。室温で一晩放置すると、いくらかの結晶が生成された。これに１５ミリリットルのメチルエチルケトンを加えた。混合物を一晩還流処理した。シリカゲルでのＴＬＣでは、出発材料が存在し、生成物は見つからなかった。溶液を蒸発させた。残留物を１３０℃で一晩撹拌した。高粘度の混合物が固化した。それを破砕して粉々にした。これに１２ミリリットルのエタノールを加えた。この異種成分からなる混合物を氷の槽にて撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１２グラム、３．２ミリモル）をまず加えた。ピリジウム塩による消費を保証するためにいくらかの余分を加えた。反応物を一晩撹拌して室温まで暖めた。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間で分離した。酢酸エチルの層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して真空中で濃縮すると０．８４グラムの暗色の油が得られた。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけると、０．２９グラムの遊離塩基が油として得られた。これをエタノールに溶かし、エタノール中にシュウ酸二水和物（０．０８１１グラム、０．６４３ミリモル）を入れた溶液に加えた。ろ過すると、０．２６５９グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点２０３−２０７℃で白色のシュウ酸塩として得られた。
【０１４５】
Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・２／３Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１４６】
（計算値）：Ｃ，５９．５２；Ｈ，４．７０；Ｎ，４．９６
（測定値）：Ｃ，５９．５９；Ｈ，４．４０；Ｎ，４．７４
実施例１４
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
３ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．１８グラム、０．４０ミリモル）、２−ピペリジン−４−イル−ベンズオキサゾール（０．１２１グラム、０．５９ミリモル）および炭酸カリウム（０．２１グラム、１．５ミリモル）を入れた混合物を、窒素下にて、室温で３日間、そしてさらに６０℃で６時間撹拌した。混合物を、それぞれが２５０ミリリットルの水と酢酸エチルとで分離した。有機物部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物を、始めはヘキサン中の５０％酢酸エチル、次いで７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて５０ミリリットルのシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけた。生成物部分を合わせて濃縮したところ、０．０４０グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１２８−１３０℃で暗いベージュ色の固形物として得られた。
【０１４７】
Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１４８】
（計算値）：Ｃ，７１．４９；Ｈ，６．１２；Ｎ，１０．００
（測定値）：Ｃ，７１．６０；Ｈ，６．０６；Ｎ，１０．１９
分子量などの物理的特性あるいは化学式などの化学的特性に対して、ここで範囲が用いられている場合には、その範囲に特有の実施形態のすべての結合や小結合が含まれることを意味する。
【０１４９】
この文書において引用され、あるいは記載されている個々の特許、特許出願、および出版物の開示は、それらの全内容を本願に引用して援用する
当業者であれば、本発明の好ましい実施例に対して数多くの変更や修正が可能であること、およびそれらの変更や修正が本発明の精神から離れることなくして可能であることを理解するであろう。従って、付記された請求の範囲は、本発明の真の精神と範囲に含まれるすべての等価な変形を含むことを意味する。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、その全体を本願に引用して援用する２００２年９月１２日米国出願Ｎｏ．６０／４１０，０３３を基礎とする優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病は人口の５％以上がかかっており、１５ないし２０％の終身有病率という重大な健康問題である。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、うつ病やうつ病関連症状の治療に成果を上げ、ほとんどの処方薬に使われるようになった。しかしながら、この薬は作用の発現開始が遅く、十分な治療効果をもたらすまでに数週間を要することもしばしばである。さらに、全患者の３分の２以下にしか効果を示さない。
【０００４】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、うつ病やその他の病態の治療によく使われている。ＳＳＲＩは、神経細胞のセロトニン再取り込みを遮断して、シナプス領域におけるセロトニン濃度を高め、その結果、後シナプス性セロトニン受容体の活動を活発にすることで作用する。
【０００５】
しかし、ＳＳＲＩの単回投与は、シナプスのセロトニンを増加させると考えられている神経細胞のセロトニン輸送体を抑制できるとしても、臨床的改善を実現するまでには長期に渡る治療が必要である。
【０００６】
ＳＳＲＩは、セロトニン作動性の細胞体近傍におけるセロトニンのレベルを増加させ、この余剰のセロトニンが、前頭主要部でのセロトニン放出の減少を起こさせるソマトデンドリティック自己受容体すなわち５ＨＴ１Ａ受容体を活性化すると推測されている。このネガティブフィードバックは、抗うつ薬により生じたシナプスのセロトニン増加を制限することになる。
【０００７】
５ＨＴ１Ａ抑制薬は、このネガティブフィードバックを制限し、セロトニン再取り込み作用の効率を改善すると思われる（Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．， et al., Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３４９：１５９４−１５９７（１９９７））。このような併用療法はセロトニン再取り込み阻害薬の効果を促進すると期待される。
【０００８】
従って、セロトニン再取り込みを抑制すると同時に５ＨＴ１Ａ受容体の抑制薬ともなるような改良された化合物を提供することが強く望まれている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の説明
本発明によると、化学式（Ｉ）で示される一連の新規な化合物、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩が得られる。
【化１】
【００１０】
化学式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに無関係であって、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、２ないし６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカンアミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォニル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォンアミド基であり、
ＸおよびＹは、互いに無関係であって、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、２ないし６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカンアミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォニル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォンアミド基であるか、または、ＸおよびＹは、両者が総合して、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係であって、水素、ハロゲン、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ６は、水素または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
破線は、随意的な二重結合を示しており、
Ｚは、酸素またはイオウであり、
Ｑは、炭素または窒素であり、
ｎは、０または１である。
【００１１】
Ｒ１は、好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。より好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。本発明のさらに好ましい実施例では、Ｒ１は水素である。
【００１２】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、互いに無関係に、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。本発明のさらに好ましい実施例では、Ｒ２およびＲ３は、互いに無関係に、水素、シアノ基、またはハロゲンから選択される。
【００１３】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、互いに無関係に、水素、アミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である。より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係に、水素、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００１４】
Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、互いに無関係に、水素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基から選択される。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、互いに無関係に、水素、トリフルオロメチル基、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００１５】
Ｒ６は、好ましくは、水素、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｚは、好ましくはイオウであり、Ｑは、好ましくは炭素であり、ｎは、好ましくは０であって破線は二重結合を表す。
【００１６】
本発明の他の好ましい実施例においては、化学式（Ｉａ）で表される化合物が得られる。
【化１ａ】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は前述の通りである。
【００１７】
さらに本発明のその他の好ましい実施例においては、化学式（Ｉｂ）で表される化合物が得られる。
【化１ｂ】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８は前述の通りである。
【００１８】
本発明は、ベンゾジオキサンメチルアミンのＲおよびＳ立体異性体のどちらにも関すると同時に、そのＲおよびＳ立体異性体の混合物にも関する。本願書において、発明により得られた化合物の立体配置が示されていない場合、本発明の成果物の名称は、ＲおよびＳ光学異性体のいずれかだけでなく、両者の混合物をも意味する。本発明のいくつかの実施例においては、好ましくはＳ光学異性体である。本発明の特定の化合物については（例えば、ＸおよびＹがイミダゾールを形成する場合）、互変異性型が存在する場合がある。従って、本出願は、本発明による化合物のすべての互変異性型をも包含する。
【００１９】
実施例において、立体異性体が選択された場合、対応する光学異性体から実質的に独立しているものとする。従って、対応する光学異性体から実質的に独立した光学異性体とは、分離技術により単離または分離された、あるいは対応する光学異性体から独立して調製された化合物を指す。ここでいう「実質的に独立した」とは、一つの立体異性体の成分比率が非常に大きくなるように構成された化合物を意味する。特定の実施例における化合物は特定の立体異性体が重量比で少なくとも約９０％となっている。本発明の他の実施例においては、化合物は特定の立体異性体が重量比で少なくとも約９９％となっている。選択された光学異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩の生成と結晶化
のような当業者に良く知られた方法でラセミ混合物から単離されるか、または以下に記述されている方法によって準備される。例えば、Jacques，et al.， Enantiomers， Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981); Wilen，S.H.，et al.， Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)、またはWilen，S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p．268 (E.L. Eliel， Ed.，Univ. of Notre Dame Press， Notre Dame， IN 1972)を参照せよ。
【００２０】
ここでの用法として、「アルキル基」は、脂肪族炭化水素鎖を指しており、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、およびイソヘキシル基を意味する。低アルキル基とは１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００２１】
ここでの用法として、「アルカンアミド基」は、Ｒが１ないし５個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である基を意味する。
【００２２】
ここでの用法として、「アルカノイル基」は、Ｒが１ないし５個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−である基を意味する。
【００２３】
ここでの用法として、「アルカノイロキシ基」は、Ｒが１ないし５個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である基を意味する。
【００２４】
ここでの用法として、「アルカンサルフォンアミド基」は、Ｒが１ないし６個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である基を意味する。
【００２５】
ここでの用法として、「アルカンサルフォニル基」は、Ｒが１ないし６個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−である基を意味する。
【００２６】
ここでの用法として、「アルコキシ基」は、Ｒが１ないし６個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｏ−である基を意味する。
【００２７】
ここでの用法として、「カルボキサミド基」は、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である基を意味する。
【００２８】
ここでの用法として、「カルボアルコキシ基」は、Ｒが１ないし５個の炭素原子のアルキル基であって、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である基を意味する。
【００２９】
ここでの用法として、「ハロゲン」（または「ハロ基」）は、塩素、臭素、フッ素、および沃素を意味する。
【００３０】
製薬学的に許容しうる塩とは、以下の有機および無機の酸から誘導されるものである：酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に知られた許容される酸。
【００３１】
化学式（Ｉ）の化合物の具体例は、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール、
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール、
８−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール、
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、である。
【００３２】
本発明による化合物は、以下に述べる一般的な説明と具体例に従って調製される。特に断らなければ、使われる変数は化学式（Ｉ）に対して定義されたものである。（図式１）：特に、以下に図示されるように、適当に置換されたピペリジン（２）が、ジメチル・スルホキシドなどの溶媒中において、適切に置換されたメチルトシル酸ベンゾジオキサンまたは臭化ベンゾジオキサン（１）と化合されて、数時間、７０ないし１００℃に加熱される。
【００３３】
あるいは、適当に置換されたピペリジンを適切に置換された塩化カルボン酸ベンゾジオキサンによりアシル化してから、得られたアミドを水素化アルミニウムリチウムまたはボラン／ＴＨＦなどの適切な還元剤によってアミンに還元しても良い。また、ピペリジンを、水素化シアノボロ・ナトリウムのような還元剤の存在下で、適切に置換されたベンゾジオキサン・カルボキシアルデヒドと化合させても良い。
【化１】
【００３４】
（図式２）：他の方法としては、適当に置換されたピリジン（３）が、ジメチル・スルホキシドなどの高沸点極性溶媒中において、適切に置換されたメチルトシル酸ベンゾジオキサンまたは臭化ベンゾジオキサン（１）によりアルキル化されて、ピリジニウムイオン（４）を作る。
【化２】
【００３５】
