抗コリン作用を有する新規結晶性無水物
本発明は、新規結晶性臭化チオトロピウム無水物、前記無水物の製造方法、呼吸器疾患の治療用、具体的には慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び喘息の治療用医薬の製造のためのそれらの使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臭化チオトロピウムの新規結晶性無水物、その製造方法及び呼吸器系疾患の治療用、具体的にはCOPD(慢性閉塞性肺疾患)及び喘息の治療用医薬組成物の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化チオトロピウムは、ヨーロッパ特許出願EP 418 716 A1から公知であり、以下の化学構造を有する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
臭化チオトロピウムは、長期作用性の有効性の高い抗コリン薬であり、呼吸器系疾患、具体的にはCOPD(慢性閉塞性肺疾患)及び喘息の治療に使用してもよい。チオトロピウムは、遊離アンモニウムカチオンを意味する。
臭化チオトロピウムは、吸入により好ましく投与される。好適なカプセル（インヘレット)に充填される好適な吸入パウダーが使用されてもよい。或いは、それは、好適な吸入エアロゾルの使用により投与されてもよい。また、これらとしては、例えばHFA134a、HFA227又はそれらの混合物を噴射ガスとして含む粉末吸入エアロゾルが挙げられる。
医薬活性物質の吸入投与のための使用に好適な前記組成物の適正な製品は、活性物質それ自体の性質に関連する様々なパラメータをベースとしている。吸入パウダー又は吸入エアロゾルの形態で臭化チオトロピウムのように使用される医薬組成物において、結晶性活性物質は、製剤を製造するために粉砕（微粒化）された形態で使用される。活性物質が同じ結晶変態(modification)を常に有するという医薬製剤の医薬品質が要求されるため、結晶性活性物質の安定性及び特性には、この観点から、同様に、厳密な要求が課せられる。活性物質は、均一かつ明らかに定義された結晶変態の形態において製造されることが特に望ましい。また、活性物質は、長期貯蔵下でさえも高度な安定性により特徴付けられる結晶形態で製造されることが特に望ましい。結晶変態が水分を吸収する傾向が低い程、その結晶構造の物理的安定性はより高くなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、いずれかの医薬活性物質から製造される前記の高い要求に合う新規安定結晶形態の臭化チオトロピウム化合物を提供することである。本発明は、特に、吸湿性が単に制限された臭化チオトロピウムの結晶変態を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
工業生産後に得られる粗生成物の精製の間に使用され得る条件を選択することにより、臭化チオトロピウムは、異なる結晶変態で得られ得ることが見い出された。
結晶化に使用される溶媒の選択、及び結晶化プロセスの間に選ばれる操作条件を選択することにより、これらの異なる変態が明らかに得られることが見い出された。
驚くべきことに、臭化チオトロピウム一水和物から出発して（それは特定の反応条件の選択により結晶形態において得られ、また、WO 02/30928に最初に先行技術に記載された）、前記の高い要求に合う無水結晶変態の臭化チオトロピウムが得られ、それにより本発明の課題が解決されることが見い出された。従って、本発明は、この結晶性臭化チオトロピウム無水物に関する。本発明の範囲内において臭化チオトロピウム無水物という用語への言及は、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物への言及とみなされるべきである。
【０００７】
他の態様において、本発明は、以下の実験セクションにおいて例により説明する、新規結晶形態の臭化チオトロピウム無水物の製造方法に関する。
本発明の臭化チオトロピウム無水物は、僅かな吸湿性により特に特徴付けられ、それにより安定性の高い結晶変態が確実になる。本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物は、高結晶質であり、従って吸入投与用の医薬製剤の製造に特によく適する。
また、本発明は、呼吸器系疾患の治療、具体的にはCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物の製造のための、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物の使用に関する。
以下の実施例は、以下の例による態様に本発明の範囲を制限することなく、さらに本発明を説明するために用いる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
A. I. 出発材料
臭化チオトロピウム一水和物：
欧州特許出願EP 418 716に記載された方法を使用して例として得られた臭化チオトロピウムを、WO 02/30928の開示による結晶性臭化チオトロピウム一水和物に変換した。これを、本発明の臭化チオトロピウム無水物の製造のための出発化合物として使用した。
【０００９】
A. II. 本発明の合成例
実施例１：
臭化チオトロピウム一水和物10.0gを、水100mLに入れ、沸点において溶解した。その後、フッ化アンモニウム80.0gを加えた。約20〜25℃で18時間攪拌後、結晶化した生成物を単離し、70℃で乾燥した。得られた粗生成物を、沸点においてメタノール25mlに溶解し、高温でろ過し、周囲温度に冷ました(約20〜25℃)。フラスコの壁を（ガラス棒で）こすった直後に結晶化した生成物を単離し、50℃で乾燥した。
収量：7.35g 臭化チオトロピウム無水物、白色固形物。
【００１０】
実施例２：
臭化チオトロピウム一水和物4.39gを、メタノール25mlに入れ、沸点において溶解した。澄明な溶液に、実施例１により得られた結晶性臭化チオトロピウム無水物のわずかな結晶を接種した(inoculated)。生成物は、その暖かい状態で結晶化した。周囲温度(約20〜25℃)までゆっくり冷ました後、得られた沈殿物をろ過し、50℃で乾燥した。
収量：3.47g 臭化チオトロピウム無水物、白色固形物。
【００１１】
A. III. 本発明の臭化チオトロピウム無水物の特徴
前記方法により得られた臭化チオトロピウム無水物は、高結晶性であった。それをさらに、Ｘ線粉末回折により調べた。以下の方法を使用し、以下に詳述するＸ線粉末ダイアグラムを記録した。
Ｘ線粉末ダイアグラムは、ロケーションセンシティブ検出器(CuKα-照射、λ＝1.5418Ａ、30 kV、40 mA)を備えるBruker D8 Advancedを使用して、本発明の範囲内で記録した。
本発明の臭化チオトロピウム無水物について得られたＸ線粉末ダイアグラムを、図１に示した。
以下の表１は、特徴的なピーク及び標準化強度を示している。
【００１２】
上記表において、値「2θ[°]」は、回折角度を度で表し、値「dhkl[Ａ]」は、所定格子面間隙をＡで表している。
従って、本発明は、Ｘ線粉末ダイアグラムにおいて、中でも特徴的な値d=6.02Ａ;4.95Ａ；4.78Ａ；3.93Ａ及び3.83Ａを有することを特徴とする結晶性臭化チオトロピウム無水物に関する。
【００１３】
B. 本発明の臭化チオトロピウム無水物を含む製剤
本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物は、高結晶性であり、従って、吸入投与用医薬製剤、例えば吸入パウダー、又は例えば噴霧剤含有エアロゾル製剤、具体的には吸入パウダー及び噴霧剤含有エアロゾルサスペンジョンの製造に特に十分適している。
B.1. 吸入パウダー
また、本発明は、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物の形態においてチオトロピウム0.001〜3％を生理学的に許容され得る賦形剤と合わせて含む吸入パウダーに関する。チオトロピウムは、アンモニウムカチオンを意味する。
チオトロピウム0.01〜2％を含む吸入パウダーは、本発明において好ましい。特に好ましい吸入パウダーは、チオトロピウムを約0.03〜1％、好ましくは0.05〜0.6％、特に好ましくは0.06〜0.3％の量で含む。最終的に、本発明により特に重要なものは、チオトロピウム約0.08〜0.22％を含む吸入パウダーである。
