新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、これらの製造方法、ならびにこれらを含有する医薬組成物
【課題】新規なＡＭＰＡモジュレーターとしての医薬化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物。
［式中、Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ2は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、Ａは、ＣＲ3Ｒ4またはＮＲ3を表し、Ｙは、アルキレン鎖を表し、Ｘは、ＮＲ5Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＯＲ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、アミジノまたは複素環を表す。］
【解決手段】式（Ｉ）で示される新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物。
［式中、Ｒ1は、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ2は、水素、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、Ａは、ＣＲ3Ｒ4またはＮＲ3を表し、Ｙは、アルキレン鎖を表し、Ｘは、ＮＲ5Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＯＲ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、アミジノまたは複素環を表す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、これらの製造方法、ならびにこれらを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在、興奮性アミノ酸、極めて特にグルタマートが、ニューロンの形成性の生理的過程において、ならびに学習および記憶の基礎をなす機構において決定的な役割を果たすことが、認められている。病態生理学研究は、グルタマート作動性神経伝達の欠損がアルツハイマー病の罹患と密接に関係することを明らかに示している（Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, vol. 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, vol. 39, 517-545）。
【０００３】
さらに、近年、数えきれない研究が、興奮性アミノ酸受容体のサブタイプの存在およびこれらの機能的相互作用を実証している（Molecular Neuropharmacology, 1992, vol. 2, 15-31）。
【０００４】
これらの受容体の中で、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受容体は、生理的ニューロンの興奮性の現象において、特に、記憶過程に関係があるこれらの現象において、最大限度に関与しているようである。たとえば、学習は、記憶および認識の過程に不可欠な脳の領域の一つ、海馬でのＡＭＰＡとその受容体との結合の増加に関連することがしめされている。同様に、ごく最近、向知性薬(nootropic agents)、たとえばアニラセタムは、ニューロン細胞のＡＭＰＡ受容体をポジティブに転形すると記載されている（Journal of Neurochemistry, 1992, vol. 58, 1199-1204）。
【０００５】
文献には、ベンズアミド構造を有する化合物が、これと同じ作用機構を持ち、記憶性能を改善させると記載されている（Synapse, 1993, vol. 15, 326-329）。特に、化合物BA 74は、これらの新規な薬剤の中で最も活性である。
【０００６】
最後に、特許明細書EP 692 484は、ＡＭＰＡ電流(current)についての促進活性を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、特許出願WO 99/42456は、中でも、特定のベンゾチアジアジン化合物をＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして記載する。
【０００７】
本発明が関係するベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物は、新規であることののほかに、驚くべきことには、従来技術に記載した類似構造の化合物の活性よりも、著しく優れたＡＭＰＡ電流に対する薬理活性を示す。これらは、年齢、苦悶症候群またはうつ病、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、分裂症、急性の神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症およびてんかんの後遺症に関連する、記憶および認識障害の治療または予防のためのＡＭＰＡモジュレーターとして有用である。
【０００８】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１２】
【００１０】
｛式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、Ａは、ＣＲ3Ｒ4基またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＲ4は、水素原子またはハロゲン原子を表す）を表すか、または
Ａは、窒素原子を表し、そして隣接する−ＣＨＲ1−基と一緒になって、環：
【００１１】
【化１３】
【００１２】
（式中、ｍは、１、２、または３を表す）を形成し、Ｙは、場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個以上の同一または異なる置換基で置換される（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を表す［ここで−ＣＨ2−基の１個は基：
【００１３】
【化１４】
【００１４】
（式中、ｐは、１、２、３、または４である）で置換されていてもよい］か、またはＹは、前記定義の基：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
を表し、
Ｘは、ＮＲ5Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＯＲ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、アミジノ（場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよび
【００１７】
【化１６】
【００１８】
から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換される）または複素環基を表す［式中、Ｒ5は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）tＲ11、ＣＯＲ12またはＰ（Ｏ）ＯＲ13ＯＲ14基を表し、Ｒ6は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、
あるいはＲ5およびＲ6は、これらを有する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、
Ｒ8は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ15基を表し、
Ｒ9は、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、またはアミノ基（場合により、１個または２個の同一または異なる直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換される）を表し、
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；場合により１個以上のハロゲン原子で置換される直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖状または分岐状である）；またはアリール基を表し、
ｎおよびｔは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ０、１、または２を表す］｝
の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基のこれらの付加塩に関する。
【００１９】
◆複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子を１個〜４個含有し、場合により、ハロゲン、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、オキソ、チオキソ、カルボキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基１個以上で置換される）、アミノスルホニル（場合により直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基１個以上で置換される）および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の同一または異なる基で置換される、単環または二環の芳香族または非芳香族基を意味し、
◆アリール基は、場合により、ハロゲン、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基１個以上で置換される）、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、オキソ、チオキソ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、カルボキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基１個以上で置換される）、アミノカルボニル（場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基１個以上で置換される）、アミノスルホニル（場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基１個以上で置換される）、モノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル）アミノ、モノ−またはジ−（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ、ＰＯ（ＯＲa）（ＯＲb）（式中、ＲaおよびＲbは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、ベンジルオキシおよびフェニル（場合により、ハロゲン、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、ヒドロキシ、および直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される同一または異なる基１個以上で置換される）から選択される１個以上の同一または異なる基で置換される、５〜１０個の炭素原子を含有する、単環の芳香族基または環の少なくとも１個が芳香族である二環の基を意味する
ことが理解される。
【００２０】
薬学的に許容される酸の中で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸（phosphonic acid）、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
