接着剤結合した剤形
好都合に小さな部分に破断可能な事前形成サブユニットの接着剤結合した集合体である医薬品剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、互いに接着剤結合された事前形成サブユニットの集合を具える固形医薬品剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
高価かつ扱いづらい計測デバイスを用いる必要なしに消費者が様々な物質を使用することを可能にする事前測定された物質量を取り扱うために、錠剤又はカプセルのような剤形を提供することは公知である。本発明の一理由は、１又はそれ以上の薬剤のフレキシブルな投与を可能にすることである。
【０００３】
Ｉｔｏらによる前例のない日本国特許出願公開公報Ｈ６−９３７５（ここでは、「Ｉｔｏ」とする）は、接着剤として作用する「セメント」によって結合される小さな「単位錠剤」（ここでは、「サブユニット」、「錠剤サブユニット」又は「カプセルサブユニット」）からなる錠剤を開示している。結合部分はセメントであると明示的に述べられており、単位錠剤が完全なままで破断可能であると主張している。機械的に又は溶解によるかのいずれかで、前記セメント結合部分を介して破断することの実用性はさておき、前記出願は各々が完全な単位錠剤を具える、より小さな錠剤構造の錠剤製品を開示している。前記出願は「単位錠剤」ではない錠剤ユニットを開示していない。更に、前記出願は開示した前記錠剤の製造方法が特異である。製造の前記方法は結合されるべき単位錠剤を並べる（「一致させる」）ステップと、ついで、セメントで「接続部分」を形成するステップからなる。前記出願は同時には別のサブユニットに並べ又は隣接しない、不活性サブユニットに接着剤を塗布することによって前記錠剤を製造することを開示していない。
【０００４】
更に、Ｉｔｏは前記出願のサブユニットは、「単位錠剤」であると述べているので、錠剤破断を促進するのに一般的に用いられる単位錠剤の刻み目を生成することは意図されていない。更に、錠剤サブユニットの二分する部分を線引きすることによって錠剤破断を促進することができるプリントマークのような錠剤上のマーキングは、Ｉｔｏの出願では同様に含まれていない。本発明は、刻み目、プリントマーク又は錠剤破断を導き又は促進することができる錠剤サブユニットを示すのに「分離マーク」又は「分離マーキング」という用語を利用している。
【０００５】
本発明は、前記出願が発明の剤形が全面的に摂取されるか、さもなくば、錠剤サブユニットを、分子を形成する不可分の原子のような「構築ブロック」とみなして、「セメント」を介してのみ破断されるか分割されるかといういずれかを意図している点で、Ｉｔｏの開示及び開示の含意とはっきりと異なっている。対照的に、本発明は前記剤形の錠剤サブユニット部分を介して破断されるのに適応する剤形を開示している。従って、前記剤形を破断する方法は、錠剤サブユニットを介して、接着剤（セメント）を介さない破断するステップを含んでいる。
【０００６】
本発明はいずれかの活性医薬品成分（すなわち、「薬剤」）を欠く錠剤サブユニットについて述べるために、一般的な用語「不活性（ｉｎｅｒｔ）」を利用する。「不活性」が、いずれかの制御−放出機能を欠くか制御放出機能を有するかのいずれかの錠剤サブユニットを含むことを意図している。「非活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）」という用語はいずれかの活性医薬品成分がなく、いずれかの直接的な放出機能もない錠剤サブユニットを示すために利用される。従って、いずれの非活性錠剤サブユニットは不活性とも見なされるが、不活性錠剤サブユニットは非活性であってもそうでなくともよい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は新規の剤形及びその製造方法、更に前記剤形を破断する方法と前記剤形の破断部分の投与方法に関する。
【０００８】
本発明は、複数の接着剤結合されたサブユニットを具える固体医薬品剤形を提供する。前記剤形は少なくとも１又はそれ以上の下記のもの：
Ａ．（ｉ）第１の不活性錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）第２の活性サブユニットと；
Ｂ．（ｉ）少なくとも２０ｍｇの質量を有する薬理学的非活性層を用いた第１の錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）第２のサブユニットと；
Ｃ．分離マークを提供される錠剤サブユニットと；
Ｄ．（ｉ）第１の錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）前記第１の錠剤サブユニットに接着剤結合された第２のカプセルサブユニットと；
を含んでいる。
【０００９】
前記剤形は、好ましくは錠剤だが１又はそれ以上のカプセルサブユニットをできる限り含む、複数の事前形成されたサブユニットに間挿され、結合（又は、「結合（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）」又は「結合（ｂｏｎｄｉｎｇ）」）する適当な接着物質からなる。本発明は、少なくとも１の下記の新規態様：
Ａ．好ましい実施例においては、活性薬剤を有する少なくとも１の錠剤サブユニット（「活性サブユニット」）と、薬理学的な非活性物質のみで生成された少なくとも１の錠剤サブユニット（「不活性サブユニット」）とを含む剤形がここに開示されているが、一方、Ｉｔｏは非活性サブユニットでのみ生成された例示的なプラシーボ錠剤を開示するのみである
Ｂ．別の好ましい実施例においては、少なくとも１の活性サブユニットが、好ましくは刻み目である分離マークを有する、互いに接着剤結合された２又はそれ以上の活性サブユニットを含んでいる
Ｃ．別の好ましい実施例においては、剤形は、１又はそれ以上の不活性錠剤へ接着剤結合された２又はそれ以上の活性サブユニットを有し、前記実施例においては、刻み目のような分離マークは選択的である
Ｄ．別の実施例においては、カプセルサブユニットは錠剤サブユニットへ接着剤結合されうる
Ｅ．別の好ましい実施例においては、本発明は、いずれかの活性サブユニットに損傷を与えることなく、各々が容易に破断可能な不活性サブユニットに近接する複数の活性サブユニットを具える剤形を含んでいる。
【００１０】
本発明の剤形の非活性錠剤サブユニットが、好ましくは、刻み目である分離マークを提供される錠剤サブユニットのように、破断されるように適応し、このようなサブユニットは選択的に活性又は非活性サブユニットにすることができる。活性錠剤サブユニットは、都合よく破断可能になるように適応させることもでき、刻み目のような分離マークを提供されうる。
【００１１】
ここでの活性サブユニットは、１つの薬剤又は複数の薬剤の薬理学的な有効量を含んでいる。「薬剤」、「活性薬剤」、「活性医薬品成分」又は「活性成分」、「活性医薬品化合物」等が、米国においては、食品医薬品局によって規制されているような医薬品だけではなく、ビタミンやミネラルも含んでいる。
【００１２】
多くの場合においては、不活性サブユニットは２つの別個の活性サブユニットを連結する。ここで用いられるように「不活性錠剤サブユニット」という用語は、錠剤化装置上で生成される構造ユニットを意味し、構造ユニットは剤形で用いられる量での検出可能な薬理学効果を有しない薬学的に許容可能な物質、例えば賦形剤、希釈剤、注入剤等を含んでいる。「非活性サブユニット」という用語が用いられる場合、検出可能な薬理学的効果を有さず、制御された放出機能を有しないサブユニットについて述べるために用いられる。
【００１３】
本発明は、投与用の剤形の所定部分を正確に提供し、並びに全体の剤形を正確に提供する方法を提供している。常にではないが好ましくは、本発明のサブユニットを破断することは、サブユニット間の接着剤結合を破断すること、損傷すること、溶解すること等を含まない。本発明は、剤形の一使用法が、それらを結合する接着剤結合の別個の部分を介して破断することを含む２又はそれ以上のサブユニットを介して破断することを含むことができる。
【００１４】
本発明は、固体医薬品剤形の活性サブユニットの一部分を、活性サブユニットを具える一部分を得るために、活性サブユニットを介して前記医薬品剤形を破断することによって投与し、次いで、その必要に応じて、患者に活性サブユニットを有する前記部分を経口投与する方法を更に含んでいる。
【００１５】
更なる実施例は、前記不活性錠剤サブユニットを最初に破断することによって不活性錠剤サブユニットへ接着剤結合された少なくとも２の活性サブユニットを有する剤形の１の活性サブユニットを投与し、その後に、前記部分のうちの１つを、患者又はその他の適切なホストに投与する方法に向けられている。破断することによって形成された剤形や部分は、経口のような経腸的に与えられることが意図されている。鼻腔胃管又は胃瘻管を介して、又は経直腸的に、といったその他の投与手法は、同様に考慮されている。
【００１６】
本発明は、本発明の方法を経て破断することによって形成された剤形全体の一部分を破砕することを考慮しており、栄養管等を介する投与はうまく果たすことができる。
【００１７】
本発明は：
（ａ）第１に、接着剤を第１の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットに塗布し；
（ｂ）第２に、接着剤を含む前記第１の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットを、第２の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニット（同様に接着剤が塗布されても良い）とを結合し、選択的にサブユニットに圧力を与える；
ことによって、固体医薬品剤形を生成する方法を更に含んでいる。
【００１８】
当然のことながら、最終的な剤形は、使用するのに安全にすべきことと、所望のユーザによって、最も好ましく体内へ取り込む（例えば、経口摂取）ことができることとを除けば、サブユニット又は最終的な剤形のいずれの性質、容量、活性又は非活性成分、大きさ又は形状に制限は置かれない。
【００１９】
本発明は、１の凝集性剤形を形成するために、サブユニットを互いに接着することができる十分な接着能力を有する物質を利用している。商業上の使用については、前記剤形は患者、看護師、薬剤師等に届くまで、製造及び輸送段階を通じて無傷のままであることが好ましい。これらの新規の剤形は多くの実施例を有し、制限なく、多くの異なる配合、多くの異なる形状、活性成分の型、非活性成分の型等を具えることができる。本発明の実施例を示す実例は、ここでは例示するために与えられ、本発明の範囲内にある有効な可能性の数を制限しない。
【００２０】
更に、本発明の主要な目的は、不活性リンカサブユニットに接着剤結合された１以上の分離生成された活性サブユニットの中に、１又はそれ以上の活性又は非活性成分を含む新規の医薬品剤形を提供することであり、前記剤形は、前記剤形に含まれる１つの薬剤又は複数の薬剤の所定量を提供するために、活性サブユニット内の１つの位置又は複数の位置で前記剤形を破断することによって、２又はそれ以上の部分に分離することができる。
【００２１】
更に、本発明の目的は、不活性リンカサブユニットに接着剤結合された１以上の分離生成された活性サブユニットの中に、１又はそれ以上の活性又は非活性成分を含む新規の医薬品剤形を提供することであり、前記剤形は、前記剤形に含まれる１つの薬剤又は複数の薬剤の所定量を提供するために、１又はそれ以上の活性サブユニット内で、及び、活性サブユニット不活性リンカサブユニット内の複数の位置で前記剤形を破断することによって、２又はそれ以上の部分に分離することができる。
【００２２】
更に、本発明の目的は、不活性サブユニットに接着剤結合された１以上の分離生成された活性サブユニットの中に、１又はそれ以上の活性又は非活性成分を含む新規の医薬品剤形を提供することであり、前記剤形は、前記剤形に含まれる１つの薬剤又は複数の薬剤の所定量を提供するために、不活性サブユニット内の１つの位置又は複数の位置で前記剤形を破断することによって、２又はそれ以上の部分に分離することができる。
【００２３】
本発明のこれら及びその他の目的は、本明細書から明らかになるであろう。
【００２４】
「サブユニット」はここでは、活性サブユニット、カプセルサブユニット、又は、不活性錠剤サブユニットか、非活性錠剤サブユニットかのいずれかで分類される事前形成された構造のことである。接着物質のような材料、又はサブユニットを被膜するのに用いることができる、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような薄膜は、それ自体を薄膜とは見なさない。
【００２５】
「事前形成された」は、サブユニットの製品を分離することである。本発明の剤形の錠剤サブユニットは、錠剤として生成され、本発明の剤形の一部となる場合、サブユニットとなる。同様の考察が本発明のカプセルサブユニットに当てはまる。
【００２６】
本発明の錠剤サブユニットは、公知のように層をなした構造である。本発明は、破断点として働くために複数の層を具える錠剤の薬理学的に非活性な層を含み、従って、前記薬理学的な非活性層は、不活性錠剤サブユニットのように、本発明では同様の機能を果たす。前記非活性層は、好ましくは少なくとも２００ｍｇ、より好ましくは、５０乃至９００ｍｇ、又は１５０ｍｇ乃至７５０ｍｇ又は４００乃至６００ｍｇの質量；少なくとも１０立方ｍｍ、及び、より好ましくは２５立方ｍｍの容積；及び／又は少なくとも１ｍｍ、より好ましくは２ｍｍの剤形の長軸に沿った長さを有している。従って、前記非活性層は破断部分として作用することにより、剤形再分割の役割を果たしている。
【００２７】
「錠剤」及び「カプセル」は、通常の方法で定義されている。活性サブユニットは１又はそれ以上の薬剤を含むことができる。
【００２８】
「医薬品剤形」は、ここでは、互いに接着剤結合した２又はそれ以上のサブユニットを含む固体剤形のことである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、１の活性サブユニットが１つの薬剤又は複数の薬剤を具え、カプセルサブユニットが活性サブユニット（臨床試験用のプラセボ製剤を除いて）であり、不活性錠剤サブユニットは薬剤がないことを考慮している。
【００３０】
本発明の剤形は、タブレット用パンチ及びダイ（錠剤）、又はカプセル化装置（カプセル）のような手段で所望の構成で形成された個別の錠剤又はカプセルを結合することによって生成することができる。この製造方法は制限されない。結合の方法は、接着特性を有する材料に関係する。更にサブユニット間は非接着特性を有する材料にすることができる。
【００３１】
