抗アテローム血栓薬および抗血小板凝集薬からなる新規な結合
本発明は、抗アテローム血栓薬および抗血小板凝集薬からなる新規な結合に関する。本発明は、医薬にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規な本発明は、抗アテローム血栓薬（anti-atherothrombotic agent）と抗血小板凝集薬との新規な結合(association)、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、より具体的には、特異的ＴＰ受容体アンタゴニストとクロピドグレルとの結合に関する。
【０００３】
トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）は、数多くの心臓血管病の病因に関係するアラキドン酸の不安定な代謝産物である。トロンボキサンＡ2は、強力な血小板活性化物質であるが、細胞増殖性および接着促進性（pro-adhesive property）を有する強力な血管収縮薬でもある。
【０００４】
ＴＸＡ2、およびアラキドン酸の他の代謝産物、例えば、エンドペルオキシド（ＰＧＧ2−ＰＧＨ2）、ＨＥＴＥおよびイソプロスタンは、ＴＰ受容体（トロンボキサン−プロスタグランジン−エンドペルオキシド）と呼ばれる共通受容体によって作用を発揮する。
【０００５】
近年になり、心臓血管系および神経血管系におけるトロンボキサンＡ2の過剰産生に関連する現象を予防する目的で、多数の研究が実施されてきた。それらのアンタゴニストのうち、特許明細書ＥＰ６４８７４１に記載されるものは、経口経路によって活性を示し長期間の作用を有する、強力で選択的な、ＴＰ受容体のアンタゴニストであることが見出された。
【０００６】
より具体的には、ラセミ形態または光学的に純粋な異性体の形態の式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
【０００８】
で示される化合物（Ａ）および薬学的に許容され得るその塩が、強力な抗アテローム血栓薬であることが見出された。
【０００９】
化合物Ａは、ＴＰ受容体の特異的アンタゴニスト、とりわけ、トロンボキサンＡ2およびプロスタグランジン−エンドペルオキシド（ＰＧＧ2−ＰＧＨ2）受容体の特異的アンタゴニストであり、このことで、化合物Ａに強力なアテローム血栓効果が付与される。
【００１０】
一般に、アテローム性プラーク破裂後の血栓の形成は、循環する血小板と、血流に暴露される血管内皮の基底膜のコラーゲンとの相互作用に起因する。この現象は、アテローム血栓と呼ばれる。
【００１１】
コラーゲンは、血管壁の基底膜内に存在し、ヒトおよび動物のアテローム性病変の血栓形成性の決定因子である。
【００１２】
コラーゲン線維への血小板接着は、コラーゲン受容体を介して起こり、血小板の接着、それらの活性化および凝集に関係する。
【００１３】
２種の主要なアゴニスト、ＡＤＰおよびトロンボキサンＡ2が遊離し、周辺の血小板上の、それらの各受容体（ＰＹ２、ＴＰ）に結合し、接着および血小板凝集を増大させることにより、血小板の活性化が起こる。
【００１４】
ＡＤＰは、循環する媒介物質として、血中にも存在するが、トロンボキサンＡ2は、活性化される血小板内で、シクロオキシゲナーゼ１を介して、アラキドン酸から形成される、強力な二次媒介物質である。
【００１５】
トロンボキサンＡ2は、血栓症を促進するだけでなく、血管壁の機能障害（血管収縮）を誘発し、血管壁の増殖および炎症性浸潤を促進する。
【００１６】
現在利用できる抗血小板処置のうち、アスピリンはトロンボキサンＡ2からの血小板産生を阻害するが、クロピドグレルは、ＡＤＰにより誘発される血小板凝集を阻害する。
【００１７】
ＡＤＰとトロンボキサンＡ2は、動脈血栓の形成において、重要で相補的な役割を担う。
【００１８】
化合物Ａは、供給源が何であろうとも、血小板または血小板以外(extra-platelet)であろうとも、トロンボキサンＡ2および他のＴＰ受容体リガンドにより誘発される血小板凝集を遮断することによって作用する。それは、トロンボキサンＡ2により誘発される血管収縮を阻害することおよび、内皮機能障害ならびに血管壁の増殖および炎症に対抗することによって更に作用する。
【００１９】
我々は、ヒトにおいて、化合物Ａのクロピドグレルとの結合が、意外にも、抗血栓活性によって得られ得る相乗効果を与えることをここに見出した。事実、化合物Ａおよびクロピドグレルは血小板凝集の完全に異なる経路に作用するため、新規な治療学的アプローチを予見するため、それらの２種の化合物を結合することは特に有利であった。
【００２０】