【００１４】
前記チオトロピウムの量は、含まれるチオトロピウムカチオンの量をベースとしている。
本発明の目的に使用される賦形剤は、当技術分野に公知の現在の方法を使用して、好適な粉砕及び/又はスクリーニングにより調製する。本発明により使用される賦形剤は、異なる平均粒度の賦形剤画分を混合することにより得られる賦形剤の混合物であってもよい。
本発明のインヘレット(inhalettes)用の吸入パウダーを製造するために使用してもよい生理学的に許容され得る賦形剤の例としては、モノサッカライド(例えば、グルコース、フルクトース又はアラビノース)、ジサッカライド(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ-及びポリサッカライド(例えば、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、スターチ、セルロース)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン（例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）、アミノ酸(例えば、アルギニン塩酸塩)又は塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、モノ-又はジ-サッカライドが使用されるが、ラクトース又はグルコースの使用が、特に、限定されるわけではないが、それらの水和物の形態において好ましい。本発明の目的に関して、ラクトースは特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【００１５】
本発明の吸入パウダーの範囲において、賦形剤の最大平均粒度は、250μm以下、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。前記賦形剤に、平均粒度1〜9μmのより微細な賦形剤画分を加えることが、場合によっては好適と思われる。また、これらのより微細な賦形剤は、前記の可能な賦形剤の群から選ばれる。平均粒度は、当技術分野に公知の方法を使用して測定してもよい(例えば、WO 02/30389、パラグラフA及びCを参照されたい)。最終的に、本発明の吸入パウダーを製造するために、微粒化結晶性臭化チオトロピウム無水物であって、平均粒度0.5〜10μm、特に好ましくは1〜5μmにより好ましく特徴付けられるものを、賦形剤混合物に加える（例えば、WO 02/30389、パラグラフBを参照されたい)。活性物質を粉砕及び微粒化する方法は、当技術分野から公知である。
【００１６】
もし、特に製造された賦形剤混合物を賦形剤として使用しないならば、平均粒度10〜50μm及び10％微細含有物0.5〜6μmを含む賦形剤を使用することが特に好ましい。
ここで、平均粒度は、乾燥分散(dry dispersion)方法を使用して、レーザー回折装置で測定した容量分布の50％値を意味する。平均粒度は、当技術分野に公知の方法を使用して測定してもよい(例えば、WO 02/30389、パラグラフA及びCを参照されたい)。同様に、この場合、10％の微細含有物は、レーザー回折装置を使用して測定した容量分布の10％の値をいう。言い換えれば、本発明の目的に関して、その10％微細含有物は、粒子の10％の量が(容量分布をベースとして)見い出されるよりも小さい粒度を示す。
本発明の範囲に示す百分率は、特に規定しない限り、常に質量％である。
【００１７】
特に好ましい吸入パウダーにおいて、賦形剤は、平均粒度12〜35μm、特に好ましくは13〜30μmにより特徴付けられる。
また、特に好ましくは、10％微細含有物が約1〜4μm、好ましくは約1.5〜3μmのそれら吸入パウダーである。
本発明の吸入パウダーは、本発明がベースとする問題と一致して、単回投与の正確性という意味において、高度な均一性により特徴付けられる。これは、おおよそ、＜8％、好ましくは＜6％、最も好ましくは＜4％である。
【００１８】
出発物質を秤量した後、吸入パウダーを、当技術分野に公知の方法を使用して、賦形剤及び活性物質から製造する。例えば、WO 02/30390の開示を参考にしてもよい。従って、本発明の吸入パウダーは、例えば、下記の方法により得てもよい。以下に記載する製造方法において、成分は、吸入パウダーの前記組成物に記載の質量部において使用する。
まず、賦形剤及び活性物質を好適な混合容器に入れる。使用する活性物質の平均粒度は0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、最も好ましくは2〜5μmである。賦形剤及び活性物質を、メッシュサイズ0.1〜2mm、好ましくは0.3〜1mm、最も好ましくは0.3〜0.6mmの篩又は造粒篩を使用して好ましく加える。好ましくは、賦形剤を、最初に入れ、その後活性物質を混合容器に加える。この混合工程の間、二つの成分をバッチに好ましく加える。二つの成分を別の層で篩うことが特に好ましい。二つの成分をまだ加えている間に、賦形剤の活性物質との混合を行ってもよい。しかし、好ましくは、一旦、二つの成分を層にして篩った後に、単に混合を行う。
【００１９】
また、本発明は、本発明の吸入パウダーの、呼吸器系疾患の治療、具体的にはCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物の製造のための使用に関する。
本発明の吸入パウダーは、例えば、計量チャンバー（例えば、US 4570630Aに従う)又は他の手段（例えば、DE 36 25 685 Aに従う)により、貯蔵器から単回量を計量するインヘラーを使用して投与してもよい。しかし、好ましくは、本発明の吸入パウダーをカプセルに充填し（所謂インヘレット(inhalettes)を製造し）、例えばWO 94/28958に記載されるようなインヘラーにおいて使用する。
【００２０】
最も好ましくは、本発明の吸入パウダーを含むカプセルを、図２に示すようなインヘラーを使用して投与する。このインヘラーは、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えスプリング８に対して可動する押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴付けられる。
さらに、本発明は、前記及び図２に示すインヘラーが使用されることを特徴とする、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物を含む吸入パウダーの、呼吸器系疾患の治療用、具体的にはCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物を製造するための使用に関する。
【００２１】
パウダー充填カプセルを使用して本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物を含む吸入パウダーを投与することに関して、合成プラスチック、最も好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートから選ばれるカプセル材料を使用することが好ましい。特に好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。もし、ポリエチレンが本発明により特に好ましいカプセル材料の一つとして使用されるならば、密度900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、より好ましくは約960〜970kg/m3のポリエチレン(高密度ポリエチレン)を使用することが好ましい。本発明の合成プラスチックは、当技術分野に公知の製造方法を使用して、様々な方法において加工されてもよい。プラスチックの射出成形は、本発明により好ましい。成形剥離剤を使用しない射出成形が特に好ましい。この製造方法は、十分に明らかであり、特に再生可能であることにより特徴付けられる。
【００２２】
他の態様において、本発明は、本発明の前記吸入パウダーを含む前記カプセルに関する。これらのカプセルは、吸入パウダー約1〜20mg、好ましくは約3〜15mg、最も好ましくは約4〜12mgを含んでいてもよい。本発明の好ましい製剤は、吸入パウダー4〜6mgを含む。本発明により重要なものに相当するものは、本発明の製剤を8〜12mgの量において含む吸入用カプセルである。