剤形は、複数の様々な断面形状を有し、限定なしに、円型錠剤、半円、楕円、台形、三角形、矩形等の等を含み、互いに接着剤結合された活性サブユニットと不活性錠剤サブユニットを具える。本発明の好ましい実施例においては、活性サブユニット及び／又はカプセルサブユニットは、前記サブユニットの機能を損傷することなく、エンドユーザ、看護師、薬剤師等による便利な方法で互いから分離することができる。このような剤形からの少なくとも１つの活性サブユニットの分離は（不活性錠剤サブユニットがあってもなくても）手作業で行うことができるが、手作業での分離ができない、又は、１又はそれ以上のサブユニットを損傷しないのが不可能な場合がある。このような場合において、剤形全体からの少なくとも１つのサブユニットの便利な機械的な分離手段が存在することは本発明の範囲であり、商業的に利用可能なタブレットカッタ、キッチンナイフ等のような道具を利用する。本発明は形状の変化を伴うサブユニットを具える剤形を考慮するので、剤形が２以上のサブユニットを含むのであれば、標準的なタブレットカッタを用いることは便利ではなく、従って、損傷のないサブユニット分離の容易さを最適化するために、特異な剤形に特別に適用されるタブレットカッタを生成することが所望されることは、本発明の範囲内である。
【００３２】
本発明の手順の使用によって、２又はそれ以上の分離サブユニットを含む医薬品剤形が生成される。
【００３３】
一般的に、有効量の接着剤が二面を互いに結合するのに用いられる。必要な接着剤の量に関して、制限は示していない。必要な接着剤の量は、大きさや剤形の密度等といった複数のファクタに依存している。一般的には、最小量の接着剤が好ましい。一般的には、接着剤の量は、約０．５乃至１００平方ｍｍの領域にわたり広げた、０．１から５ｍｉｌまでの接着剤を意味し、多かれ少なかれ、特定の錠剤の大きさと領域と互いに結合される表面の数とに依存している。獣医学の剤形の場合、このような領域は有意に増加する。
【００３４】
図１は、２つの活性サブユニット５２と５４を示し、それぞれ不活性錠剤サブユニット５６によって結合された本発明の模式的な側面図である。接着剤は活性サブユニット５２を不活性錠剤サブユニット５６の一方に結合し、活性サブユニット５４を不活性錠剤サブユニット５６の他方に更に結合する。活性サブユニット５２は、例えば、不活性錠剤サブユニット５６を介して切断することによって、又は、活性サブユニット５２と５４を把持し、不活性錠剤サブユニット５６の中心に、回転応力又は垂直応力を含む力を加えることによって、互いを都合よく分離することができる。
【００３５】
図は刻み目を入れるのに必ずしも線は引かれておらず、剤形又はサブユニットの大きさ又は形状を制限することは意図していない。図１のサブユニット５６のような不活性錠剤サブユニットは、一般的には２０ｍｇより大きい、より好ましくは５０ｍｇから９００ｍｇまでの、又は、更により好ましくは１５０乃至６００ｍｇの、又は更により好ましくは４００乃至５００ｍｇの質量を有することができる。長さと厚さは、剤形は経腸的に投与可能にできることを選択的に保証する一方、包装、輸送及び出荷時に過度量の破断を避けるのに十分なロバスト性となる。
【００３６】
図２に示したように、円形（１０セント硬貨形状のようなコイン形状）である剤形は、不活性錠剤サブユニット６２と６４を有する上面図で示され、各々が、刻み目６８を有する、刻み目を入れた不活性錠剤サブユニット６６に結合される。不活性錠剤サブユニット６６は、活性サブユニット６２か、活性サブユニット６４かのいずれかに損傷を与えることなく、便利に手作業で、又は機械的に破断することができる。選択的に、この型の剤形は同様に刻み目を入れられた片方又は両方の活性錠剤を有することができる。
【００３７】
図３は、接着物質を介して、破断した場合に、経口摂取するために、１又はそれ以上のサブユニットを提供することのできる不活性錠剤サブユニット要素７９に結合された、４つの活性サブユニット７２、７４，７６、及び７８を示している。
【００３８】
図４は３つの活性サブユニット８０、８２及び８４を示す図であり、どれも互いに結合していないが、総てが活性サブユニットの逆末端の不活性錠剤サブユニット８５及び８６へ結合されている。不活性サブユニットを介して剤形を破断することは、どの活性サブユニットにも損傷を与えることなく成し遂げられる。活性サブユニットが一末端側だけ不活性錠剤サブユニットへ接着される同様の設計は図示していない。実際は、活性サブユニット間にあるギャップ８７と８９は、示したよりも小さくすることができる。図４は、そのように変更された活性サブユニットが、実際に接触できる可能性を除外していない。
【００３９】
図５は３つのサブユニットを具える剤形の図である。活性サブユニット９２と９４は、サブユニット９０内に形成される窩洞形式（くぼみ）９２Ａと９４Ａへ接着剤結合される。サブユニット９０は活性成分を含む活性サブユニットにすることができ、又は、サブユニット９０は不活性錠剤サブユニットにすることもできる。図５と類似した剤形は、形成された窩洞形式又はくぼみの変化を伴う形状の変化においてなされる。全体の剤形が摂取可能である。剤形は、剤形内の活性サブユニットを２つの部分に分離するために、刻み目９６で破断することができる。
【００４０】
図６に示されているように、本発明の剤形は、それぞれに刻み目マーク５、７及び９を含み、層状構造を形成するために少量の接着剤６で互いに接着剤結合された、実質的にフラットな活性サブユニット８、１０、及び１２の積み重なった多層配列を具えている。
【００４１】
図７は、３つの活性サブユニット１４、１６、及び１８が、各々の活性サブユニットの側方に接着剤結合された不活性錠剤サブユニット２０及び２２と一緒に保持されている剤形を示している。図７は錠剤の側方での２つの不活性錠剤サブユニットを示しているが、安定し、かつ有用な剤形を形成するために配置される、１つのみ、２つ、又は複数の不活性錠剤サブユニットを用いることは可能である。
【００４２】
図８は活性成分を含む末端３６と３８を結合する不活性錠剤サブユニット３４を有する剤形の上面図を示している。ライン４０と４２は活性サブユニットの接着剤結合されたエッジを表している。所望される場合、いずれの活性サブユニットに影響を与えることなく、不活性錠剤サブユニットを介して破断されることが便利である。
【００４３】
図９は、セグメント２４、２６、２８及び３０を互いに接着剤結合することによって生成される４−活性サブユニット剤形の上面図を示し、各々が剤形の最終形状に対して９０度の弧を与えている。この剤形はいくつかの異なる活性薬剤を同時投与することが所望される場合、特に有用である。刻み目２７はサブユニット３０を近似的に二分し、刻み目２９はサブユニット２６を近似的に二分する。従って、剤形は、剤形を横断する連続的な窩洞形式を形成する双方の刻み目を解して都合よく分割することができる。図６で用いられた同一タイプの接着剤である接着剤６は、サブユニットを互いに結合している。
【００４４】
図１０は、外側活性サブユニット１００が内側活性サブユニット１０２と接着層１０１で結合された、３−活性サブユニット剤形の図を示している。外側サブユニット１０４は不活性錠剤サブユニット１０３と接着剤で結合され、不活性錠剤サブユニット１０３は内側活性サブユニット１０２と接着剤結合されている。
【００４５】
図１１は、外側活性サブユニット１０５と１０９が、それぞれ不活性錠剤サブユニット１０６及び１０８と、それぞれ接着剤結合されている３−活性サブユニット剤形の図を示し、前記不活性錠剤サブユニットは、内側活性サブユニット１０７と接着剤結合されている。
【００４６】
図１２は、外側活性サブユニット１１０が接着剤１１１で内側活性サブユニット１１２と結合される３−活性サブユニット剤形の図を示している。活性サブユニット１１４は、接着剤１１３で内側活性サブユニット１１２と結合されている。
【００４７】
図１３は活性サブユニット１１５及び１１５Ａと接着剤結合された不活性錠剤サブユニット１１６を示している。活性サブユニットは同一薬剤を含んでいる。剤形は、サブユニット１１６を介してサブユニット１１５と１１５Ａ間を便利に破断することができる。
【００４８】
図１４は、所望の際に錠剤破断を促進する、異なる活性サブユニット１２０と１２０Ａの間にある刻み目を有する不活性錠剤サブユニット１１８を示している。
【００４９】
図１５は、外観においては、接着物質を具える界面３０８で互いに接着剤結合された２つの錠剤サブユニットからなる剤形を示している。層３００、３０２及び３０４からなる錠剤サブユニットは、三層錠剤プレス機で別個に生成される。層３００と３０２の間、及び層３０２と３０４の間にある垂直線は、全てが異なる色である層の間の界面を示している。層３００は治療量のベシル酸アムロジピン（アムロジピン）を含み、層３０４は治療量のクロルタリドンを含んでいる。層３０２は非活性顆粒から形成され、錠剤形成処理の際に層間を混ぜられるために、薬理学的に効果のない量のアムロジピンとクロルタリドンの双方を含んでいる。図１５に示された剤形のサブユニットである前記三層錠剤は、最初に顆粒がダイ内にアムロジピンと適切な賦形剤とを含むのを可能にし、次いで、顆粒がダイ内に活性成分を不足させることを可能にし、次いでタンピングし、次いで顆粒がダイ内にアムロジピンを含むことを可能にし、次いで凝集性錠剤を形成すべく予備圧縮し、次いで完全圧縮することによって、生成される。上方のパンチは面取りされていて、下方のパンチは平面である。
【００５０】
錠剤サブユニット３０６はベナゼプリルを含み、従来の方法では別個に生成される。サブユニット３０６はシェラックを用いる上述した三層錠剤へ接着剤結合される。
【００５１】
図１５に示された剤形の利点は、上述したような三層錠剤（層３００、３０２、及び３０４）を用いて、より複雑な、３つの活性薬剤の、図１５の剤形を生成することができ、、一方、層３０２を介する剤形を破断する能力を保持し、２つの有用な剤形を生成している。一方の剤形は治療量のアムロジピンのみを含み、他方の剤形は治療量のクロルタリドンとベナゼプリルのみを含むだけである。
【００５２】
図１５に示された剤形の設計の多数のその他の変形は、本発明内で利用できる。
【００５３】
図１６はサブユニット２０８へ接着剤結合された部分２０３からなる部分分解した剤形の透視図である。本例のサブユニット２００は、カプセルサブユニットである。部分２０３はサブユニット２００と不活性錠剤サブユニット２０４とを含んでいる。
【００５４】
他のサブユニットと比較したサブユニット２０４の長さによって、それを介した破断が比較的容易になる。
【００５５】
図１７は、非活性であるリンカ錠剤サブユニット２１８に、総て接着剤結合された４つの活性錠剤サブユニットを含む剤形の外観図を示している。サブユニット２１０、２１２、２１４及び２１６は総て活性である。この例において、各々の前記活性サブユニットは治療上の有効量の異なる薬剤を含んでいる。別の実施例においては、２又はそれ以上のサブユニットは同一の薬剤を含んでも良い。
【００５６】
錠剤サブユニット２１４ａは図１７の剤形内の固有の位置に示され、２１４ｂとして見せ掛けの分解図に示されている。
【００５７】
図１８は、二重に刻み目を入れられた非活性錠剤サブユニット２２７、界面２３０、錠剤サブユニット２３２、シェラック層２２４を具える部分２３４と、錠剤サブユニット２２０を含む剤形の部分的に分解した外観図を示している。頂部の刻み目２２６と底部の刻み目２２８は、ヤスリを用いて手作業で生成される。
【００５８】
刻み目２２６と２２８は、錠剤サブユニット２２７に、刻み目がない場合よりもたやすい破断を適応させることができる。選択的に、サブユニット２２７は刻み目を入れられた活性錠剤サブユニットにすることもできる。
【００５９】
互いに接着剤結合される錠剤サブユニットは、従来の錠剤を生成するのに薬学工業で使用されるような技術を用いて、生成することができる。これらの技術は、限定されないが、湿式顆粒法、スラッギング及びグラインディングのような乾式顆粒法、又は直接圧縮粉体混合物を含んでいる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
薬学的な使用
一般的に、多くの有用な固体剤形が本発明の方法によって有用に生成される。本発明に対するいくつかの実際の利点がある。これらは：
Ａ．異なる商品を１つの剤形に結合することが所望される場合、異なる製品を同時処方する必要がない。本発明の方法が、このような開発で時間と金の節約になるだけではなく、このような節約が組合せ治療薬の試験を開始することを容易にする。異なる製剤間の不適合性の盛んに論じられる問題は、制限されてなくなる。いくつかの他の物理的及び化学的な考慮は、同様にこれ以上制限されない
Ｂ．２又はそれ以上の投与量の同一薬剤製品が別々に生成され、次いで、錠剤サブユニット又はカプセルサブユニットとして結合される。互いから厳密に分離可能である場合、より正確な投与が、従来の刻み目の入った錠剤で現在達成可能である以上に有効である。２つのカプセルを結合することに関しては、カプセル剤形を２つのカプセルサブユニットに分離する能力を提供する米国内の市場製品は現在ない
Ｃ．本発明は錠剤とカプセルとを共に１つの剤形に結合することを可能にし、新規で潜在的に重要な方法で医薬品技術を進化させる
Ｄ．医師及び患者の組合せ治療薬の受け入れ、並びに大きくは、大学、政府、取締機関及び社会による受け入れは、本発明の方法による組合せ製品の投与にフレキシビリティを認めることによって増大する
Ｅ．本発明は調剤組合せ製品、すなわち、２以上の活性成分を含む剤形、にうってつけである。本発明の剤形が１以上の活性薬剤を具える場合、本発明の剤形は投与計画での患者のコンプライアンスを改良する便利な手法を提供し、同時に製剤の問題を最小化する。これらの利益は、剤形からの特定の薬剤を含む１又はそれ以上のサブユニットの除去により１またはそれ以上の薬剤での治療を中断することができる利点に加わっている。更なる利益は、多数の別個の製剤の処方及び投薬の単純化である
Ｆ．組合せ製品の一要素に対してアレルギの患者が、本発明の好ましい実施形態を破断し、組合せ錠剤の１つの薬剤を摂取することができ、いくつかは従来は安全になす事ができない
を含むが、限定はされない。
【００６１】
本発明は、極微量の別の薬物が、別の薬物との組合せで存在することなく、異なる薬剤が組合せから分離される、異なる薬剤の組合せの剤形を生成する方法を提供する。例えば、多層錠剤が、多層錠剤プレス機で形成された場合、顆粒が多層プレス機でダイに供給される領域内で、顆粒はエアロゾルのような分散を分散させ、形成される空気の流れと振動による別の顆粒の圧縮層で出現することから、ある層に対する総ての極微量の顆粒を排除することは難しいか、又はほぼ不可能である。本発明によって、本発明による剤形内の分離活性ユニット間の別々の薬物の交差移動がないこのような形式において、組合せ剤形の分離成分が別々に錠剤にされ、接着剤結合されることを可能にする。従って、活性サブユニットが本発明の剤形から離れて得られる場合、個別の薬剤の交差混入がない。これは、患者が特定の薬剤に対してアレルギである場合に特に重要である。
【００６２】
上述したように、本発明は、固体剤形が発明の教示から一般的に利益を得ることを示している。以下は、いずれもが互いに結合する製品のいくつかの特定例である。
【００６３】
括弧内に例があれば、薬剤のいくつかの有用な組合せは、抗狭心症薬の組合せである。これらは、以下の薬剤分類のいずれかの組合せ：
Ａ．カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン塩、 ジルチアゼム、レルカニジピン）
