抗ウイルス化合物
Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）の複製を阻害するのに有効な化合物が記載されている。本発明は、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む組成物、及びＨＣＶ感染を治療するための前記化合物の使用方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）の複製を阻害するのに有効な化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む組成物及びＨＣＶ感染を治療するための前記化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、１つの単一の連続オープンリーディングフレーム中のすべての公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む包膜ビリオンを有している。前記オープンリーディングフレームは約３０００アミノ酸の１つの大きなポリタンパク質をコードする約９５００ヌクレオチドを含む。前記ポリタンパク質はコアタンパク質、被膜タンパク質Ｅ１及びＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、並びに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂを含む。
【０００３】
ＨＣＶ感染は肝硬変や肝細胞癌を含めた進行性肝臓病理を伴う。慢性Ｃ型肝炎はペグインターフェロン−アルファとリバビリンの組合せで治療され得る。多くの使用者が副作用を経験し、身体からのウイルスの排除がしばしば不十分であるので、有効性及び耐容性が実質的に制限されたままである。従って、ＨＣＶ感染を治療するための新しい薬物が要望されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。これらの化合物及び塩はＨＣＶの複製を阻害することができる。
【０００５】
本発明は、本発明の化合物または塩を含む組成物にも関する。この組成物は他の治療剤、例えばＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤または内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤をも含み得る。
【０００６】
更に、本発明は、ＨＣＶ複製を阻害するための本発明の化合物または塩の使用方法に関する。この方法は、ＨＣＶウイルスに感染している細胞を本発明の化合物または塩と接触させ、これにより前記細胞中でのＨＣＶウイルスの複製を阻害することを含む。
【０００７】
加えて、本発明は、ＨＣＶ感染を治療するための本発明の化合物または塩、或いは前記化合物を含む組成物の使用方法に関する。この方法は、治療を要する患者に対して本発明の化合物または塩、或いは前記化合物を含む医薬組成物を投与し、これにより前記患者におけるＨＣＶウイルスの血液または組織レベルを低下させることを含む。
【０００８】
本発明は、ＨＣＶ感染の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物または塩の使用にも関する。
【０００９】
更に、本発明は、本発明の化合物または塩の製造方法に関する。
【００１０】
本発明の他の要件、目的及び作用効果は以下の詳細説明で明白である。しかしながら、本発明の好ましい実施形態を示している詳細説明は単なる例示として提示されており、限定的でないと理解すべきである。本発明の範囲内の各種変化及び修飾は詳細説明から当業者に自明であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化１】
［式中、
Ａ１はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、−Ｘ１−Ｒ７で置換されており、前記したＣ３−Ｃ１４カルボシクリル及び３〜１４員ヘテロシクリルは場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｘ１は結合、−ＬＳ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｒ７は水素、−ＬＡ、Ｃ５−Ｃ１０カルボシクリルまたは５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ５−Ｃ１０カルボシクリル及び５〜１０員ヘテロシクリルは毎回各々独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｚ１は結合、−Ｃ（ＲＣＲＣ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｗ１及びＷ２は各々独立してＮまたはＣ（ＲＤ）から選択され；
Ｒ１は水素またはＲＡから選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；またはＲ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒にＣ５−Ｃ１０炭素環式または５〜１０員ヘテロ環式環を形成し、前記したＣ５−Ｃ１０炭素環式及び５〜１０員ヘテロ環式環は場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ａ２はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ、
【００１３】
【化２】
または−ＬＫ−Ｂであり；
Ｒ５はＲＣであり；
Ｒ６はＲＣ’であり、Ｒ８はＲＢ’であり；またはＲ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている３〜１０員ヘテロ環式環を形成し；
ＬＫは結合；Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ＲＳ（水素を除く）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−であり；
ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｔは独立して毎回結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−（ここで、Ｍ及びＭ’は各々独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、Ｃ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択される）から選択され、Ｔは毎回独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
ＲＡは独立して毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−ＬＡまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢ及びＲＢ’は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＣ及びＲＣ’は各々独立して毎回水素；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；カルボキシ；ニトロ；ホスフェート；オキソ；チオキソ；ホルミル；シアノ；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＤ、ＲＤ’及びＲＤ”は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択され；
ＬＡは独立して毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ’及びＬＳ”は各々独立して毎回結合；或いはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＥは独立して毎回−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ’、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ’、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ’、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ’、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ＲＳ、ＲＳ’及びＲＳ”は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１４】
好ましくは、Ａ１はＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環（例えば、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピロリジニルまたはピペリジニル）から選択され、場合により１個以上のＲＡで置換されている。Ａ１は−Ｘ１−Ｒ７で置換されている。Ａ１中の環系はＡ２中の環系と同一でも異なっていてもよい。例えば、Ａ１及びＡ２が共にフェニルであっても、Ａ１がフェニルであり、Ａ２がチアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは
【００１５】
【化３】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）である）
である。Ｚ１及びＴはＡ１上の２個の置換可能な環原子を介してＡ１に結合され得る。Ａ１上の２個の隣接するＲＡがこれらが結合している環原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。
【００１６】
好ましくは、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成する。この目的のために適当な５〜６員炭素環またはヘテロ環の非限定例には、
【００１８】
【化４】
（ここで、Ｗ５及びＷ６は独立してＮまたはＣ（ＲＤ）であり、ＱはＮまたはＣ（ＲＤ）であり、ＲＤ、Ｒ９及びＲ１１は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択される）
が含まれる。適当な５〜６員ヘテロ環の好ましい例には、
【００１９】
【化５】
（ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素またはＲＡから選択される）
が含まれる。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合してる炭素原子と一緒に
【００２０】
【化６】
［ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素；ハロゲン；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］
を形成する。非常に好ましくは、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）またはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル）（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；Ｒ１０及びＲ１１は水素である。
【００２１】
Ｒ１は、非限定的に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００２２】
好ましくは、Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される。
【００２３】
Ｒ７は、非限定的にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環から選択され得、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡ（例えば、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）のような−Ｎ（ＲＳＲＳ’））で置換されている。
【００２４】
Ａ２は、非限定的にＣ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択され得、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２はＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環から選択され、場合により１個以上のＲＡで置換されている。Ａ２上の２個の隣接するＲＡはこれらが結合している環原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。適当なＡ２の非限定例には、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニルが含まれ、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。非限定例として、Ａ２は
【００２５】
【化７】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）である）
である。Ｔ及びＲ２はＡ２上の２個の置換可能な環原子を介してＡ２に結合し得る。例えば、Ａ２は
【００２６】
【化８】
であり得る。
【００２７】
Ｒ２は、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ（ここで、Ｒ５はＲＣ（例えば、水素）であり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する）
であり得る。Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、非限定的に
【００２８】
【化９】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２である）
を形成し得、これらの各々は独立して場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。
【００２９】
好ましくは、−Ｔ−ＲＤは−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）、または（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である］である。−Ｔ−ＲＤは、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）でもあり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。加えて、−Ｔ−ＲＤは、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ−ＲＥであり得る。
【００３０】
好ましくは、Ｒ２は
【００３１】
【化１０】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｋは０、１、２、３または４である）
である。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＥ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥ［ここで、ＬＴ及びＬＴＴは各々独立して（ｉ）結合、または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］であり得る。好ましくは、Ｒ１２は−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＳ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳ（ここで、ＬＴ及びＬＴＴは直ぐ上に定義されている通りである）である。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ（例えば、−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’））でもあり得る。加えて、Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００３２】
Ｒ２は
【００３３】
【化１１】
（ここで、Ｒ５はＲＣ（例えば、水素）であり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する）
でもあり得る。例えば、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、非限定的に
【００３４】
【化１２】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２である）
を形成し得、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。
【００３５】
−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）、または（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である］であり得る。−Ｔ−ＲＤ”−は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）でもあり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。加えて、−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ−ＲＥであり得る。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は
【００３７】
【化１３】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｋは０、１、２、３または４である）
である。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＥ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥ［ここで、ＬＴ及びＬＴＴは各々独立して（ｉ）結合、または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］であり得る。好ましくは、Ｒ１２は−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＳ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳ（ここで、ＬＴ及びＬＴＴは直ぐ上で定義されている通りである）である。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ（例えば、−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’））でもあり得る。加えて、Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００３８】
更に、Ｒ２は、非限定的に−ＬＫ−Ｂ（ここで、ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている）であり得る。適当なＢの非限定例には、
【００３９】
【化１４】
が含まれ、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接しているＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。適当なＢの好ましい例には、
【００４０】
【化１５】
（ここで、ｎは０、１、２、３または４であり、ｍは０、１、２または３であり、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１２は−ＲＳ、−ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ’）であり、２個の隣接するＲＡがこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る）
が含まれる。１例では、Ｒ２は
【００４１】
【化１６】
（ここで、ｎは０、１、２、３または４であり、２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る）
である。
【００４２】
Ｒ２は、非限定的に
【００４３】
【化１７】
［ここで、ＲＤ及びＲＤ’は独立して（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；（ｉｉ）−ＬＳ−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）（これらの各々は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；または（ｉｉｉ）−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’）から選択される］
でもあり得る。或いは、ＲＤ及びＲＤ’が連結して５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。
【００４４】
Ｔは、非限定的に次の部分：
【００４５】
【化１８】
（ここで、ｋは１または２であり、Ｒ及びＲ＊は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’及びＲ”は独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである）
から選択され得る。
【００４６】
好ましくは、Ｔは下表４から選択される
より好ましくは、Ｔは−ＬＳ−Ｎ（ＲＴ）−ＬＳ’−（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（ＲＴ）−ＣＨ２−）または−ＬＳ−Ｃ（ＲＴＲＴ’）−ＬＳ’−（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（ＲＴＲＴ’）−ＣＨ２−）である。ＲＴはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；またはＲＴはＣ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である。ＲＴ’はＲＡであり、好ましくはＲＴ’は水素である。ＬＳ、ＬＳ’、ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＳ及びＲＳ’は上に定義されている通りである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
１つの実施形態において、Ａ１は−Ｘ１−Ｒ７で置換されており、場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピロリジニルまたはピペリジニル）であり；Ａ２は５〜１０員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環を形成する。好ましくは、Ａ２は５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ａ１はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ７は場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）である。
【００４８】
別の実施形態において、Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−である。好ましくは、Ｚ１は−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル）−または−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル）−から選択される。より好ましくは、Ｚ１は−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−から選択される。
【００４９】
なお別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に
【００５０】
【化１９】
（ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素またはＲＡから選択される）
を形成する。好ましくは、Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）であり、Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−である。好ましくは、Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ｒ１は水素であり；Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素；ハロゲン；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される。非常に好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）またはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル）から選択され、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００５１】
更に別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；Ｒ７は場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）である。
【００５２】
更なる実施形態において、Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；Ａ１は−Ｘ１−Ｒ７で置換されており、場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピロリジニルまたはピペリジニル）から選択され；Ａ２は５〜１０員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２は５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ａ１はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ７は場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）である。Ｗ１及びＷ２はＮであり得、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−、例えば−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル）−または−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル）−であり得る。
【００５３】
なお別の実施形態において、
【００５４】
【化２０】
は、
【００５５】
【化２１】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり、Ｒ１３はＲＳである）
である。好ましくは、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である。好ましくは、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００５６】
本発明は、式ＩＩまたはＩＩＩ
【００５７】
【化２２】
［式中、
Ｘ１は独立して結合、−ＬＳ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｒ７は水素、−ＬＡ、Ｃ５−Ｃ１０カルボシクリルまたは５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ５−Ｃ１０カルボシクリル及び５〜１０員ヘテロシクリルは毎回各々独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｚ１は結合、−Ｃ（ＲＣＲＣ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ５及びＷ６は各々独立してＮまたはＣ（ＲＤ）（ここで、ＲＤは水素またはＲＡから選択される）から選択され；
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１５は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択され；
ｐは０、１、２または３から選択され；
Ａ２はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ、
【００５８】
【化２３】
または−ＬＫ−Ｂであり；
Ｒ５はＲＣであり；
Ｒ６はＲＣ’であり、Ｒ８はＲＢ’であり；またはＲ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている３〜１０員ヘテロ環式環を形成し；
ＬＫは結合；Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ＲＳ（水素を除く）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−であり；
ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｔは独立して毎回結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−（ここで、Ｍ及びＭ’は各々独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、Ｃ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択される）から選択され、Ｔは毎回独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
ＲＡは独立して毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−ＬＡまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢ及びＲＢ’は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＣ及びＲＣ’は各々独立して毎回水素；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；カルボキシ；ニトロ；ホスフェート；オキソ；チオキソ；ホルミル；シアノ；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＤ、ＲＤ’及びＲＤ”は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択され；
ＬＡは独立して毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ’及びＬＳ”は各々独立して毎回結合；或いはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＥは独立して毎回−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ’、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ’、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ’、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ’、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ＲＳ、ＲＳ’及びＲＳ”は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩にも関する。
【００５９】
好ましくは、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）である。
【００６０】
好ましくは、Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓである。
【００６１】
Ｒ７は、非限定的にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環から選択され得、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡ（例えば、−ＮＨ２のような−Ｎ（ＲＳＲＳ’））で置換されている。
【００６２】
Ａ２は、非限定的にＣ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択され得、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２はＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環から選択され、場合により１個以上のＲＡで置換されている。Ａ２上の２個の隣接するＲＡはこれらが結合している環原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。適当なＡ２の非限定例には、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル（これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている）が含まれる。非限定例として、Ａ２は
【００６３】
【化２４】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）である）
である。Ｔ及びＲ２がＡ２上の２個の置換可能な環原子を介してＡ２に結合してもよい。例えば、Ａ２は、
【００６４】
【化２５】
であり得る。
【００６５】
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ（ここで、Ｒ５はＲＣ（例えば、水素）であり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する）であり得る。例えば、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、非限定的に
【００６６】
【化２６】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２である）
を形成し得、これらの各々は独立して場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。
【００６７】