メチルトシル酸ベンゾジオキサンおよびハロゲン化ベンゾジオキサン（１）は既知の化合物であり、後述の図式３の方法（ａ）によって、適当に置換されたサリチルアルデヒドから調製しても良い。サリチルアルデヒド（５）は、適切な塩基の存在下において、エピハロヒドリンまたはアリルスルホン酸グリシジルによってアルキル化される。アルデヒド成分は、ベイヤー・ビリジャー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ）法によりフェノールに変換され、炭酸カリウムのような塩基によって処理され環化してベンゾジオキサン・メタノール（７）を生じる。このアルコールは、塩化ｐ−トルエンスルホン酸と第３アミン塩基によって処理されてトシレートに変化する、または処理によって臭化物に変化する。他の方法（ｂ）としては、置換されたサリチルアルデヒド（８）を、ベンジルやアルデヒド（９）のような適切な保護基によって保護し、上述のように、フェノール（１０）に変換しても良い。フェノールのグリシジルエーテル（１１）への変化に続いて、脱保護基と環化が、重炭酸ナトリウムの存在下で、トランスファー水素化により同時に生じる。臭化物またはトシレートは、前述のようにして調製される。あるいは、メチル臭化ベンゾジオキサンは、前記の手順（ｃ）によって適切に置換されたグアヤコール（１２）から調製しても良い。グアヤコールは前述のようにアリルスルホン酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによってアルキル化される。さらに、メチルエーテル（１３）は４８％の臭化水素によって処理されて開裂し、エポキシドがブロモヒドリン（１４）に変換される。メチル臭化ベンゾジオキサンへの直接環化は、ミツォノブ（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ）法により生じる。
【化３】
【００３６】
Ｒ４がＨである本発明による２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンは、以下の図式４に示されているように、調製しても良い。
【００３７】
特に、適当に置換されたニトログアヤコール（１５）は、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下において臭化アリルによってアルキル化された後に、水酸化ナトリウムなどの試薬により脱メチル化される。得られた４−ニトロ−２−アリルオキシフェノール（１７）は、さらに、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下において、トシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによってアルキル化され、メシチレンやキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱されて、アルキル基の転位とジオキサン環の環化が生じる。結果として生じた第一級アルコール（１９）は、第３アミンまたはピリジンの存在下において、塩化ｐ−トルエンスルホン酸と反応してトシレートに変換される。あるいは、その他に、トリフェニルホスフィンと結合して四臭化炭素または四塩化炭素と反応し、ハロゲン化物に変換される。その後、アリル側鎖は、還流する塩化メチレンまたはベンゼン中で触媒である塩化ビスアセトニトリル・パラジウム（II）で処理されて異性体化される。還流するジオキサンと水のもとで化合物（２０）の酸化セレンによるアリル酸化によりｏ−ニトロ桂皮アルデヒドが得られ、酢酸中の鉄によって直ちに還元されて環化され、２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチルトシレート（２１）またはハロゲン化物が得られる。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化４】
【００３８】
Ｒ４がアルキル基である本発明の２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンは、以下の様式（図式５）で、上述のニトロオレフィンから調製しても良い。転位したオレフィン（２０）は、オゾンと第３アミンあるいは四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムにより順次処理されてｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）となる。ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）状態における適当なトリフェニルホスホリリデン・ケトンによる縮合によって、ｏ−ニトロシンナミル・ケトンが得られ、これは、酢酸中の鉄によって直ちに還元されて環化され、対応する２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−メチルトシレート（２４）が得られる。上述のように、トシレートは、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。上記のウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）過程におけるトリメチルホスホノアセテートのトリフェニルホスホリリデン・ケトンへの置換は、それに続く塩化スズ（II）によるニトロ基の還元と酸における環化を経て、Ｒ４が水酸基である本発明の化合物を生じさせる。この水酸基誘導体は、塩化ホスホリルまたは臭化ホスホリルなどの酸塩化物とともに処理されて、Ｒ４がハロゲン基である本発明の化合物を生じさせる。上記のウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）過程におけるシアノメチルホスホン酸ジエチルのトリフェニルホスホリリデン・ケトンへの置換は、それに続く塩化スズ（II）によるニトロ基の還元と酸における環化を経て、Ｒ４が水酸基である本発明の化合物を生じさせる。この水酸基誘導体は、塩化ホスホリルまたは臭化ホスホリルなどの酸塩化物とともに処理されて、Ｒ４がアミノ基である本発明の化合物を生じさせる。
【化５】
【００３９】
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチルアミンの６の位置に付けられた本発明の化合物は、以上の他に、次の図式６のスクラウプ（Ｓｋｒａｕｐ）キノリン合成法の一種によって調製しても良い。適当に置換されたメチルトシル酸ベンゾジオキサン（２５）は、ジクロロエタンなどの溶媒中で標準条件下にて硝酸処理されて、得られたニトロ化合物（２６）は、硫化炭素上の白金などの触媒によって水素による処理で還元される。得られたアニリン（２７）は、塩化水素とｐ−クロルアニルまたはナフトキノンなどの酸化剤との存在下において、アクロレインとともに処理されて、対応する２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（２８）を生じさせる。上述のように、トシレートは、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物を生じさせる。
【化６】
【００４０】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミンは、以下に（図式７）図示するようにして調製される。上述のｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）は、酢酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下にてヒドロキシルアミン塩酸塩との処理によりオキシム（２９）に変換され、その後、ニトロ基は、炭素上のパラジウムでの水素化によりアミンに還元される。Ｎ−酸化キナゾリンへの環化は、オストロウスキ（Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ）の方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．２，ｐ．３８９，１９９６）に従って、適当なオルト・エステルと還流処理することにより生じる。Ｎ−酸化キナゾリンは、ラネーニッケル上の水素などの適切な還元剤によりキナゾリン（３０）に還元してもよい。他の方法としては、オルト・エステルでの長時間の還流をすれば、直接不均化反応により還元されたキナゾリンが生じ、カラム・クロマトグラフィによって、２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレートまたはハロゲン化物が分離される。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化７】
【００４１】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−イルメチルアミンは、その他に、以下の図式８に示した方法によって、上述の転位したオレフィンから調製しても良い。ニトロオレフィン（２０）は、まず、還流するエチルアセテート中にて塩化第一スズ二水和物などの適切な還元剤で処理されてアニリンに還元され、得られたアミンは、適当な酸ハロゲン化物または無水物によってアシル化される。オレフィン（３１）は、次に、過剰な過ヨウ素酸ナトリウムの存在下において、触媒作用をする四酸化オスミウムによる開裂によってアルデヒド（３２）に変換される。２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キナゾリン−２−メチルトシレート（３０）またはハロゲン化物への直接の環化は、アンモニアとアミドアルデヒドによる処理で生じ、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによるトシレートまたはハロゲン化物の置換によって、上述と同様に、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化８】
【００４２】
本発明の２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノザリン−２−イルメチルアミンは、以下の図式９に図示するようにして調製される。上述のｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）は、三酸化クロム（ジョーンズ酸化）または亜塩素酸ナトリウムなどの適切な酸化剤により酸化されてｏ−ニトロ安息香酸（３３）になり、この酸は、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３塩基の存在下にて、ジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）によってｏ−ニトロアニリン（３４）に変換される。得られたニトロアニリンは炭素上のパラジウムと水素により還元されてジアミンになり、適当なジカルボニル化合物（例えば、グリオキサール、２，３−ブタンジオン、３，４−ヘキサンジオン）による処理で環化されて２，３−ジヒドロ−１，４ジオキシノ［２，３−ｆ］キノザリン−２−メチルトシレート（３６）またはハロゲン化物を生じる。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化９】
【００４３】
上述の化学反応で用いられたｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）は、この他に、以下の図式１０に示すようにして調製しても良い。適当なモノアリル化カテコール（３７）は上述のようにトシル酸グリシジルから合成され、還流するメシチレンにより転位する。ベンゾジオキサンメタノール（３９）への環化は、エタノール中にて重炭酸ナトリウムとの処理により行われ、このアルコールは、上述のようにしてトシレート（４０）またはハロゲン化物に変換される。還流する塩化メチレン中で触媒である塩化ビスアセトニトリル・パラジウム（II）で処理されて二重結合が転位し、上述のごとくオゾンまたは過ヨウ素酸ナトリウム中の四酸化オスミウムによって開裂した後に、得られたアルデヒド（４１）は、硝酸および塩化スズ（IV）との組み合わせにより位置選択的に硝酸処理される。
【化１０】
【００４４】
本発明の７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール−８−イルメチルアミンは、以下の図式８に図示するようにして調製される。図式８に示されているアミドオレフィン（３１）は、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下にて触媒である四酸化オスミウムで処理されて開裂して対応するｏ−アミドベンズアルデヒド（３２）になる。このアルデヒドは、ベイヤー・ビリジャー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ）反応においてメタ・ペルオキシ安息香酸による処理でフェノール（４２）に変換され、オルト・エステルなどの適当な脱水剤またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒によって還流にて処理されて、７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール（４３）への環化を生じる。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本願発明の表題の化合物が得られる。
【化１１】
【００４５】
他の方法として、ニトロオレフィン（２０）は、このオレフィンを過ヨウ素酸ナトリウム中の四酸化オスミウムにより開裂してアルデヒド（４５）としてからベイヤー・ビリジャー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ）法によりフェノール（４６）に変換する前に、上記の図式８に示すように塩化スズ（II）により還元し、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）などの適切な保護基により保護しても良い。炭素に付着したパラジウム上での水素との処理による脱保護基反応でｏ−アミノフェノール（４７）が得られ、これは、適当なオルト・エステル、カルボン酸または無水物によって処理されて、７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンズオキサゾール（４３）へと環化する。ｏ−アミノフェノールを、臭化または塩化シアンあるいは適切に置換された塩化カルバモイルで処理すると、Ｒ４がアミノ基である本発明の化合物が導かれる。ｏ−アミノフェノールを、カルボニル・ジイミダゾールで処理するとオキサゾロンが得られ、これは、塩化または臭化ホスホリルなどの無機無水物による処理を経て、Ｒ４がハロゲンである本発明の化合物に至る。上述のように、適当に置換されたピペリジンによってトシレートを置換すると、本発明の表題の化合物が得られる。
【化１２】
【００４６】
Ｒ１が水素でＲ４がアルキル基である本発明の化合物は、以下の図式１３に従って最も都合良く調製される。適当な２’，３’，４’− 三水酸基アシルフェノン（４８）は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下において、トシル酸グリシジルまたはエピハロヒドリンによって位置選択的にアルキル化され、対応する７−アシル−８−ヒドロキシベンゾジオキサン−２−メタノール（４９）を生じる。ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムによる反応でケトンがオキシムに変換された後、適当なジメチルアルカン酸アミド中で塩化ホスホリルで処理されてオキサゾール（５１）への環化が起こる。得られた７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−メタノールは、ピリジン中にて塩化ｐ−トルエンスルホン酸により処理されてトシレート（５２）に変換され、上述のように適当なピペリジンと結合されて本発明の表題の化合物を生じる。
【化１３】
【００４７】
本発明の７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンは、以下の図式１４に図示するようにして調製される。図式９で述べたジアミン（３５）は、適当なカルボン酸の還流で処理されて環化し、イミダゾール（５３）を生じる。高沸点カルボン酸中の２塩酸ジアミンの還流により、時にはトシル基の塩化物による置換が起こる。ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによってトシレートまたはハロゲン化物が置換されて、Ｒ７が水素、ペルフルオロアルキル基またはアルキル基である本発明の７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンが得られる。上述のジアミンを臭化または塩化シアンあるいは適切に置換された塩化カルバモイルで処理すると、Ｒ７がアミノ基である本発明の化合物が導かれる。ジアミンをカルボニル・ジイミダゾールで処理するとイミダゾロンが得られ、これは、塩化または臭化ホスホリルなどの無機無水物による処理を経て、Ｒ７がハロゲンである本発明の化合物に至る。上述のように、適当に置換されたピペリジンによってトシレートを置換すると、本発明の表題の化合物が得られる。
【化１４】
【００４８】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、以下の図式１５に図示するようにして調製される。特に、図式４で述べたクライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）転位による第一級アルコール（１９）は、第３アミンまたはピリジンの存在下において、塩化ｐ−トルエンスルホン酸と反応してトシレート（５４）に変換される。あるいは、その他に、トリフェニルホスフィンと結合して四臭化炭素または四塩化炭素と反応し、ハロゲン化物に変換される。その後、アリル側鎖は、低温にてオゾンで処理された後、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの第三塩基を徐々に作用させるかあるいは触媒作用をする四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムとによる処理かによって、開裂してアルデヒド（５５）になる。ニトロ基は、炭素上のパラジウムでの水素化によりアミンに還元される。酸化白金上の水素によって還元されたニトロ基は、Ｒ８が水素であるインドール（５６）を直接形成する。この他に、アルデヒドを、適当なグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬で処理するか、またはフッ化セシウムの存在下でトリフルオロメチル・トリメチルシランで処理し、その後、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはスウェルン（Ｓｗｅｒｎ）試薬などの適切な酸化剤によって酸化してケトンにしてから、酸化白金上の水素によって還元して、Ｒ８がアルキル基またはトリフルオロメチル基であるインドール（５６）を生じさせても良い。トシレートまたはハロゲン化物は、ジメチルスルホン酸などの高沸点溶媒中で、適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本発明の表題の化合物を生じさせる。