薬学的に許容される塩基の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明は、さらに特に、Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ1−基と一緒になって、環：
【００２３】
【化１７】
【００２４】
（式中、ｍは、１、２、または３を表す）、さらに特に、環：
【００２５】
【化１８】
【００２６】
を形成する式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２７】
Ｒ2基は、水素原子であるのが好ましい。
【００２８】
Ｙは、好ましくは、２または３個の炭素原子を含有する非置換または置換のアルキレン鎖を表す。Ｙを表すアルキレン鎖の置換基が存在する場合には、フッ素原子またはメチル基が好ましい。
【００２９】
Ｘ基は、ＮＲ5Ｒ6またはＣ（Ｏ）Ｒ9基、さらに特に基ＮＨＳＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は、好ましくは、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）であるのが好ましい。
【００３０】
さらに特に、本発明は、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン７−イル）−オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド、
・３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸、
・３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド、
・３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
・Ｎ−（３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）−２−プロパンスルホンアミド、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
・Ｎ−（１−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）メタンスルホンアミド
である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（ＩＩ）：
【００３２】
【化１９】
【００３３】
（式中、Ａ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に対する定義の通りであり、そして記号：
【００３４】
【化２０】
【００３５】
は、結合が一重または二重であることを意味する）の化合物を用いて、
これを、酢酸銅（ＩＩ）の存在下で、式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化２１】
【００３７】
［式中、Ｚは、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、基−Ｙ−Ｘ（式中、ＸおよびＹは、式（Ｉ）についての定義の通りである）、または基−Ｙ−Ｘ’（式中、Ｙは、式（Ｉ）についての定義の通りであり、そしてＸ’はシアノまたはカルボキシ基を表す）を表す］のボロン酸化合物と反応させて、
直接に、あるいは金属水素化物による還元の後（記号：
【００３８】
【化２２】
【００３９】
が二重結合を表す場合）および／または場合による、Ｘ’基またはアシル基の転化により、式（Ｉ）：
【００４０】
【化２３】
【００４１】
の化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、従来の精製技術にしたがって、精製し、適切な場合には、従来の分離技術にしたがってその異性体に分離し、さらに、望ましいならば、その薬学的に許容される酸または塩基付加塩に転化することを特徴とする、製造方法にも関する。
【００４２】
前記定義の式（ＩＩ）の化合物は、有機化学の慣用の反応により、さらに、特にWO03053979に記載されている方法により得られる。
【００４３】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物を、適切な、不活性な、無毒の賦形剤１種以上と共に含む医薬組成物にも関する。
【００４４】
本発明による医薬組成物の中で、さらに特に、経口的、非経口的（静脈内または皮下）または鼻内的投与、錠剤または糖衣丸、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚のゲル、注射剤、飲用懸濁剤などに適切なものが挙げられる。
【００４５】
有用な投与量は、障害の性質および重度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重により変えることができ、１回以上の投与で１日当り１〜５００mgの範囲にある。
【００４６】
以下の実施例が本発明を具体的に説明するが、これらは本発明を決して限定するものではない。
【００４７】
使用される出発物質は、公知であるか、または公知の作業手順にしたがって製造される生成物である。
【００４８】
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光学的技術（赤外、ＮＭＲ、マススペクトロメトリー・・・）により決定される。
【００４９】
実施例１
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2２５mL、ピリジン２４０μL（２．９６mmol）、２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシド２３８mg（０．９９mmol）、４Åのモレキュラーシーブ２．５g、４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルボロン酸３４０mg（１．４８mmol）およびＣｕ（ＯＡｃ）2２７０mg（１．４８mmol）を、１００mLの三角フラスコに投入する。三角フラスコを空気に通じたままで、懸濁液を周囲温度で勢いよく攪拌する。４時間３０分後、反応混合物を追加のＣＨ2Ｃｌ2５０mLで希釈し、懸濁液をろ過する。ろ液を蒸発させて乾燥状態にし、残査を、シリカカラムによる２回の連続的クロマトグラフィーにより、最初のクロマトグラフィー工程では、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン（９６／４）で溶離し、第２の工程では、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ（７０／３０）で溶離して精製する。得られる無色の油状物を、Ｅｔ2Ｏとイソプロパノール数滴との混合物中でつき砕くことにより、結晶させ、ろ過後、白色粉末の形態で目的化合物を得る。
【００５０】
融点：９９〜１０２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 52.16 5.30 9.60 14.66
実測値％ 52.57 5.42 9.67 14.92
【００５１】
実施例２
３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：メチル ３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパノアート
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾ−チアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシドと４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニルボロン酸を、実施例１の手順にしたがうが、反応時間を４８時間に延長して、反応させることにより、目的化合物を得る。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９５／５の混合物で溶離して行う。
【００５２】
融点：１３８〜１４０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 59.99 5.03 7.00 8.01
実測値％ 59.96 5.12 6.90 7.51
【００５３】
工程Ｂ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
１ＮのＨＣｌ９mL中の工程Ａで得られる化合物５８０mg（１．４５mmol）の懸濁液を、還流させながら５時間攪拌する。次に、反応混合物を水で希釈し、懸濁液をろ過して、白色固体の形態で目的化合物を得る。
【００５４】
融点：２１６〜２２２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 59.06 4.70 7.25 8.30
実測値％ 59.34 4.87 7.27 8.35
【００５５】
工程Ｃ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
エタノール６mL中の前記工程の化合物２１０mg（０．５４mmol）の懸濁液に、ＮａＢＨ4６２mg（１．６３mmol）を加える。周囲温度で２時間攪拌後、反応溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを加えることにより酸性にする。ガム条の懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次に有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させる。残査をＥｔ2Ｏ中でつき砕き、形成する白色固体をろ別して、目的化合物を得る。
【００５６】
融点：１７８〜１８３℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 58.75 5.19 7.21 8.25
実測値％ 58.73 5.24 7.11 8.41
【００５７】
実施例３
３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
工程Ａ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）−オキシ］フェニル｝プロパンアミド
ＴＢＴＵ４１５mg（１．３０mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2２５mL中の実施例２の工程Ｂで得られる化合物（５００mg、１．３０mmol）の懸濁液に加える。懸濁液を周囲温度で１０分攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン２９３μL（１．６８mmol）を加える。反応混合物は溶液になり、攪拌を１０分続ける。次に溶液をアンモニアガスで飽和させ、攪拌を３０分続ける。薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）は、出発物質が全て消失したことを示す。次に、１ＮのＨＣｌを加えることにより反応混合物を酸性にし、有機相を傾斜洗浄し、洗浄し（水、次にＮａＣｌ飽和溶液で）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させる。残査をＥｔ2Ｏ中でつき砕き、形成する白色固体をろ別して、目的化合物を得る。
融点：１７８〜１８３℃
【００５８】
工程Ｂ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド 工程Ａで得られる化合物から出発して、手順は実施例２の工程Ｃの通りである。
【００５９】
融点：１９５〜１９８℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 58.9 5.46 10.85 8.28
実測値％ 58.55 5.47 10.40 8.24
【００６０】
実施例４
３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