好ましくは、−Ｔ−ＲＤは−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）、または（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である］である。−Ｔ−ＲＤは、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）でもあり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。加えて、−Ｔ−ＲＤは、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ−ＲＥであり得る。
【００６８】
好ましくは、Ｒ２は
【００６９】
【化２７】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｋは０、１、２、３または４である）
である。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＥ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥ［ここで、ＬＴ及びＬＴＴは各々独立して（ｉ）結合、または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］であり得る。好ましくは、Ｒ１２は−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＳ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳ（ここで、ＬＴ及びＬＴＴは直ぐ上に定義されている通りである）である。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ（例えば、−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’））であり得る。加えて、Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００７０】
Ｒ２は
【００７１】
【化２８】
（ここで、Ｒ５はＲＣ（例えば、水素）であり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する）
でもあり得る。例えば、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、非限定的に
【００７２】
【化２９】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２である）
を形成し得、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。
【００７３】
−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）、または（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である］であり得る。−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）でもあり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。加えて、−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ−ＲＥであり得る。
【００７４】
好ましくは、Ｒ２は
【００７５】
【化３０】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｋは０、１、２、３または４である）
である。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＥ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥ［ここで、ＬＴ及びＬＴＴは各々独立して（ｉ）結合、または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］であり得る。好ましくは、Ｒ１２は−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＳ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳ（ここで、ＬＴ及びＬＴＴは直ぐ上に定義されている通りである）である。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ（例えば、−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’））でもあり得る。加えて、Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００７６】
更に、Ｒ２は、非限定的に−ＬＫ−Ｂ（ここで、ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている）であり得る。適当なＢの非限定例には、
【００７７】
【化３１】
が含まれ、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。適当なＢの好ましい例には、
【００７８】
【化３２】
（ここで、ｎは０、１、２、３または４であり、ｍは０、１、２または３であり、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１２は−ＲＳ、−ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ’）である）
が含まれる。１例では、Ｒ２は
【００７９】
【化３３】
（ここで、ｎは０、１、２、３または４であり、２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る）
である。
【００８０】
Ｒ２は、非限定的に
【００８１】
【化３４】
［ここで、ＲＤ及びＲＤ’は独立して（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；（ｉｉ）−ＬＳ−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）（これらの各々は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；または（ｉｉｉ）−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’）から選択される］
でもあり得る。或いは、ＲＤ及びＲＤ’を連結して５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。
【００８２】
Ｔは、非限定的に次の部分：
【００８３】
【化３５】
（ここで、ｋは１または２であり、Ｒ及びＲ＊は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’及びＲ”は独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである）
から選択され得る。
【００８４】
好ましくは、Ｔは下表４から選択される。
【００８５】
より好ましくは、Ｔは−ＬＳ−Ｎ（ＲＴ）−ＬＳ’−（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（ＲＴ）−ＣＨ２−）または−ＬＳ−Ｃ（ＲＴＲＴ’）−ＬＳ’−（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（ＲＴＲＴ’）−ＣＨ２−）である。ＲＴはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；またはＲＴはＣ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である。ＲＴ’はＲＡであり、好ましくはＲＴ’は水素である。ＬＳ、ＬＳ’、ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＳ及びＲＳ’は上に定義されている通りである。
【００８６】
１つの実施形態において、Ａ２は５〜１０員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２は５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択され；Ｒ７は５〜６員炭素環またはヘテロ環から選択され、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）である。
【００８７】
別の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ５はＮであり、Ｗ６はＣ（ＲＦ）であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｒ９、Ｒ１１及びＲＦは各々独立して毎回水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される。好ましくは、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）またはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル）（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；Ｒ１１及びＲＦは水素である。Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）であり得；Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ａ２は５〜１０員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル）であり得、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２は５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。
【００８８】
更に別の実施形態において、
【００８９】
【化３６】
は、
【００９０】
【化３７】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり、Ｒ１３はＲＳである）
である。好ましくは、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００９１】
本発明の化合物は塩の形態で使用され得る。具体的化合物に応じて、化合物の塩は、１つ以上の塩の物性、例えば特定条件下での高い医薬安定性、或いは所望の水または油中溶解性のために有利であり得る。幾つかの場合には、化合物の塩は化合物を単離または精製するために有用であり得る。
【００９２】
塩を患者に投与しようとする場合、その塩が医薬的に許容され得ることが好ましい。医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩、塩基付加塩及びアルカリ金属塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
医薬的に許容され得る酸付加塩は無機または有機酸から製造され得る。適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が含まれるが、これらに限定されない。適当な有機酸の例には、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、カルボン酸及びスルホン酸クラスが含まれるが、これらに限定されない。適当な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００９４】
医薬的に許容され得る塩基付加塩には金属塩及び有機塩が含まれるが、これらに限定されない。適当な金属塩の非限定例には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩及び他の医薬的に許容され得る金属塩が含まれる。前記塩は、非限定的にアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛から作成され得る。適当な有機塩の非限定例は第３級アミン及び第４級アミン、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作成され得る。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化／臭化／ヨウ化メチル、エチル、プロピル、ブチル、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル）、ハロゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような物質を用いて４級化され得る。
【００９５】
本発明の化合物または塩は溶媒和物の形態で、例えば水（すなわち、水和物）、或いは有機溶媒（例えば、それぞれメタノラート、エタノラートまたはアセトニトリレートを形成すべくメタノール、エタノールまたはアセトニトリル）との溶媒和物の形態で存在し得る。
【００９６】
本発明の化合物または塩はプロドラッグの形態でも使用され得る。幾つかのプロドラッグは本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族または芳香族エステルである。他は本発明の化合物上のヒドロキシルまたはアミノ基の脂肪族または芳香族エステルである。ヒドロキシル基のホスフェートプロドラッグが好ましいプロドラッグである。
【００９７】
本発明の化合物はキラル中心として公知の非対称的に置換される炭素原子を含み得る。これらの化合物は、非限定的に単一立体異性体（例えば、単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはラセミ混合物として存在し得る。本明細書中で単一立体異性体として同定されている化合物は、実質的に他の立体異性体を含まない（例えば、実質的に他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含まない）形態で存在する化合物を指すと解される。「実質的に含まない」とは、組成物中の化合物の少なくとも８０％が記載されている立体異性体であること、好ましくは組成物中の化合物の少なくとも９０％が記載されている立体異性体であること、より好ましくは組成物中の化合物の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が記載されている立体異性体であることを意味する。キラル炭素の立体化学が化合物の化学構造中で特定されていない場合、化学構造はキラル中心のいずれかの立体異性体を含む化合物を包含すると意図される。
【００９８】
本発明の化合物の個々の立体異性体は当業界で公知の各種方法を用いて製造され得る。これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換後ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離及び個々のエナンチオマーの再生、及び酵素分割が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
立体特異的合成は、典型的には適切な光学的に純粋な（エナンチオマー的に純粋な）または実質的に光学的に純粋な材料の使用及びキラル中心での立体化学のラセミ化または反転を生じさせない合成反応を伴う。合成反応から生ずるラセミ混合物を含めた化合物の立体異性体の混合物は、例えば当業者が認識しているクロマトグラフィー技術により分離され得る。エナンチオマーのクロマトグラフィー分割はキラルクロマトグラフィー樹脂を用いて実施され得、前記樹脂の多くは市販されている。非限定例では、ラセミ化合物を溶解させ、キラル固定相を収容しているカラムに充填する。その後、エナンチオマーはＨＰＬＣにより分離され得る。
【０１００】
エナンチオマーの分割は、混合物中のエナンチオマーをキラル助剤との反応によりジアステレオマーに変換させることによっても実施され得る。生じたジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは結晶化／再結晶化により分離され得る。この技術は、分離しようとする化合物がキラル助剤と塩または共有結合を形成するカルボキシル、アミノまたはヒドロキシル基を含有しているときに有用である。適当なキラル助剤の非限定例には、キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸が含まれる。ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離したら、個々のエナンチオマーを再生し得る。多くの場合、キラル助剤を回収し、再使用し得る。
【０１０１】
酵素（例えば、エステラーゼ、ホスファターゼまたはリパーゼ）はエナンチオマー混合物中のエナンチオマーの誘導体を分割するために有用であり得る。例えば、分離しようとする化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を混合物中のエナンチオマーの１つのみを選択的に加水分解する酵素で処理し得る。その後、生じたエナンチオマー的に純粋な酸を加水分解されていないエステルから分離し得る。
【０１０２】
或いは、混合物中のエナンチオマーの塩は、カルボン酸を適当な光学的に純粋な塩基（例えば、アルカロイドまたはフェネチルアミン）で処理した後エナンチオマー的に純粋な塩を沈殿または結晶化／再結晶化することを含めた当業界で公知の方法を用いて作成され得る。ラセミ混合物を含めた立体異性体の混合物を分割／分離するための適当な方法は、ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ，ＲＡＣＥＭＡＴＥＳ，ＡＮＤ ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＳ（Ｊａｃｑｕｅｓら，１９８１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）中に見つけることができる。
【０１０３】
本発明の化合物は１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有し得る。他の方法で特定されていない限り、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体のようなすべての二重結合異性体及びその混合物が詳述されている化合物の範囲内に包含されると意図される。加えて、化合物が各種互変異性体で存在する場合、詳述されている化合物は１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろすべての互変異性体を包含すると意図される。
【０１０４】
本発明のある化合物は分離可能な各種の安定な配座異性体で存在し得る。非対称単結合の周りの限定された回転のための、例えば立体障害または環ひずみのためのねじれ非対称により、各種配座異性体を分離し得る。本発明の化合物はこれらの化合物の各配座異性体及びその混合物を含む。
【０１０５】
本発明のある化合物は両性イオン形態でも存在し得、本発明はこれらの化合物の各両性イオン形態及びその混合物を含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、標準命名法を用いて本明細書中に包括的に記載されている。詳述されている化合物が不斉中心を有している場合、他の方法で特定されていない限り化合物のすべての立体異性体及びその混合物が本発明に包含されると解されるべきである。立体異性体の非限定例には、エナンチオマー、ジアステレオマー及びシス−トランス異性体が含まれる。詳述されている化合物が各種互変異性体で存在する場合、化合物はすべての互変異性体を包含すると意図される。ある化合物は変数（例えば、Ａ１、Ａ２、Ｚ１、Ｔ、ＲＢまたはＲＡ）を含む一般式を用いて本明細書中に記載されている。他の方法で特定されていない限り、前記式中の各変数は他の変数と独立して定義されており、式中に２回以上現れる変数は毎回独立して定義されている。部分が群から「独立して」選択されると記載されているならば、各部分は他と独立して選択される。従って、各部分は他の部分と同一であっても異なっていてもよい。
【０１０７】
ヒドロカルビル部分中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ−Ｃｙ」（ここで、ｘは部分中の炭素原子の最小数、ｙは最大数である）により示され得る。よって、例えば「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。更に例示すると、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは３〜６個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。複数成分置換基に付けられている接頭語はその接頭語の直ぐ後の第１成分に対してのみ当てはまる。例示すると、用語「カルボシクリルアルキル」はカルボシクリルとアルキルの２つの成分を含む。よって、例えば、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６カルボシクリルを指す。
【０１０８】
単語が詳述されている化学構造の２つの他のエレメント間の連結エレメントを指すために使用されている場合、連結エレメントの最左成分は詳述されている構造中の左エレメントに結合している成分である。例示すると、化学構造がＡ１−Ｔ−Ａ２であり、Ｔが−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−として記載されているならば、化学構造はＡＩ−Ｎ（ＲＢ）−Ｓ（Ｏ）−Ａ２であろう。
【０１０９】
詳述されている構造中の連結エレメントが結合ならば、詳述されている構造中の左エレメントは詳述されている構造中の右エレメントに直接連結している。例えば、化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−（ここで、Ｍは結合として選択される）として記載されているならば、その化学構造は−ＬＳ−ＬＳ’−であろう。別の例として、化学部分が−ＬＳ−ＲＥ（ここで、ＬＳは結合として選択される）として記載されているならば、その化学部分は−ＲＥであろう。
【０１１０】
化学式を部分を記載するために使用するとき、’（”）は遊離原子価を有する部分の一部を示す。
【０１１１】
部分が「場合により置換されている」と記載されているならば、その部分は置換されていても未置換でもよい。部分が場合により特定数以下の非水素ラジカルで置換されていると記載されているならば、その部分は未置換でも、或いは特定数以下の非水素ラジカルまたは部分上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか小さい方により置換され得る。よって、例えば部分が場合により３個以下の非水素ラジカルで置換されているヘテロ環と記載されているならば、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロ環は場合によりヘテロ環が有している置換可能な位置と同じ数以下の非水素ラジカルでしか置換されない。説明すると、（たった１つの置換可能な位置しか有していない）テトラゾリルは場合により１個以下の非水素ラジカルで置換される。更に説明すると、アミノ窒素が場合により２個以下の非水素ラジカルで置換されていると記載されているならば、第１級アミノ窒素は場合により２個以下の非水素ラジカルで置換され、第２級アミノ窒素は場合により１個以下の非水素ラジカルで置換される。
【０１１２】
用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を含む直鎖状または分岐状ヒドロカルビル鎖を意味する。各炭素−炭素二重結合は、アルケニル部分内で二重結合炭素上で置換されている基に対してシスまたはトランス配置のいずれかを有し得る。アルケニル基の非限定例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルが含まれる。
【０１１３】
用語「アルケニレン」は、直鎖状でも分岐状でもよく、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する二価不飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルケニレン基の非限定例には、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【０１１４】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐状飽和ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキル基の非限定例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルが含まれる。
【０１１５】
用語「アルキレン」は、直鎖状でも分岐状でもよい二価飽和ヒドロカルビル鎖を示す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含む直鎖または分岐状ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキニルの非限定例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルが含まれる。
【０１１７】
用語「アルキニレン」は、直鎖状でも分岐状でもよく、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する二価不飽和炭化水素基を指す。代表的アルキニレン基には、例えば−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【０１１８】
用語「炭素環」、「炭素環式」または「カルボシクリル」は、ヘテロ原子環原子を含有していない飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）、または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は１つ以上の環を形成するように一緒に結合している原子である。カルボシクリルは、非限定的に単環、２つの縮合環、或いは架橋またはスピロ環であり得る。置換カルボシクリルはシスまたはトランス配置のいずれかを有し得る。カルボシクリル基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニル、デカリニル及びノルピナニルが含まれるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は置換可能な炭素環原子を介して親分子部分に結合してもよい。カルボシクリル基が式Ｉ中のＡ１及びＡ２のように二価部分の場合、これは２個の置換可能な環原子を介して残りの分子部分に結合し得る。
【０１１９】
用語「カルボシクリルアルキル」は、アルキレン基を介して親分子部分に結合しているカルボシクリル基を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６カルボシクリル基を指す。
【０１２０】
用語「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子環員を有していない非芳香族の部分不飽和カルボシクリル部分を指す。シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びオクタヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子環員を含有していない飽和カルボシクリル基を指す。シクロアルキルの非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル及びノルピナニルが含まれる。
【０１２２】
接頭語「ハロ」は、この接頭語が付いている置換基が１個以上の独立して選択されるハロゲンラジカルで置換されていることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が独立して選択されるハロゲンラジカルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル置換基を意味する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルの非限定例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１，１，１−トリフルオロエチルが含まれる。置換基が２個以上のハロゲンラジカルで置換されているならば、これらのハロゲンラジカルが（他の方法で言及されていない限り）同一でも異なっていてもよいことを認識すべきである。
【０１２３】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立してから選択される飽和（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和（例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」）、または完全不飽和（例えば、「ヘテロアリール」）環系を指す。ヘテロシクリル基が基中の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結されていてもよい。ヘテロシクリル基が式Ｉ中のＡ１及びＡ２のように二価部分の場合、これは２個の置換可能な環原子を介して残りの分子部分に結合し得る。
【０１２４】
ヘテロシクリルは、非限定的に１つの環を含む単環であり得る。単環の非限定例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても公知）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても公知）及び１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル及び１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル及び１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニル及び１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても公知）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」としても公知）及びピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても公知）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても公知）、ａｓ−トリアジニル（「１，２，４−トリアジニル」としても公知）及びｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても公知）を含む）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントオキサゾリル」としても公知）、１，２，６−オキサジニル及び１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニル及びｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル及びジアゼピニルが含まれる。
【０１２５】
ヘテロシクリルは、非限定的に２つの縮合環を含む二環、例えばナフチリジニル（［１，８］ナフチリジニル及び［１，６］ナフチリジニルを含む）、チアゾルピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル及びピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、ピリドピリミジン及びプテリジニルでもあり得る。縮合環ヘテロ環の他の非限定例には、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えばインドリル、イソインドリル、インドレニル（「シュードインドリル」としても公知）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても公知）、ベンザジニル（キノリニル（「１−ベンザジニル」としても公知）及びイソキノリニル（「２−ベンザジニル」としても公知）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても公知）及びキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても公知）を含む）、ベンゾピラニル（「クロメニル」及び「イソクロメニル」を含む）、ベンゾチオピラニル（「チオクロメニル」としても公知）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても公知）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても公知）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」及び「ベンゾチオフラニル」としても公知）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」及び「イソベンゾチオフラニル」としても公知）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル及び３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル及び１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
【０１２６】
ヘテロシクリルは環員として１個以上の硫黄原子を含み得、幾つかの場合には硫黄原子はＳＯまたはＳＯ２に酸化されている。ヘテロシクリル中の窒素ヘテロ原子は４級化されていてもいなくてもよく、Ｎ−オキシドに酸化されていてもいなくてもよい。加えて、窒素ヘテロ原子がＮ−保護されていてもいなくてもよい。
【０１２７】
用語「医薬的に許容され得る」は、修飾されている名詞が医薬品として、または医薬品の一部として使用するのに適していることを意味すべく形容詞的に使用される。
【０１２８】
用語「治療有効量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の低減）を示すのに十分な各活性物質の総量を指す。
【０１２９】
用語「プロドラッグ」は、化学的または代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボで医薬的に活性な本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体を指す。化合物のプロドラッグは、化合物の官能基（例えば、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基）の反応により慣用方法で形成され得る。プロドラッグはしばしば哺乳動物において溶解性、組織適合性または遅い放出の利点を与える（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ ＰＲＯＤＲＵＧＳ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５を参照されたい）。プロドラッグには当業者に公知の酸誘導体、例えば親酸性化合物の適当なアルコールとの反応により製造されるエステル、または親酸化合物の適当なアミンとの反応により製造されるアミドが含まれる。プロドラッグの例には、本発明の化合物内のアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩または他のアシル化誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合にはしばしば水素結合が含まれる。ある場合には、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれたときに単離され得る。「溶媒和物」は溶液相及び単離可能溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例には、水和物、エタノラート及びメタノラートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