Ｂ．β遮断薬（アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール）
Ｃ．有機硝酸塩製剤（イソソルビドモノニトラート又はジニトラート）；
アスピリン又はクロピドグレルのような、抗血小板薬を有する抗狭心症薬の組合せ（上記参照）；
いずれか２個の血糖降下薬の組合せ；
カリウム塩（好ましくは、ＫＣｌ）とチアジン型又はループ利尿薬との組合せ；
薬剤分類：血糖降下薬、抗血小板薬、抗狭心症薬、有機硝酸塩、血圧降下薬：の種々の代表のいずれかと抗高脂血症薬の組合せ：
抗高脂血症薬は、スタチン（シンバスタチン、トルセトラピブを有する又は有しないアトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン）、フィブラート（フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブレート）、又はその他の分類の員（ナイアシン、エゼチミブ、アシピモックス）にすることができ：
血糖降下薬：
チアゾリジンジオン：ピオグリタゾン、ロシグリタゾン
スルホニル尿素：グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド
ビグアニド：メトホルミン
メグリチニド：ナテグリニド、レパグリニド
グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース、ミグリトール；
以下の３分類：
Ａ．利尿薬（ＨＣＴＺ、フロセミド）
Ｂ．ジゴキシン（及びその他の強心配糖体）
Ｃ．うっ血性心不全治療用に認可されたβ遮断薬（メトプロロール、カルベディロール）
のうちの２又はそれ以上からの員；
２又はそれ以上の血圧降下薬の組合せで、最も好ましくは以下に述べる異なる分類からのある員：
β遮断薬：
アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール（混合αβ遮断薬）、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ベタキソロール、カルテオロール
カルシウム拮抗薬（カルシウムチャネル阻害薬）：
ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、マニジピン
チアジド型利尿薬（トリアムテレン、アミロライド、又はスピロノラクトンのような、カリウム保持性利尿薬を有する又は有しない）：
ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、ベンドロフルアザイド、ヒドロフルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メチクロチアジド、メトラゾン、
アンギオテンシン転換酵素阻害薬：
カプトプリル、エナラプリル、リジノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル
アンギオテンシンレセプタ遮断薬：
ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン
高限界（ループ）利尿薬（トリアムテレン、アミロライド、又はスピロノラクトンのような、カリウム保持性利尿薬を有する又は有しない）：
フロセミド、トルセミド、エタクリン酸、ブメタニド
アルドステロン拮抗薬の利尿薬：
スピロノラクトン、エプレレノン
α遮断薬：
ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、インドラミン、 ラベタロール（混合αβ遮断薬）
中枢性α刺激薬：
クロニジン、メチルドパ
イミダゾリン：モクソニジン
血管拡張薬：
ヒドララジン、ミノキシジル
アドレナリン作動性神経遮断薬：
グアネチジン
を含んでいる。
【００６４】
当然のことながら、β遮断薬と利尿薬のような、特定の組合せが、ベラパミルとβ遮断薬、又はフロセミドとヒドロクロロチアジドのような、その他のものより好ましい。同一のことが、その他の組合せについても真である。
【００６５】
上記に加えて、多くの製品が、半分の投与量、４分の１の投与量等のように、正確に分離できることから利益を得ている。最大以上の利益を得ることができるいくつかの顕著な例は、細い治療指標となる薬剤を含んでいる。これらの例は、ワルファリンナトリウム及びその他のクマリン、Ｌ−チロキシン、ジゴキシンである。所望の場合に、正確に分離されるものとして調剤されることから特別に利益を得ている例は、カルシウム拮抗薬及びβ遮断薬のような血管作用性の薬剤である。例えば、組合せに関する上にリストされた総てではないが多くの薬剤が、本発明によれば有用に調剤することができ、そして、本発明の剤形において活性薬剤のみにすることができる。従って、非常に多くの単一製剤が本発明によって他のものから１つを正確に分離することができ、更に組合せ製剤は、サブユニット内に一緒に配置することができ、従って、固定化した投与量の組合せとして正確に分離することができる。
【００６６】
提供された上の又は有益な例のいずれにおいても、サブユニットの数に制限がないことを意図している。本発明から利益を得ることができる投与量サブユニットの有用な組合せの多くの例に関して、制限がないことを意図している。上にリストされた薬剤に加えて、多数のその他の単一薬剤は、単独に、又は本発明の手順を用いて他の薬剤と組み合わせて、調剤することができる。
【００６７】
製造
好ましい接着物質は、下記を含むがこれに制限されない：
【００６８】
更に、適切な接着物質は下記のリストから選択することができる：
合成接着剤として、下記の特定例を引用することができる。
・熱硬化性樹脂接着剤として、尿素樹脂、メラミン樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、ポリエステル樹脂、ポリイミド樹脂等の化学反応型
・熱可塑性樹脂接着剤として、溶媒型の酢酸ビニル樹脂、乳剤型の酢酸ビニル樹脂、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体樹脂、ニトロセルロース、アクリル−酢酸ビニル共重合体樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体樹脂等の溶媒気化型；シアノアクリレート、嫌気性アクリル樹脂、ウレタン樹脂等の化学反応型；エチレン−酢酸ビニル共重合体樹脂、ポリアミド、ポリエステル等の冷却（高温融解）型；アクリル樹脂等の感圧型
・合成ゴム接着剤として、クロロプレンゴム、ニトリルゴム、再生ゴム、ラテックス等の融解気化型；ウレタンゴム等の化学反応型；ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレンブロック共重合体の冷却（高温融解）型；ブチルゴム、ポリイソブチレンゴム、シリコン等の感圧型
・ポリマアロイ接着剤として、ビニル−フェノール、ゴム−フェノール、エポキシ−フェノール、ナイロン−エポキシ、ニトリル−エポキシ等の化学反応型
【００６９】
天然接着剤として、下記の特定例を引用することができる。
・デンプン、カゼイン、デキストリン、アラビアゴム等の融解気化型；アスファルト、にかわ、松ヤニ等の冷却（高熱融解）型；共役多糖類、天然ゴム等の感圧型
【００７０】
接着剤として、下記の特定例を引用することができる。
・ゴム接着剤として、エラストマを有する粘着付与剤、軟化剤、抗酸化剤等の混合物
・アクリル接着剤として、アクリル酸エステルの合成製品等
・シリコン接着剤として、水性乳剤型、オリゴマ型及び高温融解型のシリコンゴム及びシリコン樹脂から生成される物質
・その他の方法として、ポリエーテル接着剤、ポリウレタン接着剤等。更に、使用のためのテープ及びシート形態でこれらの接着剤を処理することが可能である。
【００７１】
水によって粘度を生成する粘性物質として、下記の特定例を引用することができる。
・カルボキシル基を所有するポリマとして、組成としてモノマを有するアクリル酸共重合体等；及び塩を有する物質として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩という一価及び二価の塩等
・セルロースエーテルとして、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロオキシプロピルセルロース、ヒドロオキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、クリスタルセルロース−カルボキシメチルセルロースナトリウム等
・天然粘性物質として、ムチン、寒天、ゼラチン、ペクチン、カラゲニン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビーンガム、キチン、キトサン、トラガカント粉末等
・２００，０００又はそれ以上の分子量を有するポリエチレングリコール等
【００７２】
アルコール等のような有機溶媒によって粘度を生成する粘性物質として、下記の特定例を引用する。
・ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ヒドロキシメチルセルロースアセテート−コハク酸塩、アクリル酸共重合体、シェラック、ワックス等。
【００７３】
活性調剤
直接圧縮調剤
以下の製剤は、後に接着剤結合される単一層錠剤を生成するのに用いられる。Ｍａｎｅｓｔｒｙ １６ ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓ（単一層回転錠剤プレス機）がアムロジピンやベナゼプリル錠剤を生成するのに用いられる。２つの製剤は直接的に圧縮された粉末混合物である。アムロジピン製剤とベナゼプリル製剤の双方の混合は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ “Ｖ” ブレンダで行われる。錠剤は、２５キロポンドの硬度で１／４インチ平面斜角エッジ錠剤パンチを用いて圧縮される。錠剤の重量はアムロジピン錠剤については６２．０ｍｇ、ベナゼプリル錠剤については５４．０ｍｇである。各部分における顆粒のｍｇ単位での重量は、以下のようになる：
アムロジピン錠剤調剤 ｍｇ
第二リン酸カルシウム無水物 ５１．５３
ベシル酸アムロジピン ７．１５
デンプングリコール酸ナトリウム ２．４８
（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））
ステアリン酸マグネシウム ０．９３
ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１ Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｌａｋｅ ０．３１
合計 ６２．００
ベナゼプリル錠剤調剤
ラクトース３１０一水和物 ４２．０３
ベナゼプリルＨＣｌ ９．００
クロスポビドン ２．１６
ステアリン酸マグネシウム ０．５４
ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃４０ Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｌａｋｅ ０．２７
合計 ５４．００
【００７４】
流動層湿性顆粒製剤
以下の２つの製法は、後に単一層錠剤に圧縮する湿性顆粒を製造するのに用いられ、互いに接着剤結合することができる。
【００７５】
湿性顆粒は総て以下の流動層造粒機手順を用いて生成される。
１．米国式２０メッシュふるいを通して、活性医薬品成分（ＡＰＩ）（アムロジピン又はクロルタリドン）、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウム及び結晶セルロースをスクリーンする。
２．米国式３０メッシュのふるいを通して、ステアリン酸マグネシウムをスクリーンする
３．総ての成分の重量を測り、合わせる。
４．水１１００ｇにデンプン１５００の１５０ｇを加えて、１２％のデンプンスラリを作成し、プロペラシャフトを有するＬｉｇｈｔｎｉｎミキサで攪拌する。最小１０分で混合する。顆粒手順の間じゅう、連続的に混合する。
５．２０リットルのボウルと頂部の噴霧ノズルを備えた、Ｍｅｎｄａｌ流動層乾燥機／造粒機に１／２の結晶セルロース、ＡＰＩ，２２．５ｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び残りの結晶セルロースを置く。噴霧を開始する前に最小１０分間混合する。セットアップパラメータは：
入口温度：６０乃至７０℃
噴霧レート：２５乃至３５ｇ／分
噴霧化圧力：１ｂａｒ
６．総てのデンプン１５００スラリを混合物上へ噴霧する。
７．約２％の湿度まで顆粒を乾燥させる。
８．２０メッシュ等価スクリーンを用いたＣｏｍｉｌを用いて乾燥顆粒を粉砕する。
９．粉砕した顆粒を４クォートのＶ−ブレンダに置き、残りの１２．５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを加え、５分間混合する。
１０．ステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダに加え、３分間混合する。
【００７６】
錠剤は、単一層回転錠剤プレス機である、Ｍａｎｅｓｔｙ １６ ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓ上で圧縮される。錠剤は、２０乃至２５キロポンドの硬度で１／４インチ平面斜角エッジ錠剤パンチを用いて圧縮される。アムロジピン錠剤重量は６０．０ｍｇであり、クロルタリドン錠剤は、７０ｍｇの重量である。
【００７７】
以下は、本発明の錠剤において用いられうる顆粒の生成に使用する処方箋を与えている。
【００７８】
不活性調剤
直接圧縮調剤
下記の製剤は、後にその他の錠剤に接着剤結合される単一層錠剤を生成するのに用いられる。Ｍａｎｅｓｔｒｙ １６ ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓ（単一層回転錠剤プレス機）が錠剤を生成するのに用いられる。３つの製剤は直接的に圧縮された粉末混合物である。混合は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ “Ｖ” ブレンダで行われる。錠剤は、２０乃至２５キロポンドの硬度で１／４インチ平面斜角エッジ錠剤パンチを用いて圧縮される。各錠剤を含む顆粒のｍｇ単位での重量は、以下のようになる：
錠剤１ ｍｇ
Ｎｕ−ｔａｂ（登録商標）（圧縮性糖３０／３５ Ｎ．Ｆ．） １９４．００
錠剤２ ｍｇ
第二リン酸カルシウム無水物 １５８．５９
ステアリン酸マグネシウム ２．７９
ＰＶＰ Ｋ−３０ ２．６２
合計 １６４．００
錠剤３ ｍｇ
ラクトース３１６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ ７０．００
結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（登録商標）） ２４．００
クロスポビドン ４．００