工程Ａ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
手順は実施例３の工程Ａと同様であるが、アンモニアガスをＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミンに代える。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９８／２混合物で溶離して行う。
融点：７７〜８０℃
【００６１】
工程Ｂ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド 工程Ａで得られる化合物から出発して、手順は実施例２の工程Ｃの通りである。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９０／１０の混合物で溶離して行う。
【００６２】
融点：１８９〜１９２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 60.70 6.06 10.11 7.72
実測値％ 61.24 6.37 10.16 7.68
【００６３】
実施例５
Ｎ−（３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：（３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）アミン
ＬｉＡｌＨ4１９２mg（５．０６mmol）を、少しづつ、ＴＨＦ２０mL中の実施例３の工程Ａで得られる化合物（３９０mg、１．０１mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を還流させながら１時間３０分攪拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を滴下することにより処理する。アルミニウム塩をろ別し、ＴＨＦですすぎ、次にアセトンですすぎ、ろ液を濃縮する。後者をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、目的のアミンを１ＮのＨＣｌで抽出する。酸性の水性相をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、１０％のＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性にし、ＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させる。残査をＥｔ2Ｏ中でつき砕き、形成する白色固体をろ別して、目的化合物を得る。
融点：１２６〜１３１℃
【００６４】
工程Ｂ：Ｎ−（３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
氷浴中で冷却するＣＨ2Ｃｌ2２mL中の工程Ａで得られる化合物（１０６mg、０．２８mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン５９μL（０．４３mmol）を加え、次に、ＣＨ2Ｃｌ2２mLに溶解するメタンスルホン酸７４mg（０．４３mmol）を滴下する。反応溶液を、周囲温度にしながら、２時間攪拌する。有機相を１ＮのＨＣｌで、次にＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。蒸発後、目的化合物を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９５／５の混合物で溶離して精製する。
【００６５】
融点：６５〜６９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 53.20 5.58 9.31 14.20
実測値％ 53.24 5.64 9.12 14.40
【００６６】
実施例６
Ｎ−（（２Ｓ）−２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）プロパン−２−スルホンアミド
２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシドと４−｛１−フルオロ−２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］−１−メチル−エチル｝フェニルボロン酸を、実施例１の手順にしたがうが、反応時間を１６時間に延長して反応させることにより、目的化合物を得る。精製を、シリカカラムによる２回の連続的クロマトグラフィーにより、最初のクロマトグラフィー工程では、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９８／２の混合物で、第２の工程では、シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０混合物で溶離して行う。
【００６７】
融点：９０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 53.10 5.67 8.44 12.89
実測値％ 53.81 5.76 8.21 12.72
【００６８】
実施例７
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：１−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エタノン
２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシドと４−アセチルフェニルボロン酸を、実施例１の手順にしたがうが、反応時間を１６時間に延長して反応させることにより、目的化合物を得る。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９８／２の混合物で溶離してう。
融点：１５０〜１５２℃
【００６９】
工程Ｂ：１−アミノ−２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン−２−オール
ＴＨＦ２５mL中の工程Ａで得られる化合物１．０g（２．７９mmol）、１８−クラウン−６エーテル２３mg（０．０９mmol）およびＫＣＮ１８．５mg（０．２８mmol）を含有する溶液に、ＴＭＳＣＮ８４０μL（６．２６mmol）を滴下する。反応溶液を周囲温度で３時間攪拌し、次にＬｉＡｌＨ4４２４mg（１１．２mmol）を少しづつ加える。１時間３０分後、ＮａＣｌ飽和水溶液を滴下することにより、過剰の水素化物を加水分解する。反応混合物をろ過し、固体をＴＨＦで数回すすぎ、ろ液を蒸発させて、目的化合物に相当する白色メレンゲ状物を得る。
融点：７６〜７８℃
【００７０】
工程Ｃ：Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド
氷浴中で冷却する、ＣＨ2Ｃｌ2２５mL中の工程Ｂで得られる化合物（６４０mg、１．６４mmol）の溶液に、トリエチルアミン３５４μL（２．５３mmol）を加え、次に、ＣＨ2Ｃｌ2１０mLに溶解したメタンスルホン酸無水物４４１mg（２．５３mmol）滴下する。反応溶液を、周囲温度に戻しながら、２時間攪拌する。有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。蒸発後、残査を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９６／４の混合物で溶離して精製する。
融点：９０〜９２℃
【００７１】
工程Ｄ：Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）メタンスルホンアミド
氷浴中で冷却する、ＣＨ2Ｃｌ2１５mL中の工程Ｃで得られる化合物（２３０mg、０．４９mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ１３３μL（０．９９mmol）を滴下する。反応溶液を、周囲温度に戻しながら、２時間攪拌する。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。蒸発後、残査を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１の混合物で溶離して精製する。
【００７２】
融点：８４〜８６℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 51.16 5.15 8.95 13.66
実測値％ 51.34 5.48 8.91 14.16
【００７３】
実施例８
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパンニトリル
トシルメチルイソニトリル８４０mg（４．３０mmol）を、１，２−ジメトキシエタン２５mL中の実施例７の工程Ａの化合物（７００mg、１．９５mmol）の溶液に加える。反応溶液を−２５℃に冷却し、ＴＨＦ中の１ＭのｔＢｕＯＫ６mL（６mmol）を滴下する。反応混合物を−２５℃で３０分攪拌し、次に１時間かけて周囲温度に戻す。１ＮのＨＣｌの添加後、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を集め、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。蒸発後、残査を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１の混合物で溶離して精製して、目的化合物に相当する白色メレンゲ状物を得る。
【００７４】
工程Ｂ：（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）アミン
ＴＨＦ１５mL中の前記工程Ａの化合物４８５mg（１．３１mmol）を含有する溶液に、ＬｉＡｌＨ4２００mg（５．２５mmol）を少しづつ加える。３時間反応後、ＮａＣｌ飽和水溶液を滴下することにより、過剰の水素化物を加水分解する。反応混合物をろ過し、固体をＴＨＦで数回すすぎ、ろ液を蒸発させて、目的化合物に相当する白色メレンゲ状物を得る。
【００７５】
工程Ｃ：Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
氷浴中で冷却する、ＣＨ2Ｃｌ2２０mL中の工程Ｂで得られた化合物（３９４mg、１．０６mmol）の溶液に、トリエチルアミン４４１μL（３．１７mmol）を加え、次に、ＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解するメタンスルホン酸無水物４０４mg（２３２mmol）を滴下する。反応溶液を、周囲温度に戻しながら、２時間攪拌する。有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。蒸発後、残査をシリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１の混合物で溶離して精製する。
【００７６】
融点：８３〜８５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 53.2 5.58 9.31 14.2
実測値％ 53.53 5.67 9.05 14.26
【００７７】
実施例９
（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）ジメチルアミン
工程Ａ：メチル ｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝アセテート
２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシドと４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニルボロン酸を、実施例１の手順にしたがうが、反応時間を１６時間に延長して、反応させることにより、目的化合物を得る。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９８／２の混合物で溶離して行う。
