抗炎症剤、免疫調節剤及び増殖抑制剤としてシクロアルケンジカルボン酸化合物
本発明は薬剤として使用するための下記化学式Iの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体に関するものである。
【化１】
上式で、
Ａは炭素数４ないし８の非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で少なくとも一つが基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ２はＨ、ＯＲ６またはＮＨＲ７で、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、置換または非置換された単環式または多環式環系である。
【化１】
上式で、
Ａは炭素数４ないし８の非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で少なくとも一つが基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ２はＨ、ＯＲ６またはＮＨＲ７で、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、置換または非置換された単環式または多環式環系である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗炎症剤、免疫調節剤及び増殖抑制剤として使える新規の化合物に関するものである。特に、本発明はジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を抑制する新規の化合物、その製造方法、その化合物を含有する薬学組成物及び疾病の治療及び予防のためのその用途、特にジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制が有益な疾病におけるその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リューマチ関節炎（ＲＡ）は、特に老人に大変ありふれた疾病である。例えば、非ステロイド性抗炎症剤のような通常的な薬物による疾病の治療は満足のいくものではない。増加する人口の老齢化に照らして、特に先進西洋諸国や日本では、ＲＡの治療のための新しい薬物の開発が緊急に要求されている。
【０００３】
特許文献１（ＷＯ９９／３８８４６）及び特許文献２（ＥＰ０６４６５７８）にはＲＡの治療に有用なものと報告された化合物が開示されている。
【０００４】
リューマチ関節炎に対して新しい作用機序を有する薬物であるレフルノミドが最近ＡＲＡＶＡという商標名でアヴェンティス社（Ａｖｅｎｔｉｓ）により市販された（特許文献３（ＥＰ７８０１２８）、特許文献４（ＷＯ９７／３４６００））。レフルノミドは炎症抑制性質だけでなく、免疫調節性を有する（特許文献５（ＥＰ２１７２０６）、特許文献６（ＤＥ２５２４９２９））。その作用機序はピリミジン生合成の酵素であるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制を基本とする。
【０００５】
ＤＨＯＤＨは体内で、細胞成長に必要なピリミジンの合成を促進させる。ＤＨＯＤＨの抑制は（病的に）速く増殖する細胞の成長を抑制する反面、正常速度で成長する細胞は正常な代謝サイクルからその必要なピリミジン基剤を得ることができる。免疫反応に最も重要な類型の細胞であるリンパ球は、その成長のためにピリミジンの合成を独占的に利用し、ＤＨＯＤＨ抑制に特に敏感に反応する。リンパ球の成長を抑制する物質は自家免疫疾患の治療のために重要な薬剤である。
【０００６】
ＤＨＯＤＨ抑制レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）はリューマチ関節炎の治療のための化合物部類（レフルノミド）における最初の薬剤である。特許文献７（ＷＯ９９／４５９２６）はＤＨＯＤＨの抑制剤として作用する化合物を開示する追加の参考文献である。
【０００７】
特許文献８（ＷＯ０１／８５６８５）にはアルツハイマー病または非インシュリン依存性糖尿病、または癌、動脈硬化や再狭窄症のような高増殖性疾患を含むＧＳＫ−３が関与する疾病の治療のためのチアジアゾリジンジオノン（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｄｉｏｎｅ）などの複素環誘導体が開示されている。
【０００８】
Ｎ−フェニルテトラヒドロイソインドールジオン及びＮ−フェニルテトラヒドロピリダジンジオン（特許文献９（ＵＳ５７１９１０４））、６−アゾリルクマリン（特許文献１０（ＤＥ３８１０７０６））、アリールヘテロシクロ（特許文献１１（ＥＰ７９６８４５））及びＮ−（ヘテロシクリルフェニル）ピロロイミダゾールスルホンアミド（特許文献１２（ＷＯ９７／１５５７６））が除草剤として開示されている。
【０００９】
非特許文献１[Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０（１４）、２４５０−２４５６]には、蛍光性質を有するピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール環系が開示されている。
【００１０】
特許文献１３（ＥＰ４６３４４４）、特許文献１４（ＷＯ９８／５７９３７）、特許文献１５（ＥＰ１５００３４）、非特許文献２[Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９７、１６（１０＆１１）、２０２５−２０３３]、非特許文献３[Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１、３２（１−２）、３３１−３３９]、非特許文献４[Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９９１、３３３（４）、６１９−６２４]、非特許文献５[Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０、１３（４）、３３８−３４１]、非特許文献６[Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８８、７（４）、１２７−１３６]、非特許文献７[Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８、６４４９−４５２]、非特許文献８[Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、７（１９）、１９−２４]、非特許文献９[Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８７、３２０（１２）、１２８１−１２８３]、非特許文献１０[Ｎａｔｌ．Ｄｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ． １９８３、３５（１）、５７−６４]及び非特許文献１１[Ｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、９７（４）、４１０−４１５]には置換されたマレイミドに縮合された多数の５員芳香族環系が開示されている。
【特許文献１】ＷＯ９９／３８８４６
【特許文献２】ＥＰ０６４６５７８
【特許文献３】ＥＰ７８０１２８
【特許文献４】ＷＯ９７／３４６００
【特許文献５】ＥＰ２１７２０６
【特許文献６】ＤＥ２５２４９２９
【特許文献７】ＷＯ９９／４５９２６
【特許文献８】ＷＯ０１／８５６８５
【特許文献９】ＵＳ５７１９１０４
【特許文献１０】ＤＥ３８１０７０６
【特許文献１１】ＥＰ７９６８４５
【特許文献１２】ＷＯ９７／１５５７６
【特許文献１３】ＥＰ４６３４４４
【特許文献１４】ＷＯ９８／５７９３７
【特許文献１５】ＥＰ１５００３４
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０（１４）、２４５０−２４５６
【非特許文献２】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９７、１６（１０＆１１）、２０２５−２０３３
【非特許文献３】Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１、３２（１−２）、３３１−３３９
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９９１、３３３（４）、６１９−６２４
【非特許文献５】Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０、１３（４）、３３８−３４１
【非特許文献６】Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８８、７（４）、１２７−１３６
【非特許文献７】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８、６４４９−４５２
【非特許文献８】Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、７（１９）、１９−２４
【非特許文献９】Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８７、３２０（１２）、１２８１−１２８３
【非特許文献１０】Ｎａｔｌ．Ｄｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ． １９８３、３５（１）、５７−６４
【非特許文献１１】Ｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、９７（４）、４１０−４１５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的はＤＨＯＤＨの抑制が必要な疾病の治療に使えるもう一つの有効作用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、ＤＨＯＤＨ、特に人間のＤＨＯＤＨに対して抑制効果を有する新しい部類の化合物を発見した。
【００１３】
本発明は下記化学式Iの化合物に関するものである。
【化１】
上式で、
Ａは炭素数４ないし８の非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ９は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＨ、ＯＲ６またはＮＨＲ７で、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリールまたはＳ−シクロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化２】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｔは１ないし３で、
ｖは０ないし３である。
【００１４】
また、本発明は下記化学式Ｉａの化合物に関するものである。
【化３】
上式で、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＮＨＯＨであるか、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に５または６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化４】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、下記の化合物は除外する。
環Ａが６個の炭素原子、及びＣＺ１とＣＺ２置換体間に一つの二重結合を含有する非置換された炭素環で、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、ｓが０の化合物、１、３、５−トリベンジル−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、１、３−ジベンジル−５−（４−メトキシ−ベンジル）−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、１、３−ビス−（４−メトキシベンジル）−５−ベンジル−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、及び１、３−トリス−（４−メトキシベンジル）−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール。
また、本発明は下記化学式IIIの化合物に関するものである。
【化５】
上式で、
ＧとＭと間の結合は単一または二重結合であり、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
ＧはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ１またはＣＨＲ１で、
ＬはＮまたはＣＲ１で、
ＭはＮまたはＣＲ５で、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４またはＣＯで、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化６】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｔは０ないし３である。
【００１５】
更に、本発明は下記化学式ＩＶの化合物に関するものである。
【化７】
上式で、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール、−ＳＨまたはアルキルで、
Ｒ２はＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７であるか、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素式環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環システム、または
【化８】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、下記の化合物は除外する。
５、５−ジメチル−４−フェニル−２−（３−フェニル−ウレイド）−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−クロロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−メトキシフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−メチルフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−ニトロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−５、５−ジメチル−２−（３−フェニル−ウレイド）−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−クロロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−メトキシフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−メチルフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、または４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−ニトロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
アルキル基は、別に表示しない限り線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは炭素数１ないし５の線形または分枝した鎖、線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルケニルまたは線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルキニル基を表わし、これらは一つ以上の置換体Ｒ′、好ましくはハロゲンにより任意に置換でき、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル及びＣ１−Ｃ６−アルキニル残基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、-Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、-Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ２（Ｒ′）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ３（Ｒ′）７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ２Ｈ４-ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ―ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ２―ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、-Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、を含むグループの中から選択することができ、
Ｒ′は独立的に、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ"、−ＮＲ"−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ"−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ"−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ"−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし、
シクロアルキル基は炭素数３ないし８、好ましくは炭素数４ないし８を有する非芳香族環系を表わし、この時環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時Ｘは上で定義した通りであり、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル残基は−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−シクロ−Ｃ７Ｈ１３、−シクロ−Ｃ８Ｈ１５を含むグループの中から選択することができ、
アルコキシ基はＯ−アルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基で、
アルキルチオ基はＳ−アルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りである。
【００１７】
ハロアルキル基は一つないし五つのハロゲン原子により置換されたアルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、ハロアルキル基は、好ましくは−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−Ｃ２（Ｒ１０）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−Ｃ３（Ｒ１０）７または−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３で、この時Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１０"はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わし、
ヒドロキシアルキル基はＨＯ−アルキル基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
ハロアルキルオキシ基は一つないし五つのハロゲン原子により置換されたアルコキシ基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒ１０）３、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−ＯＣ２（Ｒ１０）５、−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−ＯＣ３（Ｒ１０）７または−ＯＣ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３で、この時Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１０"はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わし、
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ−アルキル）２−Ｎ−基またはＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
アルキルアミノ基はＨＮ−アルキルまたはＮ−ジアルキル基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
ハロゲン基は塩素、ブロム、ふっ素またはヨードであり、ここではふっ素が望ましく、
アリール基は、好ましくは炭素数５ないし１５を有する芳香族基を表わし、これらは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換でき、この時Ｒ′は上で定義した通りであり、アリール基は、好ましくはフェニル基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ２Ｈ４Ｐｈ、−ＣＨ=ＣＨ−Ｐｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈ、−o−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｐ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−o−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｍ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｐ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′であり、
ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、Ｓのような少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５−または６員複素環基を表す。複素環基を他の環に縮合させることができる。例えば、この基をチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１、２、４−オキサジアゾール−３−イル、１、２、４−オキサジアゾール−５−イル、１、２、４−チアジアゾリル−３−イル、１、２、４−チアジアゾリル−５−イル、１、２、５−オキサジアゾール−３−イル、１、２、５−オキサジアゾール−４−イル、１、２、５−チアジアゾリル−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１、２、５−チアジアゾリル−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−[ｂ]−フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニルまたは、好ましくはキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル基の中から選択できる。この複素環基は一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換でき、この時Ｒ′は上で定義した通りである。