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５０
硬化植物油 １．００
ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃４０ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ ０．５０
【００７９】
流動層湿性顆粒製剤
以下の製法は、後に単一層錠剤に圧縮する湿性不活性顆粒を製造するのに用いられ、互いに接着剤結合することができる。湿性顆粒は総て以下の流動層造粒機手順を用いて生成される。
１１．米国式２０メッシュふるいを通して、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウム及び結晶セルロースをスクリーンする。
１２．米国式３０メッシュのふるいを通して、ステアリン酸マグネシウムをスクリーンする
１３．総ての成分の重量を測り、合わせる。
１４．水１１００ｇにデンプン１５００の１５０ｇを加えて、１２％のデンプンスラリを作成し、プロペラシャフトを有するＬｉｇｈｔｎｉｎミキサで攪拌する。最小１０分で混合する。顆粒手順の間じゅう、連続的に混合する。
１５．２０リットルのボウルと頂部の噴霧ノズルを備えた、Ｍｅｎｄａｌ流動層乾燥機／造粒機に１／２の結晶セルロース、ＡＰＩ，２２．５ｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び残りの結晶セルロースを置く。噴霧を開始する前に最小１０分間混合する。セットアップパラメータは：
入口温度：６０乃至７０℃
噴霧レート：２５乃至３５ｇ／分
噴霧化圧力：１ｂａｒ
１６．総てのデンプン１５００スラリを混合物上へ噴霧する。
１７．約２％の湿度まで顆粒を乾燥させる。
１８．２０メッシュ等価スクリーンを用いたＣｏｍｉｌを用いて乾燥顆粒を粉砕する。
１９．粉砕した顆粒を４クォートのＶ−ブレンダに置き、残りの１２．５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを加え、５分間混合する。
２０．ステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダに加え、３分間混合する。
【００８０】
錠剤は、単一層回転錠剤プレス機である、Ｍａｎｅｓｔｙ １６ ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓ上で圧縮される。錠剤は、２０乃至２５キロポンドの硬度で１／４インチ平面斜角エッジ錠剤パンチを用いて圧縮される。錠剤重量は、７０ｍｇである。
【００８１】
下記の処方箋は、本発明の錠剤サブユニットを生成できる顆粒を生成するのに用いることができる。
不活性湿性顆粒
【００８２】
上記の活性及び不活性調剤は、カプセル充填に好適にすることもできる。調剤は所望のカプセル充填量に適用させるために調整されなければならない。
【００８３】
接着剤結合された医薬品剤形を生成するために、錠剤は、錠剤製造の技術分野において公知の技術を用いてアムロジピン錠剤を圧縮するために、上述の調剤の１つを用いて生成することができる。上記の調剤のうちの１つは、標準技術によってクロルタリドン錠剤を生成するのに用いることができる。Ｍａｎｔｒｏｓｅ−Ｈｅａｕｓｅｒ ＃４ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｌａｚｅ（シェラック）４５／２００のような、接着剤は不活性錠剤の双方の接合部分に塗布される。アムロジピン錠剤の接合側は、不活性錠剤の接合側のうちの１つに結合され、クロルタリドン錠剤（接合側）は、もう一方に結合される。接着剤は不活性錠剤に接合するに先立ち、活性錠剤の接合側に塗布しても塗布しなくても良い。錠剤は環境条件下で、又は乾燥トンネルで適用される圧力があってもなくても、乾燥することができる。
【００８４】
本発明の剤形を生成する多数のその他の手段は、錠剤又はカプセルの製造を可能にするために上に与えられた製法を用いて生成される。ほぼ無限の数の剤形は、当該技術分野の当業者に公知であり、これまでにはなかったが、開発されるいずれかの錠剤又はカプセル製法を用いて、本発明によって製造することができる。
【００８５】
エタノールを含む溶媒において、２９％ｗ／ｗから３６％ｗ／ｗまでの範囲にあることが好ましいシェラック溶液は、接着剤として用いることができる。塗布器は完全混合されたシェラックに浸されて、シェラック溶液は結合面に塗布される。錠剤サブユニットは錠剤サブユニットに結合され；カプセルサブユニットはカプセルサブユニットに結合され；錠剤サブユニットはカプセルサブユニットに結合することもでき、錠剤サブユニット又はカプセルサブユニットはそれらの間にあるリンカを用いても結合される。サブユニット又はリンカの数は無限であることが意図されている。
【００８６】
剤形のサブユニットを結合する方法の例：
１．約１ｍｌのシェラック溶液が、錠剤サブユニットの全結合面に塗布される。錠剤サブユニットの場合、結合面は、一般的には錠剤サブユニットの平坦面であるが、そのような面に制限はない。約１０乃至２０秒が経過し、シェラック溶液内にある、いくらか又は総ての溶媒（アルコール）が蒸発し、錠剤サブユニット上に粘着性の接着残留物が残る。次いで、第２の錠剤サブユニットの結合面は、第１のサブユニットの粘着面と接触させる。サブユニットは約２０秒間の軽い手での圧力によって互いに保持され、環境大気内で乾燥させる。
２．代替的な方法は、ほぼ同時に双方のサブユニットの結合面上にシェラック溶液を置くステップと、２０秒間双方のサブユニットへ軽い圧力を手作業で与えるステップと、溶媒の蒸発ができるようにするために、剤形に約１分間空気乾燥させるステップと、を具える。
３．同様の手順がカプセルを互いに結合する手本とされ、錠剤を錠剤へ、カプセルをカプセルへ、及び錠剤をカプセルへ結合するためにリンカ（サブユニット）を利用することもでき、事前形成された錠剤及びカプセルが錠剤サブユニット及びカプセルサブユニットとして機能する剤形を生成する。
【００８７】
シェラックの希釈、特定の接着剤の選択、サブユニットを接着剤結合するために与えられる圧力の時間又は度合、溶媒を蒸発させることが可能な時間、結合したサブユニットの数等に関して、制限がないことを意図している。本発明は、サブユニットを接着剤結合する自動的又は半自動的な方法もはっきりと考慮している。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
総ての図は、近接するサブユニットが接着剤結合された、本発明の剤形を示している。総ての図は外観図である。
【図１】図１は、３つのサブユニットを示す本発明の剤形の上面図である。
【図２】図２は、３つのサブユニットを有し、そのうちの１つが刻み目を入れられた、１０セント硬貨形状の剤形の模式的な上面図である。
【図３】図３は、各々が接着物質によって不活性錠剤サブユニットに結合される４つの活性サブユニットを示す模式的な上面図である。
【図４】図４は、５つの錠剤サブユニットを示し、それぞれが３つのその他のサブユニットに接着結合している。
【図５】図５は、カプセル形状の本発明の剤形を示す模式的な上面図である。不活性錠剤サブユニットは、各々が事前形成された活性サブユニットである２つの窩洞形式を有する。
【図６】図６は、３つの刻み目のついた、接着剤結合した活性錠剤サブユニットからなる剤形を示す模式的な側面図である。
【図７】図７は、各々が２つの非活性錠剤サブユニットに接着剤結合する３つ活性錠剤サブユニットからなる剤形を示す模式的な側面図である。
【図８】図８は、３−サブユニット剤形の模式的な上面図である。
【図９】図９は、４つの活性サブユニットが互いに接着剤結合した４−活性サブユニット剤形の模式的な上面図である。
【図１０】図１０は、４つの錠剤サブユニットを含む剤形の模式的な側面図である。
【図１１】図１１は、５つのサブユニットを有する剤形を示す。
【図１２】図１２は、互いに接着結合した３つのサブユニットを有する剤形を示す。
【図１３】図１３は、３つの錠剤サブユニットを有する剤形を示し、サブユニットのどれにも刻み目はない。
【図１４】図１４は、３つのサブユニットを有する剤形を示し、サブユニットの１つには刻み目が入っている。
【図１５】図１５は、２−サブユニット剤形の分解図である。
【図１６】図１６は、うち１つは錠剤サブユニットであり、もう１つがカプセルサブユニットである、２つの活性サブユニットと、１つの不活性錠剤サブユニットとを有する剤形の部分分解した透視図である。
【図１７】図１７は、４つの活性サブユニットと前記活性サブユニットに近接する１つの非活性錠剤サブユニットとを有する部分分解した剤形の透視図である。
【図１８】図１８は、刻み目マークが不活性錠剤サブユニットに置かれた、２つの活性サブユニットと、１つの不活性錠剤サブユニットとを有する部分分解した剤形の透視図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、互いに接着剤結合された事前形成サブユニットの集合を具える固形医薬品剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
高価かつ扱いづらい計測デバイスを用いる必要なしに消費者が様々な物質を使用することを可能にする事前測定された物質量を取り扱うために、錠剤又はカプセルのような剤形を提供することは公知である。本発明の一理由は、１又はそれ以上の薬剤のフレキシブルな投与を可能にすることである。
【０００３】
Ｉｔｏらによる前例のない日本国特許出願公開公報Ｈ６−９３７５（ここでは、「Ｉｔｏ」とする）は、接着剤として作用する「セメント」によって結合される小さな「単位錠剤」（ここでは、「サブユニット」、「錠剤サブユニット」又は「カプセルサブユニット」）からなる錠剤を開示している。結合部分はセメントであると明示的に述べられており、単位錠剤が完全なままで破断可能であると主張している。機械的に又は溶解によるかのいずれかで、前記セメント結合部分を介して破断することの実用性はさておき、前記出願は各々が完全な単位錠剤を具える、より小さな錠剤構造の錠剤製品を開示している。前記出願は「単位錠剤」ではない錠剤ユニットを開示していない。更に、前記出願は開示した前記錠剤の製造方法が特異である。製造の前記方法は結合されるべき単位錠剤を並べる（「一致させる」）ステップと、ついで、セメントで「接続部分」を形成するステップからなる。前記出願は同時には別のサブユニットに並べ又は隣接しない、不活性サブユニットに接着剤を塗布することによって前記錠剤を製造することを開示していない。
【０００４】
更に、Ｉｔｏは前記出願のサブユニットは、「単位錠剤」であると述べているので、錠剤破断を促進するのに一般的に用いられる単位錠剤の刻み目を生成することは意図されていない。更に、錠剤サブユニットの二分する部分を線引きすることによって錠剤破断を促進することができるプリントマークのような錠剤上のマーキングは、Ｉｔｏの出願では同様に含まれていない。本発明は、刻み目、プリントマーク又は錠剤破断を導き又は促進することができる錠剤サブユニットを示すのに「分離マーク」又は「分離マーキング」という用語を利用している。
【０００５】
本発明は、前記出願が発明の剤形が全面的に摂取されるか、さもなくば、錠剤サブユニットを、分子を形成する不可分の原子のような「構築ブロック」とみなして、「セメント」を介してのみ破断されるか分割されるかといういずれかを意図している点で、Ｉｔｏの開示及び開示の含意とはっきりと異なっている。対照的に、本発明は前記剤形の錠剤サブユニット部分を介して破断されるのに適応する剤形を開示している。従って、前記剤形を破断する方法は、錠剤サブユニットを介して、接着剤（セメント）を介さない破断するステップを含んでいる。
【０００６】
本発明はいずれかの活性医薬品成分（すなわち、「薬剤」）を欠く錠剤サブユニットについて述べるために、一般的な用語「不活性（ｉｎｅｒｔ）」を利用する。「不活性」が、いずれかの制御−放出機能を欠くか制御放出機能を有するかのいずれかの錠剤サブユニットを含むことを意図している。「非活性（ｉｎａｃｔｉｖｅ）」という用語はいずれかの活性医薬品成分がなく、いずれかの直接的な放出機能もない錠剤サブユニットを示すために利用される。従って、いずれの非活性錠剤サブユニットは不活性とも見なされるが、不活性錠剤サブユニットは非活性であってもそうでなくともよい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は新規の剤形及びその製造方法、更に前記剤形を破断する方法と前記剤形の破断部分の投与方法に関する。
【０００８】
本発明は、複数の接着剤結合されたサブユニットを具える固体医薬品剤形を提供する。前記剤形は少なくとも１又はそれ以上の下記のもの：
Ａ．（ｉ）第１の不活性錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）第２の活性サブユニットと；
Ｂ．（ｉ）少なくとも２０ｍｇの質量を有する薬理学的非活性層を用いた第１の錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）第２のサブユニットと；
Ｃ．分離マークを提供される錠剤サブユニットと；
Ｄ．（ｉ）第１の錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）前記第１の錠剤サブユニットに接着剤結合された第２のカプセルサブユニットと；
を含んでいる。
【０００９】
前記剤形は、好ましくは錠剤だが１又はそれ以上のカプセルサブユニットをできる限り含む、複数の事前形成されたサブユニットに間挿され、結合（又は、「結合（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）」又は「結合（ｂｏｎｄｉｎｇ）」）する適当な接着物質からなる。本発明は、少なくとも１の下記の新規態様：
Ａ．好ましい実施例においては、活性薬剤を有する少なくとも１の錠剤サブユニット（「活性サブユニット」）と、薬理学的な非活性物質のみで生成された少なくとも１の錠剤サブユニット（「不活性サブユニット」）とを含む剤形がここに開示されているが、一方、Ｉｔｏは非活性サブユニットでのみ生成された例示的なプラシーボ錠剤を開示するのみである
Ｂ．別の好ましい実施例においては、少なくとも１の活性サブユニットが、好ましくは刻み目である分離マークを有する、互いに接着剤結合された２又はそれ以上の活性サブユニットを含んでいる
Ｃ．別の好ましい実施例においては、剤形は、１又はそれ以上の不活性錠剤へ接着剤結合された２又はそれ以上の活性サブユニットを有し、前記実施例においては、刻み目のような分離マークは選択的である
Ｄ．別の実施例においては、カプセルサブユニットは錠剤サブユニットへ接着剤結合されうる
Ｅ．別の好ましい実施例においては、本発明は、いずれかの活性サブユニットに損傷を与えることなく、各々が容易に破断可能な不活性サブユニットに近接する複数の活性サブユニットを具える剤形を含んでいる。
【００１０】