また、本発明は、図２によるインヘラーと共に、本発明の吸入パウダーの内容物により特徴付けられる一つ以上の前記カプセルからなる吸入キットに関する。
【００２３】
また、本発明は、呼吸器系疾患の治療用、具体的にはCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物の製造のための、本発明の吸入パウダーの内容物により特徴付けられる前記カプセルの使用に関する。
本発明の吸入パウダーを含む充填カプセルは、当技術分野に公知の方法により、本発明の吸入パウダーを空のカプセルに充填することにより製造される。
【００２４】
B.1.1. 本発明の吸入パウダーの例
以下の例は、以下の例示的な態様に本発明の範囲を制限することなく、より詳細に本発明を説明するものである。
B.1.1.1. 出発材料
活性物質
本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物を使用し、本発明の吸入パウダーを製造した。この活性物質の微粒化を、当技術分野に公知の方法と同様に行った(例えば、WO 03/078429 A1を参照されたい)。本発明の範囲内において、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物の平均粒度に言及する場合、これを、当技術分野に公知の測定方法を使用して測定した(例えば、WO 03/078429 A1、para. D.2を参照されたい)。
賦形剤：
以下の実施例において、ラクトース一水和物を賦形剤として使用した。それは、例えば、Borculo Domo Ingredients、Borculo/NLの商品名Lactochem Extra Fine Powderから得てもよい。粒度及び具体的な表面積に関して、本発明の規格は、ラクトースのこのグレードに合っていた。例えば、以下の例において、以下の規格を有するラクトースのバッチを使用した：
【００２５】
B.1.1.2. 本発明のパウダー製剤の製造：
I) 装置
例えば、以下の機械及び装置を使用して、吸入パウダーを製造してもよい：
混合容器又は粉末ミキサー：Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Baselにより製造されたTurbulamischer 2 L、タイプ2C；
携帯用スクリーン：0.135 mmメッシュサイズ
空の吸入カプセルに、手又は機械によりチオトロピウムを含有する吸入パウダーを充填してもよい。以下の装置を使用してもよい。
カプセル充填機：
MG2、タイプG100、製造業者: MG2 S.r.l、I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO)、イタリア
【００２６】
製剤例１：
パウダー混合物：
パウダー混合物を製造するために、賦形剤299.39g及び微粒化結晶性臭化チオトロピウム無水物を使用した。
賦形剤約40〜45gを、メッシュサイズ0.315mmの携帯用スクリーンを通して好適な混合容器に入れた。結晶性臭化チオトロピウム無水物約90〜110mgのバッチ及び賦形剤約40〜45gのバッチを別の層において篩った。賦形剤及び活性物質を7及び6層においてそれぞれ加えた。
篩い、その後、成分を混合した（混合速度900rpm）。最終混合物を、携帯用スクリーンに2回以上通過させ、その後再び900rpmで混合した。
実施例１に記載の方法を使用して、吸入パウダーを得ることが可能であり、それは好適なプラスチックカプセルに充填される場合に、例えば、吸入用の以下のカプセルを製造するために使用されてもよい：
【００２７】
製剤例２：
臭化チオトロピウム無水物：0.0113 mg
ラクトース一水和物： 5.4887 mg
カプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
【００２８】
製剤例３：
臭化チオトロピウム無水物：0.0225 mg
ラクトース一水和物： 5.4775 mg
ポリエチレンカプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
【００２９】
製剤例４
臭化チオトロピウム無水物：0.0056 mg
ラクトース一水和物： 5.4944 mg
ポリエチレンカプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
【００３０】
製剤例５：
臭化チオトロピウム無水物：0.0113 mg
ラクトース一水和物：* 5.4887 mg
カプセル: 100.0 mg
全量: 105.5 mg
*) ラクトースは、平均粒度約4μmの微粒化ラクトース一水和物の微細な含有物5％を特に加えたものを含む。
【００３１】
製剤例６：
臭化チオトロピウム無水物：0.0225 mg
ラクトース一水和物：* 5.4775 mg
ポリエチレンカプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
*) ラクトースは、平均粒度約4μmの微粒化ラクトース一水和物の微細な含有物5％を特に加えたものを含む。
【００３２】
製剤例７：
臭化チオトロピウム無水物：0.0056 mg
ラクトース一水和物：* 5.4944 mg
ポリエチレンカプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
*) ラクトースは、平均粒度約4μmの微粒化ラクトース一水和物の微細な含有物5％を特に加えたものを含む。
【００３３】
B.2.結晶性臭化チオトロピウム無水物を含有する噴霧剤含有エアロゾルサスペンジョン
また、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物を、噴霧剤含有吸入エアロゾルの形態において所望により投与してもよい。エアロゾルサスペンジョンはこれに特に適している。
従って、また、本発明は、所望によりプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群より好ましく選ばれる一つ以上の他の噴射ガスと合わせた噴射ガスHFA 227及び/又はHFA 134a中の、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物のサスペンジョンに関する。
本発明により、噴射ガスとして、単一のHFA 227、HFA 227とHFA 134aの混合物又は単一のHFA 134aを含むそれらサスペンジョンが好ましい。
【００３４】
本発明のサスペンジョン製剤に噴射ガスHFA 227及びHFA 134aの混合物を使用する場合、これらの二つの噴射ガス成分を使用する質量比は自由に変えられる。
プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群より選ばれる一つ以上の他の噴射ガスが、本発明のサスペンジョン製剤中、噴射ガスHFA 227及び/又はHFA 134aの他に使用されるならば、この追加的な噴射ガス成分の量は、好ましくは50％未満、好ましくは40％未満、特に好ましくは30％未満である。
【００３５】
好ましくは、本発明のサスペンジョンは、チオトロピウムカチオンの量が、本発明により0.001〜0.8％、好ましくは0.08〜0.5％、特に好ましくは0.2〜0.4％となるような量の、臭化チオトロピウム無水物を好ましく含む。
特に規定しない限り、本発明の範囲に示した百分率は、常に質量％である。
場合によっては、用語「サスペンジョン製剤」は、用語「サスペンジョン」の変わりに本発明の範囲内で使用される。その二つの用語は、本発明の範囲内で同等とみなされるべきである。
【００３６】
また、本発明の噴霧剤含有吸入エアロゾル又はサスペンジョン製剤は、表面活性剤(界面活性剤)、アジュバント、抗酸化剤又は矯味矯臭剤のような他の成分を含んでいてもよい。
本発明のサスペンジョンに所望により存在する表面活性剤(界面活性剤)は、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Brij、オレイン酸エチル、トリオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロックポリマー、天然油、エタノール及びイソプロパノールからなる群より好ましく選ばれる。前記サスペンジョンアジュバントのうち、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08又はミリスチン酸イソプロピルが好ましく使用される。 Myvacet 9-45又はミリスチン酸イソプロピルが最も好ましく使用される。