【００１８】
Ｅの意味は、一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたアルキル基（この時アルキルは上で定義した通りである）または一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、特に１−アントラセニル及び２−アントラセニル、及び複素環芳香族基、例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリルを含む。更に、Ｅは縮合された多環式芳香族環系、例えば、９Ｈ−チオキサンテン−１０、１０−ダイオキサイドを含む。この時炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が一つ以上の他のヘテロアリール環に縮合される。
【００１９】
また、本発明は遊離形態または薬学的に許容可能な塩及び生理学的官能性誘導体形態であり、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、放棄により除外された化合物を含有する化学式Ｉ、化学式ＩＩＩ、化学式Ｉａ、または化学式ＩＶの化合物を含む薬学組成物を提供する。
【００２０】
本発明に使われた「生理学的官能性誘導体」という用語は、それ自体が薬学的に活性ではないが、生体内で、すなわち、前述の化合物が投与される対象者において薬学的に活性の形態に転換される化合物を指す。生理学的官能性誘導体の例としては、前駆薬剤、例えば、本願の以下に開示するものなどがある。
【００２１】
もう一つの態様において、本発明はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制が有益な症状の治療または予防方法を提供し、その方法は有効量の化学式Ｉ、Ｉａ、ＩＩＩ、または化学式ＩＶの化合物及び、その生理学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体を投与することを含む。
【００２２】
本発明は、またピリミジン生合成の抑制が有益な疾病の予防及び治療のための薬剤の製造のための化学式I、Ｉａ、IIIまたはＩＶの化合物及びその薬学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体の用途に関するものである。
更に、本発明は化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物のような本発明化合物の製造方法を提供する。
【００２３】
化学式I、化学式Ｉａ、または化学式IIIの化合物を多様な方法を通じて得ることができる。本発明の方法の好ましい実施態様においては、下記の合成方法を使用する。
環系内のまたはこの系上で置換されたジカルボン酸の合成のために二つの方法を使用した。
【００２４】
方法１：ジカルボン酸ジメチルエステルの合成は、ＷＯ０２／０７６５５に開示されている。
このジカルボン酸ジメチルエステルは、文献[Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４５、Ｎｏ．１６、１９８９、５２４７−５２６２]に開示されたように環系上で置換させることができる。続いて、ジカルボン酸ジメチルエステルを相応する酸無水物に転換させることができる。
【００２５】
方法２：
環系内またはこの系上で置換されたジカルボン酸もシアンヒドリン合成を通じて一般的に合成できる（Ｓｈｗｕ−ｊｉｕａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．Ａｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎｕｍｂｅｒ ４０、（１９９３）、１−１０またはＢ．Ｒ．Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１３、１９４８、１２３−１３３；及びＢ．Ｒ．Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１２、１９４７、３２８−３３２；Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７（１９７５）、６１２４−６１３４）。続いて、ジカルボン酸を相応する酸無水物に転換させることができる。
次に、無水物を相応するアミンと反応させて目的とする化学式I、化学式Ｉａまたは化学式ＩＶのアミドを得ることができる。これらの反応段階はＷＯ０２／０７６５５に開示された反応段階と同様である。
【００２６】
それぞれの場合に[ｒ=０]、化学式Iまたは化学式Ｉａの化合物をＷＯ０２／０７６５５に開示された四つの方法と同様に合成できる。
【００２７】
更に、本発明はＲ２がＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環系を形成する化学式Ｉａ化合物の製造方法を提供する。
【００２８】
ＷＯ０２／０７６５５と同様に製造した化学式Ｉａのそれぞれの置換されたアニリンを、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムで脱量子化し、２−ブルモメチル−[１、３]ジオキソランでルキル化させた。２−（カルボエトキシ）シクロペンタノンから出発して、相応するＮ−アルキルアニリン及び４−ジメチルアミノピリジンを使用してアミド化させた後、銅（II）アセテイトの触媒量の存在下で鉛テトラアセテイトで酸化させることによって、２−（アミノカーボニル）−２−シクロペンテン−１−オンを合成した（Ａ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３４、１９９３、３０２１−３０２４）。アニリン側鎖における脱アセタル化でアルデヒド基が放出され、これをチアゾリウム塩による極性の逆転及び後続的な１、４−付加によりステッター反応に使用した（Ｈ．Ｓｔｅｔｔｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．８８、１９７６、６９５−７０４）。
【００２９】
また、本発明は化学式Ｉａまたは化学式ＩＶの目的とするヒドロキサム酸の製造方法を提供する。
【００３０】
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶ化合物の合成方法の中で一つは、酸を相応する酸塩化物に転換させ、この酸塩化物をヒドロキシルアミンと反応させることを含む（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５４、１７、４０８８−４０９７；Ｓｈｉｓｈｉｄｏ ｅｔ ａｌ．、１９９２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７、１０、２８７６−２８８３）。
【００３１】
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶ化合物の他の製造方法は、文献[Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、２８７７−２８８５；Ｋｎｏｒｒ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、３０、１９２７−１９３０、Ｃａｒｐｉｎｏ、１９９３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５、４３９７−４３９８ ａｎｄ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．、１９９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６３、９６７８−９６８３]に開示されている。
【００３２】
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶ化合物の他の製造方法は、文献[Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、１９９５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、８、１４１１−１４１３]に開示されたように、相応するエステルとヒドロキシルアミンとの反応である。
【００３３】
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶのアミドの合成は、文献[Ｊ．Ｚａｂｉｃｋｙ ｉｎ 「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ」、 ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉａｌ ｏｆ Ｓ．Ｐａｔａｉ（ｅｄ）、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９７５、ｐ．７４−１３１]に開示されている。チオアミドの製造方法は、文献[Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｊ．Ｆａｌｂｅ（ｅｄ．）、Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、ｖｏｌ．Ｅ５、ｐ．１２１９−５９]に開示されている。スルファアミドの製造方法は、文献[Ｃａｌｄｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４４、６６、１４７９−８２；またはＦｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９８、８、２１９−４３及びＤｚｉａｄｕｌｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１、１１、５、７０５−１０]に開示されている。
【００３４】
本発明の化学式III化合物の可能な一つの製造方法は、ＷＯ９９／３８８４６と同様である。ここには、Ｇ、Ｌが炭素原子で、Ｍが窒素であるか（１４ページ）、またはＭが炭素原子で、Ｇ及びＬが窒素原子であるか（１６ページ）、またはＬ及びＭが炭素原子で、Ｇが窒素であるか、またはＧ、Ｍ及びＬが炭素原子である（１９ページ）化学式IIIの化合物に対する合成が開示されている。
【００３５】
化学式ＩＶの相異なった尿素の製造方法は、ＷＯ９９／３８８４６、文献[Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ、Ｅｄ．Ｆ．Ｚ．Ｄｏｒｗａｌｄ、ｐ．３３１ｆｆ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９９９またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｌｙ、ｖｏｌ．Ｅ４、Ｋｏｈｌｅｎｓａｕｒｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｅ[Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ]Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｈａｇｅｍａｎｎ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９８３]に開示されており、非対称尿素は、文献[Ｒ．Ａ．Ｂａｔｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８、３９、６２６７−７０]に開示されている。チオ尿素の例は、文献[Ｂｕｌｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．、Ｂｅｌｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９７８、８７、２２９−３８、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ． １９８４、６２、１５８−６４またはＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６１、６１、４５−８６ Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２、７５−７９ ａｎｄ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｌｙ、Ｖｏｌ．Ｅ４、Ｋｏｈｌｅｎｓａｕｒｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｅ[Ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ]、Ｅｄｉｔｏｒ Ｈａｇｅｍａｎｎ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９８３、４８４−５０５]に開示されている。
【００３６】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、非芳香族環系Ａは４、５、６、７または８、好ましくは５個の炭素原子を含有する。環系Ａは置換体−ＣＺ１−及び−ＣＺ２を有する炭素原子の間にある少なくとも一つの二重結合を含む。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、二重結合だけを含有する。二つ以上の二重結合の場合に、これらの二重結合は共役しない。環系Ａ中の炭素原子中の一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択される。一つの好ましい実施態様において、一つの炭素原子は基Ｘ=Ｓ、Ｘ=ＣＯまたはＸ=Ｏにより置換される。より好ましい実施態様において、炭素原子の中でいずれも基Ｘにより置換されない。
【００３７】
もう一つの好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、Ａは１−シクロペンテン−１、２−ジイル、２、５−ジヒドロ−チオフェン−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−フラン−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１−メチル−ピロロ−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１−エチル−ピロロ−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１−アセチル−ピロロ−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１−メチル−スルファニル−ピロロ−３、４−ジイルである。
【００３８】
もう一つの好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、Ａは１−シクロブテン−１、２−ジイル、１−シクロヘキセン−１、２−ジイル、１−シクロヘプテン−１、２−ジイルまたは１−シクロオクテン−１、２−ジイルである。
【００３９】
もう一つの好ましい実施態様において、化学式Iまたは化学式Ｉａの化合物で、１−シクロブテン−１、２−ジイル環系上の３番位置。
【００４０】
もう一つの好ましい実施態様において、化学式Iまたは化学式Ｉａの化合物で、１−シクロブテン−１、２−ジイル環系上の５番位置。
【００４１】
化学式I、化学式Ｉａまたは化学式IIIの化合物で、Ｒ１は、好ましくはＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＣＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈまたはテトラゾルである。
化学式Iの化合物で、Ｒ９は好ましくはＨである。
【００４２】
化学式Iの化合物で、Ｒ２はＨ、ＯＲ６、好ましくはＯＨまたはＯＲ６である。
化学式Ｉａの化合物で、Ｒ２は好ましくはＮＨＯＨである。
化学式ＩＶの化合物で、Ｒ２は好ましくはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７またはＯＲ６である。
【００４３】
好ましい実施態様において、化学式Ｉ、または化学式ＩＶの化合物で、Ｒ６はベンゾイルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、４−アミノ−ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、１−（ブチリルオキシ）−２、２−ジメチルプロピル、１−ジエチル−ホスホノオキシエチル、２−（２−メトキシエトキシ）−アセチルオキシメチル、ｐ−アミノベンゾイル−メチル、ニコチニロキシメチル、ピバリルオキシメチル、グルタリルオキシメチル、[２−（２−メトキシ−エトキシ）エトキシ]−アセチルオキシメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル、１−ジエチル−ホスホノーオキシメチルである。
【００４４】
化学式Ｉ、化学式Ｉａ、化学式ＩＩ、化学式ＩＩＩ、化学式ＩＶ、または化学式Ｖの化合物で、Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキル、好ましくはＨである。
【００４５】
化学式Ｉ、化学式Ｉａ、化学式ＩＩＩ、または化学式ＩＶの化合物で、Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはＨである。
【００４６】
化学式Ｉ、化学式Ｉａ、または化学式ＩＶの化合物で、Ｒ８はＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはメチルである。
化学式Ｉ、化学式Ｉａ、または化学式ＩＶで、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５であり、好ましくは、両方がＯである。
化学式ＩＩＩでＺ１はＯ、ＳまたはＮＲ５であり、好ましくはＯである。
【００４７】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、Ｙは水素、ハロゲン、アルキル、置換または非置換されたシクロアルキル、置換または非置換されたＥ、置換または非置換されたＯ−Ｅ、置換または非置換されたＯ−アルキルアリール、置換または非置換されたＯ−アリールアルキルで、置換の場合は、アルキル−、シクロアルキル−、またはアリール−基の一つ以上の水素原子のハロゲンによる置換が好ましい。また、Ｙは下記の化学式でもよい。
【化９】
（上式でＡ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｚ１、Ｚ２及びｐは上で定義した意味を有する）。好ましくは、ＹはＥであり、より好ましくは、Ｙは任意に置換されたフェニルである。
【００４８】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、Ｅは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキル基であるか、またはＥは少なくとも一つの芳香族環を含有し、またＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ及びＳＯ２の中から選択された一つ以上の基Ｘを含有することができる置換または非置換された単環式または多環式環系である。好ましい実施態様において、Ｅは単環式芳香族環または芳香族二環式または三環式環系、またはシクロアルキルである。環系中の炭素原子の置換の場合は、好ましくは１、２または３個の炭素原子が上で定義した通り基Ｘで置換される。
【００４９】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、Ｅは、好ましくは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルである。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、Ｅは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、または一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたシクロアルキルである。
【００５１】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、好ましい置換体Ｒ′はニトロ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールであり、より好ましくは、Ｒ′はＢｒ、Ｆ、Ｃl、ＣＦ３、ＯＣＦ３、エトキシまたはメトキシである。
【００５２】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、好ましいヘテロアリール基は、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イルまたはオキサゾリルである。
【００５３】
化学式Iで、ｔは好ましくは１または２である。
化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、ｔは好ましくは０、１または２である。
化学式Iで、ｖは好ましくは０または１である。
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶで、ｓは好ましくは０または１である。
【００５４】
化学式IIIで、ｒは好ましくは０である。
化学式IIIで、Ｌは好ましくは炭素または窒素原子である。
化学式IIIで、Ｍは好ましくは窒素原子または炭素原子である。
化学式IIIで、Ｇは好ましくは炭素、ＣＯまたは窒素原子である。
【００５５】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ、Ｍ及びＧは炭素原子で、ｒは０で、ｑは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環である。
【００５６】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ、Ｍ及びＧは炭素原子で、ｒは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環である。
【００５７】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌは炭素原子で、Ｍは窒素原子で、ＧはＣＯで、ｒは０で、ｑは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環であり、点線は存在しない。
【００５８】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌは炭素原子で、Ｍは窒素原子で、ＧはＣＯで、ｒは０で、ｔは１で、Ｅは Ｆ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環であり、点線は存在しない。
【００５９】