融点：１４０〜１４２℃
【００７８】
工程Ｂ：｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
ＮａＯＨ溶液６mL中の工程Ａで得られるエステル（５３８mg、１．３８mmol）の懸濁液を、１００℃で３時間３０分攪拌する。反応溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、白色沈殿をろ別して、目的化合物を得る。
融点：１６６〜１６９℃
【００７９】
工程Ｃ：２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
手順は実施例３の工程Ａと同様であるが、アンモニアガスをＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミンに代え、３−｛４−［５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸を工程Ｂで得られる化合物に代える。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１の混合物で溶離し、次に水から結晶化することにより行う。
【００８０】
融点：１５４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 59.83 5.77 10.47 7.99
実測値％ 59.78 5.81 10.28 7.95
【００８１】
工程Ｄ：（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）ジメチルアミン
手順は、実施例８の工程Ｂと同様である。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７／３／０．３の混合物で溶離し、次にＥｔ2Ｏから結晶化することにより行う。
【００８２】
融点：１５９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 61.99 6.5 10.84 8.58
実測値％ 62.25 6.64 10.50 8.25
【００８３】
実施例１０
Ｎ−（１−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：［１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル］アミン
無水Ｅｔ2Ｏ１４０mL中の４−ヨードベンゾニトリル（５．０g、２１．８３mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4７．０９mL（２４．０１mmol）を加え、反応混合物を−６５℃に冷却する。次に得られる溶液に、Ｅｔ2Ｏ中のエチルマグネシウムブロミドの３M溶液１６mL（４８．００mmol）を滴下し、反応混合物を周囲温度に戻す。攪拌を周囲温度で１時間続け、ＢＦ3・ＯＥｔ2５．５３mL（４３．６６mmol）を加える。攪拌を周囲温度で１時間１５分続け、１ＮのＨＣｌ６５mLを加える。２相懸濁液が得られ、Ｅｔ2Ｏ３００mL、次に１ＮのＮａＯＨ溶液２００mLを加える。懸濁液をろ過し、ろ液をＥｔ2Ｏで２回抽出する。有機相を集め、洗浄し（水、ＮａＣｌ飽和溶液）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、半分まで濃縮する。残留溶液を１ＮのＨＣｌで抽出し、濃ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にする結果、予期されるアミンが沈殿する。
【００８４】
融点：６９〜７２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 41.72 3.89 5.41 48.98
実測値％ 41.79 3.96 5.35 49.35
【００８５】
工程Ｂ：Ｎ−［１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル］メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2５０mL中の工程Ａで得られる化合物（３g、１１．５８mmol）の溶液に、ＤＢＵ２．７mL（１８．０５mmol）を加え、次に、ＣＨ2Ｃｌ2２０mLで希釈するメタンスルホン酸無水物２．０９g（１２mmol）の溶液を滴下する。溶液を周囲温度で一晩攪拌し、次に１ＮのＨＣｌ２０mLを加える。有機相を傾斜洗浄し、洗浄（ＮａＣｌ飽和溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で蒸発後、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）にかけて、目的化合物を得る。
融点：１０１〜１０２℃
【００８６】
工程Ｃ：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタンスルホンアミド
ＤＭＳＯ２０mL中の、工程Ｂで得られる化合物１．７５g（５．１９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン１．７１g（７．２７mmol）、ＡｃＯＫ１．５３g（１５．５７mmol）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2１２７mg（０．１５６mmol）の混合物を、窒素下、８５℃で３０分攪拌する。周囲温度で、水５０mLを加え、水性相をＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を集め、洗浄し（ＮａＣｌ飽和溶液）、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。真空中で蒸発後、残査をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９６／４）にかけて、目的化合物を得る。
【００８７】
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 56.98 7.17 4.15 9.51
実測値％ 57.11 7.20 4.19 9.70
【００８８】
工程Ｄ：（４−｛１−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）ボロン酸
アセトン２５mLおよび１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液７mLの混合物中の工程Ｃで得られる化合物８１０mg（２．４０mmol）およびＮａＩＯ4１．９５g（９．１２mmol）の懸濁液を、周囲温度で２４時間攪拌する。固体をろ別し、多量のアセトンですすぐ。ろ液を半分まで濃縮し、残留溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を洗浄（ＮａＣｌ飽和溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で蒸発後、目的化合物を得る。
【００８９】
工程Ｅ：Ｎ−（１−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2３５mL中の、２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシド２９０mg（１．２１mmol）、工程Ｄで得られる化合物４６５mg（１．８２mmol）、酢酸銅（ＩＩ）３３０mg（１．８２mmol）、ピリジン２９４μl（３．６４mmol）および４Åのモレキュラーシーブ約３．５gで構成される懸濁液を、周囲温度で５時間攪拌する、反応混合物をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１／１）ですすぐ。ろ液を濃縮し、次に直接にシリカカラムにかけ、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９６／４の混合物で溶離する。予期される化合物を含有する画分を集め、蒸発させ、残留物を少量のエチルエーテル中にとる。固体をろ別後、目的化合物を白色粉末の形態で集める。
【００９０】
融点：１９２〜１９４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 53.44 5.16 9.35 14.27
実測値％ 53.52 5.53 9.08 14.76
【００９１】
本発明の化合物の薬理学的研究
アフリカツメガエル卵母細胞におけるＡＭＰＡにより誘起される興奮性電流の研究
ａ−方法：
ｍＲＮＡを、オスのWistarラットの大脳皮質から、チオシアン酸グアニジウム／フェノール／クロロホルム法により調製する。ポリ（Ａ+）ｍＲＮＡを、oligo-dTセルロースによるクロマトグラフィーにより単離し、卵母細胞当たり５０ngのレベルで注入する。卵母細胞を、１８℃で２〜３日インキュベートして、受容体を発現させ、次に８〜１０℃で保存する。
【００９２】
電気生理学的記録を、Plexiglass（登録商標）チャンバー中で、２０〜２４℃で、ＯＲ２培地（J. Exp. Zool, 1973, 184, 321-334）中で、「電圧固定」法により、２個の電極を、浴中に置き参照として働く第３の電極と共に、用いて行う。
【００９３】
全ての化合物をインキュベーション培地を介して作用させ、作用期間の最後に電流を測定する。ＡＭＰＡを１０μMの濃度で用いる。研究するそれぞれの化合物について、ＡＭＰＡ単独により誘起される電流の強度（５〜５０nA）の２倍（ＥＣ２Ｘ）または５倍（ＥＣ５Ｘ）になる濃度を決定する。
【００９４】
ｂ−結果：
本発明の化合物はＡＭＰＡの興奮性効果を著しく増強し、これらの活性は対照の化合物の活性よりも極めて明確に優れている。
【００９５】
たとえば、実施例１の化合物は、０．１μMのＥＣ２Ｘを有する。
【００９６】
医薬組成物
それぞれ、Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド（実施例１）を１００mg含有する錠剤１０００個の製剤の処方
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド（実施例１）・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２g
小麦スターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、これらの製造方法、ならびにこれらを含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在、興奮性アミノ酸、極めて特にグルタマートが、ニューロンの形成性の生理的過程において、ならびに学習および記憶の基礎をなす機構において決定的な役割を果たすことが、認められている。病態生理学研究は、グルタマート作動性神経伝達の欠損がアルツハイマー病の罹患と密接に関係することを明らかに示している（Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, vol. 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, vol. 39, 517-545）。
【０００３】
さらに、近年、数えきれない研究が、興奮性アミノ酸受容体のサブタイプの存在およびこれらの機能的相互作用を実証している（Molecular Neuropharmacology, 1992, vol. 2, 15-31）。
【０００４】
これらの受容体の中で、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受容体は、生理的ニューロンの興奮性の現象において、特に、記憶過程に関係があるこれらの現象において、最大限度に関与しているようである。たとえば、学習は、記憶および認識の過程に不可欠な脳の領域の一つ、海馬でのＡＭＰＡとその受容体との結合の増加に関連することがしめされている。同様に、ごく最近、向知性薬(nootropic agents)、たとえばアニラセタムは、ニューロン細胞のＡＭＰＡ受容体をポジティブに転形すると記載されている（Journal of Neurochemistry, 1992, vol. 58, 1199-1204）。
