【課題】抗体中の結合性部位と連結しているＡＡ標的化剤−リンカー複合体を含むＡＡ標的化化合物及び、異常血管形成と関係がある障害を治療するための方法を含む、化合物の様々な使用方法を提供する。
【解決手段】特定のアミノ酸配列と実質的に相同の配列を含むペプチドを含む抗血管形成（ＡＡ）標的化剤。ＡＡ標的化剤を含む、医薬組成物。血管形成を阻害もしくは低減する、または血管形成障害に関連する疾患もしくは症状を治療もしくは予防するための方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
【表１】

と実質的に相同の配列を含むペプチドを含む抗血管形成（ＡＡ）標的化剤
［ここで、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_１〜５Ｍｅ、ジクロロベンゾイル（ＤＣＢ）、ジフルオロベンゾイル（ＤＦＢ）、ピリジニルカルボキシレート（ＰｙＣ）もしくはアミド−２−ＰＥＧ、アミノ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
Ｒ^２は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ_６Ｈ_５、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＮＨＯＣＨ_３、ＮＨＯＣＨ_２ＣＨ_３、カルボキシ保護基、脂質脂肪酸基または炭水化物であり、
ここで、
Ｑ^１、Ｅ^８、（ＡｃＫ）^９、Ｋ^１１、Ｔ^１２、Ｄ^１５、Ｑ^１６、Ｍ^１８、Ｌ^１９またはＧ^２２のうちの１つは、抗体中の結合性部位と直接的にまたは中間体リンカーを介して共有結合可能な求核性側鎖を含む連結残基によって置換されており、前記連結残基は、Ｋ、Ｙ、Ｔ、リシンの相同体、ホモシステイン、ホモセリン、ＤａｐおよびＤａｂ、またはＮ末端もしくはＣ末端を含む群より選択される］。
【請求項２】
前記連結残基がＫ、Ｙ、Ｔ、ＤａｐおよびＤａｂからなる群より選択される、請求項１に記載のＡＡ標的化剤。
【請求項３】
前記連結残基がＫである、請求項２に記載のＡＡ標的化剤。
【請求項４】
（ＡｃＫ）^９、Ｋ^１１、Ｔ^１２、Ｄ^１５、Ｑ^１６、Ｍ^１８およびＬ^１９のうちの１つが前記連結残基によって置換されている、前記請求項のいずれかに記載のＡＡ標的化剤。
【請求項５】
Ｋ^１１が前記連結残基によって置換されている、前記請求項のいずれかに記載のＡＡ標的化剤。
【請求項６】
Ｒ^１がＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、前記請求項のいずれかに記載のＡＡ標的化剤。
【請求項７】
Ｒ^２がＮＨ_２である、前記請求項のいずれかに記載のＡＡ標的化剤。
【請求項８】
式
Ｌ−［ＡＡ標的化剤］または
Ｌ’−［ＡＡ標的化剤］
を有する化合物
［式中、
［ＡＡ標的化剤］は、前記請求項のいずれかに記載のＡＡ標的化剤であり、Ｌは式−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を有するリンカー部分であり、Ｌ’は式−Ｘ−Ｙ−Ｚ’を有するリンカー部分であり、ここで、
Ｘは、前記連結残基のアミノ末端、カルボキシ末端または側鎖を介してＡＡ標的化剤に結合しており、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｆ、ＣＬ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される任意の原子を含む生物学的に適合する接続鎖であり、ポリマーまたはブロックコポリマーを含んでよく、
Ｙは、少なくとも環構造を含む存在していてもよい認識基であり、
Ｚは、抗体中の結合性部位においてアミノ酸側鎖と共有結合を形成することができる反応基であり、
Ｚ’は、抗体中の結合性部位においてアミノ酸側との共有結合を含む結合部分である］。
【請求項９】
環構造Ｙが、置換されていてもよい構造
【化１】