本発明の特に好ましい他の実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ及びＭは窒素原子で、ＧはＣＯで、ｒは０で、ｑは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環であり、点線は存在しない。
【００６０】
本発明の特に好ましい他の実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ及びＭは窒素原子で、ＧはＣＯで、ｒは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環であり、点線は存在しない。
【００６１】
また、特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ及びＭは炭素原子で、Ｇは窒素原子で、Ｚ１はＯで（したがってｒ=１）、ｑは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環であり、点線は結合である。
【００６２】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ及びＭは炭素原子で、Ｇは窒素原子で、Ｚ１はＯで（したがってｒ=１）、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環で、点線は結合である。
【００６３】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｍは炭素原子で、Ｌ及びＧは窒素原子で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環で、点線は結合である。
【００６４】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｍは炭素原子で、Ｌ及びＧは窒素原子で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環であり、点線は結合である。
【００６５】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２である。Ｄは好ましくはＳまたはより好ましくはＯ（ｍ=１の場合）である。
【００６６】
他の好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｍ及びｑは０で、Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＥ、好ましくはＦ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、またはより好ましくは一つ以上のＦ、Ｃl、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されたフェニルである。
【００６７】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは炭素環式非芳香族環系で、ＹはＨまたはＦであるか、またはＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００６８】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは炭素環式非芳香族環系で、Ｅ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００６９】
また、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３、メトキシ、エトキシまたはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは炭素環式非芳香族環系である。
【００７０】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３、メトキシ、エトキシまたはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは炭素環式非芳香族環系である。
【００７１】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは炭素環式非芳香族環系である。
【００７２】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系であるか、またはＹはＨまたはＦで、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００７３】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系であるか、またはＥ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００７４】
また、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系である。
【００７５】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系である。
【００７６】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物でＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系である。
【００７７】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系であるか、またはＹはＨまたはＦで、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００７８】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物でｑは０で、ｔは１で、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系であるか、またはＥ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００７９】
また、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系である。
【００８０】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系である。
【００８１】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系である。
【００８２】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式II、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０または１である。ｑが１でｎが０または１の場合、Ｄは好ましくはＯ（ｍ=１の場合）である。
【００８３】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式Iの化合物で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで（したがってｒ=１）、ＸはＣＯで、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは５員芳香族環系で、Ｒ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、Ａは５員炭素環系である。
【００８４】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式Iの化合物で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで（したがってｒ=１）、ＸはＣＯで、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ｒ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、Ａは５員炭素環系である。
【００８５】
本発明で使う化学式I、化学式Ｉａ、化学式III、または化学式ＩＶの化合物は、無機または有機酸または塩基と塩を形成できる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩、またはアンモニウム塩がある。
【００８６】
本発明の化合物を、ピリミジン代謝の抑制が有益な人間及び動物の多様な疾病、好ましくは人間の疾病に使用することができる。そのような疾病には下記のものがある。
−繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息または関節病症、特に関節症
−全ての形態のリウマチ
−急性免疫学的事件及び疾患、例えば敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、急性呼吸困難症候群、発作、再潅流傷害、ＣＮＳ損傷、深刻な形態のアレルギー、移植片対宿主及び対宿主性移植片反応、アルツハイマー病または発熱、再狭窄症、慢性肺炎症性疾病、珪肺症、肺サルコイドー症、骨再吸収疾病。これらの免疫学的事件は、また、免疫システムの好ましい調節及び抑制を含む、
−全ての類型の自家免疫疾病、特にリウマチ関節炎、リウマチ脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び非インシュリン依存性糖尿病、及び紅班性狼瘡、潰瘍性大膓炎、慢性炎症、炎症性腸疾患だけでなく、他の慢性炎症、慢性下痢、
−乾癬のような皮膚疾患
−進行性網膜萎縮
−日和見感染を含む全ての種類の感染。
【００８７】
本発明に係る化合物及びこれを使用して製造した薬剤は、細胞増殖疾患の治療、免疫学的疾病及び症状（例えば、炎症疾患、神経免疫学的疾患、自家免疫疾患等）の治療、または予防に一般的に有用である。
【００８８】
本発明の化合物は、また、免疫調節及び消炎薬剤の開発、またより一般的には、ピリミジン生合成の抑制が有益な疾病の治療に有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、更に、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、例えば、全ての形態の血液癌及び固形癌の治療に有用である。従って、本発明に係る化合物及びこれを使用して製造した薬剤は、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死の調節、または代謝の体系的変化、例えば、糖、脂質、または蛋白質代謝変化を誘導するのに一般的に有用である。これらは、例えば、毒性剤、照射、免疫療法、成長欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫調節障害、貧血等により引き起こされる細胞の減少、または破壊後血球成長及び発生（前造血効果）を含む細胞発生形成を支援するか、または組織発生及び退化の治療学的調節、及び細胞及び組織維持及び血球恒常性の治療学的変更を提供するために使用することもできる。
【００９０】
これらの疾病及び症状には、非制限的に血液癌（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）または固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直膓癌、非尿生殖器癌、胃腸癌、皮膚癌、膵贓癌、脳癌、子宮癌、結腸癌、頭頸部癌、及び卵巣癌、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底及び扁平細胞癌腫、カポジ肉腫及び骨肉腫などの肉腫）、再生不良性貧血及びディジョージ症候群、グレーブス病等、Ｔ−細胞関連疾患がある。
【００９１】
レフルノミドは、細胞培養液の中でＨＣＭＶ複製を抑制することが既に明らかになっている。眼部帯状疱疹は、先進国で感染性失明の最も一般的な原因である。米国だけで年間略５０、０００件が発生する。このうち、９０％は、初期感染の再発である。再発は抗ウイルス剤及びコルチコステロイドで治療する。もう一つのヘルペスウイルスである巨大細胞ウイルスは、エイズ患者においては、網膜損傷及び失明の一般的な原因になる。本発明の化合物を単独で、または他の抗ウイルス化合物、例えば、ガンシクロビル及びフォスカネットと共に使用することによって、そのような疾病を治療することができる。
【００９２】
また、本発明の化合物は人間及び動物において、原生動物感染により引き起こされる疾病に使用することができる。そのような獣医及び人間病原性原生動物は、好ましくは、アピコンプレクサ門または肉質鞭毛虫門の細胞内活動寄生虫、特にトリパノソーマ、プラースモーディア、リーシュマニア、バベシア及びタイレリア、クリプトスポリジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、サクロシスチダ（Ｓａｃｒｏｃｙｓｔｉｄａ）、アメーバ症、コクシジウム類及びトリチョモナジア（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉａ）である。これらの有効物質または相応する薬物は、熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる熱帯型マラリア、三日熱マラリア原虫または卵形マラリア原虫により引き起こされる三日熱マラリアの治療、及び四日熱マラリア原虫により引き起こされる四日熱マラリアの治療に特に適している。これらの物質は、更にトキソプラズマゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）により引き起こされるトキソプラズマ症、例えば、イソスポラベリー（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）により引き起こされるコクシジウム症、ブタ肉胞子虫により引き起こされるインテスチナルサーコスポリジオシス（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓａｒｃｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ）、赤痢アメーバにより引き起こされる赤痢、クリプトスポリジウムパルヴムにより引き起こされるクリプトスポリジウム症、クルーズトリパノソーマにより引き起こされるシャーガス病、トリパノソーマブルーセイローデシエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓ）またはガンビエンス（ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）により引き起こされる睡眠病、皮膚と内臓のみならず、他の形態のリーシュマニオシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉｏｓｉｓ）の治療に適している。これらの物質は、更に牛の東海岸熱を引き起こす病源体であるタイレリアパルブア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ ｐａｒｖａ）、アフリカで家畜のナガナ病を引き起こす病源体であるトリパノソーマコンゴレンゼコンゴレンゼ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）またはトリパノソーマビバクスビバクス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｖｉｖａｘ ｖｉｖａｘ）、トリパノソーマブルーセイブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）、スーラ病を引き起こすトリパノソーマブルーセイエバンシ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｅｖａｎｓｉ）、牛及びバッファローのテキサス熱を引き起こす病源体であるバベシアビゲミナ、ヨーロッパ牛のバベシア症のみならず、犬や猫、及び羊のバベシア症を引き起こす病源体であるバベシアボビス、羊や牛、及び豚のサーコシスチオシス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｏｔｉｓ）を引き起こす病源体であるサーコシスチスオビカニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｏｖｉｃａｎｉｓ）とサーコシスチスオビフェリス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｏｖｉｆｅｌｉｓ）、牛及び鳥類のクリプトスポリジウム症を引き起こすクリプトスポリジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、うさぎ、牛、羊、ヤギ、豚及び鳥類、特に、ニワトリと七面鳥のコクシジウム症を引き起こす病源体であるアイメリア属及びイソスポラ属種のような、獣医病原性原生動物により感染された動物の治療に適している。本発明の化合物の用途は、コクシジウム症あるいはマラリア感染の治療、または疾病治療用の薬物、または飼料の製造に特に好ましい。そのような治療は予防的または治癒的に使用できる。マラリアの治療の際、本発明の化合物を他の抗マラリア剤と併用できる。
【００９３】
本発明の化合物は、更に、ウイルス感染、また例えばニューモシスティスカリニにより引き起こされた他の感染に使用することができる。
【００９４】
化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの化合物及びその薬理学的に許容可能な塩を、動物、好ましくは哺乳動物、及び特に人間、犬及びニワトリに治療剤自体として、相互混合物として、または腸内や非経口使用を許容し、薬理学的に無毒性の通常の賦形剤と添加剤以外の有効成分として、化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの一つ以上の化合物の有効容量、またはその塩を含む医薬品の形態で投与できる。化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの化合物をまた、それぞれの化合物を生理学的に許容可能な酸、及び塩基と反応させることによって得られる化合物の塩の形態で投与できる。
【００９５】
治療剤を、例えば丸薬、錠剤、コート錠剤、糖衣錠、硬質軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは懸濁液の形態、またはエアロゾル混合物として経口で投与できる。一方、投与は例えば、坐剤の形態で直腸を通じ、または、例えば注射あるいは注入の形態の非経口で、または、例えば軟膏、クリームあるいはチンキ剤の形態で皮膚を通して行うこともできる。
【００９６】
薬剤組成物は、化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの有効化合物に加え、通常不活性のキャリア材料または賦形剤を含むことができる。従って、医薬品はまた添加剤、例えば充填剤、増量剤、錠剤分解物質、結合剤、流動促進剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味料、または芳香剤、緩衝物質、更に、溶媒や可溶化剤、またはデポ効果（ｄｅｐｏｔ ｅｆｆｅｃｔ）を得るのための作用剤だけでなく、浸透圧を変化させるための塩、コート錠剤、または酸化防止剤も含むことができる。薬剤組成物は、また、二つ以上の化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの化合物、あるいはその薬理学的に許容可能な塩及び他の治療有効物質を含むことができる。
【００９７】
従って、本発明の化合物を、一つの物質形態で単独または他の有効化合物等と共に、例えば、疾病の治療に対して、既に公知されている薬剤と共に使用することができ、併用の場合、有利で付加的な増大効果が注目される。人間に対する適合した投与量は５ないし５００ｍｇの範囲である。
【００９８】
医薬品を製造するため、薬理学的に不活性の無機、または有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、コート錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを製造するため、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、あるいはその誘導体、滑石、ステアル酸、またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤としては、例えば脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然または硬化油などがある。溶液及びシロップを製造するのに適した賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射液の製造に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオールまたは植物性油脂である。
【００９９】
容量は広範に変化させることができ、各個人の対しては、個人の状況に適したものでなければならない。前述の用途に対して適した投与量は、投与方式、治療する特定の症状及び目的とする効果により変わる。しかし、一般的には動物の体重１ｋｇ当たり約１ないし１００ｍｇ、好ましくは１ないし５０ｍｇの容量で満足できる結果が得られる。大型哺乳類、例えば人間に適した容量は、便宜上一日一回投与、２ないし４回分割投与、または持続放出式の方法で、約１０ｍｇないし３ｇ／日程度である。
【０１００】
一般に、本発明に係る好ましい投与形態である経口投与の場合、一日の容量は、人間の場合、一人当たり１０ｍｇないし５０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇが適している。他の投与形態の場合もまた、一日の容量はほぼ同じ範囲である。
【０１０１】
化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの化合物を、また、生体内で有効化合物を放出するプロドラッグ（プロドラッグ）の形で、もしくは適切に変形した形態で使用することができる。Ｒ６またはＲ１の好ましい実施態様のようなプロドラッグは、例えば遊離酸基をエステル基で遮断して得ることができ、順に生体内で遊離酸基に転換される[Ｆ．Ｗ．Ｓｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９），１９２１−１９２６；Ａｄａ Ｒｅｐｈａｅｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０（２０００）３７９−３９１；Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（１９９９），５７５−５９７]。Ｒ６またはＲ１の好ましい実施態様に対する追加のプロドラッグは、文献[J．Ｈｅｒｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２００２），３３７９−３３９３]の開示の通り、カルボキシル酸基に対するもう一つの代謝−耐性等比体積の置換の場合のテトラゾールである。Ｒ５の好ましい実施態様に対する他のプロドラッグは、例えばアミジンをヒドロキシ基で遮断して得ることができ、順に生体内で遊離アミジンに転換される[Ｒ．Ｍ．Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，１９，（２０００），３４５４−３４７３]。
【０１０２】
１．シクロペンタ−１−エン−１、２、３−トリカルボキシル酸モノアミド及びシクロペンタ−１−エン−１、２、５−トリカルボキシル酸モノアミド及び誘導体の合成