【化１５】
【００４９】
本発明の２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドールは、この他に、以下の手順（図式１６）によって、ニトロアルデヒド（２１）から調製しても良い。ｏ−ニトロベンズアルデヒド（２２）は、適切な塩基触媒の存在下において、適当なニトロアルカンによって濃縮され、対応するｏ，β−ジニトロスチレン（５７）を生じる。２つのニトロ基は、炭素上のパラジウムによる水素で還元された後に環化して、インドール（５８）を形成する。トシレートは、上述のように適当に置換されたピペリジンによって置換されて、本発明の表題の化合物を生じさせる。
【化１６】
【００５０】
本発明の化合物は、従来からの方法によって、その光学異性体に分離しても良く、あるいは、好ましくは、上述の手順におけるエピハドヒドリンまたはラセミ体トシル酸グリシジルの代わりに、（２Ｒ）−（−）−グリシジル・３−ニトロベンゼン−スルホン酸またはトシル酸（Ｓベンゾジオキサン・メタンアミンのために）、あるいは（２Ｓ）−（＋）−グリシジル・３−ニトロベンゼン−スルホン酸またはトシル酸（Ｒ光学異性体のために）の置換によって、個別の光学異性体を直接調製しても良い。
【００５１】
さらにもう一つの方法では、本発明の複素環縮合ベンゾジオキサンは、図式１７に従って調製しても良い。化合物Ｉの合成は、Ｒ’が１ないし６の炭素原子を有するアルキル基である５９を、アセトニトリル中のＮ−ハロスクシニミドなどの試薬によりハロゲン化して６０（Ｈａｌは臭素、塩素、沃素などのハロゲン）を生じることから始まる複数のステップから成る。塩化メチレンなどの適切な溶媒中で三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第２鉄またはヨウ化トリメチルシリルなどのルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸により、あるいは、臭化水素や塩化水素などの強プロトン酸により、６０は脱保護基反応を起こして塩６１を生じる。６１の遊離塩基は、エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中でアンバーリストＡ−２１レジンスラリーによる中和によって得ても良い。
【００５２】
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適切な極性溶媒中で、ベンジルまたは置換されたベンジルで保護されたグリシジルエーテル（（Ｒ’’を含む図式）、ここで、Ｒ’’はベンジル、４−ブロモベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−または４−ニトロベンジル、または４−メトキシベンジルなどの置換されたベンジル）によって、６１はアルキル化されて、遊離塩基または塩として、６２を生じる。次いで、６２は、トルエンなどの適切な溶媒中で、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸チタニウム、炭酸セシウム、ｔ−ブトキシドカリウムまたは三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下において、トリス・ジベンジリデンアセトン・ジパラジウム、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、パラジウムアセテートなどのパラジウム触媒を、（±）ＢＩＮＡＰやその個別の光学異性体、（±）Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰやその個別の光学異性体、１−１’−ビス・ ジフェニルホスフィノ・フェロセン、１，３−ビス・ジフェニルホスフィノ・プロパン、１，２ビス・ジフェニルホスフィノ・エタンから成る群の配位子とともに用いることにより、あるいはまた、トルエンなどの適切な溶媒中で、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの塩基の存在下において、ヨウ化銅などの銅触媒により、環化されて６３が得られる
【化１７】
【００５３】
塩化メチレンなどの適切な溶媒中で、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化第２鉄またはヨウ化トリメチルシリルなどのルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸により、または、ＨＢｒ、ＨＣｌなどの強プロトン酸により、あるいはまた、パラジウム触媒および水素、シクロヘキセン、メチルシクロヘキセンまたはギ酸アンモニウムなどの水素転移試薬とを用いた還元開裂条件により、キノリン６３が脱保護基反応を起こして、複素環縮合ベンゾジオキサンメタノール６４を生じる。
【００５４】
６４のヒドロキシル部分は、塩化メチレン、ＴＨＦまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下にて、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化２−、３−または４−ニトロベンゼンスルホニル、あるいは塩化２−または４−ブロモベンゼンスルホニルなどの塩化アリル−またはアルキルスルホニルによって活性化されて、Ｒ’’’がｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−、３−または４−ニトロベンゼンスルホン酸塩、あるいは、２−または４−ブロモベンゼンスルホン酸塩などのスルホン酸塩である６５が得られる。ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの極性溶媒中で、ヒーニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下にて、６５は、本発明に適したピペリジンと結合して、本発明Ｉの化合物が得られる。
【００５５】
上述の化学反応に適したフェノール、グアヤコール、カテコール、２’、３’、４’−トリヒドロキシアシルフェノンおよびメチルトシル酸ベンゾジオキサンは、公知の化合物またはこの分野の技術教育を受けた者により調製できるものである。適当に置換されたピペリジンやテトラヒドロピリジン、例えば、以下の図式１８に図示した４−（７−メトキシベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、公知の化合物またはこの分野の技術教育を受けた者により容易に調製できるものである。適当に置換されたベンゾフラノン（６６）は、トリフル無水物(triflic anhydride)およびトリエチルアミンなどの第３塩基によって処理して、トリフレート（６７）に変換される。ジオキサボロラン（６８）への変換は、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）などの適切なパラジウム触媒および第３塩基の存在下にて、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランにより処理することで行われる。ジオキサボロラン（６８）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を含むスズキ条件の下で、適当に保護されたアザ複素環トリフレートと結合されて（６９）を生じ、それに続く脱保護基によって、本発明の化合物の一種を製造するのに適した置換テトラヒドロピリジン（７０）が得られる。炭素上のパラジウムなどの触媒による水素化によって、７０の二重結合が還元されて、置換ピペリジンを生じる。置換ピペリジンは本発明のさらに別の化合物の製造に必要である。
【化１８】
【００５６】
図式２に適合した置換ピリジンは公知の化合物であるか、または、以下の図式１９に４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジンのために図示した方法により、この分野の技術教育を受けた者により容易に調製できる。適切に置換されたブロモベンゾチオフェンまたはブロモベンゾフラン（７１）は、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）などのパラジウム触媒を含むスズキ条件の下で、ピリジン−４−ボロン酸と結合して、本発明の化合物の製造に有益な中間物（７２）を生じるようにしても良い。
【化１９】
【００５７】
チータム（Ｃｈｅｅｔｈａｍ）ら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）によって用いられたのと同じ手順が、本発明の化合物のセロトニン輸送体に対する親和性を決定するために用いられた。この化合物が雄のラットの前頭皮質膜から３Ｈ−パロキセチンを除去する能力は、トムテック（Ｔｏｍ Ｔｅｃｈ）ろ過装置を用いて遊離３Ｈ−パロキセチンの影響を分離し、ワラック１２０５ベータプレート（Ｗａｌｌａｃ １２０５ Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅ）計数器を用いて放射活性量を計って、決定した。こうして決定された標準臨床抗うつ薬に対するＫｊは、フルオキセチンに対しては１．９６ｎＭであり、イミプラミンに対しては１４．２ｎＭ、ジメリジンに対しては６７．６ｎＭである。ラットの前頭皮質膜における３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニン吸収阻害との間には強い相関関係が見られた。
【００５８】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性は、ヒトの５−ＨＴ１Ａ受容体の核酸を安定に入れたＣＨＯ細胞を用いるホール（Ｈａｌｌ）らの方法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４４，１６８５（１９８５））を一部変更した方法によって、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を除去する請求の範囲に記載の化合物の能力を試験することにより、確認された。本発明の化合物に対する５−ＨＴ１Ａ親和性は、下記にＫｊとして報告する。
【００５９】
５−ＨＴ１Ａ受容体における抑制因子活性は、ラザレノ（Ｌａｚａｒｅｎｏ）とビルドサル（Ｂｉｒｄｓａｌｌ）が用いた方法と同様の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて確認された。その方法で、クローン・ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含む膜に対する３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響する試験化合物の能力を決定した。作動因子は結合を生み出すが、抑制因子は何の増加も生み出さず、むしろ標準的な作動因子８−ＯＨＤＰＡＴの効果を無効にする。試験した化合物の最高抑制効果はＩｍａｘとして表現されており、その有効性はＩＣ５０で定義した。
【００６０】
前述の３つの段落において述べた３つの標準的な試験手順は次の通りである。
【表１】
【００６１】
【００６２】
フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンといった抗うつ薬と同様に、本発明の化合物は、脳の神経伝達物質セロトニンの再取り込みを強く阻止する能力を有している。従って、それらは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の投与によって通常治療されている病態の治療に有効である。例えば、うつ病（大うつ病性障害、小児期うつ病、気分変調を含むがこれに限られない）、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意力欠如障害（活動過剰を伴う場合と伴わない場合とがある）、強迫障害（抜毛癖を含むがこれに限られない）、スペクトラム脅迫障害（自閉症を含むがこれに限られない）、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、拒食症や多食症といった摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカイン依存症やアルコール依存症、性機能障害（早漏を含むがこれに限られない）、失禁（便失禁、急迫性尿失禁、溢流性尿失禁、受動失禁、反射性尿失禁、腹圧性尿失禁、労作性尿失禁および尿失禁を含むがこれに限られない）および関連する諸症状である。さらに、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体に対する強力な親和性と抑制活性とを有している。混合薬剤（例えば、フルオキセチンおよびピンドロール）を用いた最近の臨床試験によると、ＳＳＲＩ活性と５−ＨＴ１Ａ抑制とを組み合わせることで、治療における抑うつ効果の発現がより早いことが示されている（Ｂｌｉｅｒ ａｎｄ Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，１９９５；Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｍ．Ｂ．Ｔｏｍｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。従って、本発明の化合物は、抑うつ病の治療に対して非常に興味深く、かつ、有益である。
【００６３】
このように、本発明は、哺乳類、特に人類における上記に掲げたそれぞれの病気を治療し、予防し、抑制し、または緩和する方法を提供し、それを必要とする哺乳類に対して薬剤として有効な量の本発明化合物を与えることから成る方法を提供する。
【００６４】
さらに、少なくとも１つの化学式Ｉの化合物、その混合物、および、または、その製剤可能な塩、および薬剤として許容できるそのための基材からなる、病状あるいは中枢神経系を治療・抑制するための製剤可能な混合物は、この発明により包含される。そのような混合物は、「レミントン製剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）」に述べられているような許容できる製剤手順に従って調製される。薬剤として許容できる基材は、製剤における他の成分と両立しうるものであり、生物学的に受け入れられるものである。
【００６５】
この発明の化合物の投与は、そのままでも従来の薬剤基材と混合しても良く、また、経口でも非経口でも良い。可能な固体基材には、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、あるいは封止剤としても作用する１またはそれ以上の材料が含まれる。粉末の場合には、基材は、細かく分割された機能成分と混合された細かく分割された固体である。錠剤の場合には、機能成分は、適切な比率で必要な圧縮特性を有する基材と混合されて、所望の形状・大きさに詰められる。粉末および錠剤は、好ましくは機能成分が９９％まで含有される。適切な固体基材には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００６６】
液体基材は、溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシル剤を準備するのに用いても良い。この発明の機能成分は、水、有機溶液、両者の混合液、あるいは製剤に許容しうる油または油脂などの製剤上許容できる液体に溶解または懸濁可能である。液体基材は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、着色、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などのその他の適切な製剤上の添加物を含むことができる。経口または非経口投与のための液体基材として適切な例には、水（特に、上述の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールまたは多価アルコール例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、および油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）を含む。非経口投与のために、基材は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどのオイリー・エステルであってもよい。滅菌液体基材は、非経口投与のための滅菌液状混合物において使用される。
【００６７】
滅菌の溶液または懸濁液である液状製薬混合物は、例えば、筋肉注射、腹腔内投与あるいは皮下注射によって投与され得る。滅菌溶液は、静脈内に投与することもできる。液状または固形混合物形態では、経口投与しても良い。
【００６８】
好ましくは、製薬混合物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒または座薬の形態になっている。そのような形態の場合、混合物は、有効成分の適量を含む単位用量に細分されている。すなわち、単位用量形態は、例えば、小分けした粉末、小瓶、アンプル、充填済み注射器または液体入り小袋などの包装された混合物になっていてもよい。単位用量形態は、例えば、カプセルや錠剤自体であっても良いし、適当な数のそれらの混合物を包装したものであっても良い。
【００６９】
患者に与えられる量は、何が投与されるか、病気の予防か治療かといった投与の目的や患者の状態、投与の方法、その他によって変わる。治療への適用においては、この発明の化合物は、既に病気に罹っている患者に対して、治癒あるいは少なくとも病気やその合併症の症状がいくらかでも回復するために十分な量だけ与えられる。これを実現するのに適切な量は、「治療有効量」として定義される。特別な場合の治療において用いられるべき用量は、主治医の判断により決められなければならない。関連する変数には、特別な状態、および患者の大きさ、年令、反応パターンなどが含まれる。一般的には、最初の投薬量は1日当たりおよそ５ミリグラムであり、ヒトにおいて望ましい用量を与えるように、日用量を1日当たりおよそ１５０ミリグラムまで徐々に増やしていく。
【００７０】
与えるとは、ここでは、本発明の化合物または混合物を直接投与することだけでなく、体内において活性な化合物すなわち薬物の同等量を形成するプロドラッグ、誘導体あるいは類似物を投与することをも意味する。