意外にも、化合物Ａとクロピドグレルとの結合が、活性によって得られ得る、実質的な相乗効果を与えるが得られることが見出され、それは文献のいずれの教示からも予測することができなかった。結合は、エクスビボでの、コラーゲン誘発血小板凝集阻害により評価される抗血栓効果にのいて、改善を与えた。
【００２１】
その試験の過程で、化合物Ａの抗血栓活性が、クロピドグレルの存在下で増大され、極めて実質的で全体的に予測不能な様態で増加することが示された。更に、その結合は、良好な許容性プロファイルを有する。
【００２２】
本発明による結合において、化合物（Ａ）およびクロピドグレルは、薬学的に許容され得る塩の形態で存在し得る。
【００２３】
化合物（Ａ）の付加塩として、非限定的に、薬学的に許容され得る塩基との付加塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、tert−ブチルアミン塩およびジエチルアミン塩などが挙げられる。
【００２４】
ナトリウム塩の使用が好ましい。
【００２５】
クロピドグレルの付加塩として、硫酸水素塩が好ましい。
【００２６】
本発明による結合のうち、化合物（Ａ）は、好ましくは、絶対配置（Ｒ）を有する。
【００２７】
本発明は、１種以上の適切な不活性な、非毒性の賦形剤と共に、適切には、薬学的に許容され得る塩の形態で、化合物（Ａ）とクロピドグレルとの結合を含む医薬組成物にも関する。
【００２８】
本発明による医薬組成物として、とりわけ、経口、非経口もしくは経鼻投与に適するもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などが挙げられる。
【００２９】
投与量は、病状の性質および重症度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変えることができる。
【００３０】
本発明による組成物において、活性成分の量は、化合物（Ａ）では、１〜３００ｍｇ、そしてクロピドグレルでは、１０〜６００ｍｇの範囲内である。
【００３１】
したがって、本発明による組成物は、ＴＰ受容体の活性化に関係する心臓血管病の処置、およびその疾病の結果症状の処置においても有用である。これらの状態は、非限定的に、急性冠症候群、安定または不安定アンギナ、内皮機能障害、動脈硬化に関連する血管病、高血圧、糖尿病および心不全を含み、血管系、心臓血管系または神経血管系の障害のおよび、特に、動脈硬化、心耳原線維形成及び心臓学、神経学、血管病理学および放射線学における侵襲的外科処置（血管形成術、ステントの点滴術、バイパス術、カテーテル術など）に関連する血栓塞栓性障害の予防および治療におけるものを含む。
【００３２】
コラーゲン誘発血小板凝集の阻害の測定
化合物Ａ １０ｍｇおよびクロピドグレル７５ｍｇが、クロピドグレル７５ｍｇであらかじめ７日間処置された志願者１８名に、３日間経口投与された。化合物Ａとクロピドグレルとの結合の効果が、別個に投与された、化合物Ａおよびクロピドグレルの効果と比較された。試験の途中で、血小板凝集計を用いて、クエン酸塩化多血小板血漿（ＰＲＰｃ）の血小板凝集を測定することにより、コラーゲン（５μｇ／ｍｌ）により誘導された、エクスビボでの血小板凝集の阻害率（％）が計算された。
【００３３】
得られた結果は、以下のとおりである。
− 化合物Ａ単独の投与は、阻害率３５％に至り、
− クロピドグレル単独の投与は、阻害率１１％に至り、
− 化合物Ａとクロピドグレルとの結合の投与は、阻害率６２％に至る。
【００３４】
これらの結果は、結合におけるこれらの２の化合物の投与が、コラーゲン誘発血小板凝集によって得られ得る相乗効果を与えることを非常に明瞭に示している。したがって、結合わせに基いて得られる抗凝集効果は、別個に摂られる２製品の効果の合計よりも優れている。この種の結果を示唆する文献は何も存在しない。これらの結果は、その結合が血管効果に関連する、増加される抗血栓効果を必要とする急性または慢性症状（神経血管もしくは心臓血管病の、急性治療または二次予防）において、有利であることを立証し得ることを示唆する。
【技術分野】
【０００１】
新規な本発明は、抗アテローム血栓薬（anti-atherothrombotic agent）と抗血小板凝集薬との新規な結合(association)、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、より具体的には、特異的ＴＰ受容体アンタゴニストとクロピドグレルとの結合に関する。
【０００３】
トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）は、数多くの心臓血管病の病因に関係するアラキドン酸の不安定な代謝産物である。トロンボキサンＡ2は、強力な血小板活性化物質であるが、細胞増殖性および接着促進性（pro-adhesive property）を有する強力な血管収縮薬でもある。