【０００５】
文献には、ベンズアミド構造を有する化合物が、これと同じ作用機構を持ち、記憶性能を改善させると記載されている（Synapse, 1993, vol. 15, 326-329）。特に、化合物BA 74は、これらの新規な薬剤の中で最も活性である。
【０００６】
最後に、特許明細書EP 692 484は、ＡＭＰＡ電流(current)についての促進活性を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、特許出願WO 99/42456は、中でも、特定のベンゾチアジアジン化合物をＡＭＰＡ受容体のモジュレーターとして記載する。
【０００７】
本発明が関係するベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物は、新規であることののほかに、驚くべきことには、従来技術に記載した類似構造の化合物の活性よりも、著しく優れたＡＭＰＡ電流に対する薬理活性を示す。これらは、年齢、苦悶症候群またはうつ病、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、分裂症、急性の神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症およびてんかんの後遺症に関連する、記憶および認識障害の治療または予防のためのＡＭＰＡモジュレーターとして有用である。
【０００８】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１２】
【００１０】
｛式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、Ａは、ＣＲ3Ｒ4基またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＲ4は、水素原子またはハロゲン原子を表す）を表すか、または
Ａは、窒素原子を表し、そして隣接する−ＣＨＲ1−基と一緒になって、環：
【００１１】
【化１３】
【００１２】
（式中、ｍは、１、２、または３を表す）を形成し、Ｙは、場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個以上の同一または異なる置換基で置換される（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を表す［ここで−ＣＨ2−基の１個は基：
【００１３】
【化１４】
【００１４】
（式中、ｐは、１、２、３、または４である）で置換されていてもよい］か、またはＹは、前記定義の基：
【００１５】
【化１５】
【００１６】
を表し、
Ｘは、ＮＲ5Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＯＲ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、アミジノ（場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシおよび
【００１７】
【化１６】
【００１８】
から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換される）または複素環基を表す［式中、Ｒ5は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）tＲ11、ＣＯＲ12またはＰ（Ｏ）ＯＲ13ＯＲ14基を表し、Ｒ6は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、
あるいはＲ5およびＲ6は、これらを有する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、
Ｒ8は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ15基を表し、
Ｒ9は、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、またはアミノ基（場合により、１個または２個の同一または異なる直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換される）を表し、
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；場合により１個以上のハロゲン原子で置換される直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここで、アルキル部分は直鎖状または分岐状である）；またはアリール基を表し、
ｎおよびｔは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ０、１、または２を表す］｝
の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基のこれらの付加塩に関する。
【００１９】
◆複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子を１個〜４個含有し、場合により、ハロゲン、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、オキソ、チオキソ、カルボキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基１個以上で置換される）、アミノスルホニル（場合により直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基１個以上で置換される）および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノから選択される１個以上の同一または異なる基で置換される、単環または二環の芳香族または非芳香族基を意味し、
◆アリール基は、場合により、ハロゲン、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により、ヒドロキシ基１個以上で置換される）、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、オキソ、チオキソ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、カルボキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基１個以上で置換される）、アミノカルボニル（場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基１個以上で置換される）、アミノスルホニル（場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基１個以上で置換される）、モノ−またはジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル）アミノ、モノ−またはジ−（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ、ＰＯ（ＯＲa）（ＯＲb）（式中、ＲaおよびＲbは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、ベンジルオキシおよびフェニル（場合により、ハロゲン、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、ヒドロキシ、および直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される同一または異なる基１個以上で置換される）から選択される１個以上の同一または異なる基で置換される、５〜１０個の炭素原子を含有する、単環の芳香族基または環の少なくとも１個が芳香族である二環の基を意味する
ことが理解される。
【００２０】
薬学的に許容される酸の中で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸（phosphonic acid）、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
薬学的に許容される塩基の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔ−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明は、さらに特に、Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ1−基と一緒になって、環：
【００２３】
【化１７】
【００２４】
（式中、ｍは、１、２、または３を表す）、さらに特に、環：
【００２５】
【化１８】
【００２６】
を形成する式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２７】
Ｒ2基は、水素原子であるのが好ましい。
【００２８】
Ｙは、好ましくは、２または３個の炭素原子を含有する非置換または置換のアルキレン鎖を表す。Ｙを表すアルキレン鎖の置換基が存在する場合には、フッ素原子またはメチル基が好ましい。
【００２９】
Ｘ基は、ＮＲ5Ｒ6またはＣ（Ｏ）Ｒ9基、さらに特に基ＮＨＳＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は、好ましくは、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）であるのが好ましい。
【００３０】
さらに特に、本発明は、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン７−イル）−オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド、
・３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸、
・３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド、
・３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド、
・Ｎ−（３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）−２−プロパンスルホンアミド、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
・Ｎ−（１−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）メタンスルホンアミド
である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（ＩＩ）：
【００３２】
【化１９】
【００３３】
（式中、Ａ、Ｒ1、およびＲ2は、式（Ｉ）に対する定義の通りであり、そして記号：
【００３４】
【化２０】
【００３５】
は、結合が一重または二重であることを意味する）の化合物を用いて、
これを、酢酸銅（ＩＩ）の存在下で、式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化２１】
【００３７】
［式中、Ｚは、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、基−Ｙ−Ｘ（式中、ＸおよびＹは、式（Ｉ）についての定義の通りである）、または基−Ｙ−Ｘ’（式中、Ｙは、式（Ｉ）についての定義の通りであり、そしてＸ’はシアノまたはカルボキシ基を表す）を表す］のボロン酸化合物と反応させて、
直接に、あるいは金属水素化物による還元の後（記号：
【００３８】
【化２２】
【００３９】
が二重結合を表す場合）および／または場合による、Ｘ’基またはアシル基の転化により、式（Ｉ）：