【００７１】
本発明は、化学式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとは、ここでは、代謝手段により（例えば、加水分解により）体内で化学式Ｉの化合物に転換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）； Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）； Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ）．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１）， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）およびＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されているように、様々の形態のプロドラッグが、当技術分野で知られている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７２】
以下の実施例において、本発明の代表的な化合物の製造について説明している。
【００７３】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
５−ニトログアヤコールのナトリウム塩９７．５グラム（０．５１モル）を１リットルのＤＭＦに溶解し、１．５当量の臭化アリルを加えた。反応物を６５℃で２時間加熱し、その後、暗色はほとんど失われ、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる薄層クロマトグラフ法（ＴＬＣ）によると、出発材料が失われていることが分かった。溶液は真空中で濃縮され、残留物を水で洗浄した。生成物は、ろ過により単離して、真空中で乾燥した。こうして、淡黄色の固形物が１１２グラム得られた。メタノールによる再結晶化した試料は９３−９４℃の融点を示した。
【００７４】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
1リットルのジメチル・スルホキシドに７５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合液を６５℃に加熱した。上記で調製した淡黄色固形物の３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンを３０分間かけて少しずつ加え、その後、温度を９５℃に上げて３時間保持すると、出発材料はすべて消費された。その混合物は冷却され、１リットルの水と１リットルの２Ｎ塩酸との混合液に注がれた。精製していないが（１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでのＴＬＣによると）均一な所望の生成物が、ろ過により、淡褐色の固形物として単離された。この材料は、その後で、１：１のヘキサン／塩化メチレンに溶解されてシリカゲルを透過して６８グラムの淡黄色固形物が得られた。これはエチル／アセテート／ヘキサンにより再結晶化すると、６１−６２℃の融点を示した。上述の初めの再結晶化の母液水溶液は、２リットルのエチルアセテートにより抽出された。これは、硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、濃縮されて濃い油となった。１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによるシリカでのカラム・クロマトグラフィにより、追加して１２グラムの表題の化合物が、黄色の固形物として得られた。ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨによる溶出により、真空中でゆっくり結晶化する濃い油が１２グラム得られた。これは、クライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）生成物、３−アリル−４−ニトロカテコールであることが分かった。
【００７５】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
２０グラム（０．５０モル）の６０％ＮａＯＨ／鉱油を２リットルフラスコに入れて、５００ミリリットルのヘキサンで洗浄した。１リットルのＤＭＦを加えてから、前の段階で調製した２−アリルオキシ−４−ニトロフェノールを７７グラム（０．４０モル）加えた。フェノールを加えるのは、アルゴン下において少しずつ実行された。混合液をアルゴン下にて室温で３０分間撹拌した後に、１０８グラム（０．４８モル）の（Ｒ）−トシル酸グリシジルを加え、混合液を窒素下にて一晩７０−７５℃に加熱した。冷却後すぐに、ＤＭＦを真空中で除去し、１リットルの塩化メチレンに置換した。これを５００ミリリットルの２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物は、ろ過され、真空中で濃縮されて油になり、その後、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルでカラム・クロマトグラフィ処理された。これにより、２つの出発材料をわずかに含む生成物２１グラムが得られ、続いて、淡黄色固形物として純粋の生成物２１グラムが得られた。混ざり物のある材料は、１．２リットルの１０％エチルアセテート／ヘキサンにより再結晶化されて、３４グラムの純粋な（１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによるシリカゲルＴＬＣで均一な）（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）が得られた。
【００７６】
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５についての元素分析結果は次の通り。
【００７７】
（計算値）：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
（測定値）：Ｃ，５７．５０；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．４３
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イル）−メタノール
上記のようにして調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０グラム、８０ミリモル）を窒素下にて、メシチレン中で１５５℃に２４時間加熱した。形成された黒色固形物をろ過して、１．５グラムの非常に極性の強い物質が得られた。真空中で溶液を蒸発させた後に、塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィにより、１０グラムの回収された出発材料と７．５グラムの所望の転位した（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イル）−メタノールが得られ、後者は、真空中に置いておくと徐々に結晶化した（融点６７℃）。回収した出発材料に基づく収率は７５％である。
【００７８】
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ５についての元素分析結果は次の通り。
【００７９】
（計算値）：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８
（測定値）：Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．３５
中間体５
トルエン−４−スルホン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イルメチルエステル
９．５５グラム（３８．０ミリモル）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イル）−メタノールを４６５ミリリットルのピリジンに溶解し、２９．０グラム（１５２ミリモル）のｐ−塩化トルエンスルホニルを加え、混合液を窒素下にて一晩室温で撹拌した。その後、水を加えて過剰の塩化トシルを急冷し、溶剤を真空中で除去した後に塩化メチレンで置換した。この溶液を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過、真空中での蒸発および１：１のヘキサン／塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィにより、１２．６グラム（９２％）のトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イルメチルエステルが得られた。これをそのままにしておくと徐々に結晶化して黄褐色の固形物（融点６０−６２℃）が得られた。
【００８０】
Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓについての元素分析結果は次の通り。
【００８１】
（計算値）：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
（測定値）：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．５８；Ｎ，３．４４
中間体６
｛７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
７００ミリリットルのベンゼンに１０．０グラム（２４．０ミリモル）の（Ｒ）−［８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩を入れた溶液に、１．０３グラムのビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（II）を加え、混合液を窒素下にて４８時間還流した。そして触媒をろ過により除去し、ろ過液を真空中で濃縮して茶色の油を得た。塩化メチレンを溶離液としてシリカゲルでのカラム・クロマトグラフィにより、ＥおよびＺ異性体混合物として、７．２グラムの表題の化合物を得た。純粋のＥ異性体を含む部分を蒸発させることにより、｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８［（Ｅ）−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩を黄色の固形物（融点１０５−１０６℃）として得た。
【００８２】
Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓについての元素分析結果は次の通り。
【００８３】
（計算値）：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．４５
（測定値）：Ｃ，５６．１２；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．３９
中間体７
｛７−ニトロ−８−［３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（６．１５グラム、１５．２ミリモル）を１８０ミリリットルのジオキサンに溶解した。次いで、酸化セレン（４．２０グラム、３７．９ミリモル）を加えてから、０．７０ミリリットルの水を加えた。この異成分混合物を窒素下で５時間還流にて加熱した。冷却後、反応物をろ過し、真空中で濃縮して暗黄色の固形物を得た。これをわずかの量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、５．７５グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を、明黄色の固形物（融点１３８−１４０℃）として得た。
【００８４】
Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ８Ｓについての元素分析結果は次の通り。
【００８５】
（計算値）：Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．０９；Ｎ，３．３４
（測定値）：Ｃ，５４．１０；Ｈ，３．８５；Ｎ，３．３１
中間体８
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
２００ミリリットルの酢酸／エタノール（１：１）に｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（３．５０グラム、８．３５ミリモル）を入れた溶液に、２．３５グラム（４２．１ミリモル）の鉄の粉末を加え、混合物を窒素下で８時間還流にて加熱した。反応が完了した後に、１５０ミリリットルの水を加えて、混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ過液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから真空中で蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで開始し７０％酢酸エチル／ヘキサンで終了するような勾配溶離液を用いてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、１．８５グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の結果：二重項８．８δ（１Ｈ）；二重項８．２δ（１Ｈ）；二重項７．８δ（２Ｈ）；二重項７．６δ（１Ｈ）；多重項７．３５δ（１Ｈ）；多重項７．２５δ（３Ｈ）；多重項４．６δ（１Ｈ）；多重項４．３−４．４δ（３Ｈ）；多重項４．２δ（１Ｈ）；一重項２．４δ（３Ｈ）。
【００８６】
中間体９
（８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
４００ミリリットルの塩化メチレンに溶解した｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１０．５グラム、２５．９ミリモル）を−７８℃にて過剰のオゾンで処理した。その後、ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ミリリットル）を、３０分以上滴下して加え、混合物を室温に戻して、窒素雰囲気にて一晩撹拌した。そして、その混合物を塩化メチレンで６００ミリリットルになるように薄め、１００ミリリットルの２Ｎ塩酸で３回、２００ミリリットルの飽和重炭酸ナトリウムで２回、および２００ミリリットルの飽和塩水で１回、洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で乾燥させて、原油のような茶色の油とした。その油を３０％ヘキサン／塩化メチレンによりシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、７．５２グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を、黄色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の結果：二重項７．８δ（２Ｈ）；二重項７．６２δ（１Ｈ）；二重項７．４δ（２Ｈ）；二重項７．０δ（１Ｈ）；多重項４．４−４．６δ（２Ｈ）；多重項４．２δ（３Ｈ）；一重項２．４δ（３Ｈ）。
【００８７】
中間体１０
｛７−ニトロ−８−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
２５０ミリリットルのトルエンに３．００グラム（７．３７ミリモル）の［（２Ｒ）−８−ホルミル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩を溶かした溶液に、２．９０グラム（９．１０ミリモル）の１−トリフェニルホスホリルイデン−２−プロパノンを加えた。混合物を窒素下で室温にて５時間撹拌したところ、溶液から多少の生成物が沈殿した。溶剤を真空中で除去し、残留物をそのまま塩化メチレンによりシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、３．０グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を、黄色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の結果：二重項７．８δ（２Ｈ）；二重項７．６δ（１Ｈ）；二重項７．５δ（２Ｈ）；二重項７．４δ（２Ｈ）；二重項６．９５δ（１Ｈ）；二重項６．６δ（１Ｈ）；多重項４．５δ（１Ｈ）；二重項の二重項４．０δ（１Ｈ）；多重項４．２δ（３Ｈ）；一重項２．４５δ（３Ｈ）；一重項２．４δ（３Ｈ）。
【００８８】
中間体１１
（８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
２００ミリリットルの酢酸／エタノール（３：２）に｛（２Ｒ）−７−ニトロ−８−［（Ｅ）−３−オキソ−１−ブテニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（３．４０グラム、７．８３ミリモル）を溶かした溶液に、２．２５グラム（４０．２ミリモル）の鉄の粉末を加え、混合物を窒素下にて８時間還流にて加熱した。反応が完了した後に、１５０ミリリットルの水を加えて、混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ過液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから真空中で蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで開始し７０％酢酸エチル／ヘキサンで終了するような勾配溶離液を用いてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、２．５グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の結果：二重項８．１δ（１Ｈ）；二重項７．６δ（２Ｈ）；二重項７．４５δ（１Ｈ）；多重項７．２δ（４Ｈ）；多重項４．６δ（１Ｈ）；多重項４．３δ（３Ｈ）；多重項４．１δ（１Ｈ）；一重項２．５δ（３Ｈ）；一重項２．４δ（３Ｈ）。
【００８９】
中間体１２
［７−ニトロ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