クロロホルム（３ｍｌ）中に溶解されたシクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸メチルエステル（１当量、１ミリモル）の溶液を、還流下に７０℃で加熱して３００Ｗの太陽灯を照射した。Ｎ−ブロムスクシンイミド（１．０５当量）を加熱し、３時間の期間にわたって照射しながら、少しずつ添加した。加熱及び照射は、２時間続けた。反応が終了した後、（ＴＬＣで観察）、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去して残留物をヘキサン／エチルアセテート勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブルモ−シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸ジメチルエステルを６０ないし８０％収率で得た。
【０１０３】
３−ブルモ−シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸ジメチルエステルを不活性条件下アセトニトリルに溶解させた。テトラエチルアンモニウムシアン化物（１．１当量）を一度に添加した。混合物を反応の終了時まで（ＴＬＣで2時間観察）不活性気体下で撹拌した。溶媒を真空下で除去して残留物をヘキサン／エチルアセテート勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−シアノ−シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸ジメチルエステルを２５％収率で得た。
【０１０４】
３−シアノ−シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸ジメチルエステルを濃塩酸に溶解させて４時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。ＨＰＬＣにより生成残留物を精製して５０％収率で生成物を得た。シクロペンタ−１−エン−１、２、３−トリカルボキシル酸を酢酸無水物に懸濁させて８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成された粗生成物を追加の精製せずに使用した。
【０１０５】
生成された無水物（１当量、１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させて、４−アミノビフェニル誘導体（１当量、１ミリモル）を溶液に添加した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、ＨＰＬＣにより残留物を精製して、シクロペンタ−１−エン−１、２、３−トリカルボキシル酸モノアミド及びシクロペンタ−１−エン−１、２、５−トリカルボキシル酸モノアミド誘導体を得た。
【０１０６】
２．シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸２−ヒドロキシアミド１−モノアミド誘導体の合成
ジメチルフォルムアミド（３ｍｌ）中のシクロ−１−エン−１、２−ジカルボン酸モノアミド（１当量、１ミリモル）及びＴＢＴＵ（１当量、１ミリモル）の溶液を室温で１０分間撹拌した。その後、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１当量、１ミリモル）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量、１ミリモル）を加えて溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＨＰＬＣにより残留物を精製して純粋な生成物を得た。
【０１０７】
３．３−ヒドロキシ−シクロペンテン−ジカルボン酸−モノアミド及び５−ヒドロキシ−シクロペンテン−ジカルボン酸−モノアミドの合成
クロロホルム（３ｍｌ）中の５、６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｃ]フラン−１、３−ジオン（１当量、１ミリモル）の溶液を還流下に７０℃で加熱した。溶液を３００Ｗの太陽灯で照射する間、Ｎ−ブロムスクシンイミド（１．２当量、１．２ミリモル）を少しずつ添加した。１時間後に、この溶液を室温まで冷却して、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させて、４−アミノ−ビフェニル−誘導体（１当量、１ミリモル）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して残留物をアセトニトリル／水に溶解させ、ＨＰＬＣにより精製して、３−ヒドロキシ−シクロペンテン−ジカルボン酸−モノアミド及び５−ヒドロキシ−シクロペンテン−ジカルボン酸−モノアミドを得た。
【０１０８】
４．シクロペンテンジカルボン酸２−モノアミド１−アルキルエステルの合成
５、６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｃ]フラン−１、３−ジオン（１当量、１ミリモル）をそれぞれのアルコール（３ｍｌ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌して目的とするモノアルキルエステルを得た。その後、溶媒を真空下で除去し、追加の精製せずに残留物を次の段階で使用した。
【０１０９】
シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸モノアルキルエステル（１当量、１ミリモル）をジクロロメチレンに溶解させて、塩化チオニル（１．２当量、１．２ミリモル）を氷冷下混合した。混合物を室温で１時間撹拌して溶媒を真空下で除去した。また、追加の精製せずに生成物を次の段階で使用した。
【０１１０】
２−クロロカーボニル−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸アルキルエステルをジクロロメチレン（３ｍｌ）に溶解させてそれぞれの４−アミノ−ビフェニルを一度に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。生成物を再結晶により精製した。
【実施例１】
【０１１１】
３−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−１、２−ジカルボン酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４００[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２】
【０１１２】
２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エン−１、３−ジカルボン酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４００[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例３】
【０１１３】
２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸メチルエステルＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例４】
【０１１４】
シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸１−[（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド]２−ヒドロキシアミドＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７１[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例５】
【０１１５】
３−ヒドロキシ−２−（２、３、５、６−テトラフルオロ−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例６】
【０１１６】
５−ヒドロキシ−２−（２、３、５、６−テトラフルオロ−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例７】
【０１１７】
２−（３′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例８】
【０１１８】
２−（３′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例９】
【０１１９】
２−（１′、３′−ジメトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４２０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１０】
【０１２０】
２−（１′、３′−ジメトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４２０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１１】
【０１２１】
３−ヒドロキシ−２−（３、５、２′−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１２】
【０１２２】
５−ヒドロキシ−２−（３、５、２′−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１３】
【０１２３】
２−（２−クロロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１４】
【０１２４】
２−（２−クロロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１５】
【０１２５】
２−（２′−クロロ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３９４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１６】
【０１２６】
２−（２′−クロロ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３９４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１７】
【０１２７】
２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１８】
【０１２８】
２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１２９】
３．ＤＨＯＤＨ活性の抑制分析
標準分析混合物は５０μＭデシクロユビキノン（ｄｅｃｙｃｌｏ ｕｂｉｃｈｉｎｏｎｅ）、１００μＭジヒドロオロテート、６０μＭ２、６−ジクロロインドフェノール、及び２０ｍＵ ＤＨＯＯＨを含有した。使用した組換え酵素の体積活性は３０Ｕ／ｍｌであった。測定を５０ｍＭトリスＨＣｌ（１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％トリトンＸ−１００、Ｐｈ８．０）の中で、３０℃で最終体積１ｍｌで行った。成分を混合し、反応はジヒドロオロテートの添加により出発した。反応過程の追跡は、６００ｎｍで２分間吸光度の減少を分光光度測定により測定することによって行った。
【０１３０】
抑制研究を追加の可変的な量の抑制剤を使用して標準分析で行った。ＩＣ５０値（５０％抑制に必要な抑制剤の濃度）を測定するために、五つ以上の相異なった抑制剤濃度を適用した。
【０１３１】
研究は人間の組換えＤＨＯＤＨだけでなく、Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ教授（Ｍａｒｂｕｒｇ、ドイツ）[Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１２４、（２０００）、６１−７６]により提供されていたネズミの組換えＤＨＯＤＨを使用して行った。
【０１３２】
実施例５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８は<１μＭのIＣ５０−値（人間のＤＨＯＤＨ）を示した。実施例９及び１０は<５μＭのIＣ５０−値（人間のＤＨＯＤＨ）を示した。実施例１、２、３及び４は>５μＭのIＣ５０−値（人間のＤＨＯＤＨ）を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗炎症剤、免疫調節剤及び増殖抑制剤として使える新規の化合物に関するものである。特に、本発明はジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を抑制する新規の化合物、その製造方法、その化合物を含有する薬学組成物及び疾病の治療及び予防のためのその用途、特にジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制が有益な疾病におけるその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リューマチ関節炎（ＲＡ）は、特に老人に大変ありふれた疾病である。例えば、非ステロイド性抗炎症剤のような通常的な薬物による疾病の治療は満足のいくものではない。増加する人口の老齢化に照らして、特に先進西洋諸国や日本では、ＲＡの治療のための新しい薬物の開発が緊急に要求されている。
【０００３】
特許文献１（ＷＯ９９／３８８４６）及び特許文献２（ＥＰ０６４６５７８）にはＲＡの治療に有用なものと報告された化合物が開示されている。
【０００４】
リューマチ関節炎に対して新しい作用機序を有する薬物であるレフルノミドが最近ＡＲＡＶＡという商標名でアヴェンティス社（Ａｖｅｎｔｉｓ）により市販された（特許文献３（ＥＰ７８０１２８）、特許文献４（ＷＯ９７／３４６００））。レフルノミドは炎症抑制性質だけでなく、免疫調節性を有する（特許文献５（ＥＰ２１７２０６）、特許文献６（ＤＥ２５２４９２９））。その作用機序はピリミジン生合成の酵素であるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制を基本とする。
【０００５】
ＤＨＯＤＨは体内で、細胞成長に必要なピリミジンの合成を促進させる。ＤＨＯＤＨの抑制は（病的に）速く増殖する細胞の成長を抑制する反面、正常速度で成長する細胞は正常な代謝サイクルからその必要なピリミジン基剤を得ることができる。免疫反応に最も重要な類型の細胞であるリンパ球は、その成長のためにピリミジンの合成を独占的に利用し、ＤＨＯＤＨ抑制に特に敏感に反応する。リンパ球の成長を抑制する物質は自家免疫疾患の治療のために重要な薬剤である。
【０００６】
ＤＨＯＤＨ抑制レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）はリューマチ関節炎の治療のための化合物部類（レフルノミド）における最初の薬剤である。特許文献７（ＷＯ９９／４５９２６）はＤＨＯＤＨの抑制剤として作用する化合物を開示する追加の参考文献である。
【０００７】
特許文献８（ＷＯ０１／８５６８５）にはアルツハイマー病または非インシュリン依存性糖尿病、または癌、動脈硬化や再狭窄症のような高増殖性疾患を含むＧＳＫ−３が関与する疾病の治療のためのチアジアゾリジンジオノン（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎｄｉｏｎｅ）などの複素環誘導体が開示されている。
【０００８】
Ｎ−フェニルテトラヒドロイソインドールジオン及びＮ−フェニルテトラヒドロピリダジンジオン（特許文献９（ＵＳ５７１９１０４））、６−アゾリルクマリン（特許文献１０（ＤＥ３８１０７０６））、アリールヘテロシクロ（特許文献１１（ＥＰ７９６８４５））及びＮ−（ヘテロシクリルフェニル）ピロロイミダゾールスルホンアミド（特許文献１２（ＷＯ９７／１５５７６））が除草剤として開示されている。
【０００９】
非特許文献１[Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０（１４）、２４５０−２４５６]には、蛍光性質を有するピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール環系が開示されている。
【００１０】
特許文献１３（ＥＰ４６３４４４）、特許文献１４（ＷＯ９８／５７９３７）、特許文献１５（ＥＰ１５００３４）、非特許文献２[Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９７、１６（１０＆１１）、２０２５−２０３３]、非特許文献３[Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１、３２（１−２）、３３１−３３９]、非特許文献４[Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９９１、３３３（４）、６１９−６２４]、非特許文献５[Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０、１３（４）、３３８−３４１]、非特許文献６[Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８８、７（４）、１２７−１３６]、非特許文献７[Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８、６４４９−４５２]、非特許文献８[Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、７（１９）、１９−２４]、非特許文献９[Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８７、３２０（１２）、１２８１−１２８３]、非特許文献１０[Ｎａｔｌ．Ｄｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ． １９８３、３５（１）、５７−６４]及び非特許文献１１[Ｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、９７（４）、４１０−４１５]には置換されたマレイミドに縮合された多数の５員芳香族環系が開示されている。
【特許文献１】ＷＯ９９／３８８４６
【特許文献２】ＥＰ０６４６５７８
【特許文献３】ＥＰ７８０１２８
【特許文献４】ＷＯ９７／３４６００
【特許文献５】ＥＰ２１７２０６
【特許文献６】ＤＥ２５２４９２９
【特許文献７】ＷＯ９９／４５９２６
【特許文献８】ＷＯ０１／８５６８５
【特許文献９】ＵＳ５７１９１０４
【特許文献１０】ＤＥ３８１０７０６
【特許文献１１】ＥＰ７９６８４５
【特許文献１２】ＷＯ９７／１５５７６
【特許文献１３】ＥＰ４６３４４４
【特許文献１４】ＷＯ９８／５７９３７
【特許文献１５】ＥＰ１５００３４
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０（１４）、２４５０−２４５６
【非特許文献２】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９７、１６（１０＆１１）、２０２５−２０３３
【非特許文献３】Ｅｇｙｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１、３２（１−２）、３３１−３３９
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９９１、３３３（４）、６１９−６２４
【非特許文献５】Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９０、１３（４）、３３８−３４１
【非特許文献６】Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８８、７（４）、１２７−１３６
【非特許文献７】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８、６４４９−４５２
【非特許文献８】Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８７、７（１９）、１９−２４
【非特許文献９】Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８７、３２０（１２）、１２８１−１２８３
【非特許文献１０】Ｎａｔｌ．Ｄｅｆ．Ｍｅｄ．Ｃｅｎｔ． １９８３、３５（１）、５７−６４
【非特許文献１１】Ｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、９７（４）、４１０−４１５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的はＤＨＯＤＨの抑制が必要な疾病の治療に使えるもう一つの有効作用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、ＤＨＯＤＨ、特に人間のＤＨＯＤＨに対して抑制効果を有する新しい部類の化合物を発見した。
【００１３】
本発明は下記化学式Iの化合物に関するものである。
【化１】
上式で、
Ａは炭素数４ないし８の非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ９は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＨ、ＯＲ６またはＮＨＲ７で、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリールまたはＳ−シクロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化２】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｔは１ないし３で、
ｖは０ないし３である。
【００１４】
また、本発明は下記化学式Ｉａの化合物に関するものである。
【化３】
上式で、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＮＨＯＨであるか、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に５または６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化４】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、下記の化合物は除外する。
環Ａが６個の炭素原子、及びＣＺ１とＣＺ２置換体間に一つの二重結合を含有する非置換された炭素環で、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、ｓが０の化合物、１、３、５−トリベンジル−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、１、３−ジベンジル−５−（４−メトキシ−ベンジル）−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、１、３−ビス−（４−メトキシベンジル）−５−ベンジル−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、及び１、３−トリス−（４−メトキシベンジル）−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール。
また、本発明は下記化学式IIIの化合物に関するものである。