【００３７】
本発明のサスペンジョンが界面活性剤を含むならば、これらは、好ましくは0.0005〜1％、特に好ましくは0.005〜0.5％の量で好ましく使用される。
本発明のサスペンジンに所望により含まれるアジュバントは、アラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸からなる群より好ましく選ばれる。アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸が好ましく使用されるが、塩酸又はクエン酸が最も好ましく使用される。
アジュバントが本発明のサスペンジョン中に存在する場合、これらは0.0001〜1.0％、好ましくは0.0005〜0.1％、特に好ましくは0.001〜0.01％の量で好ましく使用されるが、0.001〜0.005％が本発明により特に重要である。
【００３８】
本発明のサスペンジョン中に所望により含まれる抗酸化剤は、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルからなる群より好ましく選ばれるが、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はパルミチン酸アスコルビルが好ましく使用される。
本発明のサスペンジョンに所望により含まれる矯味矯臭剤は、ペパーミント、サッカリン、デントミント、アスパルテーム及び精油（例えば、シナモン、アニスシード、メントール、カンファー）からなる群より好ましく選ばれ、そのうちペパーミント又はデントミントTMが特に好ましい。
【００３９】
吸入投与のために、微細な形態の活性物質を提供することは必須である。このため、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物は、当技術分野に公知の方法を使用して、微細な形態において得られる。活性物質の微粒化方法は、当技術分野に公知である。好ましくは、微粒化後、活性物質の平均粒度は、0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、特に好ましくは1.5〜5μmである。好ましくは、活性物質粒子の少なくとも50％、好ましくは少なくとも60％、特に好ましくは少なくとも70％が、前記のサイズ範囲内の粒度を有する。特に好ましくは、活性物質の粒子の少なくとも80％、最も好ましくは少なくとも90％が、前記のサイズ範囲内の粒度を有する。
他の態様において、本発明は、いずれの他の添加剤なしに、本発明の二つの活性物質のわずかひとつを含むサスペンジョンに関する。
【００４０】
本発明のサスペンジョンは、当技術分野に公知の方法を使用して製造してもよい。このために、製剤の構成成分を噴射ガス又は複数のガスと（所望により低温で）混合し、好適な容器に充填する。
本発明の前記噴射剤含有サスペンジョンは、当技術分野に公知のインヘラー（pMDIs＝加圧式定量噴霧式吸入器）を使用して投与してもよい。従って、他の態様において、本発明は、前記のようなサスペンジョンの形態において、これらサスペンジョンを投与するのに好適な一つ以上のインヘラーと合わせた医薬組成物に関する。さらに、本発明は、前記本発明の噴射剤含有サスペンジョンを含むことを特徴とするインヘラーに関する。
【００４１】
また、本発明は、好適なバルブを備えた場合に好適なインヘラーにおいて使用可能であり、本発明の前記噴射剤含有サスペンジョンの一つを含む容器（カートリッジ)に関する。好適な容器（カートリッジ）及びこれらカートリッジを本発明の噴射剤含有サスペンジョンで充填する方法は、当技術分野において公知である。
チオトロピウムの医薬活性から見ると、本発明は、また、本発明のサスペンジョンの、吸入用又は経鼻投与用医薬組成物の製造のため、好ましくは、抗コリン剤が治療上の有益性を生じさせる可能性のある疾患の吸入又は経鼻の治療用医薬組成物を製造するための使用に関する。
特に好ましくは、また、本発明は、本発明のサスペンジョンの、呼吸器系疾患、好ましくは喘息又はCOPDの吸入治療用医薬組成物の製造のための使用に関する。
以下の例は、本発明をより詳細に説明するため、例えば、それらの内容を制限することなく使用する。
【００４２】
B.2.1 エアロゾルサスペンジョン製剤の例
活性物質及び噴射ガスの他に他の成分を含むサスペンジョン：
製剤例８：
【００４３】
製剤例９：
【００４４】
製剤例１０：
【００４５】
製剤例１１：
【００４６】
製剤例１２：
【００４７】
製剤例１３：
【００４８】
製剤例１４：
【００４９】
製剤例１５：
【００５０】
製剤例１６：
【００５１】
活性物質及び噴射ガスのみを含有するサスペンジョン：
製剤例１７：
【００５２】
製剤例１８：
【００５３】
製剤例１９：
【００５４】
製剤例２０：
【００５５】
製剤例２１：
【００５６】
製剤例２２：
【００５７】
製剤例２３：
【００５８】
製剤例２４：
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】結晶性臭化チオトロピウム無水物のＸ線粉末ダイアグラムを示す。
【図２】本発明で使用可能なインヘラーの一例を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臭化チオトロピウムの新規結晶性無水物、その製造方法及び呼吸器系疾患の治療用、具体的にはCOPD(慢性閉塞性肺疾患)及び喘息の治療用医薬組成物の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化チオトロピウムは、ヨーロッパ特許出願EP 418 716 A1から公知であり、以下の化学構造を有する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
臭化チオトロピウムは、長期作用性の有効性の高い抗コリン薬であり、呼吸器系疾患、具体的にはCOPD(慢性閉塞性肺疾患)及び喘息の治療に使用してもよい。チオトロピウムは、遊離アンモニウムカチオンを意味する。
臭化チオトロピウムは、吸入により好ましく投与される。好適なカプセル（インヘレット)に充填される好適な吸入パウダーが使用されてもよい。或いは、それは、好適な吸入エアロゾルの使用により投与されてもよい。また、これらとしては、例えばHFA134a、HFA227又はそれらの混合物を噴射ガスとして含む粉末吸入エアロゾルが挙げられる。
医薬活性物質の吸入投与のための使用に好適な前記組成物の適正な製品は、活性物質それ自体の性質に関連する様々なパラメータをベースとしている。吸入パウダー又は吸入エアロゾルの形態で臭化チオトロピウムのように使用される医薬組成物において、結晶性活性物質は、製剤を製造するために粉砕（微粒化）された形態で使用される。活性物質が同じ結晶変態(modification)を常に有するという医薬製剤の医薬品質が要求されるため、結晶性活性物質の安定性及び特性には、この観点から、同様に、厳密な要求が課せられる。活性物質は、均一かつ明らかに定義された結晶変態の形態において製造されることが特に望ましい。また、活性物質は、長期貯蔵下でさえも高度な安定性により特徴付けられる結晶形態で製造されることが特に望ましい。結晶変態が水分を吸収する傾向が低い程、その結晶構造の物理的安定性はより高くなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、いずれかの医薬活性物質から製造される前記の高い要求に合う新規安定結晶形態の臭化チオトロピウム化合物を提供することである。本発明は、特に、吸湿性が単に制限された臭化チオトロピウムの結晶変態を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
工業生産後に得られる粗生成物の精製の間に使用され得る条件を選択することにより、臭化チオトロピウムは、異なる結晶変態で得られ得ることが見い出された。
結晶化に使用される溶媒の選択、及び結晶化プロセスの間に選ばれる操作条件を選択することにより、これらの異なる変態が明らかに得られることが見い出された。