４．２グラム（１０ミリモル）のトルエン−４−スルホン酸（２Ｒ）−８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ダイオキシン−２−イルメチルエステルを４００ミリリットルの塩化メチレンに溶かした溶液をドライアイス／イソプロパノール槽で冷却してオゾンで飽和させた。そしてそれを酸素でパージし、２．６グラム（２０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加えた。その混合物を室温に戻して、窒素下にて２４時間撹拌した。そしてそれを３００ミリリットルの２Ｎ塩酸、水および飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して３．８グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を、融点１１６−１２０℃白色固形の４分の１水和物として得た。
【００９０】
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ８Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９１】
（計算値）：Ｃ，５２．４９；Ｈ，４．２８；Ｎ，３．４０
（測定値）：Ｃ，５２．３３；Ｈ，３．９２；Ｎ，３．３６
中間体１３
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
５０ミリリットルの酢酸エチル中の３．７５グラム（９．２ミリモル）の［（２Ｒ）−７−ニトロ−８−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩と３．０グラムの酸化白金の混合物を、パル（Ｐａｒｒ）水素化装置にて４５ｐｓｉの水素で６時間処理した。混合物をその後セライト通してろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、始めは１０％ヘキサン／塩化メチレンを、次いで１％メタノール／塩化メチレンを、最後は２％メタノール／塩化メチレンを用いてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、１．５０グラムの表題化合物の（Ｒ）光学異性体を融点１４５℃白色固形の４分の１水和物として得た。
【００９２】
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９３】
（計算値）：Ｃ，５９．４１；Ｈ，４．８５；Ｎ，３．８５
（測定値）：Ｃ，５９．４１；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．７２
中間体１４
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル］−１−エタノン
ＤＭＦ（７５ミリリットル）に入れた２’，３’，４’−トリヒドロキシアセトフェノン（１０．６グラム、６３．０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１７．４グラム、１２６ミリモル）を加えた。５分後に（Ｒ）トシル酸グリシジル（９．６７グラム、４２．３ミリモル）を加えて、この異成分混合物を３時間７０℃に加熱した。溶剤を真空中で除去した後、残留物を水（８００ミリリットル）の中に入れ、その後酢酸エチル（４ｘ ３００ミリリットル）で抽出した。合成した有機物層を硫化マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空中で蒸発させて乾燥させた。このようにして得られた原油のような茶色の油を、４０％ヘキサン／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけたところ、表題化合物の（Ｓ）光学異性体を、そのままにしておくと固化する黄色の油として得た（７．５グラム、７８％）。質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は２２３（Ｍ−Ｈ）−。
【００９４】
Ｃ１１Ｈ１２Ｏ５・０．１０Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９５】
（計算値）：Ｃ，５８．４６；Ｈ，５．４４
（測定値）：Ｃ，５８．０２；Ｈ，５．０９
中間体１５
１−［５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシム
１：１エタノール／ピリジン（１００ミリリットル）に塩酸ヒドロキシルアミン（２．３８グラム、３４．２ミリモル）を入れた溶液を、エタノール（２００ミリリットル）に１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル］−１−エタノン（１．９２グラム、８．５７ミリモル）を入れた溶液を加えた。そしてこれを窒素下にて５時間加熱還流した。冷却後、溶剤を除去して酢酸エチルにより置換した。さらに溶液を水（２００ミリリットル）および２Ｎ塩酸（１００ミリリットル）で洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空中で蒸発させて、１．８９グラム（９３％）の表題化合物の（Ｓ）光学異性体を融点１６２℃灰色の固形物として得た。質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５・０．３５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９７】
（計算値）：Ｃ，５３．８１；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．７１
（測定値）：Ｃ，５３．５１；Ｈ，５．３０；Ｎ，５．５８
中間体１６
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−８−イル］メタノール
３．０３グラム（１２．６ミリモル）の１−［（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル］−１−エタノンオキシムを１：３のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトニトリル（１００ミリリットル）混合液に溶解した。溶液を氷／水の槽で冷やして、これに、オキシ塩化リン（１．２６ミリリットル、３５ミリモル）を１：３のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／アセトニトリル（３０ミリリットル）に溶かした混合液を加えた。反応混合物を窒素下にて４８時間以上撹拌した。そして、それに、よく冷えた酢酸ナトリウムの飽和溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空中で蒸発させた。得られた原油のような油を６０％ヘキサン／酢酸エチルにてシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけて不純物を除去し、生成物を４０％ヘキサン／酢酸エチルにより溶離した。溶剤を真空中で蒸発させると、２．０８グラム（７５％）の表題化合物の（Ｓ）光学異性体が、融点１２０℃で白色の固形物として得られた。質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４・０．２０Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【００９９】
（計算値）：Ｃ，５８．７７；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．２３
（測定値）：Ｃ，５８．９３；Ｈ，４．９１；Ｎ，６．１４
中間体１７
［２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−８−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
塩化メチレン（１００ミリリットル）に［（８Ｓ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール−８−イル］メタノール（１．８０グラム、８．１４ミリモル）を入れた溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホン酸（３．９０グラム、２０．４ミリモル）を加えた。混合物を氷の槽で冷却し、その後、塩化メチレン（２０ミリリットル）にジイソプロピルエチルアミン（３．５５ミリリットル、２０．４ミリモル）を入れた溶液を滴下して加え、続いて、４−ジメチルアミノピリジン（０．６５グラム、５．３０ミリモル）を加えた。その溶液を室温まで暖めて、窒素下にて一晩撹拌した。反応物を塩化メチレンで５００ミリリットルの容積まで希釈してから、２Ｎ塩酸（２００ミリリットル）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ミリリットル）、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、黄色の油とした。その原油のような油を、不純物を除去するために塩化メチレンを用い、表題化合物の（Ｒ）−光学異性体を溶離するために３％メタノール／塩化メチレンを用いて、カラム・クロマトグラフにかけたところ、融点１２３℃の真空下で白色固形物（２．５６グラム、８４％）を得た。質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ６Ｓ・０．２０Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１０１】
（計算値）：Ｃ，５７．０４；Ｈ，４．６３；Ｎ，３．７０
（測定値）：Ｃ，５６．７５；Ｈ，４．６２；Ｎ，３．５１
中間体１８
５−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルキノリン
アセトニトリル（１．７７リットル）に６−メトキシ−２−メチルキノリン（１．７７グラム、１．０２モル）を入れた溶液を０−３℃に冷却してから、同じ温度に維持しつつ、Ｎ−ブロモスクシニミド（２００グラム、１．１２モル）を３０分以上かけて少しずつ加えた。得られた茶色の懸濁液を室温に暖め、さらに６時間撹拌した。反応物を１０％のＮａＨＳＯ３溶液（２１１ミリリットル）で急冷した。反応混合物を６００ミリリットルの容積まで濃縮し、０．１ＮのＮａＯＨ（２．５リットル）に徐々に注ぎ込んだ。その懸濁液（ｐＨ＝９）を１時間室温で撹拌してから、ろ過し、水（２ｘ１リットル）で洗浄し、真空中で乾燥して２５３グラム（９８．６％）の表題化合物を茶色の固形物として得た。Ｒｆ＝０．３９（３：７）ＥｔＯＡｃ：ヘプタンであり、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δは、８．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）であった。
【０１０２】
Ｃ１１Ｈ１０ＮＯＢｒについての元素分析結果は次の通り。
【０１０３】
（計算値）：Ｃ ５２．４０ Ｈ ３．９７ Ｎ，５．５６
（測定値）：Ｃ ５２．１３ Ｈ，３．９４ Ｎ，５．６１
中間体１９
５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール
４８％ＨＢｒ（１３５ミリリットル）に５−ブロモ−２−メチル−６−メトキシキノリン（３０グラム、０．１２モル）を入れた混合物を７時間加熱還流してから１時間５℃に冷却して茶色で高粘度の懸濁液を得た。懸濁液を１時間０ないし５℃で撹拌してから、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ミリリットル）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、３４．９グラム（９２％）の表題化合物を茶色の固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δは、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）であった。ＭｅＯＨ（３５ミリリットル）中に、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３．４グラム、１０．５ミリモル）の臭化水素酸塩とアンバーリストＡ−２１イオン交換樹脂（１．７グラム、ＭｅＯＨで予備洗浄してオーブンで乾燥）とを入れた懸濁液を室温で３時間撹拌した。そして、混合物をろ過し、真空中で濃縮して２．５グラム（１００％）の黄色固形物を得た。Ｒｆ＝０．３６（１：１）ＥｔＯＡｃ：ヘプタンであり、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δは、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）であった。
【０１０４】
中間体２０
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシ］−２−プロパノール
ＤＭＡ（２００ミリリットル）に、５−ブロモ−２−メチル−６−キノリノール（３０．１グラム、１２６ミリモル）、（Ｒ）ベンジルグリシジルエーテル（２４．９グラム、１５２ミリモル）およびトリエチルアミン（１７．４グラム、１７２ミリモル）を入れた溶液を、９５−９８℃の油槽にて２日間加熱した。その溶液を冷却して水（３００ミリリットル）に撹拌しながら注ぎ込んだ。生成した黄褐色の沈殿物をろ過し、水（１００ミリリットル）で洗浄して真空オーブンで乾燥して３７グラム（７３％）の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ）であり、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δは、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）で、比旋光度＝＋６．２度（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）であった。
【０１０５】
Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮＯ３についての元素分析結果は次の通り。
【０１０６】
（計算値）：Ｃ ５９．６６ Ｈ ４．９７ Ｎ，３．４８
（測定値）：Ｃ ５９．４３ Ｈ，４．９７ Ｎ，３．５５
中間体２１
（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
トルエン（２リットル）に、（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（５−ブロモ−２−メチル−６−キノリニル）オキシ］−２−プロパノール（１００グラム、０．２４９モル）およびヨウ化銅（Ｉ）（４７．４グラム、０．２４９モル）を入れた混合液に、ＮａＨ（１０．９グラム、０．４５モル）を、３０−３５℃にて２０分以上かけて少しずつ加えた。反応混合物を３０分以上３５℃に保持してから１１０℃まで徐々に加熱した。３０分後に、反応物を６０℃まで冷却し、追加のＮａＨ（１０．９グラム、０．４５モル）を加えた。これをさらに２時間、１１０℃に加熱してから室温に冷却し、水（２００ミリリットル）を滴下した。１５分間撹拌後、混合物をセライトベッドを通してろ過してから、トルエン（３ｘ５０ミリリットル）および水（５０ミリリットル）で洗浄した。２つの層に分離した。有機物の層を、水（１００ミリリットル）、ＮＨ４ＯＨ（１００ミリリットル）、２５％ＮａＣｌ（１００ミリリットル）で抽出し、真空中で濃縮して精製前の生成物３８７．６グラムを茶色のシロップとして得た。精製前の生成物を精製する前に、脱ベンジル化を行った。
【０１０７】
中間体２２
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール
ＥｔＯＨ（１ミリリットル）に（２Ｓ）−２［（ベンジルオキシ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン（０．１６グラム、０．５ミリリットル）を入れた溶液に、シクロヘキセン（０．５ミリリットル）を加え、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１６グラム、１０モル％）を加えた。混合物を窒素下で１８時間加熱還流してから冷却してろ過した。触媒をメタノールですすぎ、ろ過物を真空中で濃縮して１１３グラム（９８％）の表題アルコールが灰色がかった白色の固形物として得られた。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δは、８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）であった。
【０１０９】
中間体２３
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩
トルエン（４０ミリリットル）に、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メタノール（４．０グラム、１７．３ミリモル）、塩化ブロシル（４．８６グラム、１９．０ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（２０ミリグラム、０．１６ミリモル）およびトリエチルアミン（３．６２ミリリットル、２５．８ミリモル）を入れた溶液を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却してから水（２０ミリリットル）を加えた。３０分後、２つの層に分離した。有機物の層を８％ＮａＨＣＯ３（２０ミリリットル）とＨ２Ｏ（２０ミリリットル）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過してから真空中で濃縮した。得られた固形物を８０℃でイソプロピルアルコール（５０ミリリットル）とトルエン（１０ミリリットル）中に溶解し、室温に１時間以上冷却してから、ろ過し、（５：１）ＩＰＡ：トルエン（２ｘ５ミリリットル）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して５．９９グラム（７６．９％）の表題化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δは、１５７．９，１４４．３，１３８．１，１３４．７，１３２．９，１２９．７，１２９．６，１２９．０，１２２．４，１２１．７，１２１．３，１１８．８，７０．７，６７．６，６４．５，２５．４。