【０００４】
ＴＸＡ2、およびアラキドン酸の他の代謝産物、例えば、エンドペルオキシド（ＰＧＧ2−ＰＧＨ2）、ＨＥＴＥおよびイソプロスタンは、ＴＰ受容体（トロンボキサン−プロスタグランジン−エンドペルオキシド）と呼ばれる共通受容体によって作用を発揮する。
【０００５】
近年になり、心臓血管系および神経血管系におけるトロンボキサンＡ2の過剰産生に関連する現象を予防する目的で、多数の研究が実施されてきた。それらのアンタゴニストのうち、特許明細書ＥＰ６４８７４１に記載されるものは、経口経路によって活性を示し長期間の作用を有する、強力で選択的な、ＴＰ受容体のアンタゴニストであることが見出された。
【０００６】
より具体的には、ラセミ形態または光学的に純粋な異性体の形態の式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
【０００８】
で示される化合物（Ａ）および薬学的に許容され得るその塩が、強力な抗アテローム血栓薬であることが見出された。
【０００９】
化合物Ａは、ＴＰ受容体の特異的アンタゴニスト、とりわけ、トロンボキサンＡ2およびプロスタグランジン−エンドペルオキシド（ＰＧＧ2−ＰＧＨ2）受容体の特異的アンタゴニストであり、このことで、化合物Ａに強力なアテローム血栓効果が付与される。
【００１０】
一般に、アテローム性プラーク破裂後の血栓の形成は、循環する血小板と、血流に暴露される血管内皮の基底膜のコラーゲンとの相互作用に起因する。この現象は、アテローム血栓と呼ばれる。
【００１１】
コラーゲンは、血管壁の基底膜内に存在し、ヒトおよび動物のアテローム性病変の血栓形成性の決定因子である。
【００１２】
コラーゲン線維への血小板接着は、コラーゲン受容体を介して起こり、血小板の接着、それらの活性化および凝集に関係する。
【００１３】
２種の主要なアゴニスト、ＡＤＰおよびトロンボキサンＡ2が遊離し、周辺の血小板上の、それらの各受容体（ＰＹ２、ＴＰ）に結合し、接着および血小板凝集を増大させることにより、血小板の活性化が起こる。
【００１４】
ＡＤＰは、循環する媒介物質として、血中にも存在するが、トロンボキサンＡ2は、活性化される血小板内で、シクロオキシゲナーゼ１を介して、アラキドン酸から形成される、強力な二次媒介物質である。
【００１５】
トロンボキサンＡ2は、血栓症を促進するだけでなく、血管壁の機能障害（血管収縮）を誘発し、血管壁の増殖および炎症性浸潤を促進する。
【００１６】
現在利用できる抗血小板処置のうち、アスピリンはトロンボキサンＡ2からの血小板産生を阻害するが、クロピドグレルは、ＡＤＰにより誘発される血小板凝集を阻害する。
【００１７】
ＡＤＰとトロンボキサンＡ2は、動脈血栓の形成において、重要で相補的な役割を担う。
【００１８】
化合物Ａは、供給源が何であろうとも、血小板または血小板以外(extra-platelet)であろうとも、トロンボキサンＡ2および他のＴＰ受容体リガンドにより誘発される血小板凝集を遮断することによって作用する。それは、トロンボキサンＡ2により誘発される血管収縮を阻害することおよび、内皮機能障害ならびに血管壁の増殖および炎症に対抗することによって更に作用する。
【００１９】
我々は、ヒトにおいて、化合物Ａのクロピドグレルとの結合が、意外にも、抗血栓活性によって得られ得る相乗効果を与えることをここに見出した。事実、化合物Ａおよびクロピドグレルは血小板凝集の完全に異なる経路に作用するため、新規な治療学的アプローチを予見するため、それらの２種の化合物を結合することは特に有利であった。
【００２０】
意外にも、化合物Ａとクロピドグレルとの結合が、活性によって得られ得る、実質的な相乗効果を与えるが得られることが見出され、それは文献のいずれの教示からも予測することができなかった。結合は、エクスビボでの、コラーゲン誘発血小板凝集阻害により評価される抗血栓効果にのいて、改善を与えた。
【００２１】
その試験の過程で、化合物Ａの抗血栓活性が、クロピドグレルの存在下で増大され、極めて実質的で全体的に予測不能な様態で増加することが示された。更に、その結合は、良好な許容性プロファイルを有する。
【００２２】
本発明による結合において、化合物（Ａ）およびクロピドグレルは、薬学的に許容され得る塩の形態で存在し得る。
【００２３】
化合物（Ａ）の付加塩として、非限定的に、薬学的に許容され得る塩基との付加塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、tert−ブチルアミン塩およびジエチルアミン塩などが挙げられる。
【００２４】
ナトリウム塩の使用が好ましい。
【００２５】
クロピドグレルの付加塩として、硫酸水素塩が好ましい。