本発明の剤形の非活性錠剤サブユニットが、好ましくは、刻み目である分離マークを提供される錠剤サブユニットのように、破断されるように適応し、このようなサブユニットは選択的に活性又は非活性サブユニットにすることができる。活性錠剤サブユニットは、都合よく破断可能になるように適応させることもでき、刻み目のような分離マークを提供されうる。
【００１１】
ここでの活性サブユニットは、１つの薬剤又は複数の薬剤の薬理学的な有効量を含んでいる。「薬剤」、「活性薬剤」、「活性医薬品成分」又は「活性成分」、「活性医薬品化合物」等が、米国においては、食品医薬品局によって規制されているような医薬品だけではなく、ビタミンやミネラルも含んでいる。
【００１２】
多くの場合においては、不活性サブユニットは２つの別個の活性サブユニットを連結する。ここで用いられるように「不活性錠剤サブユニット」という用語は、錠剤化装置上で生成される構造ユニットを意味し、構造ユニットは剤形で用いられる量での検出可能な薬理学効果を有しない薬学的に許容可能な物質、例えば賦形剤、希釈剤、注入剤等を含んでいる。「非活性サブユニット」という用語が用いられる場合、検出可能な薬理学的効果を有さず、制御された放出機能を有しないサブユニットについて述べるために用いられる。
【００１３】
本発明は、投与用の剤形の所定部分を正確に提供し、並びに全体の剤形を正確に提供する方法を提供している。常にではないが好ましくは、本発明のサブユニットを破断することは、サブユニット間の接着剤結合を破断すること、損傷すること、溶解すること等を含まない。本発明は、剤形の一使用法が、それらを結合する接着剤結合の別個の部分を介して破断することを含む２又はそれ以上のサブユニットを介して破断することを含むことができる。
【００１４】
本発明は、固体医薬品剤形の活性サブユニットの一部分を、活性サブユニットを具える一部分を得るために、活性サブユニットを介して前記医薬品剤形を破断することによって投与し、次いで、その必要に応じて、患者に活性サブユニットを有する前記部分を経口投与する方法を更に含んでいる。
【００１５】
更なる実施例は、前記不活性錠剤サブユニットを最初に破断することによって不活性錠剤サブユニットへ接着剤結合された少なくとも２の活性サブユニットを有する剤形の１の活性サブユニットを投与し、その後に、前記部分のうちの１つを、患者又はその他の適切なホストに投与する方法に向けられている。破断することによって形成された剤形や部分は、経口のような経腸的に与えられることが意図されている。鼻腔胃管又は胃瘻管を介して、又は経直腸的に、といったその他の投与手法は、同様に考慮されている。
【００１６】
本発明は、本発明の方法を経て破断することによって形成された剤形全体の一部分を破砕することを考慮しており、栄養管等を介する投与はうまく果たすことができる。
【００１７】
本発明は：
（ａ）第１に、接着剤を第１の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットに塗布し；
（ｂ）第２に、接着剤を含む前記第１の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットを、第２の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニット（同様に接着剤が塗布されても良い）とを結合し、選択的にサブユニットに圧力を与える；
ことによって、固体医薬品剤形を生成する方法を更に含んでいる。
【００１８】
当然のことながら、最終的な剤形は、使用するのに安全にすべきことと、所望のユーザによって、最も好ましく体内へ取り込む（例えば、経口摂取）ことができることとを除けば、サブユニット又は最終的な剤形のいずれの性質、容量、活性又は非活性成分、大きさ又は形状に制限は置かれない。
【００１９】
本発明は、１の凝集性剤形を形成するために、サブユニットを互いに接着することができる十分な接着能力を有する物質を利用している。商業上の使用については、前記剤形は患者、看護師、薬剤師等に届くまで、製造及び輸送段階を通じて無傷のままであることが好ましい。これらの新規の剤形は多くの実施例を有し、制限なく、多くの異なる配合、多くの異なる形状、活性成分の型、非活性成分の型等を具えることができる。本発明の実施例を示す実例は、ここでは例示するために与えられ、本発明の範囲内にある有効な可能性の数を制限しない。
【００２０】
更に、本発明の主要な目的は、不活性リンカサブユニットに接着剤結合された１以上の分離生成された活性サブユニットの中に、１又はそれ以上の活性又は非活性成分を含む新規の医薬品剤形を提供することであり、前記剤形は、前記剤形に含まれる１つの薬剤又は複数の薬剤の所定量を提供するために、活性サブユニット内の１つの位置又は複数の位置で前記剤形を破断することによって、２又はそれ以上の部分に分離することができる。
【００２１】
更に、本発明の目的は、不活性リンカサブユニットに接着剤結合された１以上の分離生成された活性サブユニットの中に、１又はそれ以上の活性又は非活性成分を含む新規の医薬品剤形を提供することであり、前記剤形は、前記剤形に含まれる１つの薬剤又は複数の薬剤の所定量を提供するために、１又はそれ以上の活性サブユニット内で、及び、活性サブユニット不活性リンカサブユニット内の複数の位置で前記剤形を破断することによって、２又はそれ以上の部分に分離することができる。
【００２２】
更に、本発明の目的は、不活性サブユニットに接着剤結合された１以上の分離生成された活性サブユニットの中に、１又はそれ以上の活性又は非活性成分を含む新規の医薬品剤形を提供することであり、前記剤形は、前記剤形に含まれる１つの薬剤又は複数の薬剤の所定量を提供するために、不活性サブユニット内の１つの位置又は複数の位置で前記剤形を破断することによって、２又はそれ以上の部分に分離することができる。
【００２３】
本発明のこれら及びその他の目的は、本明細書から明らかになるであろう。
【００２４】
「サブユニット」はここでは、活性サブユニット、カプセルサブユニット、又は、不活性錠剤サブユニットか、非活性錠剤サブユニットかのいずれかで分類される事前形成された構造のことである。接着物質のような材料、又はサブユニットを被膜するのに用いることができる、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような薄膜は、それ自体を薄膜とは見なさない。
【００２５】
「事前形成された」は、サブユニットの製品を分離することである。本発明の剤形の錠剤サブユニットは、錠剤として生成され、本発明の剤形の一部となる場合、サブユニットとなる。同様の考察が本発明のカプセルサブユニットに当てはまる。
【００２６】
本発明の錠剤サブユニットは、公知のように層をなした構造である。本発明は、破断点として働くために複数の層を具える錠剤の薬理学的に非活性な層を含み、従って、前記薬理学的な非活性層は、不活性錠剤サブユニットのように、本発明では同様の機能を果たす。前記非活性層は、好ましくは少なくとも２００ｍｇ、より好ましくは、５０乃至９００ｍｇ、又は１５０ｍｇ乃至７５０ｍｇ又は４００乃至６００ｍｇの質量；少なくとも１０立方ｍｍ、及び、より好ましくは２５立方ｍｍの容積；及び／又は少なくとも１ｍｍ、より好ましくは２ｍｍの剤形の長軸に沿った長さを有している。従って、前記非活性層は破断部分として作用することにより、剤形再分割の役割を果たしている。
【００２７】
「錠剤」及び「カプセル」は、通常の方法で定義されている。活性サブユニットは１又はそれ以上の薬剤を含むことができる。
【００２８】
「医薬品剤形」は、ここでは、互いに接着剤結合した２又はそれ以上のサブユニットを含む固体剤形のことである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、１の活性サブユニットが１つの薬剤又は複数の薬剤を具え、カプセルサブユニットが活性サブユニット（臨床試験用のプラセボ製剤を除いて）であり、不活性錠剤サブユニットは薬剤がないことを考慮している。
【００３０】
本発明の剤形は、タブレット用パンチ及びダイ（錠剤）、又はカプセル化装置（カプセル）のような手段で所望の構成で形成された個別の錠剤又はカプセルを結合することによって生成することができる。この製造方法は制限されない。結合の方法は、接着特性を有する材料に関係する。更にサブユニット間は非接着特性を有する材料にすることができる。
【００３１】
剤形は、複数の様々な断面形状を有し、限定なしに、円型錠剤、半円、楕円、台形、三角形、矩形等の等を含み、互いに接着剤結合された活性サブユニットと不活性錠剤サブユニットを具える。本発明の好ましい実施例においては、活性サブユニット及び／又はカプセルサブユニットは、前記サブユニットの機能を損傷することなく、エンドユーザ、看護師、薬剤師等による便利な方法で互いから分離することができる。このような剤形からの少なくとも１つの活性サブユニットの分離は（不活性錠剤サブユニットがあってもなくても）手作業で行うことができるが、手作業での分離ができない、又は、１又はそれ以上のサブユニットを損傷しないのが不可能な場合がある。このような場合において、剤形全体からの少なくとも１つのサブユニットの便利な機械的な分離手段が存在することは本発明の範囲であり、商業的に利用可能なタブレットカッタ、キッチンナイフ等のような道具を利用する。本発明は形状の変化を伴うサブユニットを具える剤形を考慮するので、剤形が２以上のサブユニットを含むのであれば、標準的なタブレットカッタを用いることは便利ではなく、従って、損傷のないサブユニット分離の容易さを最適化するために、特異な剤形に特別に適用されるタブレットカッタを生成することが所望されることは、本発明の範囲内である。
【００３２】
本発明の手順の使用によって、２又はそれ以上の分離サブユニットを含む医薬品剤形が生成される。
【００３３】
一般的に、有効量の接着剤が二面を互いに結合するのに用いられる。必要な接着剤の量に関して、制限は示していない。必要な接着剤の量は、大きさや剤形の密度等といった複数のファクタに依存している。一般的には、最小量の接着剤が好ましい。一般的には、接着剤の量は、約０．５乃至１００平方ｍｍの領域にわたり広げた、０．１から５ｍｉｌまでの接着剤を意味し、多かれ少なかれ、特定の錠剤の大きさと領域と互いに結合される表面の数とに依存している。獣医学の剤形の場合、このような領域は有意に増加する。
【００３４】
図１は、２つの活性サブユニット５２と５４を示し、それぞれ不活性錠剤サブユニット５６によって結合された本発明の模式的な側面図である。接着剤は活性サブユニット５２を不活性錠剤サブユニット５６の一方に結合し、活性サブユニット５４を不活性錠剤サブユニット５６の他方に更に結合する。活性サブユニット５２は、例えば、不活性錠剤サブユニット５６を介して切断することによって、又は、活性サブユニット５２と５４を把持し、不活性錠剤サブユニット５６の中心に、回転応力又は垂直応力を含む力を加えることによって、互いを都合よく分離することができる。
【００３５】
図は刻み目を入れるのに必ずしも線は引かれておらず、剤形又はサブユニットの大きさ又は形状を制限することは意図していない。図１のサブユニット５６のような不活性錠剤サブユニットは、一般的には２０ｍｇより大きい、より好ましくは５０ｍｇから９００ｍｇまでの、又は、更により好ましくは１５０乃至６００ｍｇの、又は更により好ましくは４００乃至５００ｍｇの質量を有することができる。長さと厚さは、剤形は経腸的に投与可能にできることを選択的に保証する一方、包装、輸送及び出荷時に過度量の破断を避けるのに十分なロバスト性となる。
【００３６】
図２に示したように、円形（１０セント硬貨形状のようなコイン形状）である剤形は、不活性錠剤サブユニット６２と６４を有する上面図で示され、各々が、刻み目６８を有する、刻み目を入れた不活性錠剤サブユニット６６に結合される。不活性錠剤サブユニット６６は、活性サブユニット６２か、活性サブユニット６４かのいずれかに損傷を与えることなく、便利に手作業で、又は機械的に破断することができる。選択的に、この型の剤形は同様に刻み目を入れられた片方又は両方の活性錠剤を有することができる。
【００３７】
図３は、接着物質を介して、破断した場合に、経口摂取するために、１又はそれ以上のサブユニットを提供することのできる不活性錠剤サブユニット要素７９に結合された、４つの活性サブユニット７２、７４，７６、及び７８を示している。
【００３８】
図４は３つの活性サブユニット８０、８２及び８４を示す図であり、どれも互いに結合していないが、総てが活性サブユニットの逆末端の不活性錠剤サブユニット８５及び８６へ結合されている。不活性サブユニットを介して剤形を破断することは、どの活性サブユニットにも損傷を与えることなく成し遂げられる。活性サブユニットが一末端側だけ不活性錠剤サブユニットへ接着される同様の設計は図示していない。実際は、活性サブユニット間にあるギャップ８７と８９は、示したよりも小さくすることができる。図４は、そのように変更された活性サブユニットが、実際に接触できる可能性を除外していない。
【００３９】
図５は３つのサブユニットを具える剤形の図である。活性サブユニット９２と９４は、サブユニット９０内に形成される窩洞形式（くぼみ）９２Ａと９４Ａへ接着剤結合される。サブユニット９０は活性成分を含む活性サブユニットにすることができ、又は、サブユニット９０は不活性錠剤サブユニットにすることもできる。図５と類似した剤形は、形成された窩洞形式又はくぼみの変化を伴う形状の変化においてなされる。全体の剤形が摂取可能である。剤形は、剤形内の活性サブユニットを２つの部分に分離するために、刻み目９６で破断することができる。
【００４０】
図６に示されているように、本発明の剤形は、それぞれに刻み目マーク５、７及び９を含み、層状構造を形成するために少量の接着剤６で互いに接着剤結合された、実質的にフラットな活性サブユニット８、１０、及び１２の積み重なった多層配列を具えている。
【００４１】
図７は、３つの活性サブユニット１４、１６、及び１８が、各々の活性サブユニットの側方に接着剤結合された不活性錠剤サブユニット２０及び２２と一緒に保持されている剤形を示している。図７は錠剤の側方での２つの不活性錠剤サブユニットを示しているが、安定し、かつ有用な剤形を形成するために配置される、１つのみ、２つ、又は複数の不活性錠剤サブユニットを用いることは可能である。
【００４２】
図８は活性成分を含む末端３６と３８を結合する不活性錠剤サブユニット３４を有する剤形の上面図を示している。ライン４０と４２は活性サブユニットの接着剤結合されたエッジを表している。所望される場合、いずれの活性サブユニットに影響を与えることなく、不活性錠剤サブユニットを介して破断されることが便利である。
【００４３】
図９は、セグメント２４、２６、２８及び３０を互いに接着剤結合することによって生成される４−活性サブユニット剤形の上面図を示し、各々が剤形の最終形状に対して９０度の弧を与えている。この剤形はいくつかの異なる活性薬剤を同時投与することが所望される場合、特に有用である。刻み目２７はサブユニット３０を近似的に二分し、刻み目２９はサブユニット２６を近似的に二分する。従って、剤形は、剤形を横断する連続的な窩洞形式を形成する双方の刻み目を解して都合よく分割することができる。図６で用いられた同一タイプの接着剤である接着剤６は、サブユニットを互いに結合している。