【０１１０】
実施例１
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．８７グラム、２．３ミリモル）と４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．４８グラム、２．２ミリモル）の混合物に３ミリリットルのジメチル・スルホキシドを加えた。その混合物を９７℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルである塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させた。塩化メチレンの層を５００ミリリットルの水で一度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、真空中で濃縮して０．９１グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけた。生成物部分を集めて０．０５９グラムの遊離塩基を純粋の黄色の油として得た。これをエタノールに溶かして加熱した。エタノールにシュウ酸二水和物（０．０１２５グラム、０．９９１ミリモル）を加えた。混合物を冷却した後、ろ過すると、０．０６１９グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１２９−１３３℃でだいだい色のシュウ酸塩として得られた。
【０１１１】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・２／３Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１１２】
（計算値）：Ｃ，６３．３８；Ｈ，５．１９；Ｎ，５．２８
（測定値）：Ｃ，６３．４８；Ｈ，４．９７；Ｎ，５．０８
実施例２
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．６３８グラム、１．６６ミリモル）と４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．４６グラム、２．１ミリモル）の混合物に１２ミリリットルのジメチル・スルホキシドを加えた。その混合物を９０℃で１８時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルである塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させた。塩化メチレンの層を水で二度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶剤を蒸発させて０．９８グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけた。生成物部分を集めて、真空中で濃縮して０．３９グラムの表題化合物をほぼ純粋の明黄色の油として得た。これをエタノールとともにすりつぶすと、０．２５６３グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１７４−１７６℃で明黄色の固形物として得られた。
【０１１３】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１／４Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１１４】
（計算値）：Ｃ，７２．１１；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．４７
（測定値）：Ｃ，７２．０１；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．３２
実施例３
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．５０グラム、１．１ミリモル）、４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．３５グラム、１．５ミリモル）、２１ミリリットルのＴＨＦおよび２１ミリリットルのＤＭＦの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４５グラム、５．４ミリモル）を加えた。混合液を還流で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をそれぞれが５００ミリリットルである塩化メチレンと水との間で分離させた。塩化メチレンの層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、真空中で濃縮して０．６２グラムの黒い油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけたところ、０．１２グラムの遊離塩基を純粋の明黄色の油として得た。その油をエタノールに溶かし、エタノールにシュウ酸二水和物（０．０４００グラム、０．３１７ミリモル）を溶かした溶液に加えた。ろ過すると、０．０８７１グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１９６−２０１℃で黄色のシュウ酸塩として得られた。
【０１１５】
Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・２Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１１６】
（計算値）：Ｃ，５８．７３；Ｈ，５．１０；Ｎ，４．８９
（測定値）：Ｃ，５８．７８；Ｈ，４．４６；Ｎ，４．６３
中間体２４
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルエステル
３０ミリリットルの塩化メチレンに３．３グラム（２０ミリモル）の７−メトキシ−ベンゾフラノンを溶かした冷却した溶液（−２０℃）に、８．３ミリリットル（６．０ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。この冷えた混合物に、２０ミリリットルの塩化メチレンに８．５グラム（３０ミリモル）のトリフル無水物(triflic anhydride)を入れた溶液を滴下して加えた。１時間、温度を−２０℃に保った。そして、反応物を１００ミリリットルの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷却し、塩化メチレン（２ｘ１５０ミリリットル）で抽出した。結合した有機の抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して５．６グラムの所望の生成物を得た。質量分析（ＭＳ）（ＥＳ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）（相対強度）は２６５（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０１１７】
中間体２５
２−（７−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル０−４，４，５，５−テトラメチル−［１，２］オキサボロラン
トリエチルアミン（１ミリリットル）にトリフルオロ−メタンスルホン酸７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イルエステル（０．６６０グラム、２．２３ミリモル）を入れた混合物に、始めに、ＴＨＦに３．７５ミリリットル（３．７５ミリモル）の１Ｎピナコールボランを加え、次に、塩化［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）と塩化メチレンとを１：１に合成したものを０．１０グラム加えた。反応物を３分間マイクロ波にて１５０℃で加熱した。溶剤を真空中で除去した。残留物を３００ミリリットルの水に取って、エーテル（２ｘ２００ミリリットル）で抽出した。結合した有機の抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶剤を真空中で除去した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、５０ミリリットルのシリカゲルを通してろ過して、０．３５０グラムの表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δは、１．３６（ｓ，１２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
中間体２６
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
ジメトキシエタン（１ミリリットル）に２−（７−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，２］オキサボロラン（１．１０グラム、２．０ミリモル）を入れた混合物にＣｓＣＯ３（０．６５０グラム、２．０ミリモル）、Ｈ２Ｏ（１ミリリットル）、４−トリフロロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（０．４８０グラム、１．４５ミリモル）、ＬｉＣｌ（０．１０グラム、２．４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６グラム、０．０５ミリモル）を加えた。反応物を５分間マイクロ波にて１５０℃で加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物を３００ミリリットルの塩化メチレンに取って、それぞれが２００ミリリットルである飽和炭酸ナトリウム水溶液と１ＮのＮＨ４ＯＨ水溶液とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。残留物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として、１５０ミリリットルのシリカゲルを通してろ過して、０．５０グラムの表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δは、１．５（ｓ，９Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄｄ，２Ｈ）、６．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）で、質量分析（ＭＳ）（ＥＳ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）（相対強度）は３３０（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０１１９】
中間体２７
４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
塩化メチレン（１０ミリリットル）に４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（０．５０グラム、１．５ミリモル）を入れた溶液に、塩化メチレン（５ミリリットル）にＴＦＡ（１ミリリットル）を入れた溶液を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌してから、２５０ミリリットルの塩化メチレンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１００ミリリットル）および飽和塩水で洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して０．３０グラムの表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δは、２．５（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）で、質量分析（ＭＳ）（ＥＳ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）（相対強度）は２３０（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０１２０】
実施例４
２−［４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
２ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．１７３グラム、０．３８ミリモル）、４−（７−メトキシベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１０グラム、０．４４ミリモル）および炭酸カリウム（０．１４５グラム、１．０ミリモル）を入れた混合物を、窒素下にて、室温で２日間次いで６０℃で６時間撹拌した。水を加えて、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して、始めはヘキサン中の５０％酢酸エチル、次いで７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて１００ミリリットルのシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけた。生成物部分を合わせて濃縮したところ、０．０１５グラムの表題化合物のＳ光学異性体が黄色の固形物として得られた。
【０１２１】
質量分析（ＭＳ）（ＥＳＩ法）による質量／電荷（ｍ／ｚ）は４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例５
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．５１グラム、１．４ミリモル）、４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．３９グラム、１．７ミリモル）、２４ミリリットルのＴＨＦおよび２４ミリリットルのＤＭＦの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．５０グラム、５．９ミリモル）を加えた。混合物を撹拌し、１８時間還流で加熱した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと水とで分離した。酢酸エチルの層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、真空中で濃縮して０．７３１グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけた。使用するのに十分清浄な部分だけを集めた。それらを濃縮して０．１３グラムの遊離塩基を油として得た。これをエタノールに溶かした。エタノールにシュウ酸二水和物（０．０４１０グラム、０．３２５ミリモル）を入れた溶液を加えた。ろ過すると、０．１１グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１８３−１８５℃で明黄色のシュウ酸塩として得られた。
【０１２３】
Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１２４】
（計算値）：Ｃ，５９．９９；Ｈ，４．６６；Ｎ，５．１８
（測定値）：Ｃ，６０．０５；Ｈ，４．３９；Ｎ，４．９７
実施例６
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチルトルエンスルホン酸塩（０．４３グラム、１．２ミリモル）、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．３１グラム、１．４ミリモル）、２１ミリリットルのＴＨＦおよび２１ミリリットルのＤＭＦの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４３グラム、５．１ミリモル）を加えた。混合物を撹拌し、２日間６０℃に加熱し、さらに１日間室温に放置した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと水とで分離した。酢酸エチルの層を水で４回洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、真空中で濃縮して０．２４グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけて０．１３グラムの遊離塩基を油として得た。これをエタノールに溶かし、エタノールにシュウ酸二水和物（０．０２１グラム、０．１７ミリモル）を入れた溶液に加えた。ろ過すると、０．０４２グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１７８−１８０℃で黄色のシュウ酸塩として得られた。
【０１２５】
Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１．６Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１２６】
（計算値）：Ｃ，６０．８０；Ｈ，５．１４；Ｎ，５．２５
（測定値）：Ｃ，６０．５９；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．００
実施例７
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
［（２Ｒ）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチルトルエン−４−スルホン酸塩（０．６グラム、２ミリモル）、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．０４グラム、０．２ミリモル）、３０ミリリットルのＴＨＦおよび２５ミリリットルのＤＭＦの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．６グラム、７ミリモル）を加えた。混合物を撹拌し、１日間７０℃に加熱し、さらに３日間室温に放置した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと水とで分離した。酢酸エチルの層を水で４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、真空中で濃縮して０．８６グラムの油を得た。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけて０．２５グラムの遊離塩基を非常に明るい黄褐色の油として得た。これをエタノールに溶かした。エタノールにシュウ酸二水和物（０．０８５１グラム、０．６７５ミリモル）を入れた溶液を加えた。ろ過すると、０．１４３６グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、明るいクリーム色の不定形シュウ酸塩として得られた。