【００２６】
本発明による結合のうち、化合物（Ａ）は、好ましくは、絶対配置（Ｒ）を有する。
【００２７】
本発明は、１種以上の適切な不活性な、非毒性の賦形剤と共に、適切には、薬学的に許容され得る塩の形態で、化合物（Ａ）とクロピドグレルとの結合を含む医薬組成物にも関する。
【００２８】
本発明による医薬組成物として、とりわけ、経口、非経口もしくは経鼻投与に適するもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などが挙げられる。
【００２９】
投与量は、病状の性質および重症度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変えることができる。
【００３０】
本発明による組成物において、活性成分の量は、化合物（Ａ）では、１〜３００ｍｇ、そしてクロピドグレルでは、１０〜６００ｍｇの範囲内である。
【００３１】
したがって、本発明による組成物は、ＴＰ受容体の活性化に関係する心臓血管病の処置、およびその疾病の結果症状の処置においても有用である。これらの状態は、非限定的に、急性冠症候群、安定または不安定アンギナ、内皮機能障害、動脈硬化に関連する血管病、高血圧、糖尿病および心不全を含み、血管系、心臓血管系または神経血管系の障害のおよび、特に、動脈硬化、心耳原線維形成及び心臓学、神経学、血管病理学および放射線学における侵襲的外科処置（血管形成術、ステントの点滴術、バイパス術、カテーテル術など）に関連する血栓塞栓性障害の予防および治療におけるものを含む。
【００３２】
コラーゲン誘発血小板凝集の阻害の測定
化合物Ａ １０ｍｇおよびクロピドグレル７５ｍｇが、クロピドグレル７５ｍｇであらかじめ７日間処置された志願者１８名に、３日間経口投与された。化合物Ａとクロピドグレルとの結合の効果が、別個に投与された、化合物Ａおよびクロピドグレルの効果と比較された。試験の途中で、血小板凝集計を用いて、クエン酸塩化多血小板血漿（ＰＲＰｃ）の血小板凝集を測定することにより、コラーゲン（５μｇ／ｍｌ）により誘導された、エクスビボでの血小板凝集の阻害率（％）が計算された。
【００３３】
得られた結果は、以下のとおりである。
− 化合物Ａ単独の投与は、阻害率３５％に至り、
− クロピドグレル単独の投与は、阻害率１１％に至り、
− 化合物Ａとクロピドグレルとの結合の投与は、阻害率６２％に至る。
【００３４】
これらの結果は、結合におけるこれらの２の化合物の投与が、コラーゲン誘発血小板凝集によって得られ得る相乗効果を与えることを非常に明瞭に示している。したがって、結合わせに基いて得られる抗凝集効果は、別個に摂られる２製品の効果の合計よりも優れている。この種の結果を示唆する文献は何も存在しない。これらの結果は、その結合が血管効果に関連する、増加される抗血栓効果を必要とする急性または慢性症状（神経血管もしくは心臓血管病の、急性治療または二次予防）において、有利であることを立証し得ることを示唆する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により光学異性体の形態の式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩の１種と、クロピドグレルまたはその薬学的に許容され得る塩の１種との結合。
【請求項２】
化合物（Ａ）が、（Ｒ）配置の光学異性体の形態であることを特徴とする、請求項１記載の結合。
【請求項３】
化合物（Ａ）が、ナトリウム塩の形態であることを特徴とする、請求項１または２いずれか記載の結合。
【請求項４】
クロピドグレルが、硫酸水素塩の形態であることを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか１項記載の結合。
【請求項５】
１種以上の薬学的に許容され得る、不活性な賦形剤または担体と組み合せて、活性成分として、場合により光学異性体の形態の化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩の１種と、クロピドグレルまたはその薬学的に許容され得る塩の１種との結合を含む医薬組成物。
【請求項６】
化合物（Ａ）が、（Ｒ）配置の光学異性体の形態であることを特徴とする、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物（Ａ）が、ナトリウム塩の形態であることを特徴とする、請求項５または６いずれか記載の医薬組成物。
【請求項８】
クロピドグレルが、硫酸水素塩の形態であることを特徴とする、請求項５、６または７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