用語「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護されている」は、アミノ基を望ましくない反応から保護し得る基を指す。慣用されているＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＮＧ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に記載されている。Ｎ−保護基の非限定例には、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイル；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル；スルフェニル基、例えばフェニルスルフェニル（フェニル−Ｓ−）またはトリフェニルメチルスルフェニル（トリチル−Ｓ−）；スルフィニル基、例えばｐ−メチルフェニルスルフィニル（ｐ−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）−）またはｔ−ブチルスルフィニル（ｔ−Ｂｕ−Ｓ（Ｏ）−）；カルバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルまたはフェニルチオカルボニル；アルキル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシメチル；ｐ−メトキシフェニル；及びシリル基、例えばトリメチルシリルが含まれる。好ましいＮ−保護基にはホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、スキームＩに示すように、式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＩ中、Ａ１、Ａ２、Ｚ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＴは上に定義されている通りである。式ＩＶを有する化合物は米国特許出願公開Ｎｏｓ．２００７０２３２６２７、２００７０１９７５５８及び２００７０２３２６４５並びにＷＯ２００８／１３３７５３に記載されている方法に従って製造され得、式Ｖを有する化合物はＷＯ２００４０１４３１３、ＷＯ２００４０１４８５２、ＷＯ２００６１３３３２６、ＷＯ２００７０７０５５６、ＷＯ２００７０７０６００、ＷＯ２００８０２１９２７、ＷＯ２００８０２１９２８、ＷＯ２００８０２１９３６、ＷＯ２００８０６４２１８及びＷＯ２００８０７０４４７に記載されている手順に従って製造され得る。
【０１３３】
【化３８】
【０１３４】
非限定例として、本発明の化合物は、スキームＩＩに示すように、式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＩＩ中、Ｔ１は示されているカルボン酸、或いは酸クロリドまたは活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェニルエステル）のような活性化誘導体であり、Ｔ２はアミンまたは置換アミンである。アミド結合カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＡＣ、ＰｙＢＯＰ及びＨＡＴＵ）を溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはジクロロメタン）中、場合によりアミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）を添加して使用してもよい。
【０１３５】
【化３９】
【０１３６】
別の非限定例として、本発明の化合物は、スキームＩＩＩに示すように、示されているアミンまたは置換アミンと反応させることにより式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＩＩＩ中、Ｔ１及びＴ２はカルボン酸、或いは酸クロリドまたは活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェニルエステル）のような活性化誘導体である。アミド結合カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＡＣ、ＰｙＢＯＰ及びＨＡＴＵ）を溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはジクロロメタン）中、場合によりアミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）を添加して使用してもよい。カップリングを同時に実施して対称生成物を得ても、または順次実施して非対称生成物を得てもよい。ＲＢ及びＲＢ’は上に定義されている通りであり、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−Ｔ’−Ｎ（ＲＢ’）Ｃ（Ｏ）−はＴである。
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】
なお別の非限定例として、本発明の化合物は、スキームＩＶに示すように、ヘテロ環式または炭素環式ハライド（スキームＩＶではヨージドが示されている）またはトリフレート及び遷移金属触媒と反応させることにより式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＩＶ中、Ｔ１及びＴ２は独立して示されているボロン酸またはエステルである。Ｔ’はヘテロ環式または炭素環式であり、Ｒは非限定的に独立して毎回水素またはＬＡ（ここで、ＬＡは上に定義されている通りである）から選択され得る。或いは、ボロネートの代わりにアルキルスタンナン（例えば、トリブチルまたはトリメチルスタンナン）を使用し、ハライドまたはトリフレートと類似条件下でカップリングさせてもよい。Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を使用しても、またはＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）及び有機リンリガンド（例えば、ＰＰｈ３またはＰ（ｔ−Ｂｕ）３）を用いてその場で生成させてよい。反応は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）を添加して実施され得る。カップリングを同時に実施して対称生成物を得ても、順次実施して非対称生成物を得てもよい。
【０１３９】
【化４１】
【０１４０】
更に別の非限定例として、本発明の化合物は、スキームＶに示すように、Ｒがトリメチルシリル（ＴＭＳ）または別の適当な保護基であり得る場合にはアルキンとの反応により、適当な触媒を用いるソノガシラ反応により式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＶ中、Ｔ１及びＴ２はハライド（ヨージドが示されている）である。Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を使用しても、またはＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）及び有機リンリガンド（例えば、ＰＰｈ３またはＰ（ｔ−Ｂｕ）３）を用いてその場で生成させてもよい。或いは、Ｃｕ（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ））を使用してもよい。反応は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）またはアミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）を添加して実施され得る。ＴＭＳ保護基は、溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて除去され得る。Ｖとの第２のソノガシラ反応は第１のカップリングと類似の条件下で実施され得る。カップリングを同時に実施して対称生成物を得ても、順次実施して非対称生成物を得てもよい。
【０１４１】
【化４２】
【０１４２】
更なる非限定例として、本発明の化合物は、スキームＶＩに示すように、式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。式ＩＶ及びＶは共にアルデヒドであり、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエタノール）中、場合により酢酸を添加して適当な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を用いて還元アミノ化することによりアミンと反応させると、式ＶＩが形成され得る（ステップ１）。Ｒは、非限定的にＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル）、Ｃ６−Ｃ１０炭素環（例えば、フェニル）、または６〜１０員ヘテロ環であり得る。或いは、Ｒは保護基（例えば、ベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル）であり得、この保護基は水素化分解により、または酸（例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌ）で処理することによりＶＩから除去され得る。或いは、Ｖはアルキルハライド（例えば、ブロミドが示されている）を含み得、アルデヒドＩＶをアミンを用いて還元アミノ化（ステップ２）した生成物と反応させてＶＩを形成してもよい（ステップ３）。ハライドＶを用いるアルキル化は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ヒューニッヒ塩基またはＮａＨＭＤＳ）の存在下で実施され得る。ハライド及びニトロ置換化合物ＶＩを溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはヒューニッヒ塩基）を用いてアルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコール、チオール、フェノールまたはチオフェノールと反応させてもよい。ニトロ基をＰｄまたはラネーＮｉ触媒を用いる水素化を用いて、またはＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌまたは酢酸の存在下でＦｅを用いてアミノ基に還元し、更に米国特許出願公開Ｎｏｓ．２００７０２３２６２７、２００７０１９７５５８及び２００７０２３２６４５並びにＷＯ２００８／１３３７５３に記載されている方法、並びにＷＯ２００４０１４３１３、ＷＯ２００４０１４８５２、ＷＯ２００６１３３３２６、ＷＯ２００７０７０５５６、ＷＯ２００７０７０６００、ＷＯ２００８０２１９２７、ＷＯ２００８０２１９２８、ＷＯ２００８０２１９３６、ＷＯ２００８０６４２１８及びＷＯ２００８０７０４４７に記載されている方法を用いて化合物Ｉに官能化させてもよい。Ｔは−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１４３】
【化４３】
【０１４４】
加えて、式Ｉを有する化合物は、
【０１４５】
【化４４】
またはその活性化誘導体から直接製造され得る。例えば、本発明の化合物は、スキームＶＩＩに示すように、式ＶＩを有する化合物から製造され得る。式ＶＩを有する化合物はＩＶ及びＶをクロロ及びニトロに置換することによりスキームＩ〜Ｖを介して製造され得るハライド及びニトロ置換化合物ＶＩを溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはヒューニッヒ塩基）を用いてアルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコール、チオール、フェノールまたはチオフェノールと反応させてもよい。ニトロ基をＰｄまたはラネーＮｉ触媒を用いる水素化を用いて、またはＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌまたは酢酸の存在下でＦｅを用いてアミノ基に還元し、更に米国特許出願公開Ｎｏｓ．２００７０２３２６２７、２００７０１９７５５８及び２００７０２３２６４５並びにＷＯ２００８／１３３７５３に記載されている方法、並びにＷＯ２００４０１４３１３、ＷＯ２００４０１４８５２、ＷＯ２００６１３３３２６、ＷＯ２００７０７０５５６、ＷＯ２００７０７０６００、ＷＯ２００８０２１９２７、ＷＯ２００８０２１９２８、ＷＯ２００８０２１９３６、ＷＯ２００８０６４２１８及びＷＯ２００８０７０４４７に記載されている方法を用いて化合物Ｉに官能化させてもよい。
【０１４６】
【化４５】
【０１４７】
式ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物は、当業者が認識しているように上記スキームに従って同様に製造され得る。
【０１４８】
本明細書中に記載されている部分（例えば、−ＮＨ２または−ＯＨ）が合成方法に適合しないならば、この部分を当該方法で使用される反応条件に対して安定な適当な保護基を用いて保護してもよい。保護基を反応シーケンス中の適当な時点で除去すると、所望の中間体または標的化合物が得られ得る。適当な保護基及び部分を保護または脱保護するための方法は当業界で公知であり、この例は上掲したＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ中に見つけることができる。個々の各ステップに対する最適な反応条件及び反応時間は使用する具体的反応物質及び使用する反応物質中に存在する置換基に応じて異なり得る。溶媒、温度及び他の反応条件は本発明に基づいて当業者により容易に選択され得る。
【０１４９】
上記した実施形態及びスキーム、並びに下記実施例は例示として提示されており、非限定的であると理解されるべきである。本発明の範囲内の各種変化及び修飾は本発明の記載から当業者に自明であろう。
【０１５０】
実施例１
（Ｓ）−４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０１５１】
【化４６】
実施例１Ａ
４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【０１５２】
【化４７】
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１５．０ｇ，６８ｍｍｏｌ）、４−アミノチオフェノール（８．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ，８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に含む混合物を９０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却した後、攪拌しながらＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）に注いだ、水性混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（３回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗な生成物を橙色結晶として得た。粗な生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、室温で１時間攪拌した。結晶を濾過により集め、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で３日間乾燥して、精製して、標記化合物を橙色結晶（１８．６ｇ，収率９０％）として得た。
【０１５３】
実施例１Ｂ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【０１５４】
【化４８】
実施例１Ａからの生成物（１８．５ｇ，６１ｍｍｏｌ）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ，１２２ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン（２８０ｍＬ）中に含む溶液を９０℃で３時間加熱した。追加のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。第２の追加ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４ｇ，６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸発させた。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で１時間攪拌した。生じた結晶を濾過により集め、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で一晩乾燥して、標記化合物を黄色結晶（２２．８ｇ，収率９３％）として得た。
【０１５５】
実施例１Ｃ
３−アミノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０１５６】
【化４９】
実施例１Ｂからの生成物（２２．８ｇ，５６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（１６．４ｇ，２８２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５．１ｇ，２８２ｍｍｏｌ）を水性ＥｔＯＨ［ＥｔＯＨ（２２８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２８ｍＬ）から調製］中に含む懸濁液を徐々に還流まで加熱し、２時間穏やかに還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させた。水性残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９の塩基性とした後、セライトパッドを介して濾過した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。油状残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理して結晶化し、室温で３０分間攪拌した。生じた結晶を濾過により集め、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で一晩乾燥して、標記化合物を無色結晶（１３．９ｇ，収率６６％）として得た。
【０１５７】
実施例１Ｄ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−３−（７−イソプロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル
【０１５８】
【化５０】
Ｎ’−（３−シアノ−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（２．００ｇ，９．３ｍｍｏｌ）及び実施例１Ｃからの生成物（３．４６ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２下１２０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配し、次いで攪拌しながらＫ２ＣＯ３でｐＨ９の塩基性とした。有機層を分離し、１０％ ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、薄褐色油状物が生じた。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５／１）により精製すると、黄色結晶が生じた。冷酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄することにより更に精製して、標記化合物を僅かに黄色の結晶（３．２７ｇ，収率６５％）を得た。
【０１５９】
実施例１Ｅ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−３−（７−イソプロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸
【０１６０】
【化５１】
実施例１Ｄからの生成物（３．２５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２．５ｍＬ）中に含む溶液に室温で水性ＬｉＯＨ［ＬｉＯＨ一水和物（１．０２ｇ，２４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）から調製］を一滴ずつ添加した。混合物を室温で２６時間攪拌した後、蒸発させた。水性混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した後、５℃で攪拌しながら１０％ ＨＣｌで注意深くｐＨ４〜５の酸性とした。生じた固体を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で一晩乾燥して、標記化合物を薄黄色結晶（３．０９ｇ，収率９８％）として得た。
【０１６１】
実施例１Ｆ
（Ｓ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６２】
【化５２】
ＢＯＣ−Ｌ−プロリン（０．４８５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．５００ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。４時間攪拌した後、溶液をブラインに注ぎ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗な物質を得た。これを更に精製することなく使用した（収率１００％）。
【０１６３】
実施例１Ｇ
（Ｓ）−２−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６４】
【化５３】
実施例１Ｆからの生成物（０．７７５ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に酢酸アンモニウム（３．１６ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。暗赤色溶液をブラインに注ぎ、酢酸エチルに抽出し、濃縮し、ジクロロメタン中０〜３０％ 酢酸エチルで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、ワックス状固体（０．５４５ｇ，７４％）を得た。
【０１６５】
実施例１Ｈ
（Ｓ）−４−（４−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１６６】
【化５４】
実施例１Ｇからの生成物（０．５４５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸（２．３４ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。溶液を１６時間攪拌した後、濃縮し、トルエンと２回共沸させて、橙色ワックス状固体ＴＦＡ塩（０．３６７ｇ，６５％）を得た。
【０１６７】
実施例１Ｉ
（Ｓ）−１−（２−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
【０１６８】
【化５５】
実施例１Ｈからの生成物（０．１８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２０２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２５３ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）及びフェニル酢酸（０．０６６ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を１６時間攪拌した後、水で希釈し、生成物を濾別し、ジクロロメタン中０〜５％ メタノールで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、固体（０．１３７ｇ，７５％）を得た。
【０１６９】
実施例１Ｊ
（Ｓ）−１−（２−（４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
【０１７０】
【化５６】
実施例１Ｉからの生成物（０．１３７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を水（０．７５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物中に含む溶液に鉄（０．１０２ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０３０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を激しく攪拌しながら７５℃で１時間加熱した。加温した反応混合物をセライトを介して濾過し、メタノール及びテトラヒドロフランで十分濯いだ。濾液を濃縮し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルに分別した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ワックス状固体を得た。これを更に精製することなく使用した（９７％）。
【０１７１】
実施例１Ｋ
（Ｓ）−４−（２−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−（４−（２−（１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニルカルバモイル）フェニルチオ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７２】
【化５７】
実施例１Ｅからの生成物（０．１６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１２ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）及び実施例１Ｊからの生成物（０．１１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した後、水で希釈し、粗な生成物を濾別し、ジクロロメタン中０〜１０％ メタノールで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、固体（０．０９２ｇ，３６％）を得た。
【０１７３】
実施例１Ｌ
（Ｓ）−４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（ｌ−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０１７４】
【化５８】
実施例１Ｋの生成物（０．０９２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でジオキサン（１ｍＬ，４．２ｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣを添加した。４時間攪拌した後、生成物の固体ＨＣｌ塩を濾別し、少量のメタノールに取り、ＮａＨＣＯ３溶液に添加した。遊離アミンを酢酸エチルに抽出し、濃縮し、ジクロロメタン中０〜１０％ メタノールで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、黄色固体（０．０３５ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒）δ ｐｐｍ １．３６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）１．８９−２．３６（ｍ，４Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．８１（ｍ，４Ｈ）５．０９−５．２０（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．３５（ｍ，７Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７９（ｍ，５Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７５】
実施例２
４−（４−アミノフェニルチオ）−Ｎ−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０１７６】
【化５９】
実施例２Ａ
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸
【０１７７】
【化６０】
（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸（１．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）及び３７％ 水性ホルムアルデヒド（３．２２ｍＬ，３９．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下炭素担持２０％ パラジウム（０．３５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）で５時間処理した。窒素をパージした後、溶液を濾過し、濃縮した。残渣を少量のメタノールに取り、エーテルを添加した。生じた固体を濾過し、乾燥して、白色固体を得た。
【０１７８】
実施例２Ｂ
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
【０１７９】
【化６１】
実施例１Ｈの生成物（０．１８５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び実施例２Ｂの生成物（０．０９８ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を実施例１Ｉと同様に処理した。
【０１８０】
実施例２Ｃ
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノン
【０１８１】
【化６２】
実施例２Ｂの生成物（０．２１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｊと同様に処理して、ワックス状固体（０．０８５ｇ，４４％）を得た。
【０１８２】
実施例２Ｄ
４−（４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニルカルバモイル）−２−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルチオ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８３】
【化６３】
実施例２Ｃの生成物（０．０８１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例１Ｅからの生成物（０．１０ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１Ｋと同様に処理して、固体（０．０９４ｇ，５５％）を得た。
【０１８４】
実施例２Ｅ
４−（４−アミノフェニルチオ）−Ｎ−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０１８５】
【化６４】
実施例２Ｄの生成物（０．０９４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｌと同様に処理して、黄色固体（０．０１６ｇ，１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒）δ ｐｐｍ １．３６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）１．８０−２．１２（ｍ，４Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，１Ｈ）４．２５（ｓ，１Ｈ）５．０６（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．２３−７．５０（ｍ，５Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．８０（ｍ，５Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例３
Ａ−１１６９６２９．０
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１８７】
【化６５】
実施例３Ａ
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１８８】
【化６６】
カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（０．２０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３２ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を周囲温度で２時間攪拌した後、水で希釈し、固体生成物を濾別し、ジクロロメタン中０〜２０％ 酢酸エチルで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、固体（０．２４５ｇ，７０％）を得た。
【０１８９】
実施例３Ｂ
（Ｓ）−２−（４−アミノフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９０】
【化６７】
実施例３Ａからの生成物（０．２４５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．８ｍＬ，１１．２ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて、黄褐色固体（０．１８ｇ、８６％）を得た。
【０１９１】
実施例３Ｃ
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９２】
【化６８】
実施例１Ｅからの生成物（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例３Ｂからの生成物（０．１３４ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｋと同様に処理して、固体（０．１５５ｇ，６４％）を得た。
【０１９３】
実施例３Ｄ
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９４】
【化６９】