【０１２７】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４についての元素分析結果は次の通り。
【０１２８】
（計算値）：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．９１；Ｎ，５．６８
（測定値）：Ｃ，６３．２２；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．５０
実施例８
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
［（２Ｒ）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．６７グラム、１．９ミリモル）、４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．４８グラム、２．１ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（０．８０グラム、７．５ミリモル）の混合物に、２１ミリリットルのジメチルスルホキシドを加えた。混合物を撹拌し、１８時間７０℃に加熱した。シリカゲルでのＴＬＣから、多くのトシレートが未反応であることが分かった。１８時間、撹拌と８０℃加熱を続けた。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと水とで分離した。酢酸エチルの層を水で５回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して、真空中で濃縮して０．８６グラムの黒い油を得た。これを４０％酢酸エチルとヘキサンにてシリカゲルでクロマトグラフにかけて０．２９グラムの遊離塩基を明るい黄褐色の油として得た。これをエタノールに溶かし、シュウ酸二水和物（０．０９７８グラム、０．７７６）の溶液に加えた。ろ過すると、０．１０４９グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、明るい灰色の不定形シュウ酸塩として得られた。
【０１２９】
Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３０】
（計算値）：Ｃ，６０．７４；Ｈ，４．５９；Ｎ，５．４５
（測定値）：Ｃ，６０．７２；Ｈ，４．３４；Ｎ，５．２６
実施例９
８−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール
［（２Ｒ）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６，９−トリオキサ−３−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−８−イル］メチル４−トルエンスルホン酸塩（０．３０８１グラム、０．８２０７ミリモル）および４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．５４グラム、２．５ミリモル）の混合物に、１０ミリリットルのジメチルスルホキシドを加えた。溶液を撹拌し、４．５時間８５℃に加熱した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、それぞれが５００ミリリットルの酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分離した。酢酸エチルの層を水で４回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後に、ろ過し、溶剤を蒸発させて０．５５グラムの油を得た。これをヘキサンと酢酸エチルにてシリカゲルで溶離して０．０９グラムの遊離塩基を油として得た。これをＥｔＯＨに溶かし、シュウ酸二水和物（０．０３０４グラム、０．２４１ミリモル）をエタノールに溶かした溶液に加えた。ろ過すると、０．０９４８グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点が１２６−１２９℃で細かな白色のシュウ酸塩として得られた。
【０１３１】
Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３２】
（計算値）：Ｃ，６０．３４；Ｈ，４．８７；Ｎ，５．４１
（測定値）：Ｃ，６０．３６；Ｈ，４．９９；Ｎ，５．２６
中間体２８
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン
７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（５．２８グラム、２４．７ミリモル）に、ピリジン−４−ボロン酸（２．７３４グラム、２２．２４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１２．０グラム、５６．５ミリモル）、３７．５ミリリットルの１，４−ジオキサンおよび３．８ミリリットルの水を加えた。混合物を数分間真空中に置き、窒素を吹き付けた。これを５回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．９０９グラム、１．１１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（０．１９９４グラム、１．１２４ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．６２３４グラム、１．１２４ミリモル）を、同様にして高真空を用いてパージした。触媒を反応フラスコに加えて、３回繰り返してパージした。混合物を窒素下にて８０℃で撹拌した。１日後ＴＬＣによるとほとんどの出発材料が残っていた。追加のＫ３ＰＯ４（２．３グラム、１０．８ミリモル）をパージして加えた。窒素下にて８０℃で撹拌を１２ないし１４時間続けてから、次の日まで室温に置いた。混合物を水と酢酸エチルとで分離し、セライトを通してろ過し、層に分けた。有機の層を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空中で濃縮すると、６．０６グラムの黒い油が得られた。これをヘキサンと酢酸エチルの勾配にてシリカゲルで溶離して２．４３グラムの表題化合物を、ゆっくり結晶化する黄褐色の油として得た（融点７１−７２℃）。
【０１３３】
Ｃ１３Ｈ９ＮＳ・１／３Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３４】
（計算値）：Ｃ，７１．８６；Ｈ，４．４８；Ｎ，６．４５
（測定値）：Ｃ，７１．９３；Ｈ，４．３７；Ｎ，５．６６
中間体２９
Ｓ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピリジニウム４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸塩
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩（１．００グラム、２．２２ミリモル）および４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−ピリジン（０．５８グラム、２．７ミリモル）の混合物に、４ミリリットルのベンゼンを加えた。混合物を７５℃で１８時間撹拌すると、大部分の溶剤は蒸発した。シリカゲルでのＴＬＣでは、ほとんどの出発材料が残存していた。反応混合物を室温に放置して数日間大気にさらした。残ったタールを５２℃にてアセトンですりつぶすと固形物となった。固形物を破砕し、蒸発により体積は減少して約２０ミリリットルになった。ろ過すると、０．６５８１グラムの表題化合物が灰色の固形物として得られた（ｄｅｃ．＞１７５℃）。
【０１３５】
Ｃ３２Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ２・２Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３６】
（計算値）：Ｃ，５５．０９；Ｈ，３．６１；Ｎ，４．０２
（測定値）：Ｃ，５５．１３；Ｈ，３．８８；Ｎ，３．７７
実施例１０
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
氷の槽で冷却した４．５ミリリットルのＥｔＯＨに溶かしたＳ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−１−（８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イルメチル）−ピリジニウム４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸塩（０．５０６０グラム、０．７６４８ミリモル）の懸濁液を撹拌しているところへ、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５グラム、１．２ミリモル）を加えた。これをほぼ室温になるまで撹拌した。シリカゲルでのＴＬＣでは、生成物といくらかの出発材料が示された。０℃で撹拌している混合物に、わずかに余分の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応物を撹拌し、一晩室温に暖めた。溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間で分離した。酢酸エチルの層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、真空中で濃縮すると、０．３１グラムの油が得られた。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけると、０．１３０７グラムの遊離塩基が油として得られた。これをＥｔＯＨに溶かし、シュウ酸二水和物（０．０４２６グラム、０．３３８ミリモル）をエタノールに溶かした溶液に加えた。ろ過すると、０．１２３７グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点が１８３−１８５℃で白色のシュウ酸塩として得られた。
【０１３７】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・１／３Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１３８】
（計算値）：Ｃ，６４．１１；Ｈ，５．１２；Ｎ，５．３４
（測定値）：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５．０５；Ｎ，５．２８
実施例１１
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
３ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．１８グラム、０．４０ミリモル）、４−ベンゾフラン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１５グラム、０．７５ミリモル）および炭酸カリウム（０．２１グラム、１．５ミリモル）を入れた混合物を、窒素下にて６０℃で２４時間撹拌した。混合物を、それぞれが２５０ミリリットルの水と酢酸エチルとで分離した。有機物部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物を、始めはヘキサン中の２５％酢酸エチル、次いでヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液として用いて５０ミリリットルのシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけた。生成物部分を合わせて濃縮したところ、０．０２５グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１４９−１５０℃で淡い黄色の固形物として得られた。
【０１３９】
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１４０】
（計算値）：Ｃ，７４．０９；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．６５
（測定値）：Ｃ，７３．９６；Ｈ，５．８９；Ｎ，６．４３
実施例１２
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
３ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．１８グラム、０．４０ミリモル）、４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン（０．１０３グラム、０．５１ミリモル）および炭酸カリウム（０．２１グラム、１．５ミリモル）を入れた混合物を、窒素下にて、室温で３日間、そしてさらに６０℃で６時間撹拌した。混合物を、それぞれが２５０ミリリットルの水と酢酸エチルとで分離した。有機物部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物を、始めはヘキサン中の２５％酢酸エチル、次いでヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離液として用いて５０ミリリットルのシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけた。生成物部分を合わせて濃縮したところ、０．０６０グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１０３−１０４℃で淡い黄色の固形物として得られた。
【０１４１】
Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１４２】
（計算値）：Ｃ，７４．５３；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．６９
（測定値）：Ｃ，７４．５２；Ｈ，６．４９；Ｎ，６．６３
中間体３０
４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピリジン
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（９．８０グラム、３９．６ミリモル）に、ピリジン−４−ボロン酸（４．４４５グラム、３６．２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１９．５グラム、９１．９ミリモル）、６１ミリリットルの１，４−ジオキサンおよび６ミリリットルの水を加えた。混合物を数分間真空中に置き、窒素を吹き付けた。これを５回繰り返した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．７１グラム、３．３１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（０．０５６３グラム、０．３１８ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７４７グラム、０．３１５１ミリモル）を、同様にしてパージした。触媒を反応フラスコに加えて、さらに３回窒素でパージした。混合物を８０℃で２２時間撹拌した（撹拌棒）。ＴＬＣによるとほとんど変化がなかった。混合物を８０℃で４時間機械により撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとで分離し、セライトを通してろ過し、層に分けた。有機の層を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で２回洗浄した。２回目には飽和塩水を加えて、層が素早く分離するようにした。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して真空中で濃縮すると１１．３５グラムの黒色の油が得られた。これをヘキサンと酢酸エチルの勾配にてシリカゲルで溶離すると、３．８６グラムの回収出発材料および融点９０−９１℃で明るい茶色の結晶として４．２８グラムの表題化合物を得た。
【０１４３】
Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮＳについての元素分析結果は次の通り。
【０１４４】
（計算値）：Ｃ，６３．５４；Ｈ，３．２８；Ｎ，５．７０
（測定値）：Ｃ，６３．１９；Ｈ，３．２６；Ｎ，５．４６
実施例１３
２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．９２グラム、２．０ミリモル）および４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピリジン（０．５０グラム、２．０ミリモル）の混合物に、８ミリリットルのアセトンを加えた。混合物を４時間還流処理し、室温で一晩撹拌し、さらに５時間還流処理した。溶液は徐々に蒸発し、随時補充した。室温で一晩放置すると、いくらかの結晶が生成された。これに１５ミリリットルのメチルエチルケトンを加えた。混合物を一晩還流処理した。シリカゲルでのＴＬＣでは、出発材料が存在し、生成物は見つからなかった。溶液を蒸発させた。残留物を１３０℃で一晩撹拌した。高粘度の混合物が固化した。それを破砕して粉々にした。これに１２ミリリットルのエタノールを加えた。この異種成分からなる混合物を氷の槽にて撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１２グラム、３．２ミリモル）をまず加えた。ピリジウム塩による消費を保証するためにいくらかの余分を加えた。反応物を一晩撹拌して室温まで暖めた。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間で分離した。酢酸エチルの層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過して真空中で濃縮すると０．８４グラムの暗色の油が得られた。これを酢酸エチルとヘキサンの勾配にてシリカゲルでクロマトグラフにかけると、０．２９グラムの遊離塩基が油として得られた。これをエタノールに溶かし、エタノール中にシュウ酸二水和物（０．０８１１グラム、０．６４３ミリモル）を入れた溶液に加えた。ろ過すると、０．２６５９グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点２０３−２０７℃で白色のシュウ酸塩として得られた。