【００４４】
図１０は、外側活性サブユニット１００が内側活性サブユニット１０２と接着層１０１で結合された、３−活性サブユニット剤形の図を示している。外側サブユニット１０４は不活性錠剤サブユニット１０３と接着剤で結合され、不活性錠剤サブユニット１０３は内側活性サブユニット１０２と接着剤結合されている。
【００４５】
図１１は、外側活性サブユニット１０５と１０９が、それぞれ不活性錠剤サブユニット１０６及び１０８と、それぞれ接着剤結合されている３−活性サブユニット剤形の図を示し、前記不活性錠剤サブユニットは、内側活性サブユニット１０７と接着剤結合されている。
【００４６】
図１２は、外側活性サブユニット１１０が接着剤１１１で内側活性サブユニット１１２と結合される３−活性サブユニット剤形の図を示している。活性サブユニット１１４は、接着剤１１３で内側活性サブユニット１１２と結合されている。
【００４７】
図１３は活性サブユニット１１５及び１１５Ａと接着剤結合された不活性錠剤サブユニット１１６を示している。活性サブユニットは同一薬剤を含んでいる。剤形は、サブユニット１１６を介してサブユニット１１５と１１５Ａ間を便利に破断することができる。
【００４８】
図１４は、所望の際に錠剤破断を促進する、異なる活性サブユニット１２０と１２０Ａの間にある刻み目を有する不活性錠剤サブユニット１１８を示している。
【００４９】
図１５は、外観においては、接着物質を具える界面３０８で互いに接着剤結合された２つの錠剤サブユニットからなる剤形を示している。層３００、３０２及び３０４からなる錠剤サブユニットは、三層錠剤プレス機で別個に生成される。層３００と３０２の間、及び層３０２と３０４の間にある垂直線は、全てが異なる色である層の間の界面を示している。層３００は治療量のベシル酸アムロジピン（アムロジピン）を含み、層３０４は治療量のクロルタリドンを含んでいる。層３０２は非活性顆粒から形成され、錠剤形成処理の際に層間を混ぜられるために、薬理学的に効果のない量のアムロジピンとクロルタリドンの双方を含んでいる。図１５に示された剤形のサブユニットである前記三層錠剤は、最初に顆粒がダイ内にアムロジピンと適切な賦形剤とを含むのを可能にし、次いで、顆粒がダイ内に活性成分を不足させることを可能にし、次いでタンピングし、次いで顆粒がダイ内にアムロジピンを含むことを可能にし、次いで凝集性錠剤を形成すべく予備圧縮し、次いで完全圧縮することによって、生成される。上方のパンチは面取りされていて、下方のパンチは平面である。
【００５０】
錠剤サブユニット３０６はベナゼプリルを含み、従来の方法では別個に生成される。サブユニット３０６はシェラックを用いる上述した三層錠剤へ接着剤結合される。
【００５１】
図１５に示された剤形の利点は、上述したような三層錠剤（層３００、３０２、及び３０４）を用いて、より複雑な、３つの活性薬剤の、図１５の剤形を生成することができ、、一方、層３０２を介する剤形を破断する能力を保持し、２つの有用な剤形を生成している。一方の剤形は治療量のアムロジピンのみを含み、他方の剤形は治療量のクロルタリドンとベナゼプリルのみを含むだけである。
【００５２】
図１５に示された剤形の設計の多数のその他の変形は、本発明内で利用できる。
【００５３】
図１６はサブユニット２０８へ接着剤結合された部分２０３からなる部分分解した剤形の透視図である。本例のサブユニット２００は、カプセルサブユニットである。部分２０３はサブユニット２００と不活性錠剤サブユニット２０４とを含んでいる。
【００５４】
他のサブユニットと比較したサブユニット２０４の長さによって、それを介した破断が比較的容易になる。
【００５５】
図１７は、非活性であるリンカ錠剤サブユニット２１８に、総て接着剤結合された４つの活性錠剤サブユニットを含む剤形の外観図を示している。サブユニット２１０、２１２、２１４及び２１６は総て活性である。この例において、各々の前記活性サブユニットは治療上の有効量の異なる薬剤を含んでいる。別の実施例においては、２又はそれ以上のサブユニットは同一の薬剤を含んでも良い。
【００５６】
錠剤サブユニット２１４ａは図１７の剤形内の固有の位置に示され、２１４ｂとして見せ掛けの分解図に示されている。
【００５７】
図１８は、二重に刻み目を入れられた非活性錠剤サブユニット２２７、界面２３０、錠剤サブユニット２３２、シェラック層２２４を具える部分２３４と、錠剤サブユニット２２０を含む剤形の部分的に分解した外観図を示している。頂部の刻み目２２６と底部の刻み目２２８は、ヤスリを用いて手作業で生成される。
【００５８】
刻み目２２６と２２８は、錠剤サブユニット２２７に、刻み目がない場合よりもたやすい破断を適応させることができる。選択的に、サブユニット２２７は刻み目を入れられた活性錠剤サブユニットにすることもできる。
【００５９】
互いに接着剤結合される錠剤サブユニットは、従来の錠剤を生成するのに薬学工業で使用されるような技術を用いて、生成することができる。これらの技術は、限定されないが、湿式顆粒法、スラッギング及びグラインディングのような乾式顆粒法、又は直接圧縮粉体混合物を含んでいる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
薬学的な使用
一般的に、多くの有用な固体剤形が本発明の方法によって有用に生成される。本発明に対するいくつかの実際の利点がある。これらは：
Ａ．異なる商品を１つの剤形に結合することが所望される場合、異なる製品を同時処方する必要がない。本発明の方法が、このような開発で時間と金の節約になるだけではなく、このような節約が組合せ治療薬の試験を開始することを容易にする。異なる製剤間の不適合性の盛んに論じられる問題は、制限されてなくなる。いくつかの他の物理的及び化学的な考慮は、同様にこれ以上制限されない
Ｂ．２又はそれ以上の投与量の同一薬剤製品が別々に生成され、次いで、錠剤サブユニット又はカプセルサブユニットとして結合される。互いから厳密に分離可能である場合、より正確な投与が、従来の刻み目の入った錠剤で現在達成可能である以上に有効である。２つのカプセルを結合することに関しては、カプセル剤形を２つのカプセルサブユニットに分離する能力を提供する米国内の市場製品は現在ない
Ｃ．本発明は錠剤とカプセルとを共に１つの剤形に結合することを可能にし、新規で潜在的に重要な方法で医薬品技術を進化させる
Ｄ．医師及び患者の組合せ治療薬の受け入れ、並びに大きくは、大学、政府、取締機関及び社会による受け入れは、本発明の方法による組合せ製品の投与にフレキシビリティを認めることによって増大する
Ｅ．本発明は調剤組合せ製品、すなわち、２以上の活性成分を含む剤形、にうってつけである。本発明の剤形が１以上の活性薬剤を具える場合、本発明の剤形は投与計画での患者のコンプライアンスを改良する便利な手法を提供し、同時に製剤の問題を最小化する。これらの利益は、剤形からの特定の薬剤を含む１又はそれ以上のサブユニットの除去により１またはそれ以上の薬剤での治療を中断することができる利点に加わっている。更なる利益は、多数の別個の製剤の処方及び投薬の単純化である
Ｆ．組合せ製品の一要素に対してアレルギの患者が、本発明の好ましい実施形態を破断し、組合せ錠剤の１つの薬剤を摂取することができ、いくつかは従来は安全になす事ができない
を含むが、限定はされない。
【００６１】
本発明は、極微量の別の薬物が、別の薬物との組合せで存在することなく、異なる薬剤が組合せから分離される、異なる薬剤の組合せの剤形を生成する方法を提供する。例えば、多層錠剤が、多層錠剤プレス機で形成された場合、顆粒が多層プレス機でダイに供給される領域内で、顆粒はエアロゾルのような分散を分散させ、形成される空気の流れと振動による別の顆粒の圧縮層で出現することから、ある層に対する総ての極微量の顆粒を排除することは難しいか、又はほぼ不可能である。本発明によって、本発明による剤形内の分離活性ユニット間の別々の薬物の交差移動がないこのような形式において、組合せ剤形の分離成分が別々に錠剤にされ、接着剤結合されることを可能にする。従って、活性サブユニットが本発明の剤形から離れて得られる場合、個別の薬剤の交差混入がない。これは、患者が特定の薬剤に対してアレルギである場合に特に重要である。
【００６２】
上述したように、本発明は、固体剤形が発明の教示から一般的に利益を得ることを示している。以下は、いずれもが互いに結合する製品のいくつかの特定例である。
【００６３】
括弧内に例があれば、薬剤のいくつかの有用な組合せは、抗狭心症薬の組合せである。これらは、以下の薬剤分類のいずれかの組合せ：
Ａ．カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン塩、 ジルチアゼム、レルカニジピン）
Ｂ．β遮断薬（アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール）
Ｃ．有機硝酸塩製剤（イソソルビドモノニトラート又はジニトラート）；
アスピリン又はクロピドグレルのような、抗血小板薬を有する抗狭心症薬の組合せ（上記参照）；
いずれか２個の血糖降下薬の組合せ；
カリウム塩（好ましくは、ＫＣｌ）とチアジン型又はループ利尿薬との組合せ；
薬剤分類：血糖降下薬、抗血小板薬、抗狭心症薬、有機硝酸塩、血圧降下薬：の種々の代表のいずれかと抗高脂血症薬の組合せ：
抗高脂血症薬は、スタチン（シンバスタチン、トルセトラピブを有する又は有しないアトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン）、フィブラート（フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブレート）、又はその他の分類の員（ナイアシン、エゼチミブ、アシピモックス）にすることができ：
血糖降下薬：
チアゾリジンジオン：ピオグリタゾン、ロシグリタゾン
スルホニル尿素：グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド
ビグアニド：メトホルミン
メグリチニド：ナテグリニド、レパグリニド
グルコシダーゼ阻害薬：アカルボース、ミグリトール；
以下の３分類：
Ａ．利尿薬（ＨＣＴＺ、フロセミド）
Ｂ．ジゴキシン（及びその他の強心配糖体）
Ｃ．うっ血性心不全治療用に認可されたβ遮断薬（メトプロロール、カルベディロール）
のうちの２又はそれ以上からの員；
２又はそれ以上の血圧降下薬の組合せで、最も好ましくは以下に述べる異なる分類からのある員：
β遮断薬：
アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、ネビボロール、カルベジロール（混合αβ遮断薬）、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ベタキソロール、カルテオロール
カルシウム拮抗薬（カルシウムチャネル阻害薬）：
ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、マニジピン
チアジド型利尿薬（トリアムテレン、アミロライド、又はスピロノラクトンのような、カリウム保持性利尿薬を有する又は有しない）：
ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、ベンドロフルアザイド、ヒドロフルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メチクロチアジド、メトラゾン、
アンギオテンシン転換酵素阻害薬：
カプトプリル、エナラプリル、リジノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル
アンギオテンシンレセプタ遮断薬：
ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン
高限界（ループ）利尿薬（トリアムテレン、アミロライド、又はスピロノラクトンのような、カリウム保持性利尿薬を有する又は有しない）：
フロセミド、トルセミド、エタクリン酸、ブメタニド
アルドステロン拮抗薬の利尿薬：
スピロノラクトン、エプレレノン
α遮断薬：
ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、インドラミン、 ラベタロール（混合αβ遮断薬）
中枢性α刺激薬：
クロニジン、メチルドパ
イミダゾリン：モクソニジン
血管拡張薬：
ヒドララジン、ミノキシジル
アドレナリン作動性神経遮断薬：
グアネチジン
を含んでいる。
【００６４】
当然のことながら、β遮断薬と利尿薬のような、特定の組合せが、ベラパミルとβ遮断薬、又はフロセミドとヒドロクロロチアジドのような、その他のものより好ましい。同一のことが、その他の組合せについても真である。
【００６５】
上記に加えて、多くの製品が、半分の投与量、４分の１の投与量等のように、正確に分離できることから利益を得ている。最大以上の利益を得ることができるいくつかの顕著な例は、細い治療指標となる薬剤を含んでいる。これらの例は、ワルファリンナトリウム及びその他のクマリン、Ｌ−チロキシン、ジゴキシンである。所望の場合に、正確に分離されるものとして調剤されることから特別に利益を得ている例は、カルシウム拮抗薬及びβ遮断薬のような血管作用性の薬剤である。例えば、組合せに関する上にリストされた総てではないが多くの薬剤が、本発明によれば有用に調剤することができ、そして、本発明の剤形において活性薬剤のみにすることができる。従って、非常に多くの単一製剤が本発明によって他のものから１つを正確に分離することができ、更に組合せ製剤は、サブユニット内に一緒に配置することができ、従って、固定化した投与量の組合せとして正確に分離することができる。
【００６６】
提供された上の又は有益な例のいずれにおいても、サブユニットの数に制限がないことを意図している。本発明から利益を得ることができる投与量サブユニットの有用な組合せの多くの例に関して、制限がないことを意図している。上にリストされた薬剤に加えて、多数のその他の単一薬剤は、単独に、又は本発明の手順を用いて他の薬剤と組み合わせて、調剤することができる。
【００６７】
製造
好ましい接着物質は、下記を含むがこれに制限されない：
【００６８】
更に、適切な接着物質は下記のリストから選択することができる：
合成接着剤として、下記の特定例を引用することができる。
・熱硬化性樹脂接着剤として、尿素樹脂、メラミン樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、ポリエステル樹脂、ポリイミド樹脂等の化学反応型
・熱可塑性樹脂接着剤として、溶媒型の酢酸ビニル樹脂、乳剤型の酢酸ビニル樹脂、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体樹脂、ニトロセルロース、アクリル−酢酸ビニル共重合体樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体樹脂等の溶媒気化型；シアノアクリレート、嫌気性アクリル樹脂、ウレタン樹脂等の化学反応型；エチレン−酢酸ビニル共重合体樹脂、ポリアミド、ポリエステル等の冷却（高温融解）型；アクリル樹脂等の感圧型