実施例３Ｃの生成物（０．０９４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｌと同様に処理して、黄色固体（０．０４５ｇ，３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．３４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）１．８１−２．００（ｍ，３Ｈ）２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ）３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ）４．２９−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．９２−５．１４（ｍ，２Ｈ）５．５９（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２−７．７２（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）１０．１４（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０１９６】
【化７０】
実施例３Ｃの生成物（０．０９４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｌと同様に処理して、この生成物を黄色固体（０．０１４ｇ，１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．３４（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，６Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．９５−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．３３Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｑ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，５Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）１０．１３（ｄ，Ｊ＝１０．６６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９７】
以下の化合物も本明細書中に記載されている方法に従って製造した：
【０１９８】
【化７１】
式Ｉ
【０１９９】
【化７２】
（式中、
【０２００】
【化７３】
は表１から選択され；−Ｘ１−Ｒ７は表２から選択され；Ａ１及びＡ２はそれぞれ表３ａ及び表３ｂから選択され；Ｔは表４から選択される）
を有する以下の化合物も本発明に従って製造され得る。
【０２０１】
【化７４】
も表５から選択され得る。
【０２０２】
【表１】
【０２０３】
【表２】
【０２０４】
【表３】
【０２０５】
【表４】
【０２０６】
【表５】
【０２０７】
【表６】
【０２０８】
本発明の化合物の阻害活性は当業界で公知の各種アッセイを用いて評価され得る。例えば、細胞培養での化合物の特性決定のために２つの安定なサブゲノムレプリコン細胞株、１つは遺伝子型１ａ−Ｈ７７に由来するもの及び他は遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に由来するものを使用し得る。レプリコン構築物はバイシストロニックなサブゲノムレプリコンであり得る。遺伝子型１ａレプリコン構築物はＨＣＶのＨ７７株（１ａ−Ｈ７７）に由来するＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含む。このレプリコンはホタルルシフェラーゼレポーター及びネオマシインホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択マーカーをも有している。ＦＭＤＶ ２ａプロテアーゼにより分離されているこれら２つのコード領域はバイシストロニックなレプリコン構築物の第１シストロン、及び適応変異が付加されているＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有している第２シストロンからなる。１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコン構築物は、ＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域が１ｂ−Ｃｏｎ１株に由来し、レプリコンが別の適応変異を含有していることを除いて、１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンと同一である。レプリコン細胞株は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｍｌ ペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２００ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持され得る。
【０２０９】
本発明の化合物のＨＣＶ複製に対する阻害効果は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより調べられ得る。例えば、レプリコン含有細胞を９６ウェルプレートにおいて１００μｌの５％ ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中に５０００個の細胞／ウェルの密度で接種し得る。翌日化合物を一連の８半対数希釈で２００×ストックを生成するようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し得る。次いで、希釈シリーズは更に５％ ＦＢＳ含有培地で１００倍希釈し得る。既に１００μｌの５％ ＦＢＳ含有ＤＭＥＭを含有している一晩細胞培養プレートに阻害剤を含む培地を添加する。ヒト血漿の存在下で阻害活性を測定するアッセイでは、一晩細胞培養プレートからの培地を４０％ ヒト血清及び５％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭと置換し得る。細胞を組織培養インキュベータにおいて３日間インキュベートし得、その後ＲＮＡ抽出のために溶解させる。ルシフェラーゼアッセイの場合には、３０μｌのＰａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓバッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し得、その後プレートを揺らしながら１５分間インキュベートして細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液（１００μｌ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し得、ルシフェラーゼ活性はＶｉｃｔｏｒ ＩＩルミノメーター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて調べられ得る。各化合物濃度毎にＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害パーセントを計算し得、ＩＣ５０及び／またはＥＣ５０値は４パラメーターロジスティック式に適合させる非線形回帰及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェアを用いて計算し得る。
【０２１０】
上記方法を用いて評価したとき、本発明の代表的化合物は、約０．１ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ５０値でＨＣＶレプリコン複製を阻害した。ＩＣ５０は５０％阻害濃度を指す。本発明の化合物の細胞毒性も当業界で公知の方法を用いて評価し得る。試験したとき、本発明の代表的化合物のＴＣ５０値は多くの場合化合物の対応するＩＣ５０値よりも大きかった。ＴＣ５０は５０％毒性濃度を指す。表６にＨＣＶレプリコンを用いて試験したときの実施例１〜２８の化合物のＩＣ５０値がリストされている。
【０２１１】
【表７】
【０２１２】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は、各々が式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩから独立して選択される式を有する本発明の化合物を１つ以上含み得る。
【０２１３】
加えて、本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。非限定的に、医薬的に許容され得る塩は両性イオン性であっても、医薬的に許容され得る無機または有機の酸または塩基から誘導されてもよい。好ましくは、医薬的に許容され得る塩は過度の毒性、刺激またはアレルギー反応なしで化合物の遊離酸または塩基の生物学的有効性を維持し、適当な利益／リスク比を有し、意図する用途に対して有効であり、生物学的にまたは他の方法で有害でない。
【０２１４】
更に、本発明は、本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び別の治療剤を含む医薬組成物に関する。非限定的例として、これらの他の治療剤は、抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＩＶ剤、抗ＨＢＶ剤、或いはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤またはＮＳ５Ａ阻害剤のような他の抗ＨＣＶ剤）、抗細菌剤、抗真菌剤、免疫調節剤、抗癌または化学療法剤、抗炎症剤、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、抗体、或いは肝硬変または肝臓炎症の治療剤から選択され得る。これらの他の治療剤の具体例には、リバビリン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、ペグ化インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−ラムダ、リバビリン、ビラミジン、Ｒ−５１５８、ニタゾキサニド、アマンタジン、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＮＩＭ−８１１、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ２８３６、テラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩ−２０１３３５、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＤＸ−３７５（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、アルブフェロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、リトナビル、別のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１５】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は１つ以上の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び１つ以上の他の抗ウイルス剤を含む。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は１つ以上の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び１つ以上の他の抗ＨＣＶ剤を含む。例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び（ヌクレオシド及び非ヌクレンシド型のポリメラーゼ阻害剤を含めた）ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤またはＮＳ５Ａ阻害剤から選択される物質を含み得る。
【０２１７】
更に別の実施形態において、本発明の医薬組成物は１つ以上の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び１つ以上の他の抗ウイルス剤、例えば抗ＨＢＶ剤、抗ＨＩＶ剤、或いは抗Ａ型肝炎剤、抗Ｄ型肝炎剤、抗Ｅ型肝炎剤または抗Ｇ型肝炎剤を含む。抗ＨＢＶ剤の非限定例には、アデフォビル、ラミブジン及びテノフォビルが含まれる。抗ＨＩＶ剤の非限定例には、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホサンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド、Ｔ−１２４９、或いは他のＨＩＶプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼまたは融合阻害剤が含まれる。当業者が認識しているように、本発明の医薬組成物中に他の望ましい抗ウイルス剤を配合してもよい。
【０２１８】
本発明の医薬組成物は、典型的には医薬的に許容され得る担体または賦形剤を含む。適当な医薬的に許容され得る担体／賦形剤の非限定例には、糖類（例えば、ラクトース、グルコースまたはスクロース）、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）、セルロースまたはその誘導体類（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたは酢酸セルロース）、油類（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コ−ン油または大豆油）、グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウム）、寒天、アルギン酸、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂、発熱物質非含有水、等張性食塩液、リンガー液、エタノールまたはリン酸緩衝溶液が含まれる。滑沢剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香または芳香剤、保存剤または抗酸化剤を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【０２１９】
本発明の医薬組成物は、投与ルートに基づいて当業者に公知の方法を用いて製剤化され得る。例えば、滅菌注射剤は、適当な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液として調製され得る。直腸投与用座剤は、薬物を常温で固体であるが直腸温度で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤（例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール）と混合することにより調製され得る。経口投与用固体剤形はカプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤または顆粒剤であり得る。このような固体剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。固体剤形は不活性希釈剤に加えて滑沢剤のような他の物質をも含み得る。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形は緩衝剤をも含み得る。錠剤及びピル剤に更に腸溶性コーティングを作成してもよい。経口投与用液体剤形には、当業界で慣用されている不活性希釈剤を含有している医薬的に許容され得るエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が含まれ得る。液体剤形は湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤または芳香剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、米国特許Ｎｏ．６，７０３，４０３に記載されているリポソームの形態でも投与され得る。本発明に適用され得る薬物の製剤化は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：１９７５）及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０）中に包括的に検討されている。
【０２２０】
本明細書中に記載されている化合物またはその医薬的に許容され得る塩が本発明の医薬組成物を製造するために使用され得る。
【０２２１】
更に、本発明は、ＨＣＶ複製を阻害するための本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）の使用方法に関する。この方法は、ＨＣＶウイルスに感染している細胞を有効量の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）と接触させ、これにより前記細胞におけるＨＣＶウイルスの複製を阻害することを含む。本明細書中で使用されている「阻害する」は、阻害しようとする活性（例えば、ウイルス複製）を有意に低下または無効にすることを意味する。多くの場合、本発明の代表的化合物は（例えば、上記したＨＣＶレプリコンアッセイにおいて）ＨＣＶウイルスの複製を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上低下させ得る。
【０２２２】
本発明の化合物はすべてのＨＣＶサブタイプを阻害し得る。本発明に従うＨＣＶサブタイプの例には、ＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃまたは３ａを含めたＨＣＶ遺伝子１、２、３、４、５及び６が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）がＨＣＶ遺伝子型１ａの複製を阻害するために使用される。別の実施形態において、本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）がＨＣＶ遺伝子型１ｂの複製を阻害するために使用される。更に別の実施形態において、本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）がＨＣＶ遺伝子型１ａ及び１ｂの両方の複製を阻害するために使用される。
【０２２３】
本発明は、ＨＣＶ感染を治療するための本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）の使用方法に関する。この方法は、典型的には治療有効量の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）または本発明の化合物を含む医薬組成物をＨＣＶ患者に投与し、これにより前記患者の血液または肝臓中のＨＣＶウイルスレベルを低下させることを含む。本明細書中で使用されている用語「治療する」は、障害または状態、或いは当該用語が当てはまる障害または状態の１つ以上の症状の進行の逆転、回復または抑制、或いはこれらの予防を指す。用語「治療」は治療行為を指す。１つの実施形態において、この方法は、治療有効量の２つ以上の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）または前記化合物を含む医薬組成物をＨＣＶ患者に投与し、これにより前記患者の血液または肝臓中のＨＣＶウイルスレベルを低下させることを含む。
【０２２４】
本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を単一の活性薬剤として投与しても、または別の所望薬物（例えば、他の抗ＨＣＶ剤、抗ＨＩＶ剤、抗ＨＢＶ剤、抗Ａ型肝炎剤、抗Ｄ型肝炎剤、抗Ｅ型肝炎剤、抗Ｇ型肝炎剤または他の抗ウイルス剤）と組み合わせて投与してもよい。本明細書中に記載されている化合物またはその医薬的に許容され得る塩が本発明の方法において使用され得る。
【０２２５】
本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）は患者に対して１回用量または分割用量で投与され得る。典型的な１日用量は、非限定的に０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．２５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。１回投与組成物は前記量または１日用量を構成するその約量を含有し得る。好ましくは、各用量は患者の血液または肝臓中のＨＣＶウイルス量を低減させるのに有効な十分量の本発明の化合物を含有している。単一剤形を生ずるような活性成分または組み合わされる活性成分の量は治療対象の宿主及び投与の具体的モードに応じて変更可能である。特定患者に対する具体的投与レベルは、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄率、薬物の組合せ及び治療を受ける具体的疾患の重症度を含めた各種要因に依存する。
【０２２６】
更に、本発明は、ＨＣＶ感染を治療するための本発明の医薬組成物の使用方法に関する。この方法は、典型的には本発明の医薬組成物をＨＣＶ患者に投与し、これにより前記患者の血液または肝臓中のＨＣＶウイルスレベルを低下させることを含む。本明細書中に記載されている医薬組成物が本発明の方法において使用され得る。
【０２２７】
加えて、本発明は、本発明の化合物または塩のＨＣＶ感染の治療用薬剤を作成するための使用に関する。本明細書中に記載されている化合物またはその医薬的に許容され得る塩が本発明の薬剤を作成するために使用され得る。
【０２２８】
本発明の先の記載は例示及び説明を与えるが、網羅的であるとも本発明を開示されている寸分違わぬものに限定するとも意図されない。修飾及び改変が上記教示にてらして可能であり、また本発明の実施から得ることができる。よって、本発明の範囲は特許請求の範囲及びその均等物により定義されると留意されたい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（“ＨＣＶ”）の複製を阻害するのに有効な化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む組成物及びＨＣＶ感染を治療するための前記化合物の使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、１つの単一の連続オープンリーディングフレーム中のすべての公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む包膜ビリオンを有している。前記オープンリーディングフレームは約３０００アミノ酸の１つの大きなポリタンパク質をコードする約９５００ヌクレオチドを含む。前記ポリタンパク質はコアタンパク質、被膜タンパク質Ｅ１及びＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、並びに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂを含む。
【０００３】
ＨＣＶ感染は肝硬変や肝細胞癌を含めた進行性肝臓病理を伴う。慢性Ｃ型肝炎はペグインターフェロン−アルファとリバビリンの組合せで治療され得る。多くの使用者が副作用を経験し、身体からのウイルスの排除がしばしば不十分であるので、有効性及び耐容性が実質的に制限されたままである。従って、ＨＣＶ感染を治療するための新しい薬物が要望されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。これらの化合物及び塩はＨＣＶの複製を阻害することができる。
【０００５】
本発明は、本発明の化合物または塩を含む組成物にも関する。この組成物は他の治療剤、例えばＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤または内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤をも含み得る。
【０００６】
更に、本発明は、ＨＣＶ複製を阻害するための本発明の化合物または塩の使用方法に関する。この方法は、ＨＣＶウイルスに感染している細胞を本発明の化合物または塩と接触させ、これにより前記細胞中でのＨＣＶウイルスの複製を阻害することを含む。
【０００７】
加えて、本発明は、ＨＣＶ感染を治療するための本発明の化合物または塩、或いは前記化合物を含む組成物の使用方法に関する。この方法は、治療を要する患者に対して本発明の化合物または塩、或いは前記化合物を含む医薬組成物を投与し、これにより前記患者におけるＨＣＶウイルスの血液または組織レベルを低下させることを含む。
【０００８】
本発明は、ＨＣＶ感染の治療用薬剤を製造するための本発明の化合物または塩の使用にも関する。
【０００９】
更に、本発明は、本発明の化合物または塩の製造方法に関する。
【００１０】
本発明の他の要件、目的及び作用効果は以下の詳細説明で明白である。しかしながら、本発明の好ましい実施形態を示している詳細説明は単なる例示として提示されており、限定的でないと理解すべきである。本発明の範囲内の各種変化及び修飾は詳細説明から当業者に自明であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化１】
［式中、
Ａ１はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、−Ｘ１−Ｒ７で置換されており、前記したＣ３−Ｃ１４カルボシクリル及び３〜１４員ヘテロシクリルは場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｘ１は結合、−ＬＳ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｒ７は水素、−ＬＡ、Ｃ５−Ｃ１０カルボシクリルまたは５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ５−Ｃ１０カルボシクリル及び５〜１０員ヘテロシクリルは毎回各々独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｚ１は結合、−Ｃ（ＲＣＲＣ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｗ１及びＷ２は各々独立してＮまたはＣ（ＲＤ）から選択され；
Ｒ１は水素またはＲＡから選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；またはＲ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒にＣ５−Ｃ１０炭素環式または５〜１０員ヘテロ環式環を形成し、前記したＣ５−Ｃ１０炭素環式及び５〜１０員ヘテロ環式環は場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ａ２はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ、
【００１３】
【化２】
または−ＬＫ−Ｂであり；
Ｒ５はＲＣであり；
Ｒ６はＲＣ’であり、Ｒ８はＲＢ’であり；またはＲ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている３〜１０員ヘテロ環式環を形成し；
ＬＫは結合；Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ＲＳ（水素を除く）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−であり；
ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｔは独立して毎回結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−（ここで、Ｍ及びＭ’は各々独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、Ｃ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択される）から選択され、Ｔは毎回独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
ＲＡは独立して毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−ＬＡまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢ及びＲＢ’は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＣ及びＲＣ’は各々独立して毎回水素；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；カルボキシ；ニトロ；ホスフェート；オキソ；チオキソ；ホルミル；シアノ；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＤ、ＲＤ’及びＲＤ”は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択され；
ＬＡは独立して毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ’及びＬＳ”は各々独立して毎回結合；或いはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＥは独立して毎回−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ’、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ’、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ’、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ’、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ＲＳ、ＲＳ’及びＲＳ”は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１４】
好ましくは、Ａ１はＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環（例えば、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピロリジニルまたはピペリジニル）から選択され、場合により１個以上のＲＡで置換されている。Ａ１は−Ｘ１−Ｒ７で置換されている。Ａ１中の環系はＡ２中の環系と同一でも異なっていてもよい。例えば、Ａ１及びＡ２が共にフェニルであっても、Ａ１がフェニルであり、Ａ２がチアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは
【００１５】
【化３】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）である）
である。Ｚ１及びＴはＡ１上の２個の置換可能な環原子を介してＡ１に結合され得る。Ａ１上の２個の隣接するＲＡがこれらが結合している環原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。
【００１６】
好ましくは、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成する。この目的のために適当な５〜６員炭素環またはヘテロ環の非限定例には、
【００１８】
【化４】
（ここで、Ｗ５及びＷ６は独立してＮまたはＣ（ＲＤ）であり、ＱはＮまたはＣ（ＲＤ）であり、ＲＤ、Ｒ９及びＲ１１は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択される）
が含まれる。適当な５〜６員ヘテロ環の好ましい例には、
【００１９】
【化５】
（ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素またはＲＡから選択される）
が含まれる。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合してる炭素原子と一緒に
【００２０】
【化６】
［ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素；ハロゲン；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］
を形成する。非常に好ましくは、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）またはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル）（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；Ｒ１０及びＲ１１は水素である。
【００２１】
Ｒ１は、非限定的に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００２２】
好ましくは、Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される。
【００２３】
Ｒ７は、非限定的にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環から選択され得、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡ（例えば、−ＮＨ２または−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）のような−Ｎ（ＲＳＲＳ’））で置換されている。
【００２４】
Ａ２は、非限定的にＣ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択され得、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２はＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環から選択され、場合により１個以上のＲＡで置換されている。Ａ２上の２個の隣接するＲＡはこれらが結合している環原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。適当なＡ２の非限定例には、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニルが含まれ、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。非限定例として、Ａ２は
【００２５】
【化７】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）である）
である。Ｔ及びＲ２はＡ２上の２個の置換可能な環原子を介してＡ２に結合し得る。例えば、Ａ２は
【００２６】
【化８】
であり得る。
【００２７】
Ｒ２は、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ（ここで、Ｒ５はＲＣ（例えば、水素）であり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する）
であり得る。Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、非限定的に