驚くべきことに、臭化チオトロピウム一水和物から出発して（それは特定の反応条件の選択により結晶形態において得られ、また、WO 02/30928に最初に先行技術に記載された）、前記の高い要求に合う無水結晶変態の臭化チオトロピウムが得られ、それにより本発明の課題が解決されることが見い出された。従って、本発明は、この結晶性臭化チオトロピウム無水物に関する。本発明の範囲内において臭化チオトロピウム無水物という用語への言及は、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物への言及とみなされるべきである。
【０００７】
他の態様において、本発明は、以下の実験セクションにおいて例により説明する、新規結晶形態の臭化チオトロピウム無水物の製造方法に関する。
本発明の臭化チオトロピウム無水物は、僅かな吸湿性により特に特徴付けられ、それにより安定性の高い結晶変態が確実になる。本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物は、高結晶質であり、従って吸入投与用の医薬製剤の製造に特によく適する。
また、本発明は、呼吸器系疾患の治療、具体的にはCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物の製造のための、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物の使用に関する。
以下の実施例は、以下の例による態様に本発明の範囲を制限することなく、さらに本発明を説明するために用いる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
A. I. 出発材料
臭化チオトロピウム一水和物：
欧州特許出願EP 418 716に記載された方法を使用して例として得られた臭化チオトロピウムを、WO 02/30928の開示による結晶性臭化チオトロピウム一水和物に変換した。これを、本発明の臭化チオトロピウム無水物の製造のための出発化合物として使用した。
【０００９】
A. II. 本発明の合成例
実施例１：
臭化チオトロピウム一水和物10.0gを、水100mLに入れ、沸点において溶解した。その後、フッ化アンモニウム80.0gを加えた。約20〜25℃で18時間攪拌後、結晶化した生成物を単離し、70℃で乾燥した。得られた粗生成物を、沸点においてメタノール25mlに溶解し、高温でろ過し、周囲温度に冷ました(約20〜25℃)。フラスコの壁を（ガラス棒で）こすった直後に結晶化した生成物を単離し、50℃で乾燥した。
収量：7.35g 臭化チオトロピウム無水物、白色固形物。
【００１０】
実施例２：
臭化チオトロピウム一水和物4.39gを、メタノール25mlに入れ、沸点において溶解した。澄明な溶液に、実施例１により得られた結晶性臭化チオトロピウム無水物のわずかな結晶を接種した(inoculated)。生成物は、その暖かい状態で結晶化した。周囲温度(約20〜25℃)までゆっくり冷ました後、得られた沈殿物をろ過し、50℃で乾燥した。
収量：3.47g 臭化チオトロピウム無水物、白色固形物。
【００１１】
A. III. 本発明の臭化チオトロピウム無水物の特徴
前記方法により得られた臭化チオトロピウム無水物は、高結晶性であった。それをさらに、Ｘ線粉末回折により調べた。以下の方法を使用し、以下に詳述するＸ線粉末ダイアグラムを記録した。
Ｘ線粉末ダイアグラムは、ロケーションセンシティブ検出器(CuKα-照射、λ＝1.5418Ａ、30 kV、40 mA)を備えるBruker D8 Advancedを使用して、本発明の範囲内で記録した。
本発明の臭化チオトロピウム無水物について得られたＸ線粉末ダイアグラムを、図１に示した。
以下の表１は、特徴的なピーク及び標準化強度を示している。
【００１２】
上記表において、値「2θ[°]」は、回折角度を度で表し、値「dhkl[Ａ]」は、所定格子面間隙をＡで表している。
従って、本発明は、Ｘ線粉末ダイアグラムにおいて、中でも特徴的な値d=6.02Ａ;4.95Ａ；4.78Ａ；3.93Ａ及び3.83Ａを有することを特徴とする結晶性臭化チオトロピウム無水物に関する。
【００１３】
B. 本発明の臭化チオトロピウム無水物を含む製剤
本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物は、高結晶性であり、従って、吸入投与用医薬製剤、例えば吸入パウダー、又は例えば噴霧剤含有エアロゾル製剤、具体的には吸入パウダー及び噴霧剤含有エアロゾルサスペンジョンの製造に特に十分適している。
B.1. 吸入パウダー
また、本発明は、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物の形態においてチオトロピウム0.001〜3％を生理学的に許容され得る賦形剤と合わせて含む吸入パウダーに関する。チオトロピウムは、アンモニウムカチオンを意味する。
チオトロピウム0.01〜2％を含む吸入パウダーは、本発明において好ましい。特に好ましい吸入パウダーは、チオトロピウムを約0.03〜1％、好ましくは0.05〜0.6％、特に好ましくは0.06〜0.3％の量で含む。最終的に、本発明により特に重要なものは、チオトロピウム約0.08〜0.22％を含む吸入パウダーである。
【００１４】
前記チオトロピウムの量は、含まれるチオトロピウムカチオンの量をベースとしている。
本発明の目的に使用される賦形剤は、当技術分野に公知の現在の方法を使用して、好適な粉砕及び/又はスクリーニングにより調製する。本発明により使用される賦形剤は、異なる平均粒度の賦形剤画分を混合することにより得られる賦形剤の混合物であってもよい。
本発明のインヘレット(inhalettes)用の吸入パウダーを製造するために使用してもよい生理学的に許容され得る賦形剤の例としては、モノサッカライド(例えば、グルコース、フルクトース又はアラビノース)、ジサッカライド(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ-及びポリサッカライド(例えば、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、スターチ、セルロース)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、シクロデキストリン（例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン）、アミノ酸(例えば、アルギニン塩酸塩)又は塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)、又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、モノ-又はジ-サッカライドが使用されるが、ラクトース又はグルコースの使用が、特に、限定されるわけではないが、それらの水和物の形態において好ましい。本発明の目的に関して、ラクトースは特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
【００１５】
本発明の吸入パウダーの範囲において、賦形剤の最大平均粒度は、250μm以下、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。前記賦形剤に、平均粒度1〜9μmのより微細な賦形剤画分を加えることが、場合によっては好適と思われる。また、これらのより微細な賦形剤は、前記の可能な賦形剤の群から選ばれる。平均粒度は、当技術分野に公知の方法を使用して測定してもよい(例えば、WO 02/30389、パラグラフA及びCを参照されたい)。最終的に、本発明の吸入パウダーを製造するために、微粒化結晶性臭化チオトロピウム無水物であって、平均粒度0.5〜10μm、特に好ましくは1〜5μmにより好ましく特徴付けられるものを、賦形剤混合物に加える（例えば、WO 02/30389、パラグラフBを参照されたい)。活性物質を粉砕及び微粒化する方法は、当技術分野から公知である。
【００１６】
もし、特に製造された賦形剤混合物を賦形剤として使用しないならば、平均粒度10〜50μm及び10％微細含有物0.5〜6μmを含む賦形剤を使用することが特に好ましい。