・合成ゴム接着剤として、クロロプレンゴム、ニトリルゴム、再生ゴム、ラテックス等の融解気化型；ウレタンゴム等の化学反応型；ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレンブロック共重合体の冷却（高温融解）型；ブチルゴム、ポリイソブチレンゴム、シリコン等の感圧型
・ポリマアロイ接着剤として、ビニル−フェノール、ゴム−フェノール、エポキシ−フェノール、ナイロン−エポキシ、ニトリル−エポキシ等の化学反応型
【００６９】
天然接着剤として、下記の特定例を引用することができる。
・デンプン、カゼイン、デキストリン、アラビアゴム等の融解気化型；アスファルト、にかわ、松ヤニ等の冷却（高熱融解）型；共役多糖類、天然ゴム等の感圧型
【００７０】
接着剤として、下記の特定例を引用することができる。
・ゴム接着剤として、エラストマを有する粘着付与剤、軟化剤、抗酸化剤等の混合物
・アクリル接着剤として、アクリル酸エステルの合成製品等
・シリコン接着剤として、水性乳剤型、オリゴマ型及び高温融解型のシリコンゴム及びシリコン樹脂から生成される物質
・その他の方法として、ポリエーテル接着剤、ポリウレタン接着剤等。更に、使用のためのテープ及びシート形態でこれらの接着剤を処理することが可能である。
【００７１】
水によって粘度を生成する粘性物質として、下記の特定例を引用することができる。
・カルボキシル基を所有するポリマとして、組成としてモノマを有するアクリル酸共重合体等；及び塩を有する物質として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩という一価及び二価の塩等
・セルロースエーテルとして、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロオキシプロピルセルロース、ヒドロオキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、クリスタルセルロース−カルボキシメチルセルロースナトリウム等
・天然粘性物質として、ムチン、寒天、ゼラチン、ペクチン、カラゲニン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビーンガム、キチン、キトサン、トラガカント粉末等
・２００，０００又はそれ以上の分子量を有するポリエチレングリコール等
【００７２】
アルコール等のような有機溶媒によって粘度を生成する粘性物質として、下記の特定例を引用する。
・ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ヒドロキシメチルセルロースアセテート−コハク酸塩、アクリル酸共重合体、シェラック、ワックス等。
【００７３】
活性調剤
直接圧縮調剤
以下の製剤は、後に接着剤結合される単一層錠剤を生成するのに用いられる。Ｍａｎｅｓｔｒｙ １６ ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓ（単一層回転錠剤プレス機）がアムロジピンやベナゼプリル錠剤を生成するのに用いられる。２つの製剤は直接的に圧縮された粉末混合物である。アムロジピン製剤とベナゼプリル製剤の双方の混合は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ “Ｖ” ブレンダで行われる。錠剤は、２５キロポンドの硬度で１／４インチ平面斜角エッジ錠剤パンチを用いて圧縮される。錠剤の重量はアムロジピン錠剤については６２．０ｍｇ、ベナゼプリル錠剤については５４．０ｍｇである。各部分における顆粒のｍｇ単位での重量は、以下のようになる：
アムロジピン錠剤調剤 ｍｇ
第二リン酸カルシウム無水物 ５１．５３
ベシル酸アムロジピン ７．１５
デンプングリコール酸ナトリウム ２．４８
（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））
ステアリン酸マグネシウム ０．９３
ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１ Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｌａｋｅ ０．３１
合計 ６２．００
ベナゼプリル錠剤調剤
ラクトース３１０一水和物 ４２．０３
ベナゼプリルＨＣｌ ９．００
クロスポビドン ２．１６
ステアリン酸マグネシウム ０．５４
ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃４０ Ａｌｕｍｉｎｉｕｍ Ｌａｋｅ ０．２７
合計 ５４．００
【００７４】
流動層湿性顆粒製剤
以下の２つの製法は、後に単一層錠剤に圧縮する湿性顆粒を製造するのに用いられ、互いに接着剤結合することができる。
【００７５】
湿性顆粒は総て以下の流動層造粒機手順を用いて生成される。
１．米国式２０メッシュふるいを通して、活性医薬品成分（ＡＰＩ）（アムロジピン又はクロルタリドン）、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウム及び結晶セルロースをスクリーンする。
２．米国式３０メッシュのふるいを通して、ステアリン酸マグネシウムをスクリーンする
３．総ての成分の重量を測り、合わせる。
４．水１１００ｇにデンプン１５００の１５０ｇを加えて、１２％のデンプンスラリを作成し、プロペラシャフトを有するＬｉｇｈｔｎｉｎミキサで攪拌する。最小１０分で混合する。顆粒手順の間じゅう、連続的に混合する。
５．２０リットルのボウルと頂部の噴霧ノズルを備えた、Ｍｅｎｄａｌ流動層乾燥機／造粒機に１／２の結晶セルロース、ＡＰＩ，２２．５ｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び残りの結晶セルロースを置く。噴霧を開始する前に最小１０分間混合する。セットアップパラメータは：
入口温度：６０乃至７０℃
噴霧レート：２５乃至３５ｇ／分
噴霧化圧力：１ｂａｒ
６．総てのデンプン１５００スラリを混合物上へ噴霧する。
７．約２％の湿度まで顆粒を乾燥させる。
８．２０メッシュ等価スクリーンを用いたＣｏｍｉｌを用いて乾燥顆粒を粉砕する。
９．粉砕した顆粒を４クォートのＶ−ブレンダに置き、残りの１２．５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを加え、５分間混合する。
１０．ステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダに加え、３分間混合する。
【００７６】
錠剤は、単一層回転錠剤プレス機である、Ｍａｎｅｓｔｙ １６ ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓ上で圧縮される。錠剤は、２０乃至２５キロポンドの硬度で１／４インチ平面斜角エッジ錠剤パンチを用いて圧縮される。アムロジピン錠剤重量は６０．０ｍｇであり、クロルタリドン錠剤は、７０ｍｇの重量である。
【００７７】
以下は、本発明の錠剤において用いられうる顆粒の生成に使用する処方箋を与えている。
【００７８】
不活性調剤
直接圧縮調剤
下記の製剤は、後にその他の錠剤に接着剤結合される単一層錠剤を生成するのに用いられる。Ｍａｎｅｓｔｒｙ １６ ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓ（単一層回転錠剤プレス機）が錠剤を生成するのに用いられる。３つの製剤は直接的に圧縮された粉末混合物である。混合は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ “Ｖ” ブレンダで行われる。錠剤は、２０乃至２５キロポンドの硬度で１／４インチ平面斜角エッジ錠剤パンチを用いて圧縮される。各錠剤を含む顆粒のｍｇ単位での重量は、以下のようになる：
錠剤１ ｍｇ
Ｎｕ−ｔａｂ（登録商標）（圧縮性糖３０／３５ Ｎ．Ｆ．） １９４．００
錠剤２ ｍｇ
第二リン酸カルシウム無水物 １５８．５９
ステアリン酸マグネシウム ２．７９
ＰＶＰ Ｋ−３０ ２．６２
合計 １６４．００
錠剤３ ｍｇ
ラクトース３１６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ ７０．００
結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（登録商標）） ２４．００
クロスポビドン ４．００
コロイド状二酸化ケイ素 ０．５０
硬化植物油 １．００
ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ＃４０ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ ０．５０
【００７９】
流動層湿性顆粒製剤
以下の製法は、後に単一層錠剤に圧縮する湿性不活性顆粒を製造するのに用いられ、互いに接着剤結合することができる。湿性顆粒は総て以下の流動層造粒機手順を用いて生成される。
１１．米国式２０メッシュふるいを通して、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウム及び結晶セルロースをスクリーンする。
１２．米国式３０メッシュのふるいを通して、ステアリン酸マグネシウムをスクリーンする
１３．総ての成分の重量を測り、合わせる。
１４．水１１００ｇにデンプン１５００の１５０ｇを加えて、１２％のデンプンスラリを作成し、プロペラシャフトを有するＬｉｇｈｔｎｉｎミキサで攪拌する。最小１０分で混合する。顆粒手順の間じゅう、連続的に混合する。
１５．２０リットルのボウルと頂部の噴霧ノズルを備えた、Ｍｅｎｄａｌ流動層乾燥機／造粒機に１／２の結晶セルロース、ＡＰＩ，２２．５ｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び残りの結晶セルロースを置く。噴霧を開始する前に最小１０分間混合する。セットアップパラメータは：
入口温度：６０乃至７０℃
噴霧レート：２５乃至３５ｇ／分
噴霧化圧力：１ｂａｒ
１６．総てのデンプン１５００スラリを混合物上へ噴霧する。
１７．約２％の湿度まで顆粒を乾燥させる。
１８．２０メッシュ等価スクリーンを用いたＣｏｍｉｌを用いて乾燥顆粒を粉砕する。
１９．粉砕した顆粒を４クォートのＶ−ブレンダに置き、残りの１２．５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムを加え、５分間混合する。
２０．ステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダに加え、３分間混合する。
【００８０】
錠剤は、単一層回転錠剤プレス機である、Ｍａｎｅｓｔｙ １６ ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｅｔａ Ｐｒｅｓｓ上で圧縮される。錠剤は、２０乃至２５キロポンドの硬度で１／４インチ平面斜角エッジ錠剤パンチを用いて圧縮される。錠剤重量は、７０ｍｇである。
【００８１】
下記の処方箋は、本発明の錠剤サブユニットを生成できる顆粒を生成するのに用いることができる。
不活性湿性顆粒
【００８２】
上記の活性及び不活性調剤は、カプセル充填に好適にすることもできる。調剤は所望のカプセル充填量に適用させるために調整されなければならない。
【００８３】
接着剤結合された医薬品剤形を生成するために、錠剤は、錠剤製造の技術分野において公知の技術を用いてアムロジピン錠剤を圧縮するために、上述の調剤の１つを用いて生成することができる。上記の調剤のうちの１つは、標準技術によってクロルタリドン錠剤を生成するのに用いることができる。Ｍａｎｔｒｏｓｅ−Ｈｅａｕｓｅｒ ＃４ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｌａｚｅ（シェラック）４５／２００のような、接着剤は不活性錠剤の双方の接合部分に塗布される。アムロジピン錠剤の接合側は、不活性錠剤の接合側のうちの１つに結合され、クロルタリドン錠剤（接合側）は、もう一方に結合される。接着剤は不活性錠剤に接合するに先立ち、活性錠剤の接合側に塗布しても塗布しなくても良い。錠剤は環境条件下で、又は乾燥トンネルで適用される圧力があってもなくても、乾燥することができる。
【００８４】
本発明の剤形を生成する多数のその他の手段は、錠剤又はカプセルの製造を可能にするために上に与えられた製法を用いて生成される。ほぼ無限の数の剤形は、当該技術分野の当業者に公知であり、これまでにはなかったが、開発されるいずれかの錠剤又はカプセル製法を用いて、本発明によって製造することができる。
【００８５】
エタノールを含む溶媒において、２９％ｗ／ｗから３６％ｗ／ｗまでの範囲にあることが好ましいシェラック溶液は、接着剤として用いることができる。塗布器は完全混合されたシェラックに浸されて、シェラック溶液は結合面に塗布される。錠剤サブユニットは錠剤サブユニットに結合され；カプセルサブユニットはカプセルサブユニットに結合され；錠剤サブユニットはカプセルサブユニットに結合することもでき、錠剤サブユニット又はカプセルサブユニットはそれらの間にあるリンカを用いても結合される。サブユニット又はリンカの数は無限であることが意図されている。
【００８６】
剤形のサブユニットを結合する方法の例：
１．約１ｍｌのシェラック溶液が、錠剤サブユニットの全結合面に塗布される。錠剤サブユニットの場合、結合面は、一般的には錠剤サブユニットの平坦面であるが、そのような面に制限はない。約１０乃至２０秒が経過し、シェラック溶液内にある、いくらか又は総ての溶媒（アルコール）が蒸発し、錠剤サブユニット上に粘着性の接着残留物が残る。次いで、第２の錠剤サブユニットの結合面は、第１のサブユニットの粘着面と接触させる。サブユニットは約２０秒間の軽い手での圧力によって互いに保持され、環境大気内で乾燥させる。
２．代替的な方法は、ほぼ同時に双方のサブユニットの結合面上にシェラック溶液を置くステップと、２０秒間双方のサブユニットへ軽い圧力を手作業で与えるステップと、溶媒の蒸発ができるようにするために、剤形に約１分間空気乾燥させるステップと、を具える。
３．同様の手順がカプセルを互いに結合する手本とされ、錠剤を錠剤へ、カプセルをカプセルへ、及び錠剤をカプセルへ結合するためにリンカ（サブユニット）を利用することもでき、事前形成された錠剤及びカプセルが錠剤サブユニット及びカプセルサブユニットとして機能する剤形を生成する。
【００８７】
シェラックの希釈、特定の接着剤の選択、サブユニットを接着剤結合するために与えられる圧力の時間又は度合、溶媒を蒸発させることが可能な時間、結合したサブユニットの数等に関して、制限がないことを意図している。本発明は、サブユニットを接着剤結合する自動的又は半自動的な方法もはっきりと考慮している。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
総ての図は、近接するサブユニットが接着剤結合された、本発明の剤形を示している。総ての図は外観図である。
【図１】図１は、３つのサブユニットを示す本発明の剤形の上面図である。