【化５】
上式で、
ＧとＭと間の結合は単一または二重結合であり、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
ＧはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ１またはＣＨＲ１で、
ＬはＮまたはＣＲ１で、
ＭはＮまたはＣＲ５で、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４またはＣＯで、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化６】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｔは０ないし３である。
【００１５】
更に、本発明は下記化学式ＩＶの化合物に関するものである。
【化７】
上式で、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール、−ＳＨまたはアルキルで、
Ｒ２はＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７であるか、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素式環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環システム、または
【化８】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、下記の化合物は除外する。
５、５−ジメチル−４−フェニル−２−（３−フェニル−ウレイド）−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−クロロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−メトキシフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−メチルフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−ニトロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−５、５−ジメチル−２−（３−フェニル−ウレイド）−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−クロロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−メトキシフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−メチルフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、または４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−ニトロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
アルキル基は、別に表示しない限り線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは炭素数１ないし５の線形または分枝した鎖、線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルケニルまたは線形または分枝したＣ１−Ｃ６−アルキニル基を表わし、これらは一つ以上の置換体Ｒ′、好ましくはハロゲンにより任意に置換でき、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル及びＣ１−Ｃ６−アルキニル残基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、-Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、-Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ２（Ｒ′）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ３（Ｒ′）７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ′）３、−Ｃ２Ｈ４-ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ-Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ―ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−ＣＨ２―ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７，−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、-Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３，−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、を含むグループの中から選択することができ、
Ｒ′は独立的に、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＣＯＮＨＲ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ"、−ＮＲ"−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ"−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ"−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ"−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表わし、
シクロアルキル基は炭素数３ないし８、好ましくは炭素数４ないし８を有する非芳香族環系を表わし、この時環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時Ｘは上で定義した通りであり、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル残基は−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−シクロ−Ｃ７Ｈ１３、−シクロ−Ｃ８Ｈ１５を含むグループの中から選択することができ、
アルコキシ基はＯ−アルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシまたはペントキシ基で、
アルキルチオ基はＳ−アルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りである。
【００１７】
ハロアルキル基は一つないし五つのハロゲン原子により置換されたアルキル基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、ハロアルキル基は、好ましくは−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−Ｃ２（Ｒ１０）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−Ｃ３（Ｒ１０）７または−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３で、この時Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１０"はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わし、
ヒドロキシアルキル基はＨＯ−アルキル基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
ハロアルキルオキシ基は一つないし五つのハロゲン原子により置換されたアルコキシ基を表わし、この時アルキル基は上で定義した通りであり、ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒ１０）３、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−ＯＣ２（Ｒ１０）５、−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）２、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０′）Ｒ１０"、−ＯＣ３（Ｒ１０）７または−ＯＣ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３で、この時Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１０"はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦを表わし、
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ−アルキル）２−Ｎ−基またはＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
アルキルアミノ基はＨＮ−アルキルまたはＮ−ジアルキル基を表わし、アルキル基は上で定義した通りであり、
ハロゲン基は塩素、ブロム、ふっ素またはヨードであり、ここではふっ素が望ましく、
アリール基は、好ましくは炭素数５ないし１５を有する芳香族基を表わし、これらは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換でき、この時Ｒ′は上で定義した通りであり、アリール基は、好ましくはフェニル基、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｃ２Ｈ４Ｐｈ、−ＣＨ=ＣＨ−Ｐｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ｐｈ、−o−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｐ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−o−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｍ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′、−ｐ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ′であり、
ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、Ｓのような少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５−または６員複素環基を表す。複素環基を他の環に縮合させることができる。例えば、この基をチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１、２、４−オキサジアゾール−３−イル、１、２、４−オキサジアゾール−５−イル、１、２、４−チアジアゾリル−３−イル、１、２、４−チアジアゾリル−５−イル、１、２、５−オキサジアゾール−３−イル、１、２、５−オキサジアゾール−４−イル、１、２、５−チアジアゾリル−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１、２、５−チアジアゾリル−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イル、テトラゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−[ｂ]−フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンツイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニルまたは、好ましくはキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル基の中から選択できる。この複素環基は一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換でき、この時Ｒ′は上で定義した通りである。
【００１８】
Ｅの意味は、一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたアルキル基（この時アルキルは上で定義した通りである）または一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素環式芳香族基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、特に１−アントラセニル及び２−アントラセニル、及び複素環芳香族基、例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル及び５−オキサゾリルを含む。更に、Ｅは縮合された多環式芳香族環系、例えば、９Ｈ−チオキサンテン−１０、１０−ダイオキサイドを含む。この時炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が一つ以上の他のヘテロアリール環に縮合される。
【００１９】
また、本発明は遊離形態または薬学的に許容可能な塩及び生理学的官能性誘導体形態であり、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、放棄により除外された化合物を含有する化学式Ｉ、化学式ＩＩＩ、化学式Ｉａ、または化学式ＩＶの化合物を含む薬学組成物を提供する。
【００２０】
本発明に使われた「生理学的官能性誘導体」という用語は、それ自体が薬学的に活性ではないが、生体内で、すなわち、前述の化合物が投与される対象者において薬学的に活性の形態に転換される化合物を指す。生理学的官能性誘導体の例としては、前駆薬剤、例えば、本願の以下に開示するものなどがある。
【００２１】
もう一つの態様において、本発明はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制が有益な症状の治療または予防方法を提供し、その方法は有効量の化学式Ｉ、Ｉａ、ＩＩＩ、または化学式ＩＶの化合物及び、その生理学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体を投与することを含む。
【００２２】
本発明は、またピリミジン生合成の抑制が有益な疾病の予防及び治療のための薬剤の製造のための化学式I、Ｉａ、IIIまたはＩＶの化合物及びその薬学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体の用途に関するものである。
更に、本発明は化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物のような本発明化合物の製造方法を提供する。
【００２３】
化学式I、化学式Ｉａ、または化学式IIIの化合物を多様な方法を通じて得ることができる。本発明の方法の好ましい実施態様においては、下記の合成方法を使用する。
環系内のまたはこの系上で置換されたジカルボン酸の合成のために二つの方法を使用した。
【００２４】
方法１：ジカルボン酸ジメチルエステルの合成は、ＷＯ０２／０７６５５に開示されている。
このジカルボン酸ジメチルエステルは、文献[Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４５、Ｎｏ．１６、１９８９、５２４７−５２６２]に開示されたように環系上で置換させることができる。続いて、ジカルボン酸ジメチルエステルを相応する酸無水物に転換させることができる。
【００２５】
方法２：
環系内またはこの系上で置換されたジカルボン酸もシアンヒドリン合成を通じて一般的に合成できる（Ｓｈｗｕ−ｊｉｕａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．Ａｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎｕｍｂｅｒ ４０、（１９９３）、１−１０またはＢ．Ｒ．Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１３、１９４８、１２３−１３３；及びＢ．Ｒ．Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１２、１９４７、３２８−３３２；Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９７（１９７５）、６１２４−６１３４）。続いて、ジカルボン酸を相応する酸無水物に転換させることができる。
次に、無水物を相応するアミンと反応させて目的とする化学式I、化学式Ｉａまたは化学式ＩＶのアミドを得ることができる。これらの反応段階はＷＯ０２／０７６５５に開示された反応段階と同様である。
【００２６】
それぞれの場合に[ｒ=０]、化学式Iまたは化学式Ｉａの化合物をＷＯ０２／０７６５５に開示された四つの方法と同様に合成できる。
【００２７】
更に、本発明はＲ２がＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環系を形成する化学式Ｉａ化合物の製造方法を提供する。
【００２８】
ＷＯ０２／０７６５５と同様に製造した化学式Ｉａのそれぞれの置換されたアニリンを、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムで脱量子化し、２−ブルモメチル−[１、３]ジオキソランでルキル化させた。２−（カルボエトキシ）シクロペンタノンから出発して、相応するＮ−アルキルアニリン及び４−ジメチルアミノピリジンを使用してアミド化させた後、銅（II）アセテイトの触媒量の存在下で鉛テトラアセテイトで酸化させることによって、２−（アミノカーボニル）−２−シクロペンテン−１−オンを合成した（Ａ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３４、１９９３、３０２１−３０２４）。アニリン側鎖における脱アセタル化でアルデヒド基が放出され、これをチアゾリウム塩による極性の逆転及び後続的な１、４−付加によりステッター反応に使用した（Ｈ．Ｓｔｅｔｔｅｒ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．８８、１９７６、６９５−７０４）。
【００２９】
また、本発明は化学式Ｉａまたは化学式ＩＶの目的とするヒドロキサム酸の製造方法を提供する。
【００３０】
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶ化合物の合成方法の中で一つは、酸を相応する酸塩化物に転換させ、この酸塩化物をヒドロキシルアミンと反応させることを含む（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５４、１７、４０８８−４０９７；Ｓｈｉｓｈｉｄｏ ｅｔ ａｌ．、１９９２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７、１０、２８７６−２８８３）。
【００３１】
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶ化合物の他の製造方法は、文献[Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．、２００２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５、２８７７−２８８５；Ｋｎｏｒｒ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、３０、１９２７−１９３０、Ｃａｒｐｉｎｏ、１９９３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５、４３９７−４３９８ ａｎｄ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ ｅｔ ａｌ．、１９９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６３、９６７８−９６８３]に開示されている。
【００３２】
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶ化合物の他の製造方法は、文献[Ｓｔｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、１９９５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、８、１４１１−１４１３]に開示されたように、相応するエステルとヒドロキシルアミンとの反応である。
【００３３】
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶのアミドの合成は、文献[Ｊ．Ｚａｂｉｃｋｙ ｉｎ 「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ」、 ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉａｌ ｏｆ Ｓ．Ｐａｔａｉ（ｅｄ）、「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９７５、ｐ．７４−１３１]に開示されている。チオアミドの製造方法は、文献[Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｊ．Ｆａｌｂｅ（ｅｄ．）、Ｇ．Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、ｖｏｌ．Ｅ５、ｐ．１２１９−５９]に開示されている。スルファアミドの製造方法は、文献[Ｃａｌｄｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４４、６６、１４７９−８２；またはＦｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９８、８、２１９−４３及びＤｚｉａｄｕｌｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１、１１、５、７０５−１０]に開示されている。
【００３４】
本発明の化学式III化合物の可能な一つの製造方法は、ＷＯ９９／３８８４６と同様である。ここには、Ｇ、Ｌが炭素原子で、Ｍが窒素であるか（１４ページ）、またはＭが炭素原子で、Ｇ及びＬが窒素原子であるか（１６ページ）、またはＬ及びＭが炭素原子で、Ｇが窒素であるか、またはＧ、Ｍ及びＬが炭素原子である（１９ページ）化学式IIIの化合物に対する合成が開示されている。
【００３５】