【００４０】
【化２３】
【００４１】
の化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、従来の精製技術にしたがって、精製し、適切な場合には、従来の分離技術にしたがってその異性体に分離し、さらに、望ましいならば、その薬学的に許容される酸または塩基付加塩に転化することを特徴とする、製造方法にも関する。
【００４２】
前記定義の式（ＩＩ）の化合物は、有機化学の慣用の反応により、さらに、特にWO03053979に記載されている方法により得られる。
【００４３】
本発明は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物を、適切な、不活性な、無毒の賦形剤１種以上と共に含む医薬組成物にも関する。
【００４４】
本発明による医薬組成物の中で、さらに特に、経口的、非経口的（静脈内または皮下）または鼻内的投与、錠剤または糖衣丸、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚のゲル、注射剤、飲用懸濁剤などに適切なものが挙げられる。
【００４５】
有用な投与量は、障害の性質および重度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重により変えることができ、１回以上の投与で１日当り１〜５００mgの範囲にある。
【００４６】
以下の実施例が本発明を具体的に説明するが、これらは本発明を決して限定するものではない。
【００４７】
使用される出発物質は、公知であるか、または公知の作業手順にしたがって製造される生成物である。
【００４８】
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光学的技術（赤外、ＮＭＲ、マススペクトロメトリー・・・）により決定される。
【００４９】
実施例１
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2２５mL、ピリジン２４０μL（２．９６mmol）、２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシド２３８mg（０．９９mmol）、４Åのモレキュラーシーブ２．５g、４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝フェニルボロン酸３４０mg（１．４８mmol）およびＣｕ（ＯＡｃ）2２７０mg（１．４８mmol）を、１００mLの三角フラスコに投入する。三角フラスコを空気に通じたままで、懸濁液を周囲温度で勢いよく攪拌する。４時間３０分後、反応混合物を追加のＣＨ2Ｃｌ2５０mLで希釈し、懸濁液をろ過する。ろ液を蒸発させて乾燥状態にし、残査を、シリカカラムによる２回の連続的クロマトグラフィーにより、最初のクロマトグラフィー工程では、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン（９６／４）で溶離し、第２の工程では、ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ（７０／３０）で溶離して精製する。得られる無色の油状物を、Ｅｔ2Ｏとイソプロパノール数滴との混合物中でつき砕くことにより、結晶させ、ろ過後、白色粉末の形態で目的化合物を得る。
【００５０】
融点：９９〜１０２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 52.16 5.30 9.60 14.66
実測値％ 52.57 5.42 9.67 14.92
【００５１】
実施例２
３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
工程Ａ：メチル ３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパノアート
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾ−チアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシドと４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニルボロン酸を、実施例１の手順にしたがうが、反応時間を４８時間に延長して、反応させることにより、目的化合物を得る。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９５／５の混合物で溶離して行う。
【００５２】
融点：１３８〜１４０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 59.99 5.03 7.00 8.01
実測値％ 59.96 5.12 6.90 7.51
【００５３】
工程Ｂ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
１ＮのＨＣｌ９mL中の工程Ａで得られる化合物５８０mg（１．４５mmol）の懸濁液を、還流させながら５時間攪拌する。次に、反応混合物を水で希釈し、懸濁液をろ過して、白色固体の形態で目的化合物を得る。
【００５４】
融点：２１６〜２２２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 59.06 4.70 7.25 8.30
実測値％ 59.34 4.87 7.27 8.35
【００５５】
工程Ｃ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
エタノール６mL中の前記工程の化合物２１０mg（０．５４mmol）の懸濁液に、ＮａＢＨ4６２mg（１．６３mmol）を加える。周囲温度で２時間攪拌後、反応溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを加えることにより酸性にする。ガム条の懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次に有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させる。残査をＥｔ2Ｏ中でつき砕き、形成する白色固体をろ別して、目的化合物を得る。
【００５６】
融点：１７８〜１８３℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 58.75 5.19 7.21 8.25
実測値％ 58.73 5.24 7.11 8.41
【００５７】
実施例３
３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
工程Ａ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）−オキシ］フェニル｝プロパンアミド
ＴＢＴＵ４１５mg（１．３０mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2２５mL中の実施例２の工程Ｂで得られる化合物（５００mg、１．３０mmol）の懸濁液に加える。懸濁液を周囲温度で１０分攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン２９３μL（１．６８mmol）を加える。反応混合物は溶液になり、攪拌を１０分続ける。次に溶液をアンモニアガスで飽和させ、攪拌を３０分続ける。薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）は、出発物質が全て消失したことを示す。次に、１ＮのＨＣｌを加えることにより反応混合物を酸性にし、有機相を傾斜洗浄し、洗浄し（水、次にＮａＣｌ飽和溶液で）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させる。残査をＥｔ2Ｏ中でつき砕き、形成する白色固体をろ別して、目的化合物を得る。
融点：１７８〜１８３℃
【００５８】
工程Ｂ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド 工程Ａで得られる化合物から出発して、手順は実施例２の工程Ｃの通りである。
【００５９】
融点：１９５〜１９８℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 58.9 5.46 10.85 8.28
実測値％ 58.55 5.47 10.40 8.24
【００６０】
実施例４
３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
工程Ａ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
手順は実施例３の工程Ａと同様であるが、アンモニアガスをＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミンに代える。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９８／２混合物で溶離して行う。
融点：７７〜８０℃
【００６１】
工程Ｂ：３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド 工程Ａで得られる化合物から出発して、手順は実施例２の工程Ｃの通りである。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９０／１０の混合物で溶離して行う。
【００６２】
融点：１８９〜１９２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 60.70 6.06 10.11 7.72
実測値％ 61.24 6.37 10.16 7.68
【００６３】
実施例５
Ｎ−（３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：（３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）アミン
ＬｉＡｌＨ4１９２mg（５．０６mmol）を、少しづつ、ＴＨＦ２０mL中の実施例３の工程Ａで得られる化合物（３９０mg、１．０１mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を還流させながら１時間３０分攪拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を滴下することにより処理する。アルミニウム塩をろ別し、ＴＨＦですすぎ、次にアセトンですすぎ、ろ液を濃縮する。後者をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、目的のアミンを１ＮのＨＣｌで抽出する。酸性の水性相をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、１０％のＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性にし、ＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させる。残査をＥｔ2Ｏ中でつき砕き、形成する白色固体をろ別して、目的化合物を得る。
融点：１２６〜１３１℃
【００６４】
工程Ｂ：Ｎ−（３−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
氷浴中で冷却するＣＨ2Ｃｌ2２mL中の工程Ａで得られる化合物（１０６mg、０．２８mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン５９μL（０．４３mmol）を加え、次に、ＣＨ2Ｃｌ2２mLに溶解するメタンスルホン酸７４mg（０．４３mmol）を滴下する。反応溶液を、周囲温度にしながら、２時間攪拌する。有機相を１ＮのＨＣｌで、次にＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。蒸発後、目的化合物を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９５／５の混合物で溶離して精製する。