活性成分の量が、化合物（Ａ）では、１〜３００ｍｇおよびクロピドグレルでは、１０〜６００ｍｇの各範囲内であることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＴＰ受容体の活性化に関係する心臓血管病の処置、およびその疾病の結果として起る症状の処置においても用いられる、請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
急性冠症候群、安定または不安定アンギナ、内皮機能障害、動脈硬化に関連する血管病、高血圧、糖尿病および心不全の処置、ならびに血管系、心臓血管系または神経血管系の障害のおよび、特に、動脈硬化、心耳原線維形成及び心臓学、神経学、血管病理学および放射線学における侵襲的外科処置に関連する血栓塞栓性障害の予防および治療において用いられる、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１】
場合により光学異性体の形態の式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩の１種と、クロピドグレルまたはその薬学的に許容され得る塩の１種との結合。
【請求項２】
化合物（Ａ）が、（Ｒ）配置の光学異性体の形態であることを特徴とする、請求項１記載の結合。
【請求項３】
化合物（Ａ）が、ナトリウム塩の形態であることを特徴とする、請求項１または２いずれか記載の結合。
【請求項４】
クロピドグレルが、硫酸水素塩の形態であることを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか１項記載の結合。
【請求項５】
１種以上の薬学的に許容され得る、不活性な賦形剤または担体と組み合せて、活性成分として、場合により光学異性体の形態の化合物（Ａ）またはその薬学的に許容され得る塩の１種と、クロピドグレルまたはその薬学的に許容され得る塩の１種との結合を含む医薬組成物。
【請求項６】
化合物（Ａ）が、（Ｒ）配置の光学異性体の形態であることを特徴とする、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物（Ａ）が、ナトリウム塩の形態であることを特徴とする、請求項５または６いずれか記載の医薬組成物。
【請求項８】
クロピドグレルが、硫酸水素塩の形態であることを特徴とする、請求項５、６または７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
活性成分の量が、化合物（Ａ）では、１〜３００ｍｇおよびクロピドグレルでは、１０〜６００ｍｇの各範囲内であることを特徴とする、請求項５〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＴＰ受容体の活性化に関係する心臓血管病の処置、およびその疾病の結果として起る症状の処置においても用いられる、請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
急性冠症候群、安定または不安定アンギナ、内皮機能障害、動脈硬化に関連する血管病、高血圧、糖尿病および心不全の処置、ならびに血管系、心臓血管系または神経血管系の障害のおよび、特に、動脈硬化、心耳原線維形成及び心臓学、神経学、血管病理学および放射線学における侵襲的外科処置に関連する血栓塞栓性障害の予防および治療において用いられる、請求項１０記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５０７４７５（Ｐ２００７−５０７４７５Ａ）
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３０４１２（Ｐ２００６−５３０４１２）
【出願日】平成１６年１０月１日（２００４．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００２４８９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２５３３
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１日（２００４．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００２４８９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３２５３３
【国際公開日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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