化学式ＩＶの相異なった尿素の製造方法は、ＷＯ９９／３８８４６、文献[Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ、Ｅｄ．Ｆ．Ｚ．Ｄｏｒｗａｌｄ、ｐ．３３１ｆｆ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９９９またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｌｙ、ｖｏｌ．Ｅ４、Ｋｏｈｌｅｎｓａｕｒｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｅ[Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ]Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ Ｈａｇｅｍａｎｎ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９８３]に開示されており、非対称尿素は、文献[Ｒ．Ａ．Ｂａｔｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８、３９、６２６７−７０]に開示されている。チオ尿素の例は、文献[Ｂｕｌｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．、Ｂｅｌｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９７８、８７、２２９−３８、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ． １９８４、６２、１５８−６４またはＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６１、６１、４５−８６ Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２、７５−７９ ａｎｄ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｌｙ、Ｖｏｌ．Ｅ４、Ｋｏｈｌｅｎｓａｕｒｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｅ[Ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ]、Ｅｄｉｔｏｒ Ｈａｇｅｍａｎｎ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９８３、４８４−５０５]に開示されている。
【００３６】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、非芳香族環系Ａは４、５、６、７または８、好ましくは５個の炭素原子を含有する。環系Ａは置換体−ＣＺ１−及び−ＣＺ２を有する炭素原子の間にある少なくとも一つの二重結合を含む。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、二重結合だけを含有する。二つ以上の二重結合の場合に、これらの二重結合は共役しない。環系Ａ中の炭素原子中の一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択される。一つの好ましい実施態様において、一つの炭素原子は基Ｘ=Ｓ、Ｘ=ＣＯまたはＸ=Ｏにより置換される。より好ましい実施態様において、炭素原子の中でいずれも基Ｘにより置換されない。
【００３７】
もう一つの好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、Ａは１−シクロペンテン−１、２−ジイル、２、５−ジヒドロ−チオフェン−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−フラン−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１−メチル−ピロロ−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１−エチル−ピロロ−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１−アセチル−ピロロ−３、４−ジイル、２、５−ジヒドロ−１−メチル−スルファニル−ピロロ−３、４−ジイルである。
【００３８】
もう一つの好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、Ａは１−シクロブテン−１、２−ジイル、１−シクロヘキセン−１、２−ジイル、１−シクロヘプテン−１、２−ジイルまたは１−シクロオクテン−１、２−ジイルである。
【００３９】
もう一つの好ましい実施態様において、化学式Iまたは化学式Ｉａの化合物で、１−シクロブテン−１、２−ジイル環系上の３番位置。
【００４０】
もう一つの好ましい実施態様において、化学式Iまたは化学式Ｉａの化合物で、１−シクロブテン−１、２−ジイル環系上の５番位置。
【００４１】
化学式I、化学式Ｉａまたは化学式IIIの化合物で、Ｒ１は、好ましくはＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＣＯ２ＨまたはＳＯ３Ｈまたはテトラゾルである。
化学式Iの化合物で、Ｒ９は好ましくはＨである。
【００４２】
化学式Iの化合物で、Ｒ２はＨ、ＯＲ６、好ましくはＯＨまたはＯＲ６である。
化学式Ｉａの化合物で、Ｒ２は好ましくはＮＨＯＨである。
化学式ＩＶの化合物で、Ｒ２は好ましくはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７またはＯＲ６である。
【００４３】
好ましい実施態様において、化学式Ｉ、または化学式ＩＶの化合物で、Ｒ６はベンゾイルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、４−アミノ−ブチリルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、１−（ブチリルオキシ）−２、２−ジメチルプロピル、１−ジエチル−ホスホノオキシエチル、２−（２−メトキシエトキシ）−アセチルオキシメチル、ｐ−アミノベンゾイル−メチル、ニコチニロキシメチル、ピバリルオキシメチル、グルタリルオキシメチル、[２−（２−メトキシ−エトキシ）エトキシ]−アセチルオキシメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル、１−ジエチル−ホスホノーオキシメチルである。
【００４４】
化学式Ｉ、化学式Ｉａ、化学式ＩＩ、化学式ＩＩＩ、化学式ＩＶ、または化学式Ｖの化合物で、Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキル、好ましくはＨである。
【００４５】
化学式Ｉ、化学式Ｉａ、化学式ＩＩＩ、または化学式ＩＶの化合物で、Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはＨである。
【００４６】
化学式Ｉ、化学式Ｉａ、または化学式ＩＶの化合物で、Ｒ８はＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはメチルである。
化学式Ｉ、化学式Ｉａ、または化学式ＩＶで、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５であり、好ましくは、両方がＯである。
化学式ＩＩＩでＺ１はＯ、ＳまたはＮＲ５であり、好ましくはＯである。
【００４７】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、Ｙは水素、ハロゲン、アルキル、置換または非置換されたシクロアルキル、置換または非置換されたＥ、置換または非置換されたＯ−Ｅ、置換または非置換されたＯ−アルキルアリール、置換または非置換されたＯ−アリールアルキルで、置換の場合は、アルキル−、シクロアルキル−、またはアリール−基の一つ以上の水素原子のハロゲンによる置換が好ましい。また、Ｙは下記の化学式でもよい。
【化９】
（上式でＡ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｚ１、Ｚ２及びｐは上で定義した意味を有する）。好ましくは、ＹはＥであり、より好ましくは、Ｙは任意に置換されたフェニルである。
【００４８】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、Ｅは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキル基であるか、またはＥは少なくとも一つの芳香族環を含有し、またＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ及びＳＯ２の中から選択された一つ以上の基Ｘを含有することができる置換または非置換された単環式または多環式環系である。好ましい実施態様において、Ｅは単環式芳香族環または芳香族二環式または三環式環系、またはシクロアルキルである。環系中の炭素原子の置換の場合は、好ましくは１、２または３個の炭素原子が上で定義した通り基Ｘで置換される。
【００４９】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、Ｅは、好ましくは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルである。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、Ｅは一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、または一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたシクロアルキルである。
【００５１】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、好ましい置換体Ｒ′はニトロ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールであり、より好ましくは、Ｒ′はＢｒ、Ｆ、Ｃl、ＣＦ３、ＯＣＦ３、エトキシまたはメトキシである。
【００５２】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、好ましいヘテロアリール基は、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イルまたはオキサゾリルである。
【００５３】
化学式Iで、ｔは好ましくは１または２である。
化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶで、ｔは好ましくは０、１または２である。
化学式Iで、ｖは好ましくは０または１である。
化学式Ｉａまたは化学式ＩＶで、ｓは好ましくは０または１である。
【００５４】
化学式IIIで、ｒは好ましくは０である。
化学式IIIで、Ｌは好ましくは炭素または窒素原子である。
化学式IIIで、Ｍは好ましくは窒素原子または炭素原子である。
化学式IIIで、Ｇは好ましくは炭素、ＣＯまたは窒素原子である。
【００５５】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ、Ｍ及びＧは炭素原子で、ｒは０で、ｑは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環である。
【００５６】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ、Ｍ及びＧは炭素原子で、ｒは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環である。
【００５７】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌは炭素原子で、Ｍは窒素原子で、ＧはＣＯで、ｒは０で、ｑは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環であり、点線は存在しない。
【００５８】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌは炭素原子で、Ｍは窒素原子で、ＧはＣＯで、ｒは０で、ｔは１で、Ｅは Ｆ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環であり、点線は存在しない。
【００５９】
本発明の特に好ましい他の実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ及びＭは窒素原子で、ＧはＣＯで、ｒは０で、ｑは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環であり、点線は存在しない。
【００６０】
本発明の特に好ましい他の実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ及びＭは窒素原子で、ＧはＣＯで、ｒは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環であり、点線は存在しない。
【００６１】
また、特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ及びＭは炭素原子で、Ｇは窒素原子で、Ｚ１はＯで（したがってｒ=１）、ｑは０で、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環であり、点線は結合である。
【００６２】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｌ及びＭは炭素原子で、Ｇは窒素原子で、Ｚ１はＯで（したがってｒ=１）、ｔは１で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環で、点線は結合である。
【００６３】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｍは炭素原子で、Ｌ及びＧは窒素原子で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ａは５員環で、点線は結合である。
【００６４】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式IIIの化合物で、Ｍは炭素原子で、Ｌ及びＧは窒素原子で、ＥはＦ、Ｃl及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ａは５員環であり、点線は結合である。
【００６５】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２である。Ｄは好ましくはＳまたはより好ましくはＯ（ｍ=１の場合）である。
【００６６】
他の好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｍ及びｑは０で、Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキルまたはＥ、好ましくはＦ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、一つ以上の置換体Ｒ′により任意に置換されたフェニル、またはより好ましくは一つ以上のＦ、Ｃl、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３により任意に置換されたフェニルである。
【００６７】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは炭素環式非芳香族環系で、ＹはＨまたはＦであるか、またはＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００６８】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは炭素環式非芳香族環系で、Ｅ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００６９】
また、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３、メトキシ、エトキシまたはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは炭素環式非芳香族環系である。
【００７０】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３、メトキシ、エトキシまたはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは炭素環式非芳香族環系である。
【００７１】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは炭素環式非芳香族環系である。
【００７２】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系であるか、またはＹはＨまたはＦで、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００７３】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系であるか、またはＥ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００７４】
また、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系である。
【００７５】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系である。
【００７６】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物でＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＯにより置換された非芳香族環系である。
【００７７】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０で、ｔは１で、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系であるか、またはＹはＨまたはＦで、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルである。
【００７８】
本発明の特に好ましいもう一つの実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物でｑは０で、ｔは１で、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系であるか、またはＥ及びＹはそれぞれ置換または非置換されたフェニレン及びフェニルである。
【００７９】
また、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、Ｒ３はＨ（したがってｎ=１）で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系である。
【００８０】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＯ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系である。
【００８１】
更に、特に好ましい実施態様において、化学式I、化学式Ｉａ、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ＤはＳ（したがってｍ=１）で、ｎは０で、ｑは１で、ｔは１で、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは一つの炭素原子がＳにより置換された非芳香族環系である。
【００８２】
化学式I、化学式Ｉａ、化学式II、化学式IIIまたは化学式ＩＶの化合物で、ｑは０または１である。ｑが１でｎが０または１の場合、Ｄは好ましくはＯ（ｍ=１の場合）である。
【００８３】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式Iの化合物で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで（したがってｒ=１）、ＸはＣＯで、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、Ｙはまた、メトキシ、エトキシ、Ｃl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニルで、Ａは５員芳香族環系で、Ｒ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、Ａは５員炭素環系である。
【００８４】
本発明の特に好ましい実施態様において、化学式Iの化合物で、ｔは１で、Ｚ１はＯで、Ｚ２はＯで（したがってｒ=１）、ＸはＣＯで、ＥはＣl、Ｆ及び／またはＣＦ３またはＯＣＦ３で非置換または置換されたフェニレンで、ＹはＨまたはＦで、Ｒ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、Ａは５員炭素環系である。
【００８５】
本発明で使う化学式I、化学式Ｉａ、化学式III、または化学式ＩＶの化合物は、無機または有機酸または塩基と塩を形成できる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩、またはアンモニウム塩がある。
【００８６】
本発明の化合物を、ピリミジン代謝の抑制が有益な人間及び動物の多様な疾病、好ましくは人間の疾病に使用することができる。そのような疾病には下記のものがある。
−繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息または関節病症、特に関節症
−全ての形態のリウマチ
−急性免疫学的事件及び疾患、例えば敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、急性呼吸困難症候群、発作、再潅流傷害、ＣＮＳ損傷、深刻な形態のアレルギー、移植片対宿主及び対宿主性移植片反応、アルツハイマー病または発熱、再狭窄症、慢性肺炎症性疾病、珪肺症、肺サルコイドー症、骨再吸収疾病。これらの免疫学的事件は、また、免疫システムの好ましい調節及び抑制を含む、
−全ての類型の自家免疫疾病、特にリウマチ関節炎、リウマチ脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び非インシュリン依存性糖尿病、及び紅班性狼瘡、潰瘍性大膓炎、慢性炎症、炎症性腸疾患だけでなく、他の慢性炎症、慢性下痢、
−乾癬のような皮膚疾患
−進行性網膜萎縮
−日和見感染を含む全ての種類の感染。
【００８７】
本発明に係る化合物及びこれを使用して製造した薬剤は、細胞増殖疾患の治療、免疫学的疾病及び症状（例えば、炎症疾患、神経免疫学的疾患、自家免疫疾患等）の治療、または予防に一般的に有用である。
【００８８】
本発明の化合物は、また、免疫調節及び消炎薬剤の開発、またより一般的には、ピリミジン生合成の抑制が有益な疾病の治療に有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、更に、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、例えば、全ての形態の血液癌及び固形癌の治療に有用である。従って、本発明に係る化合物及びこれを使用して製造した薬剤は、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死の調節、または代謝の体系的変化、例えば、糖、脂質、または蛋白質代謝変化を誘導するのに一般的に有用である。これらは、例えば、毒性剤、照射、免疫療法、成長欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫調節障害、貧血等により引き起こされる細胞の減少、または破壊後血球成長及び発生（前造血効果）を含む細胞発生形成を支援するか、または組織発生及び退化の治療学的調節、及び細胞及び組織維持及び血球恒常性の治療学的変更を提供するために使用することもできる。