【００２８】
【化９】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２である）
を形成し得、これらの各々は独立して場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。
【００２９】
好ましくは、−Ｔ−ＲＤは−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）、または（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である］である。−Ｔ−ＲＤは、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）でもあり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。加えて、−Ｔ−ＲＤは、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ−ＲＥであり得る。
【００３０】
好ましくは、Ｒ２は
【００３１】
【化１０】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｋは０、１、２、３または４である）
である。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＥ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥ［ここで、ＬＴ及びＬＴＴは各々独立して（ｉ）結合、または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］であり得る。好ましくは、Ｒ１２は−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＳ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳ（ここで、ＬＴ及びＬＴＴは直ぐ上に定義されている通りである）である。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ（例えば、−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’））でもあり得る。加えて、Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００３２】
Ｒ２は
【００３３】
【化１１】
（ここで、Ｒ５はＲＣ（例えば、水素）であり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する）
でもあり得る。例えば、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、非限定的に
【００３４】
【化１２】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２である）
を形成し得、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。
【００３５】
−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）、または（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である］であり得る。−Ｔ−ＲＤ”−は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）でもあり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。加えて、−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ−ＲＥであり得る。
【００３６】
好ましくは、Ｒ２は
【００３７】
【化１３】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｋは０、１、２、３または４である）
である。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＥ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥ［ここで、ＬＴ及びＬＴＴは各々独立して（ｉ）結合、または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］であり得る。好ましくは、Ｒ１２は−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＳ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳ（ここで、ＬＴ及びＬＴＴは直ぐ上で定義されている通りである）である。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ（例えば、−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’））でもあり得る。加えて、Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００３８】
更に、Ｒ２は、非限定的に−ＬＫ−Ｂ（ここで、ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている）であり得る。適当なＢの非限定例には、
【００３９】
【化１４】
が含まれ、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接しているＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。適当なＢの好ましい例には、
【００４０】
【化１５】
（ここで、ｎは０、１、２、３または４であり、ｍは０、１、２または３であり、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１２は−ＲＳ、−ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ’）であり、２個の隣接するＲＡがこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る）
が含まれる。１例では、Ｒ２は
【００４１】
【化１６】
（ここで、ｎは０、１、２、３または４であり、２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る）
である。
【００４２】
Ｒ２は、非限定的に
【００４３】
【化１７】
［ここで、ＲＤ及びＲＤ’は独立して（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；（ｉｉ）−ＬＳ−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）（これらの各々は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；または（ｉｉｉ）−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’）から選択される］
でもあり得る。或いは、ＲＤ及びＲＤ’が連結して５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。
【００４４】
Ｔは、非限定的に次の部分：
【００４５】
【化１８】
（ここで、ｋは１または２であり、Ｒ及びＲ＊は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’及びＲ”は独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである）
から選択され得る。
【００４６】
好ましくは、Ｔは下表４から選択される
より好ましくは、Ｔは−ＬＳ−Ｎ（ＲＴ）−ＬＳ’−（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（ＲＴ）−ＣＨ２−）または−ＬＳ−Ｃ（ＲＴＲＴ’）−ＬＳ’−（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（ＲＴＲＴ’）−ＣＨ２−）である。ＲＴはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；またはＲＴはＣ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である。ＲＴ’はＲＡであり、好ましくはＲＴ’は水素である。ＬＳ、ＬＳ’、ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＳ及びＲＳ’は上に定義されている通りである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
１つの実施形態において、Ａ１は−Ｘ１−Ｒ７で置換されており、場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピロリジニルまたはピペリジニル）であり；Ａ２は５〜１０員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環を形成する。好ましくは、Ａ２は５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ａ１はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ７は場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）である。
【００４８】
別の実施形態において、Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−である。好ましくは、Ｚ１は−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル）−または−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル）−から選択される。より好ましくは、Ｚ１は−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−から選択される。
【００４９】
なお別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に
【００５０】
【化１９】
（ここで、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素またはＲＡから選択される）
を形成する。好ましくは、Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）であり、Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−である。好ましくは、Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ｒ１は水素であり；Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素；ハロゲン；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される。非常に好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１は水素であり；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）またはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル）から選択され、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００５１】
更に別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；Ｒ７は場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）である。
【００５２】
更なる実施形態において、Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；Ａ１は−Ｘ１−Ｒ７で置換されており、場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピロリジニルまたはピペリジニル）から選択され；Ａ２は５〜１０員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２は５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ａ１はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ７は場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）である。Ｗ１及びＷ２はＮであり得、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−、例えば−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル）−または−Ｎ（Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル）−であり得る。
【００５３】
なお別の実施形態において、
【００５４】
【化２０】
は、
【００５５】
【化２１】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり、Ｒ１３はＲＳである）
である。好ましくは、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である。好ましくは、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００５６】
本発明は、式ＩＩまたはＩＩＩ
【００５７】
【化２２】
［式中、
Ｘ１は独立して結合、−ＬＳ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｒ７は水素、−ＬＡ、Ｃ５−Ｃ１０カルボシクリルまたは５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ５−Ｃ１０カルボシクリル及び５〜１０員ヘテロシクリルは毎回各々独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｚ１は結合、−Ｃ（ＲＣＲＣ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ５及びＷ６は各々独立してＮまたはＣ（ＲＤ）（ここで、ＲＤは水素またはＲＡから選択される）から選択され；
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１５は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択され；
ｐは０、１、２または３から選択され；
Ａ２はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ、
【００５８】
【化２３】
または−ＬＫ−Ｂであり；
Ｒ５はＲＣであり；
Ｒ６はＲＣ’であり、Ｒ８はＲＢ’であり；またはＲ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている３〜１０員ヘテロ環式環を形成し；
ＬＫは結合；Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ＲＳ（水素を除く）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−であり；
ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｔは独立して毎回結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−（ここで、Ｍ及びＭ’は各々独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、Ｃ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択される）から選択され、Ｔは毎回独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
ＲＡは独立して毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−ＬＡまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢ及びＲＢ’は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＣ及びＲＣ’は各々独立して毎回水素；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；カルボキシ；ニトロ；ホスフェート；オキソ；チオキソ；ホルミル；シアノ；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＤ、ＲＤ’及びＲＤ”は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択され；
ＬＡは独立して毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ’及びＬＳ”は各々独立して毎回結合；或いはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＥは独立して毎回−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ’、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ’、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ’、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ’、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ＲＳ、ＲＳ’及びＲＳ”は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩にも関する。
【００５９】
好ましくは、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）である。
【００６０】
好ましくは、Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓである。
【００６１】
Ｒ７は、非限定的にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環から選択され得、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡ（例えば、−ＮＨ２のような−Ｎ（ＲＳＲＳ’））で置換されている。
【００６２】
Ａ２は、非限定的にＣ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択され得、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２はＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環から選択され、場合により１個以上のＲＡで置換されている。Ａ２上の２個の隣接するＲＡはこれらが結合している環原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。適当なＡ２の非限定例には、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル（これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている）が含まれる。非限定例として、Ａ２は
【００６３】
【化２４】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）である）
である。Ｔ及びＲ２がＡ２上の２個の置換可能な環原子を介してＡ２に結合してもよい。例えば、Ａ２は、
【００６４】
【化２５】
であり得る。
【００６５】
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ（ここで、Ｒ５はＲＣ（例えば、水素）であり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する）であり得る。例えば、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、非限定的に
【００６６】
【化２６】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２である）
を形成し得、これらの各々は独立して場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。
【００６７】
好ましくは、−Ｔ−ＲＤは−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）、または（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である］である。−Ｔ−ＲＤは、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）でもあり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。加えて、−Ｔ−ＲＤは、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ−ＲＥであり得る。
【００６８】
好ましくは、Ｒ２は
【００６９】
【化２７】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｋは０、１、２、３または４である）
である。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＥ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥ［ここで、ＬＴ及びＬＴＴは各々独立して（ｉ）結合、または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］であり得る。好ましくは、Ｒ１２は−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＳ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳ（ここで、ＬＴ及びＬＴＴは直ぐ上に定義されている通りである）である。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ（例えば、−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’））であり得る。加えて、Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００７０】
Ｒ２は
【００７１】
【化２８】
（ここで、Ｒ５はＲＣ（例えば、水素）であり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する）
でもあり得る。例えば、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、非限定的に
【００７２】
【化２９】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２である）
を形成し得、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。
【００７３】
−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２［ここで、Ｒ１２は（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）、または（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である］であり得る。−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）でもあり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。加えて、−Ｔ−ＲＤ”は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ−ＲＥであり得る。
【００７４】
好ましくは、Ｒ２は
【００７５】
【化３０】
（ここで、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｋは０、１、２、３または４である）
である。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＥ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＥ［ここで、ＬＴ及びＬＴＴは各々独立して（ｉ）結合、または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］であり得る。好ましくは、Ｒ１２は−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）−ＬＴＴ−ＲＳ、−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳまたは−ＬＴ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＴＴ−ＲＳ（ここで、ＬＴ及びＬＴＴは直ぐ上に定義されている通りである）である。Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−ＲＥ（例えば、−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’））でもあり得る。加えて、Ｒ１２は、非限定的に−ＬＳ−（Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリル）または−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）であり得、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００７６】
更に、Ｒ２は、非限定的に−ＬＫ−Ｂ（ここで、ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている）であり得る。適当なＢの非限定例には、
【００７７】
【化３１】
が含まれ、これらの各々は場合により１個以上のＲＡで置換されている。２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る。適当なＢの好ましい例には、
【００７８】
【化３２】
（ここで、ｎは０、１、２、３または４であり、ｍは０、１、２または３であり、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１２は−ＲＳ、−ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ’）である）
が含まれる。１例では、Ｒ２は
【００７９】
【化３３】
（ここで、ｎは０、１、２、３または４であり、２個の隣接するＲＡはこれらが結合している原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環または５〜６員ヘテロ環を形成し得る）
である。
【００８０】
Ｒ２は、非限定的に
【００８１】
【化３４】
［ここで、ＲＤ及びＲＤ’は独立して（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；（ｉｉ）−ＬＳ−Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは−ＬＳ−（３〜１０員ヘテロシクリル）（これらの各々は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；または（ｉｉｉ）−ＬＳ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＳ−Ｓ−ＲＳまたは−ＬＳ−Ｎ（ＲＳＲＳ’）から選択される］
でもあり得る。或いは、ＲＤ及びＲＤ’を連結して５〜６員ヘテロ環を形成してもよい。
【００８２】
Ｔは、非限定的に次の部分：
【００８３】
【化３５】
（ここで、ｋは１または２であり、Ｒ及びＲ＊は独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’及びＲ”は独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである）
から選択され得る。
【００８４】
好ましくは、Ｔは下表４から選択される。
【００８５】
より好ましくは、Ｔは−ＬＳ−Ｎ（ＲＴ）−ＬＳ’−（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（ＲＴ）−ＣＨ２−）または−ＬＳ−Ｃ（ＲＴＲＴ’）−ＬＳ’−（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（ＲＴＲＴ’）−ＣＨ２−）である。ＲＴはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；またはＲＴはＣ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である。ＲＴ’はＲＡであり、好ましくはＲＴ’は水素である。ＬＳ、ＬＳ’、ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＳ及びＲＳ’は上に定義されている通りである。
【００８６】
１つの実施形態において、Ａ２は５〜１０員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２は５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−から選択され；Ｒ７は５〜６員炭素環またはヘテロ環から選択され、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）である。
【００８７】
別の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２及びＷ５はＮであり、Ｗ６はＣ（ＲＦ）であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；Ｒ９、Ｒ１１及びＲＦは各々独立して毎回水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される。好ましくは、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）またはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル）（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）であり；Ｒ１１及びＲＦは水素である。Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−（例えば、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）であり得；Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ａ２は５〜１０員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インデニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはフタラジニル）であり得、場合により１個以上のＲＡで置換されている。好ましくは、Ａ２は５〜６員炭素環またはヘテロ環（例えば、フェニル）であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている。
【００８８】
更に別の実施形態において、
【００８９】
【化３６】
は、
【００９０】
【化３７】
（ここで、ＸはＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり、Ｒ１３はＲＳである）
である。好ましくは、Ｒ１３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００９１】
本発明の化合物は塩の形態で使用され得る。具体的化合物に応じて、化合物の塩は、１つ以上の塩の物性、例えば特定条件下での高い医薬安定性、或いは所望の水または油中溶解性のために有利であり得る。幾つかの場合には、化合物の塩は化合物を単離または精製するために有用であり得る。
【００９２】
塩を患者に投与しようとする場合、その塩が医薬的に許容され得ることが好ましい。医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩、塩基付加塩及びアルカリ金属塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
医薬的に許容され得る酸付加塩は無機または有機酸から製造され得る。適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が含まれるが、これらに限定されない。適当な有機酸の例には、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、カルボン酸及びスルホン酸クラスが含まれるが、これらに限定されない。適当な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。
【００９４】
医薬的に許容され得る塩基付加塩には金属塩及び有機塩が含まれるが、これらに限定されない。適当な金属塩の非限定例には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩及び他の医薬的に許容され得る金属塩が含まれる。前記塩は、非限定的にアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛から作成され得る。適当な有機塩の非限定例は第３級アミン及び第４級アミン、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作成され得る。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化／臭化／ヨウ化メチル、エチル、プロピル、ブチル、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル）、ハロゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような物質を用いて４級化され得る。
【００９５】