ここで、平均粒度は、乾燥分散(dry dispersion)方法を使用して、レーザー回折装置で測定した容量分布の50％値を意味する。平均粒度は、当技術分野に公知の方法を使用して測定してもよい(例えば、WO 02/30389、パラグラフA及びCを参照されたい)。同様に、この場合、10％の微細含有物は、レーザー回折装置を使用して測定した容量分布の10％の値をいう。言い換えれば、本発明の目的に関して、その10％微細含有物は、粒子の10％の量が(容量分布をベースとして)見い出されるよりも小さい粒度を示す。
本発明の範囲に示す百分率は、特に規定しない限り、常に質量％である。
【００１７】
特に好ましい吸入パウダーにおいて、賦形剤は、平均粒度12〜35μm、特に好ましくは13〜30μmにより特徴付けられる。
また、特に好ましくは、10％微細含有物が約1〜4μm、好ましくは約1.5〜3μmのそれら吸入パウダーである。
本発明の吸入パウダーは、本発明がベースとする問題と一致して、単回投与の正確性という意味において、高度な均一性により特徴付けられる。これは、おおよそ、＜8％、好ましくは＜6％、最も好ましくは＜4％である。
【００１８】
出発物質を秤量した後、吸入パウダーを、当技術分野に公知の方法を使用して、賦形剤及び活性物質から製造する。例えば、WO 02/30390の開示を参考にしてもよい。従って、本発明の吸入パウダーは、例えば、下記の方法により得てもよい。以下に記載する製造方法において、成分は、吸入パウダーの前記組成物に記載の質量部において使用する。
まず、賦形剤及び活性物質を好適な混合容器に入れる。使用する活性物質の平均粒度は0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、最も好ましくは2〜5μmである。賦形剤及び活性物質を、メッシュサイズ0.1〜2mm、好ましくは0.3〜1mm、最も好ましくは0.3〜0.6mmの篩又は造粒篩を使用して好ましく加える。好ましくは、賦形剤を、最初に入れ、その後活性物質を混合容器に加える。この混合工程の間、二つの成分をバッチに好ましく加える。二つの成分を別の層で篩うことが特に好ましい。二つの成分をまだ加えている間に、賦形剤の活性物質との混合を行ってもよい。しかし、好ましくは、一旦、二つの成分を層にして篩った後に、単に混合を行う。
【００１９】
また、本発明は、本発明の吸入パウダーの、呼吸器系疾患の治療、具体的にはCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物の製造のための使用に関する。
本発明の吸入パウダーは、例えば、計量チャンバー（例えば、US 4570630Aに従う)又は他の手段（例えば、DE 36 25 685 Aに従う)により、貯蔵器から単回量を計量するインヘラーを使用して投与してもよい。しかし、好ましくは、本発明の吸入パウダーをカプセルに充填し（所謂インヘレット(inhalettes)を製造し）、例えばWO 94/28958に記載されるようなインヘラーにおいて使用する。
【００２０】
最も好ましくは、本発明の吸入パウダーを含むカプセルを、図２に示すようなインヘラーを使用して投与する。このインヘラーは、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えスプリング８に対して可動する押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴付けられる。
さらに、本発明は、前記及び図２に示すインヘラーが使用されることを特徴とする、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物を含む吸入パウダーの、呼吸器系疾患の治療用、具体的にはCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物を製造するための使用に関する。
【００２１】
パウダー充填カプセルを使用して本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物を含む吸入パウダーを投与することに関して、合成プラスチック、最も好ましくはポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートから選ばれるカプセル材料を使用することが好ましい。特に好ましい合成プラスチック材料は、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。もし、ポリエチレンが本発明により特に好ましいカプセル材料の一つとして使用されるならば、密度900〜1000kg/m3、好ましくは940〜980kg/m3、より好ましくは約960〜970kg/m3のポリエチレン(高密度ポリエチレン)を使用することが好ましい。本発明の合成プラスチックは、当技術分野に公知の製造方法を使用して、様々な方法において加工されてもよい。プラスチックの射出成形は、本発明により好ましい。成形剥離剤を使用しない射出成形が特に好ましい。この製造方法は、十分に明らかであり、特に再生可能であることにより特徴付けられる。
【００２２】
他の態様において、本発明は、本発明の前記吸入パウダーを含む前記カプセルに関する。これらのカプセルは、吸入パウダー約1〜20mg、好ましくは約3〜15mg、最も好ましくは約4〜12mgを含んでいてもよい。本発明の好ましい製剤は、吸入パウダー4〜6mgを含む。本発明により重要なものに相当するものは、本発明の製剤を8〜12mgの量において含む吸入用カプセルである。
また、本発明は、図２によるインヘラーと共に、本発明の吸入パウダーの内容物により特徴付けられる一つ以上の前記カプセルからなる吸入キットに関する。
【００２３】
また、本発明は、呼吸器系疾患の治療用、具体的にはCOPD及び/又は喘息の治療用医薬組成物の製造のための、本発明の吸入パウダーの内容物により特徴付けられる前記カプセルの使用に関する。
本発明の吸入パウダーを含む充填カプセルは、当技術分野に公知の方法により、本発明の吸入パウダーを空のカプセルに充填することにより製造される。
【００２４】
B.1.1. 本発明の吸入パウダーの例
以下の例は、以下の例示的な態様に本発明の範囲を制限することなく、より詳細に本発明を説明するものである。
B.1.1.1. 出発材料
活性物質
本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物を使用し、本発明の吸入パウダーを製造した。この活性物質の微粒化を、当技術分野に公知の方法と同様に行った(例えば、WO 03/078429 A1を参照されたい)。本発明の範囲内において、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物の平均粒度に言及する場合、これを、当技術分野に公知の測定方法を使用して測定した(例えば、WO 03/078429 A1、para. D.2を参照されたい)。
賦形剤：
以下の実施例において、ラクトース一水和物を賦形剤として使用した。それは、例えば、Borculo Domo Ingredients、Borculo/NLの商品名Lactochem Extra Fine Powderから得てもよい。粒度及び具体的な表面積に関して、本発明の規格は、ラクトースのこのグレードに合っていた。例えば、以下の例において、以下の規格を有するラクトースのバッチを使用した：
【００２５】
B.1.1.2. 本発明のパウダー製剤の製造：
I) 装置
例えば、以下の機械及び装置を使用して、吸入パウダーを製造してもよい：
混合容器又は粉末ミキサー：Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Baselにより製造されたTurbulamischer 2 L、タイプ2C；
携帯用スクリーン：0.135 mmメッシュサイズ
空の吸入カプセルに、手又は機械によりチオトロピウムを含有する吸入パウダーを充填してもよい。以下の装置を使用してもよい。
カプセル充填機：
MG2、タイプG100、製造業者: MG2 S.r.l、I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO)、イタリア
【００２６】
製剤例１：
パウダー混合物：
パウダー混合物を製造するために、賦形剤299.39g及び微粒化結晶性臭化チオトロピウム無水物を使用した。