【００６５】
融点：６５〜６９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 53.20 5.58 9.31 14.20
実測値％ 53.24 5.64 9.12 14.40
【００６６】
実施例６
Ｎ−（（２Ｓ）−２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）プロパン−２−スルホンアミド
２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシドと４−｛１−フルオロ−２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］−１−メチル−エチル｝フェニルボロン酸を、実施例１の手順にしたがうが、反応時間を１６時間に延長して反応させることにより、目的化合物を得る。精製を、シリカカラムによる２回の連続的クロマトグラフィーにより、最初のクロマトグラフィー工程では、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９８／２の混合物で、第２の工程では、シクロヘキサン／酢酸エチル７０／３０混合物で溶離して行う。
【００６７】
融点：９０℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 53.10 5.67 8.44 12.89
実測値％ 53.81 5.76 8.21 12.72
【００６８】
実施例７
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：１−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エタノン
２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシドと４−アセチルフェニルボロン酸を、実施例１の手順にしたがうが、反応時間を１６時間に延長して反応させることにより、目的化合物を得る。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９８／２の混合物で溶離してう。
融点：１５０〜１５２℃
【００６９】
工程Ｂ：１−アミノ−２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン−２−オール
ＴＨＦ２５mL中の工程Ａで得られる化合物１．０g（２．７９mmol）、１８−クラウン−６エーテル２３mg（０．０９mmol）およびＫＣＮ１８．５mg（０．２８mmol）を含有する溶液に、ＴＭＳＣＮ８４０μL（６．２６mmol）を滴下する。反応溶液を周囲温度で３時間攪拌し、次にＬｉＡｌＨ4４２４mg（１１．２mmol）を少しづつ加える。１時間３０分後、ＮａＣｌ飽和水溶液を滴下することにより、過剰の水素化物を加水分解する。反応混合物をろ過し、固体をＴＨＦで数回すすぎ、ろ液を蒸発させて、目的化合物に相当する白色メレンゲ状物を得る。
融点：７６〜７８℃
【００７０】
工程Ｃ：Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド
氷浴中で冷却する、ＣＨ2Ｃｌ2２５mL中の工程Ｂで得られる化合物（６４０mg、１．６４mmol）の溶液に、トリエチルアミン３５４μL（２．５３mmol）を加え、次に、ＣＨ2Ｃｌ2１０mLに溶解したメタンスルホン酸無水物４４１mg（２．５３mmol）滴下する。反応溶液を、周囲温度に戻しながら、２時間攪拌する。有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。蒸発後、残査を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９６／４の混合物で溶離して精製する。
融点：９０〜９２℃
【００７１】
工程Ｄ：Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロピル）メタンスルホンアミド
氷浴中で冷却する、ＣＨ2Ｃｌ2１５mL中の工程Ｃで得られる化合物（２３０mg、０．４９mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ１３３μL（０．９９mmol）を滴下する。反応溶液を、周囲温度に戻しながら、２時間攪拌する。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。蒸発後、残査を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１の混合物で溶離して精製する。
【００７２】
融点：８４〜８６℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 51.16 5.15 8.95 13.66
実測値％ 51.34 5.48 8.91 14.16
【００７３】
実施例８
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパンニトリル
トシルメチルイソニトリル８４０mg（４．３０mmol）を、１，２−ジメトキシエタン２５mL中の実施例７の工程Ａの化合物（７００mg、１．９５mmol）の溶液に加える。反応溶液を−２５℃に冷却し、ＴＨＦ中の１ＭのｔＢｕＯＫ６mL（６mmol）を滴下する。反応混合物を−２５℃で３０分攪拌し、次に１時間かけて周囲温度に戻す。１ＮのＨＣｌの添加後、反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を集め、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。蒸発後、残査を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１の混合物で溶離して精製して、目的化合物に相当する白色メレンゲ状物を得る。
【００７４】
工程Ｂ：（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）アミン
ＴＨＦ１５mL中の前記工程Ａの化合物４８５mg（１．３１mmol）を含有する溶液に、ＬｉＡｌＨ4２００mg（５．２５mmol）を少しづつ加える。３時間反応後、ＮａＣｌ飽和水溶液を滴下することにより、過剰の水素化物を加水分解する。反応混合物をろ過し、固体をＴＨＦで数回すすぎ、ろ液を蒸発させて、目的化合物に相当する白色メレンゲ状物を得る。
【００７５】
工程Ｃ：Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロピル）メタンスルホンアミド
氷浴中で冷却する、ＣＨ2Ｃｌ2２０mL中の工程Ｂで得られた化合物（３９４mg、１．０６mmol）の溶液に、トリエチルアミン４４１μL（３．１７mmol）を加え、次に、ＣＨ2Ｃｌ2５mLに溶解するメタンスルホン酸無水物４０４mg（２３２mmol）を滴下する。反応溶液を、周囲温度に戻しながら、２時間攪拌する。有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄し、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。蒸発後、残査をシリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１の混合物で溶離して精製する。
【００７６】
融点：８３〜８５℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 53.2 5.58 9.31 14.2
実測値％ 53.53 5.67 9.05 14.26
【００７７】
実施例９
（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）ジメチルアミン
工程Ａ：メチル ｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝アセテート
２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシドと４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニルボロン酸を、実施例１の手順にしたがうが、反応時間を１６時間に延長して、反応させることにより、目的化合物を得る。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９８／２の混合物で溶離して行う。
融点：１４０〜１４２℃
【００７８】
工程Ｂ：｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
ＮａＯＨ溶液６mL中の工程Ａで得られるエステル（５３８mg、１．３８mmol）の懸濁液を、１００℃で３時間３０分攪拌する。反応溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、白色沈殿をろ別して、目的化合物を得る。
融点：１６６〜１６９℃
【００７９】
工程Ｃ：２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
手順は実施例３の工程Ａと同様であるが、アンモニアガスをＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミンに代え、３−｛４−［５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸を工程Ｂで得られる化合物に代える。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９９／１の混合物で溶離し、次に水から結晶化することにより行う。
【００８０】
融点：１５４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 59.83 5.77 10.47 7.99
実測値％ 59.78 5.81 10.28 7.95
【００８１】
工程Ｄ：（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）ジメチルアミン
手順は、実施例８の工程Ｂと同様である。精製を、シリカカラムによるクロマトグラフィーにより、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９７／３／０．３の混合物で溶離し、次にＥｔ2Ｏから結晶化することにより行う。
【００８２】
融点：１５９℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 61.99 6.5 10.84 8.58
実測値％ 62.25 6.64 10.50 8.25
【００８３】
実施例１０
Ｎ−（１−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）メタンスルホンアミド
工程Ａ：［１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル］アミン
無水Ｅｔ2Ｏ１４０mL中の４−ヨードベンゾニトリル（５．０g、２１．８３mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4７．０９mL（２４．０１mmol）を加え、反応混合物を−６５℃に冷却する。次に得られる溶液に、Ｅｔ2Ｏ中のエチルマグネシウムブロミドの３M溶液１６mL（４８．００mmol）を滴下し、反応混合物を周囲温度に戻す。攪拌を周囲温度で１時間続け、ＢＦ3・ＯＥｔ2５．５３mL（４３．６６mmol）を加える。攪拌を周囲温度で１時間１５分続け、１ＮのＨＣｌ６５mLを加える。２相懸濁液が得られ、Ｅｔ2Ｏ３００mL、次に１ＮのＮａＯＨ溶液２００mLを加える。懸濁液をろ過し、ろ液をＥｔ2Ｏで２回抽出する。有機相を集め、洗浄し（水、ＮａＣｌ飽和溶液）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、半分まで濃縮する。残留溶液を１ＮのＨＣｌで抽出し、濃ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にする結果、予期されるアミンが沈殿する。