本発明の化合物または塩は溶媒和物の形態で、例えば水（すなわち、水和物）、或いは有機溶媒（例えば、それぞれメタノラート、エタノラートまたはアセトニトリレートを形成すべくメタノール、エタノールまたはアセトニトリル）との溶媒和物の形態で存在し得る。
【００９６】
本発明の化合物または塩はプロドラッグの形態でも使用され得る。幾つかのプロドラッグは本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族または芳香族エステルである。他は本発明の化合物上のヒドロキシルまたはアミノ基の脂肪族または芳香族エステルである。ヒドロキシル基のホスフェートプロドラッグが好ましいプロドラッグである。
【００９７】
本発明の化合物はキラル中心として公知の非対称的に置換される炭素原子を含み得る。これらの化合物は、非限定的に単一立体異性体（例えば、単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはラセミ混合物として存在し得る。本明細書中で単一立体異性体として同定されている化合物は、実質的に他の立体異性体を含まない（例えば、実質的に他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含まない）形態で存在する化合物を指すと解される。「実質的に含まない」とは、組成物中の化合物の少なくとも８０％が記載されている立体異性体であること、好ましくは組成物中の化合物の少なくとも９０％が記載されている立体異性体であること、より好ましくは組成物中の化合物の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が記載されている立体異性体であることを意味する。キラル炭素の立体化学が化合物の化学構造中で特定されていない場合、化学構造はキラル中心のいずれかの立体異性体を含む化合物を包含すると意図される。
【００９８】
本発明の化合物の個々の立体異性体は当業界で公知の各種方法を用いて製造され得る。これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換後ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離及び個々のエナンチオマーの再生、及び酵素分割が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
立体特異的合成は、典型的には適切な光学的に純粋な（エナンチオマー的に純粋な）または実質的に光学的に純粋な材料の使用及びキラル中心での立体化学のラセミ化または反転を生じさせない合成反応を伴う。合成反応から生ずるラセミ混合物を含めた化合物の立体異性体の混合物は、例えば当業者が認識しているクロマトグラフィー技術により分離され得る。エナンチオマーのクロマトグラフィー分割はキラルクロマトグラフィー樹脂を用いて実施され得、前記樹脂の多くは市販されている。非限定例では、ラセミ化合物を溶解させ、キラル固定相を収容しているカラムに充填する。その後、エナンチオマーはＨＰＬＣにより分離され得る。
【０１００】
エナンチオマーの分割は、混合物中のエナンチオマーをキラル助剤との反応によりジアステレオマーに変換させることによっても実施され得る。生じたジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは結晶化／再結晶化により分離され得る。この技術は、分離しようとする化合物がキラル助剤と塩または共有結合を形成するカルボキシル、アミノまたはヒドロキシル基を含有しているときに有用である。適当なキラル助剤の非限定例には、キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸が含まれる。ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離したら、個々のエナンチオマーを再生し得る。多くの場合、キラル助剤を回収し、再使用し得る。
【０１０１】
酵素（例えば、エステラーゼ、ホスファターゼまたはリパーゼ）はエナンチオマー混合物中のエナンチオマーの誘導体を分割するために有用であり得る。例えば、分離しようとする化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を混合物中のエナンチオマーの１つのみを選択的に加水分解する酵素で処理し得る。その後、生じたエナンチオマー的に純粋な酸を加水分解されていないエステルから分離し得る。
【０１０２】
或いは、混合物中のエナンチオマーの塩は、カルボン酸を適当な光学的に純粋な塩基（例えば、アルカロイドまたはフェネチルアミン）で処理した後エナンチオマー的に純粋な塩を沈殿または結晶化／再結晶化することを含めた当業界で公知の方法を用いて作成され得る。ラセミ混合物を含めた立体異性体の混合物を分割／分離するための適当な方法は、ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ，ＲＡＣＥＭＡＴＥＳ，ＡＮＤ ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＳ（Ｊａｃｑｕｅｓら，１９８１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）中に見つけることができる。
【０１０３】
本発明の化合物は１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有し得る。他の方法で特定されていない限り、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体のようなすべての二重結合異性体及びその混合物が詳述されている化合物の範囲内に包含されると意図される。加えて、化合物が各種互変異性体で存在する場合、詳述されている化合物は１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろすべての互変異性体を包含すると意図される。
【０１０４】
本発明のある化合物は分離可能な各種の安定な配座異性体で存在し得る。非対称単結合の周りの限定された回転のための、例えば立体障害または環ひずみのためのねじれ非対称により、各種配座異性体を分離し得る。本発明の化合物はこれらの化合物の各配座異性体及びその混合物を含む。
【０１０５】
本発明のある化合物は両性イオン形態でも存在し得、本発明はこれらの化合物の各両性イオン形態及びその混合物を含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、標準命名法を用いて本明細書中に包括的に記載されている。詳述されている化合物が不斉中心を有している場合、他の方法で特定されていない限り化合物のすべての立体異性体及びその混合物が本発明に包含されると解されるべきである。立体異性体の非限定例には、エナンチオマー、ジアステレオマー及びシス−トランス異性体が含まれる。詳述されている化合物が各種互変異性体で存在する場合、化合物はすべての互変異性体を包含すると意図される。ある化合物は変数（例えば、Ａ１、Ａ２、Ｚ１、Ｔ、ＲＢまたはＲＡ）を含む一般式を用いて本明細書中に記載されている。他の方法で特定されていない限り、前記式中の各変数は他の変数と独立して定義されており、式中に２回以上現れる変数は毎回独立して定義されている。部分が群から「独立して」選択されると記載されているならば、各部分は他と独立して選択される。従って、各部分は他の部分と同一であっても異なっていてもよい。
【０１０７】
ヒドロカルビル部分中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ−Ｃｙ」（ここで、ｘは部分中の炭素原子の最小数、ｙは最大数である）により示され得る。よって、例えば「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。更に例示すると、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは３〜６個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。複数成分置換基に付けられている接頭語はその接頭語の直ぐ後の第１成分に対してのみ当てはまる。例示すると、用語「カルボシクリルアルキル」はカルボシクリルとアルキルの２つの成分を含む。よって、例えば、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６カルボシクリルを指す。
【０１０８】
単語が詳述されている化学構造の２つの他のエレメント間の連結エレメントを指すために使用されている場合、連結エレメントの最左成分は詳述されている構造中の左エレメントに結合している成分である。例示すると、化学構造がＡ１−Ｔ−Ａ２であり、Ｔが−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−として記載されているならば、化学構造はＡＩ−Ｎ（ＲＢ）−Ｓ（Ｏ）−Ａ２であろう。
【０１０９】
詳述されている構造中の連結エレメントが結合ならば、詳述されている構造中の左エレメントは詳述されている構造中の右エレメントに直接連結している。例えば、化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−（ここで、Ｍは結合として選択される）として記載されているならば、その化学構造は−ＬＳ−ＬＳ’−であろう。別の例として、化学部分が−ＬＳ−ＲＥ（ここで、ＬＳは結合として選択される）として記載されているならば、その化学部分は−ＲＥであろう。
【０１１０】
化学式を部分を記載するために使用するとき、’（”）は遊離原子価を有する部分の一部を示す。
【０１１１】
部分が「場合により置換されている」と記載されているならば、その部分は置換されていても未置換でもよい。部分が場合により特定数以下の非水素ラジカルで置換されていると記載されているならば、その部分は未置換でも、或いは特定数以下の非水素ラジカルまたは部分上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか小さい方により置換され得る。よって、例えば部分が場合により３個以下の非水素ラジカルで置換されているヘテロ環と記載されているならば、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロ環は場合によりヘテロ環が有している置換可能な位置と同じ数以下の非水素ラジカルでしか置換されない。説明すると、（たった１つの置換可能な位置しか有していない）テトラゾリルは場合により１個以下の非水素ラジカルで置換される。更に説明すると、アミノ窒素が場合により２個以下の非水素ラジカルで置換されていると記載されているならば、第１級アミノ窒素は場合により２個以下の非水素ラジカルで置換され、第２級アミノ窒素は場合により１個以下の非水素ラジカルで置換される。
【０１１２】
用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を含む直鎖状または分岐状ヒドロカルビル鎖を意味する。各炭素−炭素二重結合は、アルケニル部分内で二重結合炭素上で置換されている基に対してシスまたはトランス配置のいずれかを有し得る。アルケニル基の非限定例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルが含まれる。
【０１１３】
用語「アルケニレン」は、直鎖状でも分岐状でもよく、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する二価不飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルケニレン基の非限定例には、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【０１１４】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐状飽和ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキル基の非限定例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル及びヘキシルが含まれる。
【０１１５】
用語「アルキレン」は、直鎖状でも分岐状でもよい二価飽和ヒドロカルビル鎖を示す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含む直鎖または分岐状ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキニルの非限定例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルが含まれる。
【０１１７】
用語「アルキニレン」は、直鎖状でも分岐状でもよく、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する二価不飽和炭化水素基を指す。代表的アルキニレン基には、例えば−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【０１１８】
用語「炭素環」、「炭素環式」または「カルボシクリル」は、ヘテロ原子環原子を含有していない飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）、または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は１つ以上の環を形成するように一緒に結合している原子である。カルボシクリルは、非限定的に単環、２つの縮合環、或いは架橋またはスピロ環であり得る。置換カルボシクリルはシスまたはトランス配置のいずれかを有し得る。カルボシクリル基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニル、デカリニル及びノルピナニルが含まれるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は置換可能な炭素環原子を介して親分子部分に結合してもよい。カルボシクリル基が式Ｉ中のＡ１及びＡ２のように二価部分の場合、これは２個の置換可能な環原子を介して残りの分子部分に結合し得る。
【０１１９】
用語「カルボシクリルアルキル」は、アルキレン基を介して親分子部分に結合しているカルボシクリル基を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６カルボシクリル基を指す。
【０１２０】
用語「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子環員を有していない非芳香族の部分不飽和カルボシクリル部分を指す。シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びオクタヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子環員を含有していない飽和カルボシクリル基を指す。シクロアルキルの非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル及びノルピナニルが含まれる。
【０１２２】
接頭語「ハロ」は、この接頭語が付いている置換基が１個以上の独立して選択されるハロゲンラジカルで置換されていることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が独立して選択されるハロゲンラジカルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル置換基を意味する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルの非限定例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１，１，１−トリフルオロエチルが含まれる。置換基が２個以上のハロゲンラジカルで置換されているならば、これらのハロゲンラジカルが（他の方法で言及されていない限り）同一でも異なっていてもよいことを認識すべきである。
【０１２３】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立してから選択される飽和（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和（例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」）、または完全不飽和（例えば、「ヘテロアリール」）環系を指す。ヘテロシクリル基が基中の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結されていてもよい。ヘテロシクリル基が式Ｉ中のＡ１及びＡ２のように二価部分の場合、これは２個の置換可能な環原子を介して残りの分子部分に結合し得る。
【０１２４】
ヘテロシクリルは、非限定的に１つの環を含む単環であり得る。単環の非限定例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても公知）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても公知）及び１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル及び１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル及び１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニル及び１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても公知）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」としても公知）及びピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても公知）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても公知）、ａｓ−トリアジニル（「１，２，４−トリアジニル」としても公知）及びｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても公知）を含む）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントオキサゾリル」としても公知）、１，２，６−オキサジニル及び１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニル及びｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル及びジアゼピニルが含まれる。
【０１２５】
ヘテロシクリルは、非限定的に２つの縮合環を含む二環、例えばナフチリジニル（［１，８］ナフチリジニル及び［１，６］ナフチリジニルを含む）、チアゾルピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル及びピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、ピリドピリミジン及びプテリジニルでもあり得る。縮合環ヘテロ環の他の非限定例には、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えばインドリル、イソインドリル、インドレニル（「シュードインドリル」としても公知）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても公知）、ベンザジニル（キノリニル（「１−ベンザジニル」としても公知）及びイソキノリニル（「２−ベンザジニル」としても公知）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても公知）及びキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても公知）を含む）、ベンゾピラニル（「クロメニル」及び「イソクロメニル」を含む）、ベンゾチオピラニル（「チオクロメニル」としても公知）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても公知）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても公知）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」及び「ベンゾチオフラニル」としても公知）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」及び「イソベンゾチオフラニル」としても公知）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル及び３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル及び１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）及びテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
【０１２６】
ヘテロシクリルは環員として１個以上の硫黄原子を含み得、幾つかの場合には硫黄原子はＳＯまたはＳＯ２に酸化されている。ヘテロシクリル中の窒素ヘテロ原子は４級化されていてもいなくてもよく、Ｎ−オキシドに酸化されていてもいなくてもよい。加えて、窒素ヘテロ原子がＮ−保護されていてもいなくてもよい。
【０１２７】
用語「医薬的に許容され得る」は、修飾されている名詞が医薬品として、または医薬品の一部として使用するのに適していることを意味すべく形容詞的に使用される。
【０１２８】
用語「治療有効量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の低減）を示すのに十分な各活性物質の総量を指す。
【０１２９】
用語「プロドラッグ」は、化学的または代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボで医薬的に活性な本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体を指す。化合物のプロドラッグは、化合物の官能基（例えば、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基）の反応により慣用方法で形成され得る。プロドラッグはしばしば哺乳動物において溶解性、組織適合性または遅い放出の利点を与える（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，ＤＥＳＩＧＮ ＯＦ ＰＲＯＤＲＵＧＳ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５を参照されたい）。プロドラッグには当業者に公知の酸誘導体、例えば親酸性化合物の適当なアルコールとの反応により製造されるエステル、または親酸化合物の適当なアミンとの反応により製造されるアミドが含まれる。プロドラッグの例には、本発明の化合物内のアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩または他のアシル化誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を指す。この物理的会合にはしばしば水素結合が含まれる。ある場合には、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれたときに単離され得る。「溶媒和物」は溶液相及び単離可能溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例には、水和物、エタノラート及びメタノラートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
用語「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護されている」は、アミノ基を望ましくない反応から保護し得る基を指す。慣用されているＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＮＧ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に記載されている。Ｎ−保護基の非限定例には、アシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイル；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニル；スルフェニル基、例えばフェニルスルフェニル（フェニル−Ｓ−）またはトリフェニルメチルスルフェニル（トリチル−Ｓ−）；スルフィニル基、例えばｐ−メチルフェニルスルフィニル（ｐ−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）−）またはｔ−ブチルスルフィニル（ｔ−Ｂｕ−Ｓ（Ｏ）−）；カルバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルまたはフェニルチオカルボニル；アルキル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシメチル；ｐ−メトキシフェニル；及びシリル基、例えばトリメチルシリルが含まれる。好ましいＮ−保護基にはホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、スキームＩに示すように、式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＩ中、Ａ１、Ａ２、Ｚ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＴは上に定義されている通りである。式ＩＶを有する化合物は米国特許出願公開Ｎｏｓ．２００７０２３２６２７、２００７０１９７５５８及び２００７０２３２６４５並びにＷＯ２００８／１３３７５３に記載されている方法に従って製造され得、式Ｖを有する化合物はＷＯ２００４０１４３１３、ＷＯ２００４０１４８５２、ＷＯ２００６１３３３２６、ＷＯ２００７０７０５５６、ＷＯ２００７０７０６００、ＷＯ２００８０２１９２７、ＷＯ２００８０２１９２８、ＷＯ２００８０２１９３６、ＷＯ２００８０６４２１８及びＷＯ２００８０７０４４７に記載されている手順に従って製造され得る。
【０１３３】
【化３８】
【０１３４】
非限定例として、本発明の化合物は、スキームＩＩに示すように、式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＩＩ中、Ｔ１は示されているカルボン酸、或いは酸クロリドまたは活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェニルエステル）のような活性化誘導体であり、Ｔ２はアミンまたは置換アミンである。アミド結合カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＡＣ、ＰｙＢＯＰ及びＨＡＴＵ）を溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはジクロロメタン）中、場合によりアミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）を添加して使用してもよい。
【０１３５】
【化３９】
【０１３６】
別の非限定例として、本発明の化合物は、スキームＩＩＩに示すように、示されているアミンまたは置換アミンと反応させることにより式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＩＩＩ中、Ｔ１及びＴ２はカルボン酸、或いは酸クロリドまたは活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェニルエステル）のような活性化誘導体である。アミド結合カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＡＣ、ＰｙＢＯＰ及びＨＡＴＵ）を溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦまたはジクロロメタン）中、場合によりアミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）を添加して使用してもよい。カップリングを同時に実施して対称生成物を得ても、または順次実施して非対称生成物を得てもよい。ＲＢ及びＲＢ’は上に定義されている通りであり、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−Ｔ’−Ｎ（ＲＢ’）Ｃ（Ｏ）−はＴである。
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】
なお別の非限定例として、本発明の化合物は、スキームＩＶに示すように、ヘテロ環式または炭素環式ハライド（スキームＩＶではヨージドが示されている）またはトリフレート及び遷移金属触媒と反応させることにより式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＩＶ中、Ｔ１及びＴ２は独立して示されているボロン酸またはエステルである。Ｔ’はヘテロ環式または炭素環式であり、Ｒは非限定的に独立して毎回水素またはＬＡ（ここで、ＬＡは上に定義されている通りである）から選択され得る。或いは、ボロネートの代わりにアルキルスタンナン（例えば、トリブチルまたはトリメチルスタンナン）を使用し、ハライドまたはトリフレートと類似条件下でカップリングさせてもよい。Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を使用しても、またはＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）及び有機リンリガンド（例えば、ＰＰｈ３またはＰ（ｔ−Ｂｕ）３）を用いてその場で生成させてよい。反応は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）を添加して実施され得る。カップリングを同時に実施して対称生成物を得ても、順次実施して非対称生成物を得てもよい。
【０１３９】
【化４１】
【０１４０】
更に別の非限定例として、本発明の化合物は、スキームＶに示すように、Ｒがトリメチルシリル（ＴＭＳ）または別の適当な保護基であり得る場合にはアルキンとの反応により、適当な触媒を用いるソノガシラ反応により式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。スキームＶ中、Ｔ１及びＴ２はハライド（ヨージドが示されている）である。Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を使用しても、またはＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）及び有機リンリガンド（例えば、ＰＰｈ３またはＰ（ｔ−Ｂｕ）３）を用いてその場で生成させてもよい。或いは、Ｃｕ（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ））を使用してもよい。反応は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）またはアミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）を添加して実施され得る。ＴＭＳ保護基は、溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて除去され得る。Ｖとの第２のソノガシラ反応は第１のカップリングと類似の条件下で実施され得る。カップリングを同時に実施して対称生成物を得ても、順次実施して非対称生成物を得てもよい。
【０１４１】
【化４２】
【０１４２】
更なる非限定例として、本発明の化合物は、スキームＶＩに示すように、式ＩＶを有する化合物を式Ｖを有する化合物にカップリングすることにより製造され得る。式ＩＶ及びＶは共にアルデヒドであり、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエタノール）中、場合により酢酸を添加して適当な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を用いて還元アミノ化することによりアミンと反応させると、式ＶＩが形成され得る（ステップ１）。Ｒは、非限定的にＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル）、Ｃ６−Ｃ１０炭素環（例えば、フェニル）、または６〜１０員ヘテロ環であり得る。或いは、Ｒは保護基（例えば、ベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジル）であり得、この保護基は水素化分解により、または酸（例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌ）で処理することによりＶＩから除去され得る。或いは、Ｖはアルキルハライド（例えば、ブロミドが示されている）を含み得、アルデヒドＩＶをアミンを用いて還元アミノ化（ステップ２）した生成物と反応させてＶＩを形成してもよい（ステップ３）。ハライドＶを用いるアルキル化は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ヒューニッヒ塩基またはＮａＨＭＤＳ）の存在下で実施され得る。ハライド及びニトロ置換化合物ＶＩを溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはヒューニッヒ塩基）を用いてアルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコール、チオール、フェノールまたはチオフェノールと反応させてもよい。ニトロ基をＰｄまたはラネーＮｉ触媒を用いる水素化を用いて、またはＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌまたは酢酸の存在下でＦｅを用いてアミノ基に還元し、更に米国特許出願公開Ｎｏｓ．２００７０２３２６２７、２００７０１９７５５８及び２００７０２３２６４５並びにＷＯ２００８／１３３７５３に記載されている方法、並びにＷＯ２００４０１４３１３、ＷＯ２００４０１４８５２、ＷＯ２００６１３３３２６、ＷＯ２００７０７０５５６、ＷＯ２００７０７０６００、ＷＯ２００８０２１９２７、ＷＯ２００８０２１９２８、ＷＯ２００８０２１９３６、ＷＯ２００８０６４２１８及びＷＯ２００８０７０４４７に記載されている方法を用いて化合物Ｉに官能化させてもよい。Ｔは−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１４３】
【化４３】
【０１４４】
加えて、式Ｉを有する化合物は、
【０１４５】
【化４４】
またはその活性化誘導体から直接製造され得る。例えば、本発明の化合物は、スキームＶＩＩに示すように、式ＶＩを有する化合物から製造され得る。式ＶＩを有する化合物はＩＶ及びＶをクロロ及びニトロに置換することによりスキームＩ〜Ｖを介して製造され得るハライド及びニトロ置換化合物ＶＩを溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはヒューニッヒ塩基）を用いてアルキル、アリールまたはヘテロアリールアルコール、チオール、フェノールまたはチオフェノールと反応させてもよい。ニトロ基をＰｄまたはラネーＮｉ触媒を用いる水素化を用いて、またはＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌまたは酢酸の存在下でＦｅを用いてアミノ基に還元し、更に米国特許出願公開Ｎｏｓ．２００７０２３２６２７、２００７０１９７５５８及び２００７０２３２６４５並びにＷＯ２００８／１３３７５３に記載されている方法、並びにＷＯ２００４０１４３１３、ＷＯ２００４０１４８５２、ＷＯ２００６１３３３２６、ＷＯ２００７０７０５５６、ＷＯ２００７０７０６００、ＷＯ２００８０２１９２７、ＷＯ２００８０２１９２８、ＷＯ２００８０２１９３６、ＷＯ２００８０６４２１８及びＷＯ２００８０７０４４７に記載されている方法を用いて化合物Ｉに官能化させてもよい。