【０１４５】
Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・２／３Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１４６】
（計算値）：Ｃ，５９．５２；Ｈ，４．７０；Ｎ，４．９６
（測定値）：Ｃ，５９．５９；Ｈ，４．４０；Ｎ，４．７４
実施例１４
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
３ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、［（２Ｒ）−８−メチル−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−２−イル］メチル４−ブロモベンゼンスルホン酸塩エステル（０．１８グラム、０．４０ミリモル）、２−ピペリジン−４−イル−ベンズオキサゾール（０．１２１グラム、０．５９ミリモル）および炭酸カリウム（０．２１グラム、１．５ミリモル）を入れた混合物を、窒素下にて、室温で３日間、そしてさらに６０℃で６時間撹拌した。混合物を、それぞれが２５０ミリリットルの水と酢酸エチルとで分離した。有機物部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。残留物を、始めはヘキサン中の５０％酢酸エチル、次いで７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて５０ミリリットルのシリカゲルでカラム・クロマトグラフにかけた。生成物部分を合わせて濃縮したところ、０．０４０グラムの表題化合物のＳ光学異性体が、融点１２８−１３０℃で暗いベージュ色の固形物として得られた。
【０１４７】
Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏについての元素分析結果は次の通り。
【０１４８】
（計算値）：Ｃ，７１．４９；Ｈ，６．１２；Ｎ，１０．００
（測定値）：Ｃ，７１．６０；Ｈ，６．０６；Ｎ，１０．１９
分子量などの物理的特性あるいは化学式などの化学的特性に対して、ここで範囲が用いられている場合には、その範囲に特有の実施形態のすべての結合や小結合が含まれることを意味する。
【０１４９】
この文書において引用され、あるいは記載されている個々の特許、特許出願、および出版物の開示は、それらの全内容を本願に引用して援用する
当業者であれば、本発明の好ましい実施例に対して数多くの変更や修正が可能であること、およびそれらの変更や修正が本発明の精神から離れることなくして可能であることを理解するであろう。従って、付記された請求の範囲は、本発明の真の精神と範囲に含まれるすべての等価な変形を含むことを意味する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに無関係であって、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、２ないし６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカンアミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォニル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォンアミド基であり、
ＸおよびＹは、互いに無関係であって、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、２ないし６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカンアミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォニル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォンアミド基であるか、または、ＸおよびＹは、両者が総合して、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係であって、水素、ハロゲン、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ６は、水素または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
破線は、随意的な二重結合を示しており、
Ｚは、酸素またはイオウであり、
Ｑは、炭素または窒素であり、
ｎは、０または１である、
化学式（Ｉ）の化合物、
または、これからなる製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｑが１であり、Ｚがイオウである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＹが総合して、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
【化１ａ】
化学式（Ｉａ）を有する請求項１記載の化合物、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ６が、水素または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
【化１ｂ】
化学式（Ｉｂ）を有する請求項１記載の化合物、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基から互いに無関係に選択される、請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、水素、シアノ基、またはハロゲンから互いに無関係に選択される、請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、互いに無関係であって、水素、アミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５が、互いに無関係であって、水素、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８が、水素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基から互いに無関係に選択される、請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７およびＲ８が、互いに無関係であって、水素、トリフルオロメチル基、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０であり、破線が二重結合を示す、請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
２−［４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
８−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
実質上Ｒ光学異性体を含まない、Ｓ光学異性体である、請求項１ないし３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
うつ病、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカイン依存症やアルコール依存症、または性機能障害のうちのいずれかの症状を示す患者の治療方法であって、請求項１ないし３１のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩を治療効果のある量について前記症状の前記患者に投与する処置を含む治療方法。
【請求項３３】
症状がうつ病である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
症状が、強迫障害、パニック発作、全般性不安障害、または社会不安障害のうちのいずれかである、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
請求項１ないし３１のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩、および製薬学的に許容しうる基材または賦形剤からなる調合合成品。
【請求項３６】
薬剤として用いる、請求項１ないし３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
うつ病、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカイン依存症やアルコール依存症、または性機能障害の治療用薬剤の調合において、請求項１ないし３１のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
【請求項３８】
症状がうつ病である、請求項３７記載の使用方法。
【請求項３９】
症状が、強迫障害、パニック障害、全般性不安障害、または社会不安障害のうちのいずれかである、請求項３７記載の使用方法。
【請求項１】
【化１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに無関係であって、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、２ないし６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカンアミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォニル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォンアミド基であり、
ＸおよびＹは、互いに無関係であって、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、２ないし６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイル基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、２ないし６個の炭素原子を有するアルカンアミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォニル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルカンサルフォンアミド基であるか、または、ＸおよびＹは、両者が総合して、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに無関係であって、水素、ハロゲン、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ６は、水素または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、アミノ基、アルキル基がいずれも１ないし６個の炭素原子を有するモノまたはジアルキルアミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
破線は、随意的な二重結合を示しており、
Ｚは、酸素またはイオウであり、
Ｑは、炭素または窒素であり、
ｎは、０または１である、
化学式（Ｉ）の化合物、
または、これからなる製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｑが１であり、Ｚがイオウである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＹが総合して、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｒ８）＝ＣＨ−である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
【化１ａ】
化学式（Ｉａ）を有する請求項１記載の化合物、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ６が、水素または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
【化１ｂ】
化学式（Ｉｂ）を有する請求項１記載の化合物、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、水素、水酸基、ハロゲン、シアノ基、炭酸アミド基、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基から互いに無関係に選択される、請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が、水素、シアノ基、またはハロゲンから互いに無関係に選択される、請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、互いに無関係であって、水素、アミノ基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５が、互いに無関係であって、水素、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８が、水素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、または１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基から互いに無関係に選択される、請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７およびＲ８が、互いに無関係であって、水素、トリフルオロメチル基、または１ないし３個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１ないし１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０であり、破線が二重結合を示す、請求項１ないし１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
２−［４−（７−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
２−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
８−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］［１，３］ベンゾオキサゾール、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
２−（４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
２−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−８−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン、またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
実質上Ｒ光学異性体を含まない、Ｓ光学異性体である、請求項１ないし３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
うつ病、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカイン依存症やアルコール依存症、または性機能障害のうちのいずれかの症状を示す患者の治療方法であって、請求項１ないし３１のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩を治療効果のある量について前記症状の前記患者に投与する処置を含む治療方法。
【請求項３３】
症状がうつ病である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
症状が、強迫障害、パニック発作、全般性不安障害、または社会不安障害のうちのいずれかである、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
請求項１ないし３１のいずれかに記載の化学式（Ｉ）の化合物またはこれからなる製薬学的に許容しうる塩、および製薬学的に許容しうる基材または賦形剤からなる調合合成品。
【請求項３６】
薬剤として用いる、請求項１ないし３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
うつ病、不安症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、摂食障害、血管運動性顔面紅潮、コカイン依存症やアルコール依存症、または性機能障害の治療用薬剤の調合において、請求項１ないし３１のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
【請求項３８】
症状がうつ病である、請求項３７記載の使用方法。
【請求項３９】
症状が、強迫障害、パニック障害、全般性不安障害、または社会不安障害のうちのいずれかである、請求項３７記載の使用方法。
【公表番号】特表２００６−５１０５９４（Ｐ２００６−５１０５９４Ａ）
【公表日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３６５０６（Ｐ２００４−５３６５０６）
【出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２８５２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４７３３
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５０５０８８５６９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２８５２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４７３３
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【出願人】（５０５０８８５６９）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]