賦形剤約40〜45gを、メッシュサイズ0.315mmの携帯用スクリーンを通して好適な混合容器に入れた。結晶性臭化チオトロピウム無水物約90〜110mgのバッチ及び賦形剤約40〜45gのバッチを別の層において篩った。賦形剤及び活性物質を7及び6層においてそれぞれ加えた。
篩い、その後、成分を混合した（混合速度900rpm）。最終混合物を、携帯用スクリーンに2回以上通過させ、その後再び900rpmで混合した。
実施例１に記載の方法を使用して、吸入パウダーを得ることが可能であり、それは好適なプラスチックカプセルに充填される場合に、例えば、吸入用の以下のカプセルを製造するために使用されてもよい：
【００２７】
製剤例２：
臭化チオトロピウム無水物：0.0113 mg
ラクトース一水和物： 5.4887 mg
カプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
【００２８】
製剤例３：
臭化チオトロピウム無水物：0.0225 mg
ラクトース一水和物： 5.4775 mg
ポリエチレンカプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
【００２９】
製剤例４
臭化チオトロピウム無水物：0.0056 mg
ラクトース一水和物： 5.4944 mg
ポリエチレンカプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
【００３０】
製剤例５：
臭化チオトロピウム無水物：0.0113 mg
ラクトース一水和物：* 5.4887 mg
カプセル: 100.0 mg
全量: 105.5 mg
*) ラクトースは、平均粒度約4μmの微粒化ラクトース一水和物の微細な含有物5％を特に加えたものを含む。
【００３１】
製剤例６：
臭化チオトロピウム無水物：0.0225 mg
ラクトース一水和物：* 5.4775 mg
ポリエチレンカプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
*) ラクトースは、平均粒度約4μmの微粒化ラクトース一水和物の微細な含有物5％を特に加えたものを含む。
【００３２】
製剤例７：
臭化チオトロピウム無水物：0.0056 mg
ラクトース一水和物：* 5.4944 mg
ポリエチレンカプセル： 100.0 mg
全量： 105.5 mg
*) ラクトースは、平均粒度約4μmの微粒化ラクトース一水和物の微細な含有物5％を特に加えたものを含む。
【００３３】
B.2.結晶性臭化チオトロピウム無水物を含有する噴霧剤含有エアロゾルサスペンジョン
また、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物を、噴霧剤含有吸入エアロゾルの形態において所望により投与してもよい。エアロゾルサスペンジョンはこれに特に適している。
従って、また、本発明は、所望によりプロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群より好ましく選ばれる一つ以上の他の噴射ガスと合わせた噴射ガスHFA 227及び/又はHFA 134a中の、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物のサスペンジョンに関する。
本発明により、噴射ガスとして、単一のHFA 227、HFA 227とHFA 134aの混合物又は単一のHFA 134aを含むそれらサスペンジョンが好ましい。
【００３４】
本発明のサスペンジョン製剤に噴射ガスHFA 227及びHFA 134aの混合物を使用する場合、これらの二つの噴射ガス成分を使用する質量比は自由に変えられる。
プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、イソブタン、イソペンタン及びネオペンタンからなる群より選ばれる一つ以上の他の噴射ガスが、本発明のサスペンジョン製剤中、噴射ガスHFA 227及び/又はHFA 134aの他に使用されるならば、この追加的な噴射ガス成分の量は、好ましくは50％未満、好ましくは40％未満、特に好ましくは30％未満である。
【００３５】
好ましくは、本発明のサスペンジョンは、チオトロピウムカチオンの量が、本発明により0.001〜0.8％、好ましくは0.08〜0.5％、特に好ましくは0.2〜0.4％となるような量の、臭化チオトロピウム無水物を好ましく含む。
特に規定しない限り、本発明の範囲に示した百分率は、常に質量％である。
場合によっては、用語「サスペンジョン製剤」は、用語「サスペンジョン」の変わりに本発明の範囲内で使用される。その二つの用語は、本発明の範囲内で同等とみなされるべきである。
【００３６】
また、本発明の噴霧剤含有吸入エアロゾル又はサスペンジョン製剤は、表面活性剤(界面活性剤)、アジュバント、抗酸化剤又は矯味矯臭剤のような他の成分を含んでいてもよい。
本発明のサスペンジョンに所望により存在する表面活性剤(界面活性剤)は、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Brij、オレイン酸エチル、トリオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、ブロックポリマー、天然油、エタノール及びイソプロパノールからなる群より好ましく選ばれる。前記サスペンジョンアジュバントのうち、ポリソルベート20、ポリソルベート80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08又はミリスチン酸イソプロピルが好ましく使用される。 Myvacet 9-45又はミリスチン酸イソプロピルが最も好ましく使用される。
【００３７】
本発明のサスペンジョンが界面活性剤を含むならば、これらは、好ましくは0.0005〜1％、特に好ましくは0.005〜0.5％の量で好ましく使用される。
本発明のサスペンジンに所望により含まれるアジュバントは、アラニン、アルブミン、アスコルビン酸、アスパルテーム、ベタイン、システイン、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸及びクエン酸からなる群より好ましく選ばれる。アスコルビン酸、リン酸、塩酸又はクエン酸が好ましく使用されるが、塩酸又はクエン酸が最も好ましく使用される。
アジュバントが本発明のサスペンジョン中に存在する場合、これらは0.0001〜1.0％、好ましくは0.0005〜0.1％、特に好ましくは0.001〜0.01％の量で好ましく使用されるが、0.001〜0.005％が本発明により特に重要である。
【００３８】
本発明のサスペンジョン中に所望により含まれる抗酸化剤は、アスコルビン酸、クエン酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール及びパルミチン酸アスコルビルからなる群より好ましく選ばれるが、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又はパルミチン酸アスコルビルが好ましく使用される。
本発明のサスペンジョンに所望により含まれる矯味矯臭剤は、ペパーミント、サッカリン、デントミント、アスパルテーム及び精油（例えば、シナモン、アニスシード、メントール、カンファー）からなる群より好ましく選ばれ、そのうちペパーミント又はデントミントTMが特に好ましい。
【００３９】
吸入投与のために、微細な形態の活性物質を提供することは必須である。このため、本発明の結晶性臭化チオトロピウム無水物は、当技術分野に公知の方法を使用して、微細な形態において得られる。活性物質の微粒化方法は、当技術分野に公知である。好ましくは、微粒化後、活性物質の平均粒度は、0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、特に好ましくは1.5〜5μmである。好ましくは、活性物質粒子の少なくとも50％、好ましくは少なくとも60％、特に好ましくは少なくとも70％が、前記のサイズ範囲内の粒度を有する。特に好ましくは、活性物質の粒子の少なくとも80％、最も好ましくは少なくとも90％が、前記のサイズ範囲内の粒度を有する。
他の態様において、本発明は、いずれの他の添加剤なしに、本発明の二つの活性物質のわずかひとつを含むサスペンジョンに関する。
【００４０】
本発明のサスペンジョンは、当技術分野に公知の方法を使用して製造してもよい。このために、製剤の構成成分を噴射ガス又は複数のガスと（所望により低温で）混合し、好適な容器に充填する。