【０１４６】
【化４５】
【０１４７】
式ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物は、当業者が認識しているように上記スキームに従って同様に製造され得る。
【０１４８】
本明細書中に記載されている部分（例えば、−ＮＨ２または−ＯＨ）が合成方法に適合しないならば、この部分を当該方法で使用される反応条件に対して安定な適当な保護基を用いて保護してもよい。保護基を反応シーケンス中の適当な時点で除去すると、所望の中間体または標的化合物が得られ得る。適当な保護基及び部分を保護または脱保護するための方法は当業界で公知であり、この例は上掲したＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ中に見つけることができる。個々の各ステップに対する最適な反応条件及び反応時間は使用する具体的反応物質及び使用する反応物質中に存在する置換基に応じて異なり得る。溶媒、温度及び他の反応条件は本発明に基づいて当業者により容易に選択され得る。
【０１４９】
上記した実施形態及びスキーム、並びに下記実施例は例示として提示されており、非限定的であると理解されるべきである。本発明の範囲内の各種変化及び修飾は本発明の記載から当業者に自明であろう。
【０１５０】
実施例１
（Ｓ）−４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０１５１】
【化４６】
実施例１Ａ
４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【０１５２】
【化４７】
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１５．０ｇ，６８ｍｍｏｌ）、４−アミノチオフェノール（８．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ，８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に含む混合物を９０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却した後、攪拌しながらＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）に注いだ、水性混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（３回）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗な生成物を橙色結晶として得た。粗な生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、室温で１時間攪拌した。結晶を濾過により集め、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で３日間乾燥して、精製して、標記化合物を橙色結晶（１８．６ｇ，収率９０％）として得た。
【０１５３】
実施例１Ｂ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
【０１５４】
【化４８】
実施例１Ａからの生成物（１８．５ｇ，６１ｍｍｏｌ）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ，１２２ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン（２８０ｍＬ）中に含む溶液を９０℃で３時間加熱した。追加のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．８ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。第２の追加ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４ｇ，６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸発させた。残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で１時間攪拌した。生じた結晶を濾過により集め、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で一晩乾燥して、標記化合物を黄色結晶（２２．８ｇ，収率９３％）として得た。
【０１５５】
実施例１Ｃ
３−アミノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０１５６】
【化４９】
実施例１Ｂからの生成物（２２．８ｇ，５６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉（１６．４ｇ，２８２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５．１ｇ，２８２ｍｍｏｌ）を水性ＥｔＯＨ［ＥｔＯＨ（２２８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２８ｍＬ）から調製］中に含む懸濁液を徐々に還流まで加熱し、２時間穏やかに還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させた。水性残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９の塩基性とした後、セライトパッドを介して濾過した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。油状残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理して結晶化し、室温で３０分間攪拌した。生じた結晶を濾過により集め、ｉ−Ｐｒ２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で一晩乾燥して、標記化合物を無色結晶（１３．９ｇ，収率６６％）として得た。
【０１５７】
実施例１Ｄ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−３−（７−イソプロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル
【０１５８】
【化５０】
Ｎ’−（３−シアノ−６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（２．００ｇ，９．３ｍｍｏｌ）及び実施例１Ｃからの生成物（３．４６ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）中に含む懸濁液をＮ２下１２０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配し、次いで攪拌しながらＫ２ＣＯ３でｐＨ９の塩基性とした。有機層を分離し、１０％ ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、薄褐色油状物が生じた。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５／１）により精製すると、黄色結晶が生じた。冷酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄することにより更に精製して、標記化合物を僅かに黄色の結晶（３．２７ｇ，収率６５％）を得た。
【０１５９】
実施例１Ｅ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルスルファニル）−３−（７−イソプロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸
【０１６０】
【化５１】
実施例１Ｄからの生成物（３．２５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２．５ｍＬ）中に含む溶液に室温で水性ＬｉＯＨ［ＬｉＯＨ一水和物（１．０２ｇ，２４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）から調製］を一滴ずつ添加した。混合物を室温で２６時間攪拌した後、蒸発させた。水性混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した後、５℃で攪拌しながら１０％ ＨＣｌで注意深くｐＨ４〜５の酸性とした。生じた固体を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で一晩乾燥して、標記化合物を薄黄色結晶（３．０９ｇ，収率９８％）として得た。
【０１６１】
実施例１Ｆ
（Ｓ）−２−（２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６２】
【化５２】
ＢＯＣ−Ｌ−プロリン（０．４８５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（０．５００ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。４時間攪拌した後、溶液をブラインに注ぎ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗な物質を得た。これを更に精製することなく使用した（収率１００％）。
【０１６３】
実施例１Ｇ
（Ｓ）−２−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６４】
【化５３】
実施例１Ｆからの生成物（０．７７５ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に酢酸アンモニウム（３．１６ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。暗赤色溶液をブラインに注ぎ、酢酸エチルに抽出し、濃縮し、ジクロロメタン中０〜３０％ 酢酸エチルで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、ワックス状固体（０．５４５ｇ，７４％）を得た。
【０１６５】
実施例１Ｈ
（Ｓ）−４−（４−ニトロフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１６６】
【化５４】
実施例１Ｇからの生成物（０．５４５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でトリフルオロ酢酸（２．３４ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。溶液を１６時間攪拌した後、濃縮し、トルエンと２回共沸させて、橙色ワックス状固体ＴＦＡ塩（０．３６７ｇ，６５％）を得た。
【０１６７】
実施例１Ｉ
（Ｓ）−１−（２−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
【０１６８】
【化５５】
実施例１Ｈからの生成物（０．１８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２０２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２５３ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）及びフェニル酢酸（０．０６６ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を１６時間攪拌した後、水で希釈し、生成物を濾別し、ジクロロメタン中０〜５％ メタノールで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、固体（０．１３７ｇ，７５％）を得た。
【０１６９】
実施例１Ｊ
（Ｓ）−１−（２−（４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
【０１７０】
【化５６】
実施例１Ｉからの生成物（０．１３７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を水（０．７５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物中に含む溶液に鉄（０．１０２ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０３０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を激しく攪拌しながら７５℃で１時間加熱した。加温した反応混合物をセライトを介して濾過し、メタノール及びテトラヒドロフランで十分濯いだ。濾液を濃縮し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルに分別した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ワックス状固体を得た。これを更に精製することなく使用した（９７％）。
【０１７１】
実施例１Ｋ
（Ｓ）−４−（２−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−（４−（２−（１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニルカルバモイル）フェニルチオ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７２】
【化５７】
実施例１Ｅからの生成物（０．１６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１２ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）及び実施例１Ｊからの生成物（０．１１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した後、水で希釈し、粗な生成物を濾別し、ジクロロメタン中０〜１０％ メタノールで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、固体（０．０９２ｇ，３６％）を得た。
【０１７３】
実施例１Ｌ
（Ｓ）−４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（ｌ−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０１７４】
【化５８】
実施例１Ｋの生成物（０．０９２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でジオキサン（１ｍＬ，４．２ｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣを添加した。４時間攪拌した後、生成物の固体ＨＣｌ塩を濾別し、少量のメタノールに取り、ＮａＨＣＯ３溶液に添加した。遊離アミンを酢酸エチルに抽出し、濃縮し、ジクロロメタン中０〜１０％ メタノールで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、黄色固体（０．０３５ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒）δ ｐｐｍ １．３６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，６Ｈ）１．８９−２．３６（ｍ，４Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．５０−３．８１（ｍ，４Ｈ）５．０９−５．２０（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．３５（ｍ，７Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７９（ｍ，５Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７５】
実施例２
４−（４−アミノフェニルチオ）−Ｎ−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０１７６】
【化５９】
実施例２Ａ
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸
【０１７７】
【化６０】
（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸（１．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）及び３７％ 水性ホルムアルデヒド（３．２２ｍＬ，３９．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下炭素担持２０％ パラジウム（０．３５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）で５時間処理した。窒素をパージした後、溶液を濾過し、濃縮した。残渣を少量のメタノールに取り、エーテルを添加した。生じた固体を濾過し、乾燥して、白色固体を得た。
【０１７８】
実施例２Ｂ
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
【０１７９】
【化６１】
実施例１Ｈの生成物（０．１８５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び実施例２Ｂの生成物（０．０９８ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を実施例１Ｉと同様に処理した。
【０１８０】
実施例２Ｃ
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエタノン
【０１８１】
【化６２】
実施例２Ｂの生成物（０．２１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｊと同様に処理して、ワックス状固体（０．０８５ｇ，４４％）を得た。
【０１８２】
実施例２Ｄ
４−（４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニルカルバモイル）−２−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルチオ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８３】
【化６３】
実施例２Ｃの生成物（０．０８１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び実施例１Ｅからの生成物（０．１０ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を実施例１Ｋと同様に処理して、固体（０．０９４ｇ，５５％）を得た。
【０１８４】
実施例２Ｅ
４−（４−アミノフェニルチオ）−Ｎ−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０１８５】
【化６４】
実施例２Ｄの生成物（０．０９４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｌと同様に処理して、黄色固体（０．０１６ｇ，１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，溶媒）δ ｐｐｍ １．３６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）１．８０−２．１２（ｍ，４Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｓ，１Ｈ）４．２５（ｓ，１Ｈ）５．０６（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．２３−７．５０（ｍ，５Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．８０（ｍ，５Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例３
Ａ−１１６９６２９．０
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１８７】
【化６５】
実施例３Ａ
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１８８】
【化６６】
カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（０．２０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３２ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に含む溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を周囲温度で２時間攪拌した後、水で希釈し、固体生成物を濾別し、ジクロロメタン中０〜２０％ 酢酸エチルで溶離させるコンビ−フラッシュ１２ｇカラムにより精製して、固体（０．２４５ｇ，７０％）を得た。
【０１８９】
実施例３Ｂ
（Ｓ）−２−（４−アミノフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９０】
【化６７】
実施例３Ａからの生成物（０．２４５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に含む溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．８ｍＬ，１１．２ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１７時間攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて、黄褐色固体（０．１８ｇ、８６％）を得た。
【０１９１】
実施例３Ｃ
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９２】
【化６８】
実施例１Ｅからの生成物（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例３Ｂからの生成物（０．１３４ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｋと同様に処理して、固体（０．１５５ｇ，６４％）を得た。
【０１９３】
実施例３Ｄ
（Ｓ）−２−（４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１９４】
【化６９】
実施例３Ｃの生成物（０．０９４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｌと同様に処理して、黄色固体（０．０４５ｇ，３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．３４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）１．８１−２．００（ｍ，３Ｈ）２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ）３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．５６（ｍ，２Ｈ）４．２９−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．９２−５．１４（ｍ，２Ｈ）５．５９（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２−７．７２（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）１０．１４（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−３−（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【０１９６】
【化７０】
実施例３Ｃの生成物（０．０９４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を実施例１Ｌと同様に処理して、この生成物を黄色固体（０．０１４ｇ，１２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ ｐｐｍ １．３４（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，６Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．９５−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．３３Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｑ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，５Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）１０．１３（ｄ，Ｊ＝１０．６６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９７】
以下の化合物も本明細書中に記載されている方法に従って製造した：
【０１９８】
【化７１】
式Ｉ
【０１９９】
【化７２】
（式中、
【０２００】
【化７３】
は表１から選択され；−Ｘ１−Ｒ７は表２から選択され；Ａ１及びＡ２はそれぞれ表３ａ及び表３ｂから選択され；Ｔは表４から選択される）
を有する以下の化合物も本発明に従って製造され得る。
【０２０１】
【化７４】
も表５から選択され得る。
【０２０２】
【表１】
【０２０３】
【表２】
【０２０４】
【表３】
【０２０５】
【表４】
【０２０６】
【表５】
【０２０７】
【表６】
【０２０８】
本発明の化合物の阻害活性は当業界で公知の各種アッセイを用いて評価され得る。例えば、細胞培養での化合物の特性決定のために２つの安定なサブゲノムレプリコン細胞株、１つは遺伝子型１ａ−Ｈ７７に由来するもの及び他は遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に由来するものを使用し得る。レプリコン構築物はバイシストロニックなサブゲノムレプリコンであり得る。遺伝子型１ａレプリコン構築物はＨＣＶのＨ７７株（１ａ−Ｈ７７）に由来するＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含む。このレプリコンはホタルルシフェラーゼレポーター及びネオマシインホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択マーカーをも有している。ＦＭＤＶ ２ａプロテアーゼにより分離されているこれら２つのコード領域はバイシストロニックなレプリコン構築物の第１シストロン、及び適応変異が付加されているＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有している第２シストロンからなる。１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコン構築物は、ＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域が１ｂ−Ｃｏｎ１株に由来し、レプリコンが別の適応変異を含有していることを除いて、１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンと同一である。レプリコン細胞株は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｍｌ ペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２００ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において維持され得る。
【０２０９】
本発明の化合物のＨＣＶ複製に対する阻害効果は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより調べられ得る。例えば、レプリコン含有細胞を９６ウェルプレートにおいて１００μｌの５％ ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中に５０００個の細胞／ウェルの密度で接種し得る。翌日化合物を一連の８半対数希釈で２００×ストックを生成するようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し得る。次いで、希釈シリーズは更に５％ ＦＢＳ含有培地で１００倍希釈し得る。既に１００μｌの５％ ＦＢＳ含有ＤＭＥＭを含有している一晩細胞培養プレートに阻害剤を含む培地を添加する。ヒト血漿の存在下で阻害活性を測定するアッセイでは、一晩細胞培養プレートからの培地を４０％ ヒト血清及び５％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭと置換し得る。細胞を組織培養インキュベータにおいて３日間インキュベートし得、その後ＲＮＡ抽出のために溶解させる。ルシフェラーゼアッセイの場合には、３０μｌのＰａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓバッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し得、その後プレートを揺らしながら１５分間インキュベートして細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液（１００μｌ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し得、ルシフェラーゼ活性はＶｉｃｔｏｒ ＩＩルミノメーター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて調べられ得る。各化合物濃度毎にＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害パーセントを計算し得、ＩＣ５０及び／またはＥＣ５０値は４パラメーターロジスティック式に適合させる非線形回帰及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェアを用いて計算し得る。
【０２１０】
上記方法を用いて評価したとき、本発明の代表的化合物は、約０．１ｎＭ〜約１００μＭの範囲のＩＣ５０値でＨＣＶレプリコン複製を阻害した。ＩＣ５０は５０％阻害濃度を指す。本発明の化合物の細胞毒性も当業界で公知の方法を用いて評価し得る。試験したとき、本発明の代表的化合物のＴＣ５０値は多くの場合化合物の対応するＩＣ５０値よりも大きかった。ＴＣ５０は５０％毒性濃度を指す。表６にＨＣＶレプリコンを用いて試験したときの実施例１〜２８の化合物のＩＣ５０値がリストされている。
【０２１１】
【表７】
【０２１２】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物は、各々が式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩから独立して選択される式を有する本発明の化合物を１つ以上含み得る。
【０２１３】
加えて、本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。非限定的に、医薬的に許容され得る塩は両性イオン性であっても、医薬的に許容され得る無機または有機の酸または塩基から誘導されてもよい。好ましくは、医薬的に許容され得る塩は過度の毒性、刺激またはアレルギー反応なしで化合物の遊離酸または塩基の生物学的有効性を維持し、適当な利益／リスク比を有し、意図する用途に対して有効であり、生物学的にまたは他の方法で有害でない。
【０２１４】
更に、本発明は、本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び別の治療剤を含む医薬組成物に関する。非限定的例として、これらの他の治療剤は、抗ウイルス剤（例えば、抗ＨＩＶ剤、抗ＨＢＶ剤、或いはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤またはＮＳ５Ａ阻害剤のような他の抗ＨＣＶ剤）、抗細菌剤、抗真菌剤、免疫調節剤、抗癌または化学療法剤、抗炎症剤、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、抗体、或いは肝硬変または肝臓炎症の治療剤から選択され得る。これらの他の治療剤の具体例には、リバビリン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、ペグ化インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−ラムダ、リバビリン、ビラミジン、Ｒ−５１５８、ニタゾキサニド、アマンタジン、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＮＩＭ−８１１、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ２８３６、テラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩ−２０１３３５、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＤＸ−３７５（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、アルブフェロン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、リトナビル、別のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１５】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は１つ以上の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び１つ以上の他の抗ウイルス剤を含む。
【０２１６】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は１つ以上の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び１つ以上の他の抗ＨＣＶ剤を含む。例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び（ヌクレオシド及び非ヌクレンシド型のポリメラーゼ阻害剤を含めた）ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤またはＮＳ５Ａ阻害剤から選択される物質を含み得る。