を有する、請求項８に記載の化合物
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、独立に、炭素または窒素であり、ｆは、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Ｙは、十分な原子価の任意の２つの環位置においてＸおよびＺに独立に結合しており、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅまたはｆのうちの４つ以下は、同時に窒素であり、好ましくは、環構造中のａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは、それぞれ炭素である］。
【請求項１０】
環構造Ｙがフェニルである、請求項８および９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺまたはＺ’が、存在する場合、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、少なくとも１個の置換基は、１，３−ジケトン部分、アシルβ−ラクタム、活性エステル、α−ハロケトン、アルデヒド、マレイミド、ラクトン、無水物、α−ハロアセトアミド、アミン、ヒドラジドまたはエポキシドである、請求項８から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも１個の置換基が、置換１，３−ジケトンまたはアシルβ−ラクタムからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、存在する場合、構造
【化２】

を有し、
Ｚ’が、存在する場合、構造
【化３】

［式中、ｑ＝０〜５である］
を有し、抗体−Ｎ−が、存在する場合、抗体中の結合性部位における側鎖との共有結合である、
請求項８から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、前記連結残基に結合しており、置換または非置換であり、−Ｒ^２２−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ］_ｔ−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−シクロアルキル−Ｒ^２３−、−Ｒ^２２−アリール−Ｒ^２３−または−Ｒ^２２−ヘテロシクリル−Ｒ^２３−から選択され、ここで、
Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^ｂ−、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１〜５０アルキレン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_１〜５０ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_２〜５０アルケニレンまたは置換もしくは非置換のＣ_２〜５０ヘテロアルケニレンであり、
Ｒ^ｂは、各出現時、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_０〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のアリール−Ｃ_０〜６アルキルであり、
ｔ＝２〜５０であり、
Ｒ^２２およびＲ^２３のサイズは、Ｘの主鎖長が約２００個以下の原子となるようなものである、
請求項８から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが
【化４】

である、請求項８から１４のいずれか一項に記載の化合物
［式中、ｖおよびｗは、Ｘの主鎖長が６〜１２個の原子となるように選択される］。
【請求項１６】
Ｘ−Ｙが
【化５】

である、請求項１５に記載の化合物
［ｖ＝１または２、ｗ＝１または２、Ｒｂは水素である］。
【請求項１７】
配列番号１３９に記載のペプチドを含む、請求項８から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式
【化６】

を有する、請求項８から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ基が、抗体中の結合性部位と共有結合している、請求項８から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
構造
【化７】

を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
抗体が触媒抗体であり、好ましくはアルドラーゼ触媒抗体である、請求項１９および２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記抗体が、ｈ３８ｃ２由来のＶ_ＨおよびＶ_Ｌドメインを含む全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ_ｖ、ｄｓＦ_ｖ、ｓｃＦ_ｖ、Ｖ_Ｈ、ダイアボディもしくはミニボディであるか、またはｈ３８ｃ２由来のＶ_ＨおよびＶ_ＬドメインならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４からなる群より選択される定常ドメインを含む抗体である、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
抗体がｈ３８ｃ２ ＩｇＧ１である、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
治療有効量の請求項８から２３のいずれか一項に記載の化合物または請求項１から７のいずれか一項に記載のＡＡ標的化剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
５−フルロウラシル、イリノテカン、オキシラプラチン、ベバシズマブおよびセツキシマブからなる群より選択される化合物であることが好ましい、治療有効量の１種または複数の化学療法剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
血管形成を阻害もしくは低減する、または血管形成障害に関連する疾患もしくは症状を治療もしくは予防するための方法における、請求項１から７のいずれか一項に記載のＡＡ標的化剤、または請求項８から２３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２４および２５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７−１】

【図７−２】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【公開番号】特開２０１２−１２１８８６（Ｐ２０１２−１２１８８６Ａ）
【公開日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２８３６１９（Ｐ２０１１−２８３６１９）
【出願日】平成２３年１２月２６日（２０１１．１２．２６）
【分割の表示】特願２００９−５３５８７８（Ｐ２００９−５３５８７８）の分割
【原出願日】平成１９年１１月１２日（２００７．１１．１２）
【出願人】（５０９１２９２４４）コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】