本発明の前記噴射剤含有サスペンジョンは、当技術分野に公知のインヘラー（pMDIs＝加圧式定量噴霧式吸入器）を使用して投与してもよい。従って、他の態様において、本発明は、前記のようなサスペンジョンの形態において、これらサスペンジョンを投与するのに好適な一つ以上のインヘラーと合わせた医薬組成物に関する。さらに、本発明は、前記本発明の噴射剤含有サスペンジョンを含むことを特徴とするインヘラーに関する。
【００４１】
また、本発明は、好適なバルブを備えた場合に好適なインヘラーにおいて使用可能であり、本発明の前記噴射剤含有サスペンジョンの一つを含む容器（カートリッジ)に関する。好適な容器（カートリッジ）及びこれらカートリッジを本発明の噴射剤含有サスペンジョンで充填する方法は、当技術分野において公知である。
チオトロピウムの医薬活性から見ると、本発明は、また、本発明のサスペンジョンの、吸入用又は経鼻投与用医薬組成物の製造のため、好ましくは、抗コリン剤が治療上の有益性を生じさせる可能性のある疾患の吸入又は経鼻の治療用医薬組成物を製造するための使用に関する。
特に好ましくは、また、本発明は、本発明のサスペンジョンの、呼吸器系疾患、好ましくは喘息又はCOPDの吸入治療用医薬組成物の製造のための使用に関する。
以下の例は、本発明をより詳細に説明するため、例えば、それらの内容を制限することなく使用する。
【００４２】
B.2.1 エアロゾルサスペンジョン製剤の例
活性物質及び噴射ガスの他に他の成分を含むサスペンジョン：
製剤例８：
【００４３】
製剤例９：
【００４４】
製剤例１０：
【００４５】
製剤例１１：
【００４６】
製剤例１２：
【００４７】
製剤例１３：
【００４８】
製剤例１４：
【００４９】
製剤例１５：
【００５０】
製剤例１６：
【００５１】
活性物質及び噴射ガスのみを含有するサスペンジョン：
製剤例１７：
【００５２】
製剤例１８：
【００５３】
製剤例１９：
【００５４】
製剤例２０：
【００５５】
製剤例２１：
【００５６】
製剤例２２：
【００５７】
製剤例２３：
【００５８】
製剤例２４：
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】結晶性臭化チオトロピウム無水物のＸ線粉末ダイアグラムを示す。
【図２】本発明で使用可能なインヘラーの一例を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末ダイアグラムにおいて、特徴的な値d=6.02Ａ；4.95Ａ；4.78Ａ；3.93Ａ及び3.83Ａを有することを特徴とする、結晶性臭化チオトロピウム無水物。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶性臭化チオトロピウム無水物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
吸入パウダーである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
結晶性臭化チオトリピウム無水物の他に、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴ-及びポリサッカライド、ポリアルコール、シクロデキストリン、アミノ酸又は塩、又はこれら賦形剤の混合物から選ばれる一つ以上の好適な生理学的に許容され得る賦形剤を含む吸入パウダーである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
賦形剤が、グルコース、フルクトース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、スターチ、セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、アルギニン塩酸塩、塩化ナトリウム又は炭酸カルシウム、又はそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
0.01〜2％のチオトロピウムを含む、請求項４又は５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項３〜６のいずれか１項に記載の吸入パウダーを含むことを特徴とするカプセル。
【請求項８】
噴射剤含有エアロゾルサスペンジョン製剤である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
呼吸器疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の結晶性臭化チオトロピウム無水物の使用。
【請求項１０】
呼吸器疾患が喘息又はCOPDである、請求項９に記載の使用。
【請求項１】
Ｘ線粉末ダイアグラムにおいて、特徴的な値d=6.02Ａ；4.95Ａ；4.78Ａ；3.93Ａ及び3.83Ａを有することを特徴とする、結晶性臭化チオトロピウム無水物。
【請求項２】
請求項１に記載の結晶性臭化チオトロピウム無水物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
吸入パウダーである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
結晶性臭化チオトリピウム無水物の他に、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴ-及びポリサッカライド、ポリアルコール、シクロデキストリン、アミノ酸又は塩、又はこれら賦形剤の混合物から選ばれる一つ以上の好適な生理学的に許容され得る賦形剤を含む吸入パウダーである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
賦形剤が、グルコース、フルクトース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、スターチ、セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、χ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、アルギニン塩酸塩、塩化ナトリウム又は炭酸カルシウム、又はそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
0.01〜2％のチオトロピウムを含む、請求項４又は５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項３〜６のいずれか１項に記載の吸入パウダーを含むことを特徴とするカプセル。
【請求項８】
噴射剤含有エアロゾルサスペンジョン製剤である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
呼吸器疾患の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の結晶性臭化チオトロピウム無水物の使用。
【請求項１０】
呼吸器疾患が喘息又はCOPDである、請求項９に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００７−５０９８９４（Ｐ２００７−５０９８９４Ａ）
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３７２０８（Ｐ２００６−５３７２０８）
【出願日】平成１６年１０月２９日（２００４．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２２６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５２７
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２９日（２００４．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２２６９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５２７
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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