【０２１７】
更に別の実施形態において、本発明の医薬組成物は１つ以上の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）及び１つ以上の他の抗ウイルス剤、例えば抗ＨＢＶ剤、抗ＨＩＶ剤、或いは抗Ａ型肝炎剤、抗Ｄ型肝炎剤、抗Ｅ型肝炎剤または抗Ｇ型肝炎剤を含む。抗ＨＢＶ剤の非限定例には、アデフォビル、ラミブジン及びテノフォビルが含まれる。抗ＨＩＶ剤の非限定例には、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホサンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド、Ｔ−１２４９、或いは他のＨＩＶプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼまたは融合阻害剤が含まれる。当業者が認識しているように、本発明の医薬組成物中に他の望ましい抗ウイルス剤を配合してもよい。
【０２１８】
本発明の医薬組成物は、典型的には医薬的に許容され得る担体または賦形剤を含む。適当な医薬的に許容され得る担体／賦形剤の非限定例には、糖類（例えば、ラクトース、グルコースまたはスクロース）、デンプン類（例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）、セルロースまたはその誘導体類（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたは酢酸セルロース）、油類（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コ−ン油または大豆油）、グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウム）、寒天、アルギン酸、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂、発熱物質非含有水、等張性食塩液、リンガー液、エタノールまたはリン酸緩衝溶液が含まれる。滑沢剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、着香または芳香剤、保存剤または抗酸化剤を本発明の医薬組成物中に配合してもよい。
【０２１９】
本発明の医薬組成物は、投与ルートに基づいて当業者に公知の方法を用いて製剤化され得る。例えば、滅菌注射剤は、適当な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液として調製され得る。直腸投与用座剤は、薬物を常温で固体であるが直腸温度で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤（例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール）と混合することにより調製され得る。経口投与用固体剤形はカプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤または顆粒剤であり得る。このような固体剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。固体剤形は不活性希釈剤に加えて滑沢剤のような他の物質をも含み得る。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形は緩衝剤をも含み得る。錠剤及びピル剤に更に腸溶性コーティングを作成してもよい。経口投与用液体剤形には、当業界で慣用されている不活性希釈剤を含有している医薬的に許容され得るエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が含まれ得る。液体剤形は湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤または芳香剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、米国特許Ｎｏ．６，７０３，４０３に記載されているリポソームの形態でも投与され得る。本発明に適用され得る薬物の製剤化は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：１９７５）及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０）中に包括的に検討されている。
【０２２０】
本明細書中に記載されている化合物またはその医薬的に許容され得る塩が本発明の医薬組成物を製造するために使用され得る。
【０２２１】
更に、本発明は、ＨＣＶ複製を阻害するための本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）の使用方法に関する。この方法は、ＨＣＶウイルスに感染している細胞を有効量の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）と接触させ、これにより前記細胞におけるＨＣＶウイルスの複製を阻害することを含む。本明細書中で使用されている「阻害する」は、阻害しようとする活性（例えば、ウイルス複製）を有意に低下または無効にすることを意味する。多くの場合、本発明の代表的化合物は（例えば、上記したＨＣＶレプリコンアッセイにおいて）ＨＣＶウイルスの複製を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上低下させ得る。
【０２２２】
本発明の化合物はすべてのＨＣＶサブタイプを阻害し得る。本発明に従うＨＣＶサブタイプの例には、ＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃまたは３ａを含めたＨＣＶ遺伝子１、２、３、４、５及び６が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）がＨＣＶ遺伝子型１ａの複製を阻害するために使用される。別の実施形態において、本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）がＨＣＶ遺伝子型１ｂの複製を阻害するために使用される。更に別の実施形態において、本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）がＨＣＶ遺伝子型１ａ及び１ｂの両方の複製を阻害するために使用される。
【０２２３】
本発明は、ＨＣＶ感染を治療するための本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）の使用方法に関する。この方法は、典型的には治療有効量の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）または本発明の化合物を含む医薬組成物をＨＣＶ患者に投与し、これにより前記患者の血液または肝臓中のＨＣＶウイルスレベルを低下させることを含む。本明細書中で使用されている用語「治療する」は、障害または状態、或いは当該用語が当てはまる障害または状態の１つ以上の症状の進行の逆転、回復または抑制、或いはこれらの予防を指す。用語「治療」は治療行為を指す。１つの実施形態において、この方法は、治療有効量の２つ以上の本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）または前記化合物を含む医薬組成物をＨＣＶ患者に投与し、これにより前記患者の血液または肝臓中のＨＣＶウイルスレベルを低下させることを含む。
【０２２４】
本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を単一の活性薬剤として投与しても、または別の所望薬物（例えば、他の抗ＨＣＶ剤、抗ＨＩＶ剤、抗ＨＢＶ剤、抗Ａ型肝炎剤、抗Ｄ型肝炎剤、抗Ｅ型肝炎剤、抗Ｇ型肝炎剤または他の抗ウイルス剤）と組み合わせて投与してもよい。本明細書中に記載されている化合物またはその医薬的に許容され得る塩が本発明の方法において使用され得る。
【０２２５】
本発明の化合物（或いは、その塩、溶媒和物またはプロドラッグ）は患者に対して１回用量または分割用量で投与され得る。典型的な１日用量は、非限定的に０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．２５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。１回投与組成物は前記量または１日用量を構成するその約量を含有し得る。好ましくは、各用量は患者の血液または肝臓中のＨＣＶウイルス量を低減させるのに有効な十分量の本発明の化合物を含有している。単一剤形を生ずるような活性成分または組み合わされる活性成分の量は治療対象の宿主及び投与の具体的モードに応じて変更可能である。特定患者に対する具体的投与レベルは、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄率、薬物の組合せ及び治療を受ける具体的疾患の重症度を含めた各種要因に依存する。
【０２２６】
更に、本発明は、ＨＣＶ感染を治療するための本発明の医薬組成物の使用方法に関する。この方法は、典型的には本発明の医薬組成物をＨＣＶ患者に投与し、これにより前記患者の血液または肝臓中のＨＣＶウイルスレベルを低下させることを含む。本明細書中に記載されている医薬組成物が本発明の方法において使用され得る。
【０２２７】
加えて、本発明は、本発明の化合物または塩のＨＣＶ感染の治療用薬剤を作成するための使用に関する。本明細書中に記載されている化合物またはその医薬的に許容され得る塩が本発明の薬剤を作成するために使用され得る。
【０２２８】
本発明の先の記載は例示及び説明を与えるが、網羅的であるとも本発明を開示されている寸分違わぬものに限定するとも意図されない。修飾及び改変が上記教示にてらして可能であり、また本発明の実施から得ることができる。よって、本発明の範囲は特許請求の範囲及びその均等物により定義されると留意されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ａ１はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、−Ｘ１−Ｒ７で置換されており、前記したＣ３−Ｃ１４カルボシクリル及び３〜１４員ヘテロシクリルは場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｘ１は結合、−ＬＳ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｒ７は水素、−ＬＡ、Ｃ５−Ｃ１０カルボシクリルまたは５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ５−Ｃ１０カルボシクリル及び５〜１０員ヘテロシクリルは毎回各々独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｚ１は結合、−Ｃ（ＲＣＲＣ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｗ１及びＷ２は各々独立してＮまたはＣ（ＲＤ）から選択され；
Ｒ１は水素またはＲＡから選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；またはＲ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒にＣ５−Ｃ１０炭素環式または５〜１０員ヘテロ環式環を形成し、前記したＣ５−Ｃ１０炭素環式及び５〜１０員ヘテロ環式環は場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ａ２はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ、
【化２】
または−ＬＫ−Ｂであり；
Ｒ５はＲＣであり；
Ｒ６はＲＣ’であり、Ｒ８はＲＢ’であり；またはＲ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている３〜１０員ヘテロ環式環を形成し；
ＬＫは結合；Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ＲＳ（水素を除く）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−であり；
ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｔは独立して毎回結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−（ここで、Ｍ及びＭ’は各々独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、Ｃ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択される）から選択され、Ｔは毎回独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
ＲＡは独立して毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−ＬＡまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢ及びＲＢ’は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＣ及びＲＣ’は各々独立して毎回水素；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；カルボキシ；ニトロ；ホスフェート；オキソ；チオキソ；ホルミル；シアノ；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＤ、ＲＤ’及びＲＤ”は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択され；
ＬＡは独立して毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ’及びＬＳ”は各々独立して毎回結合；或いはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＥは独立して毎回−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ’、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ’、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ’、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ’、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ＲＳ、ＲＳ’及びＲＳ”は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａ１は場合により１個以上のＲＡで置換されているＣ５−Ｃ６カルボシクリルまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、Ａ１は−Ｘ１−Ｒ７で置換されており；
Ｒ７はＣ５−Ｃ６カルボシクリルまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；またはＲ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環式または５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記したＣ５−Ｃ６炭素環式及び５〜６員ヘテロ環式環は場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ａ２はＣ５−Ｃ１０カルボシクリルまたは５〜１０員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａ２はＣ５−Ｃ６カルボシクリルまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ａ１はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ａ２はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ａ１、Ａ２及びＲ７はフェニルであり、各々独立して場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環式または５〜６員ヘテロ環式環を形成する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｗ１及びＷ２はＮであり；
Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−であり；
Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に
【化３】
を形成し；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素またはＲＡから選択される
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ａ１はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素；ハロゲン；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ５はＲＣであり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に
【化４】
を形成し、これらの各々は独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
ｎは０、１または２であり；
ｍは１または２である
請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
−Ｔ−ＲＤは−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ’−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いはＣ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である
請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ２は
【化５】
である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ５はＲＣであり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている
【化６】
を形成し；
ｎは０、１または２であり；
ｍは１または２である
請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
−Ｔ−ＲＤ”−は−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いはＣ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である
請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ２は
【化７】
である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ２は−ＬＫ−Ｂである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｂは
【化８】
であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｂは
【化９】
であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２は−ＲＳ、−ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ’）である
請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＨＣＶウイルスに感染している細胞を請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または塩と接触させることを含むＨＣＶウイルス複製の阻害方法。
【請求項２７】
ＨＣＶ患者に対して請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項２８】
本明細書中に記載されているスキームの１つに記載されているステップを含む請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ａ１はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、−Ｘ１−Ｒ７で置換されており、前記したＣ３−Ｃ１４カルボシクリル及び３〜１４員ヘテロシクリルは場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｘ１は結合、−ＬＳ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｒ７は水素、−ＬＡ、Ｃ５−Ｃ１０カルボシクリルまたは５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ５−Ｃ１０カルボシクリル及び５〜１０員ヘテロシクリルは毎回各々独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｚ１は結合、−Ｃ（ＲＣＲＣ’）−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（ＲＢ）−から選択され；
Ｗ１及びＷ２は各々独立してＮまたはＣ（ＲＤ）から選択され；
Ｒ１は水素またはＲＡから選択され；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；またはＲ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒にＣ５−Ｃ１０炭素環式または５〜１０員ヘテロ環式環を形成し、前記したＣ５−Ｃ１０炭素環式及び５〜１０員ヘテロ環式環は場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ａ２はＣ３−Ｃ１４カルボシクリルまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤ、
【化２】
または−ＬＫ−Ｂであり；
Ｒ５はＲＣであり；
Ｒ６はＲＣ’であり、Ｒ８はＲＢ’であり；またはＲ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている３〜１０員ヘテロ環式環を形成し；
ＬＫは結合；Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ＲＳ（水素を除く）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−であり；
ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｔは独立して毎回結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−（ここで、Ｍ及びＭ’は各々独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ’）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ’）−、Ｃ５−Ｃ１０炭素環または５〜１０員ヘテロ環から選択される）から選択され、Ｔは毎回独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
ＲＡは独立して毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−ＬＡまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
ＲＢ及びＲＢ’は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＣ及びＲＣ’は各々独立して毎回水素；ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；カルボキシ；ニトロ；ホスフェート；オキソ；チオキソ；ホルミル；シアノ；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＤ、ＲＤ’及びＲＤ”は各々独立して毎回水素またはＲＡから選択され；
ＬＡは独立して毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＬＳ、ＬＳ’及びＬＳ”は各々独立して毎回結合；或いはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレン（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択され；
ＲＥは独立して毎回−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ’、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ’、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ’ＲＳ”）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ’、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ’、Ｃ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリルから選択され、前記したＣ３−Ｃ１０カルボシクリル及び３〜１０員ヘテロシクリルは各々独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＲＳ（水素を除く）、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ＲＳ、ＲＳ’及びＲＳ”は各々独立して毎回水素；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリルまたは（３または６員ヘテロシクリル）Ｃ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａ１は場合により１個以上のＲＡで置換されているＣ５−Ｃ６カルボシクリルまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、Ａ１は−Ｘ１−Ｒ７で置換されており；
Ｒ７はＣ５−Ｃ６カルボシクリルまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素またはＲＡから選択され；またはＲ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒にＣ５−Ｃ６炭素環式または５〜６員ヘテロ環式環を形成し、前記したＣ５−Ｃ６炭素環式及び５〜６員ヘテロ環式環は場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ａ２はＣ５−Ｃ１０カルボシクリルまたは５〜１０員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａ２はＣ５−Ｃ６カルボシクリルまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ａ１はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ａ２はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ａ１、Ａ２及びＲ７はフェニルであり、各々独立して場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環式または５〜６員ヘテロ環式環を形成する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｗ１及びＷ２はＮであり；
Ｚ１は−Ｎ（ＲＢ）−であり；
Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒に
【化３】
を形成し；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素またはＲＡから選択される
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ａ１はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ７はフェニルであり、場合により１個以上のＲＡで置換されており；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して水素；ハロゲン；或いはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６カルボシクリルまたはＣ３−Ｃ６カルボシクリルＣ１−Ｃ６アルキル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）から選択される
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２は−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ８）−Ｔ−ＲＤである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ５はＲＣであり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に
【化４】
を形成し、これらの各々は独立して場合により１個以上のＲＡで置換されており；
ｎは０、１または２であり；
ｍは１または２である
請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
−Ｔ−ＲＤは−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ’−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いはＣ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である
請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ２は
【化５】
である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ５はＲＣであり、Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている５〜６員ヘテロ環式環を形成する請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６及びＲ８はこれらが結合している原子と一緒に場合により１個以上のＲＡで置換されている
【化６】
を形成し；
ｎは０、１または２であり；
ｍは１または２である
請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
−Ｔ−ＲＤ”−は−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ’−Ｍ’−ＬＳ”−Ｒ１２であり；
Ｒ１２は水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（これらの各々は独立して場合により毎回ハロゲン、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）；或いはＣ３−Ｃ１０カルボシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリル（これらの各々は独立して場合により毎回Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−Ｏ−ＲＢ、−Ｓ−ＲＢ、−Ｎ（ＲＢＲＢ’）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、ニトロ、ホスフェート、オキソ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されている）である
請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ２は
【化７】
である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ２は−ＬＫ−Ｂである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
ＢはＣ３−Ｃ１０炭素環または３〜１０員ヘテロ環であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｂは
【化８】
であり、場合により１個以上のＲＡで置換されている請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｂは
【化９】
であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２は−ＲＳ、−ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ’）である
請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ＨＣＶウイルスに感染している細胞を請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または塩と接触させることを含むＨＣＶウイルス複製の阻害方法。
【請求項２７】
ＨＣＶ患者に対して請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項２８】
本明細書中に記載されているスキームの１つに記載されているステップを含む請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２０１２−５１３４０９（Ｐ２０１２−５１３４０９Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４２５６９（Ｐ２０１１−５４２５６９）
【出願日】平成２１年１２月２２日（２００９．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６９１７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５３７６
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２２日（２００９．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６９１７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５３７６
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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