【００９０】
これらの疾病及び症状には、非制限的に血液癌（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）または固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直膓癌、非尿生殖器癌、胃腸癌、皮膚癌、膵贓癌、脳癌、子宮癌、結腸癌、頭頸部癌、及び卵巣癌、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底及び扁平細胞癌腫、カポジ肉腫及び骨肉腫などの肉腫）、再生不良性貧血及びディジョージ症候群、グレーブス病等、Ｔ−細胞関連疾患がある。
【００９１】
レフルノミドは、細胞培養液の中でＨＣＭＶ複製を抑制することが既に明らかになっている。眼部帯状疱疹は、先進国で感染性失明の最も一般的な原因である。米国だけで年間略５０、０００件が発生する。このうち、９０％は、初期感染の再発である。再発は抗ウイルス剤及びコルチコステロイドで治療する。もう一つのヘルペスウイルスである巨大細胞ウイルスは、エイズ患者においては、網膜損傷及び失明の一般的な原因になる。本発明の化合物を単独で、または他の抗ウイルス化合物、例えば、ガンシクロビル及びフォスカネットと共に使用することによって、そのような疾病を治療することができる。
【００９２】
また、本発明の化合物は人間及び動物において、原生動物感染により引き起こされる疾病に使用することができる。そのような獣医及び人間病原性原生動物は、好ましくは、アピコンプレクサ門または肉質鞭毛虫門の細胞内活動寄生虫、特にトリパノソーマ、プラースモーディア、リーシュマニア、バベシア及びタイレリア、クリプトスポリジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、サクロシスチダ（Ｓａｃｒｏｃｙｓｔｉｄａ）、アメーバ症、コクシジウム類及びトリチョモナジア（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉａ）である。これらの有効物質または相応する薬物は、熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる熱帯型マラリア、三日熱マラリア原虫または卵形マラリア原虫により引き起こされる三日熱マラリアの治療、及び四日熱マラリア原虫により引き起こされる四日熱マラリアの治療に特に適している。これらの物質は、更にトキソプラズマゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）により引き起こされるトキソプラズマ症、例えば、イソスポラベリー（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）により引き起こされるコクシジウム症、ブタ肉胞子虫により引き起こされるインテスチナルサーコスポリジオシス（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓａｒｃｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ）、赤痢アメーバにより引き起こされる赤痢、クリプトスポリジウムパルヴムにより引き起こされるクリプトスポリジウム症、クルーズトリパノソーマにより引き起こされるシャーガス病、トリパノソーマブルーセイローデシエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓ）またはガンビエンス（ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）により引き起こされる睡眠病、皮膚と内臓のみならず、他の形態のリーシュマニオシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉｏｓｉｓ）の治療に適している。これらの物質は、更に牛の東海岸熱を引き起こす病源体であるタイレリアパルブア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ ｐａｒｖａ）、アフリカで家畜のナガナ病を引き起こす病源体であるトリパノソーマコンゴレンゼコンゴレンゼ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）またはトリパノソーマビバクスビバクス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｖｉｖａｘ ｖｉｖａｘ）、トリパノソーマブルーセイブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）、スーラ病を引き起こすトリパノソーマブルーセイエバンシ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｅｖａｎｓｉ）、牛及びバッファローのテキサス熱を引き起こす病源体であるバベシアビゲミナ、ヨーロッパ牛のバベシア症のみならず、犬や猫、及び羊のバベシア症を引き起こす病源体であるバベシアボビス、羊や牛、及び豚のサーコシスチオシス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｏｔｉｓ）を引き起こす病源体であるサーコシスチスオビカニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｏｖｉｃａｎｉｓ）とサーコシスチスオビフェリス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｏｖｉｆｅｌｉｓ）、牛及び鳥類のクリプトスポリジウム症を引き起こすクリプトスポリジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、うさぎ、牛、羊、ヤギ、豚及び鳥類、特に、ニワトリと七面鳥のコクシジウム症を引き起こす病源体であるアイメリア属及びイソスポラ属種のような、獣医病原性原生動物により感染された動物の治療に適している。本発明の化合物の用途は、コクシジウム症あるいはマラリア感染の治療、または疾病治療用の薬物、または飼料の製造に特に好ましい。そのような治療は予防的または治癒的に使用できる。マラリアの治療の際、本発明の化合物を他の抗マラリア剤と併用できる。
【００９３】
本発明の化合物は、更に、ウイルス感染、また例えばニューモシスティスカリニにより引き起こされた他の感染に使用することができる。
【００９４】
化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの化合物及びその薬理学的に許容可能な塩を、動物、好ましくは哺乳動物、及び特に人間、犬及びニワトリに治療剤自体として、相互混合物として、または腸内や非経口使用を許容し、薬理学的に無毒性の通常の賦形剤と添加剤以外の有効成分として、化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの一つ以上の化合物の有効容量、またはその塩を含む医薬品の形態で投与できる。化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの化合物をまた、それぞれの化合物を生理学的に許容可能な酸、及び塩基と反応させることによって得られる化合物の塩の形態で投与できる。
【００９５】
治療剤を、例えば丸薬、錠剤、コート錠剤、糖衣錠、硬質軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは懸濁液の形態、またはエアロゾル混合物として経口で投与できる。一方、投与は例えば、坐剤の形態で直腸を通じ、または、例えば注射あるいは注入の形態の非経口で、または、例えば軟膏、クリームあるいはチンキ剤の形態で皮膚を通して行うこともできる。
【００９６】
薬剤組成物は、化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの有効化合物に加え、通常不活性のキャリア材料または賦形剤を含むことができる。従って、医薬品はまた添加剤、例えば充填剤、増量剤、錠剤分解物質、結合剤、流動促進剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味料、または芳香剤、緩衝物質、更に、溶媒や可溶化剤、またはデポ効果（ｄｅｐｏｔ ｅｆｆｅｃｔ）を得るのための作用剤だけでなく、浸透圧を変化させるための塩、コート錠剤、または酸化防止剤も含むことができる。薬剤組成物は、また、二つ以上の化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの化合物、あるいはその薬理学的に許容可能な塩及び他の治療有効物質を含むことができる。
【００９７】
従って、本発明の化合物を、一つの物質形態で単独または他の有効化合物等と共に、例えば、疾病の治療に対して、既に公知されている薬剤と共に使用することができ、併用の場合、有利で付加的な増大効果が注目される。人間に対する適合した投与量は５ないし５００ｍｇの範囲である。
【００９８】
医薬品を製造するため、薬理学的に不活性の無機、または有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、コート錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを製造するため、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、あるいはその誘導体、滑石、ステアル酸、またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤としては、例えば脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然または硬化油などがある。溶液及びシロップを製造するのに適した賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射液の製造に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオールまたは植物性油脂である。
【００９９】
容量は広範に変化させることができ、各個人の対しては、個人の状況に適したものでなければならない。前述の用途に対して適した投与量は、投与方式、治療する特定の症状及び目的とする効果により変わる。しかし、一般的には動物の体重１ｋｇ当たり約１ないし１００ｍｇ、好ましくは１ないし５０ｍｇの容量で満足できる結果が得られる。大型哺乳類、例えば人間に適した容量は、便宜上一日一回投与、２ないし４回分割投与、または持続放出式の方法で、約１０ｍｇないし３ｇ／日程度である。
【０１００】
一般に、本発明に係る好ましい投与形態である経口投与の場合、一日の容量は、人間の場合、一人当たり１０ｍｇないし５０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇが適している。他の投与形態の場合もまた、一日の容量はほぼ同じ範囲である。
【０１０１】
化学式I、Ｉａ、IIIまたは化学式ＩＶの化合物を、また、生体内で有効化合物を放出するプロドラッグ（プロドラッグ）の形で、もしくは適切に変形した形態で使用することができる。Ｒ６またはＲ１の好ましい実施態様のようなプロドラッグは、例えば遊離酸基をエステル基で遮断して得ることができ、順に生体内で遊離酸基に転換される[Ｆ．Ｗ．Ｓｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９（１９９９），１９２１−１９２６；Ａｄａ Ｒｅｐｈａｅｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０（２０００）３７９−３９１；Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（１９９９），５７５−５９７]。Ｒ６またはＲ１の好ましい実施態様に対する追加のプロドラッグは、文献[J．Ｈｅｒｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２００２），３３７９−３３９３]の開示の通り、カルボキシル酸基に対するもう一つの代謝−耐性等比体積の置換の場合のテトラゾールである。Ｒ５の好ましい実施態様に対する他のプロドラッグは、例えばアミジンをヒドロキシ基で遮断して得ることができ、順に生体内で遊離アミジンに転換される[Ｒ．Ｍ．Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，１９，（２０００），３４５４−３４７３]。
【０１０２】
１．シクロペンタ−１−エン−１、２、３−トリカルボキシル酸モノアミド及びシクロペンタ−１−エン−１、２、５−トリカルボキシル酸モノアミド及び誘導体の合成
クロロホルム（３ｍｌ）中に溶解されたシクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸メチルエステル（１当量、１ミリモル）の溶液を、還流下に７０℃で加熱して３００Ｗの太陽灯を照射した。Ｎ−ブロムスクシンイミド（１．０５当量）を加熱し、３時間の期間にわたって照射しながら、少しずつ添加した。加熱及び照射は、２時間続けた。反応が終了した後、（ＴＬＣで観察）、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去して残留物をヘキサン／エチルアセテート勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブルモ−シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸ジメチルエステルを６０ないし８０％収率で得た。
【０１０３】
３−ブルモ−シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸ジメチルエステルを不活性条件下アセトニトリルに溶解させた。テトラエチルアンモニウムシアン化物（１．１当量）を一度に添加した。混合物を反応の終了時まで（ＴＬＣで2時間観察）不活性気体下で撹拌した。溶媒を真空下で除去して残留物をヘキサン／エチルアセテート勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−シアノ−シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸ジメチルエステルを２５％収率で得た。
【０１０４】
３−シアノ−シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸ジメチルエステルを濃塩酸に溶解させて４時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。ＨＰＬＣにより生成残留物を精製して５０％収率で生成物を得た。シクロペンタ−１−エン−１、２、３−トリカルボキシル酸を酢酸無水物に懸濁させて８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生成された粗生成物を追加の精製せずに使用した。
【０１０５】
生成された無水物（１当量、１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させて、４−アミノビフェニル誘導体（１当量、１ミリモル）を溶液に添加した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、ＨＰＬＣにより残留物を精製して、シクロペンタ−１−エン−１、２、３−トリカルボキシル酸モノアミド及びシクロペンタ−１−エン−１、２、５−トリカルボキシル酸モノアミド誘導体を得た。
【０１０６】
２．シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸２−ヒドロキシアミド１−モノアミド誘導体の合成
ジメチルフォルムアミド（３ｍｌ）中のシクロ−１−エン−１、２−ジカルボン酸モノアミド（１当量、１ミリモル）及びＴＢＴＵ（１当量、１ミリモル）の溶液を室温で１０分間撹拌した。その後、Ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１当量、１ミリモル）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１当量、１ミリモル）を加えて溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＨＰＬＣにより残留物を精製して純粋な生成物を得た。
【０１０７】
３．３−ヒドロキシ−シクロペンテン−ジカルボン酸−モノアミド及び５−ヒドロキシ−シクロペンテン−ジカルボン酸−モノアミドの合成
クロロホルム（３ｍｌ）中の５、６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｃ]フラン−１、３−ジオン（１当量、１ミリモル）の溶液を還流下に７０℃で加熱した。溶液を３００Ｗの太陽灯で照射する間、Ｎ−ブロムスクシンイミド（１．２当量、１．２ミリモル）を少しずつ添加した。１時間後に、この溶液を室温まで冷却して、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させて、４−アミノ−ビフェニル−誘導体（１当量、１ミリモル）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して残留物をアセトニトリル／水に溶解させ、ＨＰＬＣにより精製して、３−ヒドロキシ−シクロペンテン−ジカルボン酸−モノアミド及び５−ヒドロキシ−シクロペンテン−ジカルボン酸−モノアミドを得た。
【０１０８】
４．シクロペンテンジカルボン酸２−モノアミド１−アルキルエステルの合成
５、６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｃ]フラン−１、３−ジオン（１当量、１ミリモル）をそれぞれのアルコール（３ｍｌ）に溶解させ、室温で１８時間撹拌して目的とするモノアルキルエステルを得た。その後、溶媒を真空下で除去し、追加の精製せずに残留物を次の段階で使用した。
【０１０９】
シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸モノアルキルエステル（１当量、１ミリモル）をジクロロメチレンに溶解させて、塩化チオニル（１．２当量、１．２ミリモル）を氷冷下混合した。混合物を室温で１時間撹拌して溶媒を真空下で除去した。また、追加の精製せずに生成物を次の段階で使用した。
【０１１０】
２−クロロカーボニル−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸アルキルエステルをジクロロメチレン（３ｍｌ）に溶解させてそれぞれの４−アミノ−ビフェニルを一度に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。生成物を再結晶により精製した。
【実施例１】
【０１１１】
３−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−２−エン−１、２−ジカルボン酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４００[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２】
【０１１２】
２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エン−１、３−ジカルボン酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４００[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例３】
【０１１３】
２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸メチルエステルＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例４】
【０１１４】
シクロペンタ−１−エン−１、２−ジカルボン酸１−[（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド]２−ヒドロキシアミドＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７１[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例５】
【０１１５】
３−ヒドロキシ−２−（２、３、５、６−テトラフルオロ−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例６】
【０１１６】
５−ヒドロキシ−２−（２、３、５、６−テトラフルオロ−３′−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４８０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例７】
【０１１７】
２−（３′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例８】
【０１１８】
２−（３′−エトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４０４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例９】
【０１１９】
２−（１′、３′−ジメトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４２０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１０】
【０１２０】
２−（１′、３′−ジメトキシ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=４２０[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１１】
【０１２１】
３−ヒドロキシ−２−（３、５、２′−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１２】
【０１２２】
５−ヒドロキシ−２−（３、５、２′−トリフルオロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１３】
【０１２３】
２−（２−クロロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１４】
【０１２４】
２−（２−クロロ−２′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３８８[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１５】
【０１２５】
２−（２′−クロロ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３９４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１６】
【０１２６】
２−（２′−クロロ−３、５−ジフルオル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３９４[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１７】
【０１２７】