【図２】図２は、３つのサブユニットを有し、そのうちの１つが刻み目を入れられた、１０セント硬貨形状の剤形の模式的な上面図である。
【図３】図３は、各々が接着物質によって不活性錠剤サブユニットに結合される４つの活性サブユニットを示す模式的な上面図である。
【図４】図４は、５つの錠剤サブユニットを示し、それぞれが３つのその他のサブユニットに接着結合している。
【図５】図５は、カプセル形状の本発明の剤形を示す模式的な上面図である。不活性錠剤サブユニットは、各々が事前形成された活性サブユニットである２つの窩洞形式を有する。
【図６】図６は、３つの刻み目のついた、接着剤結合した活性錠剤サブユニットからなる剤形を示す模式的な側面図である。
【図７】図７は、各々が２つの非活性錠剤サブユニットに接着剤結合する３つ活性錠剤サブユニットからなる剤形を示す模式的な側面図である。
【図８】図８は、３−サブユニット剤形の模式的な上面図である。
【図９】図９は、４つの活性サブユニットが互いに接着剤結合した４−活性サブユニット剤形の模式的な上面図である。
【図１０】図１０は、４つの錠剤サブユニットを含む剤形の模式的な側面図である。
【図１１】図１１は、５つのサブユニットを有する剤形を示す。
【図１２】図１２は、互いに接着結合した３つのサブユニットを有する剤形を示す。
【図１３】図１３は、３つの錠剤サブユニットを有する剤形を示し、サブユニットのどれにも刻み目はない。
【図１４】図１４は、３つのサブユニットを有する剤形を示し、サブユニットの１つには刻み目が入っている。
【図１５】図１５は、２−サブユニット剤形の分解図である。
【図１６】図１６は、うち１つは錠剤サブユニットであり、もう１つがカプセルサブユニットである、２つの活性サブユニットと、１つの不活性錠剤サブユニットとを有する剤形の部分分解した透視図である。
【図１７】図１７は、４つの活性サブユニットと前記活性サブユニットに近接する１つの非活性錠剤サブユニットとを有する部分分解した剤形の透視図である。
【図１８】図１８は、刻み目マークが不活性錠剤サブユニットに置かれた、２つの活性サブユニットと、１つの不活性錠剤サブユニットとを有する部分分解した剤形の透視図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の接着剤結合されたサブユニットを具え：
Ａ．（ｉ）第１の不活性錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）第２の活性サブユニットと；
Ｂ．（ｉ）薬理学的非活性層を伴う第１の錠剤サブユニットであって、当該不活性層が少なくとも２０ｍｇの質量を有する第１の錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）第２のサブユニットと；
Ｃ．分離マークを設けた錠剤サブユニットと；
Ｄ．（ｉ）第１の錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）前記第１の錠剤サブユニットに接着剤結合された第２のカプセルサブユニットと；
の１又はそれ以上とを具えることを特徴とする固体医薬品剤形。
【請求項２】
２つの活性サブユニットを具えることを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項３】
総てのサブユニットが活性成分を含み、ある錠剤サブユニットに分離マークを設けたことを特徴とする請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項４】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項３に記載の固体医薬品剤形。
【請求項５】
２つの活性サブユニットに接着剤結合された不活性錠剤サブユニットを具え、前記活性サブユニットが互いに接着剤結合されていないことを特徴とする請求項２に記載の固体医薬品剤形。
【請求項６】
前記不活性錠剤サブユニットに分離マークを設けたことを特徴とする、請求項５に記載の固体医薬品剤形。
【請求項７】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項７に記載の固体医薬品剤形。
【請求項８】
ある不活性錠剤サブユニットに分離マークを設けたことを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項９】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項８に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１０】
分離マークを伴う１つの活性サブユニットを具えることを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１１】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項１０に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１２】
前記接着剤が、シェラック、薬学的に許容可能なアクリルポリマ、又はヒドロオキシプロピルメチルセルロースを具えることを特徴とする請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１３】
総ての活性サブユニットが同一の薬剤又は同一の複数の薬剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１４】
２つの活性サブユニットが異なる薬剤又は複数の薬剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１５】
錠剤サブユニットを介して前記剤形を破断するが、複数のサブユニットが互いに結合する前記接着剤は溶解したり、剥がれたり、破断したりしないことを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形を細分割する方法。
【請求項１６】
分離マークを介して前記剤形を破断するステップを具える、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の固体医薬品剤形の活性サブユニットの一部を投与する方法であって、当該方法が、最初に活性サブユニットを介して前記医薬品剤形を破断し、次いで必要な際に前記剤形の前記部分を経腸的に摂取するヒト患者又はその他の哺乳類又はその他の動物に、前記サブユニットの一部を投与するステップを具え、前記サブユニットの一部が１又はそれ以上の追加サブユニット又はそれらの部分を選択的に含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の固体医薬品剤形中に存在する活性医薬品成分を投与する方法であって、不活性錠剤サブユニットを介して前記剤形を破断し、次いで、活性錠剤サブユニット及び不活性錠剤サブユニットの総て又は一部を含む前記剤形の一部を、必要な際に前記剤形の前記部分を経腸的に摂取するヒト患者又はその他の哺乳類又はその他の動物に投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の固体医薬品剤形を生成する方法が：
（ａ）第１に、第１の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットに接着剤を塗布するステップと；
（ｂ）第２に、接着剤を含む前記第１の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットを、選択的に接着剤を設けた第２の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットと接触させ、前記第１のサブユニットと前記第２のサブユニットと互いに接着し、選択的に前記第１及び第２のサブユニットを共に加圧するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項１】
複数の接着剤結合されたサブユニットを具え：
Ａ．（ｉ）第１の不活性錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）第２の活性サブユニットと；
Ｂ．（ｉ）薬理学的非活性層を伴う第１の錠剤サブユニットであって、当該不活性層が少なくとも２０ｍｇの質量を有する第１の錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）第２のサブユニットと；
Ｃ．分離マークを設けた錠剤サブユニットと；
Ｄ．（ｉ）第１の錠剤サブユニット、及び（ｉｉ）前記第１の錠剤サブユニットに接着剤結合された第２のカプセルサブユニットと；
の１又はそれ以上とを具えることを特徴とする固体医薬品剤形。
【請求項２】
２つの活性サブユニットを具えることを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項３】
総てのサブユニットが活性成分を含み、ある錠剤サブユニットに分離マークを設けたことを特徴とする請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項４】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項３に記載の固体医薬品剤形。
【請求項５】
２つの活性サブユニットに接着剤結合された不活性錠剤サブユニットを具え、前記活性サブユニットが互いに接着剤結合されていないことを特徴とする請求項２に記載の固体医薬品剤形。
【請求項６】
前記不活性錠剤サブユニットに分離マークを設けたことを特徴とする、請求項５に記載の固体医薬品剤形。
【請求項７】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項７に記載の固体医薬品剤形。
【請求項８】
ある不活性錠剤サブユニットに分離マークを設けたことを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項９】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項８に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１０】
分離マークを伴う１つの活性サブユニットを具えることを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１１】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項１０に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１２】
前記接着剤が、シェラック、薬学的に許容可能なアクリルポリマ、又はヒドロオキシプロピルメチルセルロースを具えることを特徴とする請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１３】
総ての活性サブユニットが同一の薬剤又は同一の複数の薬剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１４】
２つの活性サブユニットが異なる薬剤又は複数の薬剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形。
【請求項１５】
錠剤サブユニットを介して前記剤形を破断するが、複数のサブユニットが互いに結合する前記接着剤は溶解したり、剥がれたり、破断したりしないことを特徴とする、請求項１に記載の固体医薬品剤形を細分割する方法。
【請求項１６】
分離マークを介して前記剤形を破断するステップを具える、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記分離マークが刻み目を具えることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の固体医薬品剤形の活性サブユニットの一部を投与する方法であって、当該方法が、最初に活性サブユニットを介して前記医薬品剤形を破断し、次いで必要な際に前記剤形の前記部分を経腸的に摂取するヒト患者又はその他の哺乳類又はその他の動物に、前記サブユニットの一部を投与するステップを具え、前記サブユニットの一部が１又はそれ以上の追加サブユニット又はそれらの部分を選択的に含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の固体医薬品剤形中に存在する活性医薬品成分を投与する方法であって、不活性錠剤サブユニットを介して前記剤形を破断し、次いで、活性錠剤サブユニット及び不活性錠剤サブユニットの総て又は一部を含む前記剤形の一部を、必要な際に前記剤形の前記部分を経腸的に摂取するヒト患者又はその他の哺乳類又はその他の動物に投与するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の固体医薬品剤形を生成する方法が：
（ａ）第１に、第１の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットに接着剤を塗布するステップと；
（ｂ）第２に、接着剤を含む前記第１の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットを、選択的に接着剤を設けた第２の活性サブユニット又は不活性錠剤サブユニットと接触させ、前記第１のサブユニットと前記第２のサブユニットと互いに接着し、選択的に前記第１及び第２のサブユニットを共に加圧するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【公表番号】特表２００９−５２２２５９（Ｐ２００９−５２２２５９Ａ）
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４８４８３（Ｐ２００８−５４８４８３）
【出願日】平成１７年１２月３０日（２００５．１２．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４７４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７８２９０
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５０８１４４８７５）エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月３０日（２００５．１２．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４７４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７８２９０
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５０８１４４８７５）エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]