２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例１８】
【０１２８】
２−（３−フルオロ−３′−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−エンカルボキシル酸ＬＣ／（＋）−ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ=３７２[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１２９】
３．ＤＨＯＤＨ活性の抑制分析
標準分析混合物は５０μＭデシクロユビキノン（ｄｅｃｙｃｌｏ ｕｂｉｃｈｉｎｏｎｅ）、１００μＭジヒドロオロテート、６０μＭ２、６−ジクロロインドフェノール、及び２０ｍＵ ＤＨＯＯＨを含有した。使用した組換え酵素の体積活性は３０Ｕ／ｍｌであった。測定を５０ｍＭトリスＨＣｌ（１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％トリトンＸ−１００、Ｐｈ８．０）の中で、３０℃で最終体積１ｍｌで行った。成分を混合し、反応はジヒドロオロテートの添加により出発した。反応過程の追跡は、６００ｎｍで２分間吸光度の減少を分光光度測定により測定することによって行った。
【０１３０】
抑制研究を追加の可変的な量の抑制剤を使用して標準分析で行った。ＩＣ５０値（５０％抑制に必要な抑制剤の濃度）を測定するために、五つ以上の相異なった抑制剤濃度を適用した。
【０１３１】
研究は人間の組換えＤＨＯＤＨだけでなく、Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ教授（Ｍａｒｂｕｒｇ、ドイツ）[Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１２４、（２０００）、６１−７６]により提供されていたネズミの組換えＤＨＯＤＨを使用して行った。
【０１３２】
実施例５、６、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８は<１μＭのIＣ５０−値（人間のＤＨＯＤＨ）を示した。実施例９及び１０は<５μＭのIＣ５０−値（人間のＤＨＯＤＨ）を示した。実施例１、２、３及び４は>５μＭのIＣ５０−値（人間のＤＨＯＤＨ）を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体において、
【化１】
上式で、
Ａは炭素数４ないし８の非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ９は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＨ、ＯＲ６またはＮＨＲ７で、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリールまたはＳ−シクロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化２】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｔは１ないし３で、
ｖは０ないし３である。
【請求項２】
下記化学式Ｉａの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体において、
【化３】
上式で、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＮＨＯＨであるか、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に５または６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化４】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、下記の化合物は除外する。
環Ａが６個の炭素原子、及びＣＺ１とＣＺ２置換体間に一つの二重結合を含有する非置換された炭素環で、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、ｓが０の化合物、１、３、５−トリベンジル−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、１、３−ジベンジル−５−（４−メトキシ−ベンジル）−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、１、３−ビス−（４−メトキシベンジル）−５−ベンジル−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、及び１、３−トリス−（４−メトキシベンジル）−２、４、６−トリオキソ−ピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール。
【請求項３】
下記化学式IIIの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体において、
【化５】
上式で、
点線は単一または二重結合を意味し、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
ＧはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ１またはＣＨＲ１で、
ＬはＮまたはＣＲ１で、
ＭはＮまたはＣＲ５で、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４またはＣＯで、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化６】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｔは０ないし３である。
【請求項４】
下記化学式ＩＶの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体であって、
【化７】
上式で、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール、−ＳＨまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７であるか、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素式環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環システム、または
【化８】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、下記の化合物は除外する。
５、５−ジメチル−４−フェニル−２−（３−フェニル−ウレイド）−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−クロロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−メトキシフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−メチルフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−ニトロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−５、５−ジメチル−２−（３−フェニル−ウレイド）−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−クロロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−メトキシフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−メチルフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、または４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−ニトロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル。
【請求項５】
遊離形態または薬学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体形態の請求項１ないし請求項４のいずれかに定義したような化合物及び薬学的に許容可能な剤または担体を含む薬学組成物。
【請求項６】
薬剤として使用するための請求項１による化合物。
【請求項７】
薬剤として使用するための、除外された化合物を含む請求項２による化合物。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項３による化合物。
【請求項９】
薬剤として使用するための、化合物を含む請求項４による化合物。
【請求項１０】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項１に定義したような化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項１１】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項２で除外した化合物を含み、請求項２に定義したような化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項１２】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項３に定義したような化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項１３】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項４で除外した化合物を含み、請求項４に定義したような化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項１４】
疾病または徴候がリウマチ、急性免疫学的疾患、自家免疫疾病、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、炎症性疾病、人間及び動物の原生動物感染により引き起こされる疾病、ウイルス感染及びニューモシスティスカリニにより引き起こされる疾病、繊維症、葡萄膜塩、鼻炎、喘息及び関節病症からなるグループの中から選択される請求項１０ないし請求項１３のいずれかに記載の用途。
【請求項１５】
ＤＨＯＤＨの抑制のための請求項１ないし請求項４のいずれかに定義したような化合物の用途。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項４のいずれかに定義したような化合物の製造方法。
【請求項１】
下記化学式Ｉの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体において、
【化１】
上式で、
Ａは炭素数４ないし８の非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ９は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＨ、ＯＲ６またはＮＨＲ７で、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリールまたはＳ−シクロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化２】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｔは１ないし３で、
ｖは０ないし３である。
【請求項２】
下記化学式Ｉａの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体において、
【化３】
上式で、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＮＨＯＨであるか、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に５または６員複素環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化４】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、下記の化合物は除外する。
環Ａが６個の炭素原子、及びＣＺ１とＣＺ２置換体間に一つの二重結合を含有する非置換された炭素環で、Ｚ１=Ｚ２=Ｏで、ｓが０の化合物、１、３、５−トリベンジル−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、１、３−ジベンジル−５−（４−メトキシ−ベンジル）−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、１、３−ビス−（４−メトキシベンジル）−５−ベンジル−２、４、６−トリオキソピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール、及び１、３−トリス−（４−メトキシベンジル）−２、４、６−トリオキソ−ピロロ[３、４−ｄ]イミダゾール。
【請求項３】
下記化学式IIIの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体において、
【化５】
上式で、
点線は単一または二重結合を意味し、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
ＧはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ１またはＣＨＲ１で、
ＬはＮまたはＣＲ１で、
ＭはＮまたはＣＲ５で、
Ｚ１はＯ、ＳまたはＮＲ５、ＮＲ４ＣＯＮＲ４、ＣＯＮＲ４またはＣＯで、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、−ＳＨ、ヘテロアリールまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系、または
【化６】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｒは０または１で、
ｑは０または１で、
ｔは０ないし３である。
【請求項４】
下記化学式ＩＶの化合物及びその塩及び、生理学的官能性誘導体であって、
【化７】
上式で、
Ａは４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する非芳香族環系で、環系が少なくとも一つの二重結合を含み、環中の炭素原子の中で一つ以上は基Ｘにより置換でき、この時ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４、ＳＯ、ＣＯ及びＳＯ２からなるグループの中から選択され、
ＤはＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ４またはＣＨ２で、
Ｚ１及びＺ２は互いに独立的にＯ、ＳまたはＮＲ５で、
Ｒ１は独立的に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、−ＣＯ２Ｒ"、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ*Ｒ"、−ＣＲ"Ｏ、−ＳＯ２−ＮＲ*Ｒ"、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｒ"、−ＳＯ−Ｒ*、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、−ＮＲ"−ＣＯ２−Ｒ′、−ＮＲ"−ＣＯ−Ｒ*、−ＮＲ"−ＳＯ２−Ｒ′、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ２−Ｒ*、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ*Ｒ"、シクロアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヘテロアリール、−ＳＨまたはアルキルで、
Ｒ*は独立的に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ"は独立的に水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルで、
Ｒ２はＨまたはＯＲ６、ＮＨＲ７、ＮＲ７ＯＲ７であるか、またはＲ２はＲ８に結合された窒素原子と共に６員複素式環を形成するが、Ｒ２は−[ＣＨ２]ｓで、Ｒ８は存在せず、
Ｒ３はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキルまたはハロアルキルで、
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキルまたはアリールで、
Ｒ６はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対称（アシルオキシ）アルキルジエステルまたはジアルキルホスフェートで、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキルまたはＯ−シクロアルキルで、
Ｒ８は水素またはアルキルで、
Ｅはアルキルまたはシクロアルキル基または一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環系で、
Ｙは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、一つ以上の基Ｘを含有でき、少なくとも一つの芳香族環を含有する置換または非置換された単環式または多環式環システム、または
【化８】
で、
ｍは０または１で、
ｎは０または１で、
ｐは０または１で、
ｑは０または１で、
ｓは０ないし２で、
ｔは０ないし３であるが、下記の化合物は除外する。
５、５−ジメチル−４−フェニル−２−（３−フェニル−ウレイド）−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−クロロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−メトキシフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−メチルフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、２[３−（４−ニトロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４−フェニル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−５、５−ジメチル−２−（３−フェニル−ウレイド）−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−クロロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−メトキシフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−メチルフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル、または４−（４−クロロフェニル）−２[３−（４−ニトロフェニル−ウレイド）]−５、５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−フラン−３−カルボキシル酸メチルエステル。
【請求項５】
遊離形態または薬学的に許容可能な塩または生理学的官能性誘導体形態の請求項１ないし請求項４のいずれかに定義したような化合物及び薬学的に許容可能な剤または担体を含む薬学組成物。
【請求項６】
薬剤として使用するための請求項１による化合物。
【請求項７】
薬剤として使用するための、除外された化合物を含む請求項２による化合物。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項３による化合物。
【請求項９】
薬剤として使用するための、化合物を含む請求項４による化合物。
【請求項１０】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項１に定義したような化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項１１】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項２で除外した化合物を含み、請求項２に定義したような化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項１２】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項３に定義したような化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項１３】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの抑制が有益な疾病または治療徴候の治療に使用するための薬剤の製造において、請求項４で除外した化合物を含み、請求項４に定義したような化合物またはその生理学的官能性誘導体または薬学的に許容可能な塩の用途。
【請求項１４】
疾病または徴候がリウマチ、急性免疫学的疾患、自家免疫疾病、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、炎症性疾病、人間及び動物の原生動物感染により引き起こされる疾病、ウイルス感染及びニューモシスティスカリニにより引き起こされる疾病、繊維症、葡萄膜塩、鼻炎、喘息及び関節病症からなるグループの中から選択される請求項１０ないし請求項１３のいずれかに記載の用途。
【請求項１５】
ＤＨＯＤＨの抑制のための請求項１ないし請求項４のいずれかに定義したような化合物の用途。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項４のいずれかに定義したような化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００６−５１１５６４（Ｐ２００６−５１１５６４Ａ）
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６１３３２（Ｐ２００４−５６１３３２）
【出願日】平成１５年１２月１７日（２００３．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４４３４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６７４６
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５０５２３６３９９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１７日（２００３．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４４３４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６７４６
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５０５２３６３９９）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]