【００８４】
融点：６９〜７２℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 41.72 3.89 5.41 48.98
実測値％ 41.79 3.96 5.35 49.35
【００８５】
工程Ｂ：Ｎ−［１−（４−ヨードフェニル）シクロプロピル］メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2５０mL中の工程Ａで得られる化合物（３g、１１．５８mmol）の溶液に、ＤＢＵ２．７mL（１８．０５mmol）を加え、次に、ＣＨ2Ｃｌ2２０mLで希釈するメタンスルホン酸無水物２．０９g（１２mmol）の溶液を滴下する。溶液を周囲温度で一晩攪拌し、次に１ＮのＨＣｌ２０mLを加える。有機相を傾斜洗浄し、洗浄（ＮａＣｌ飽和溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で蒸発後、残留物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９５／５）にかけて、目的化合物を得る。
融点：１０１〜１０２℃
【００８６】
工程Ｃ：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタンスルホンアミド
ＤＭＳＯ２０mL中の、工程Ｂで得られる化合物１．７５g（５．１９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン１．７１g（７．２７mmol）、ＡｃＯＫ１．５３g（１５．５７mmol）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2１２７mg（０．１５６mmol）の混合物を、窒素下、８５℃で３０分攪拌する。周囲温度で、水５０mLを加え、水性相をＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を集め、洗浄し（ＮａＣｌ飽和溶液）、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。真空中で蒸発後、残査をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ９６／４）にかけて、目的化合物を得る。
【００８７】
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 56.98 7.17 4.15 9.51
実測値％ 57.11 7.20 4.19 9.70
【００８８】
工程Ｄ：（４−｛１−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）ボロン酸
アセトン２５mLおよび１Ｍの酢酸アンモニウム水溶液７mLの混合物中の工程Ｃで得られる化合物８１０mg（２．４０mmol）およびＮａＩＯ4１．９５g（９．１２mmol）の懸濁液を、周囲温度で２４時間攪拌する。固体をろ別し、多量のアセトンですすぐ。ろ液を半分まで濃縮し、残留溶液をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を洗浄（ＮａＣｌ飽和溶液）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で蒸発後、目的化合物を得る。
【００８９】
工程Ｅ：Ｎ−（１−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）メタンスルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2３５mL中の、２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−オール ５，５−ジオキシド２９０mg（１．２１mmol）、工程Ｄで得られる化合物４６５mg（１．８２mmol）、酢酸銅（ＩＩ）３３０mg（１．８２mmol）、ピリジン２９４μl（３．６４mmol）および４Åのモレキュラーシーブ約３．５gで構成される懸濁液を、周囲温度で５時間攪拌する、反応混合物をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１／１）ですすぐ。ろ液を濃縮し、次に直接にシリカカラムにかけ、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン９６／４の混合物で溶離する。予期される化合物を含有する画分を集め、蒸発させ、残留物を少量のエチルエーテル中にとる。固体をろ別後、目的化合物を白色粉末の形態で集める。
【００９０】
融点：１９２〜１９４℃
元素微量分析：
Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ
理論値％ 53.44 5.16 9.35 14.27
実測値％ 53.52 5.53 9.08 14.76
【００９１】
本発明の化合物の薬理学的研究
アフリカツメガエル卵母細胞におけるＡＭＰＡにより誘起される興奮性電流の研究
ａ−方法：
ｍＲＮＡを、オスのWistarラットの大脳皮質から、チオシアン酸グアニジウム／フェノール／クロロホルム法により調製する。ポリ（Ａ+）ｍＲＮＡを、oligo-dTセルロースによるクロマトグラフィーにより単離し、卵母細胞当たり５０ngのレベルで注入する。卵母細胞を、１８℃で２〜３日インキュベートして、受容体を発現させ、次に８〜１０℃で保存する。
【００９２】
電気生理学的記録を、Plexiglass（登録商標）チャンバー中で、２０〜２４℃で、ＯＲ２培地（J. Exp. Zool, 1973, 184, 321-334）中で、「電圧固定」法により、２個の電極を、浴中に置き参照として働く第３の電極と共に、用いて行う。
【００９３】
全ての化合物をインキュベーション培地を介して作用させ、作用期間の最後に電流を測定する。ＡＭＰＡを１０μMの濃度で用いる。研究するそれぞれの化合物について、ＡＭＰＡ単独により誘起される電流の強度（５〜５０nA）の２倍（ＥＣ２Ｘ）または５倍（ＥＣ５Ｘ）になる濃度を決定する。
【００９４】
ｂ−結果：
本発明の化合物はＡＭＰＡの興奮性効果を著しく増強し、これらの活性は対照の化合物の活性よりも極めて明確に優れている。
【００９５】
たとえば、実施例１の化合物は、０．１μMのＥＣ２Ｘを有する。
【００９６】
医薬組成物
それぞれ、Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド（実施例１）を１００mg含有する錠剤１０００個の製剤の処方
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド（実施例１）・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２g
小麦スターチ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０g
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３g
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、Ａは、ＣＲ3Ｒ4基またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＲ4は、水素原子またはハロゲン原子を表す）を表すか、または
Ａは、窒素原子を表し、そして隣接する−ＣＨＲ1−基と一緒になって、環：
【化２】
（式中、ｍは、１、２、または３を表す）を形成し、Ｙは、場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個以上の同一または異なる置換基で置換される（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を表す［ここで−ＣＨ2−基の１個は基：
【化３】
（式中、ｐは、１、２、３、または４である）で置換されていてもよい］か、またはＹは、前記定義の基：
【化４】
を表し、
Ｘは、ＮＲ5Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＯＲ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、アミジノ（場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および
【化５】
から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換される）または複素環基を表す［式中、Ｒ5は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）tＲ11、ＣＯＲ12またはＰ（Ｏ）ＯＲ13ＯＲ14基を表し、Ｒ6は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、
あるいはＲ5およびＲ6は、これらを有する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、
Ｒ8は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ15基を表し、
Ｒ9は、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、またはアミノ基（場合により、１個または２個の同一または異なる直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換される）を表し、
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；場合により１個以上のハロゲン原子で置換される直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖状または分岐状である）；またはアリール基を表し、
ｎおよびｔは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ０、１、または２を表す］｝
の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項２】
Ａが、窒素原子を表し、そして隣接する−ＣＨＲ1−基と一緒になって、環：
【化６】
を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項４】
Ｙが、２個または３個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項５】
Ｘが、基ＮＲ5Ｒ6またはＣ（Ｏ）Ｒ9を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項６】
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項７】
出発物質として式（ＩＩ）：
【化７】
（式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）についての定義の通りであり、そして記号：
【化８】
は、結合が一重または二重であることを意味する）の化合物を用いて、
これを、酢酸銅（ＩＩ）の存在下で、式（ＩＩＩ）：
【化９】
［式中、Ｚは、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、基−Ｙ−Ｘ（式中、ＸおよびＹは、式（Ｉ）についての定義の通りである）または基−Ｙ−Ｘ’（式中、Ｙは、式（Ｉ）についての定義の通りであり、そしてＸ’はシアノまたはカルボキシ基を表す）を表す］のボロン酸化合物と反応させて、
直接に、あるいは金属水素化物による還元後（記号：
【化１０】
が二重結合を表す場合）および／または場合による、Ｘ’基またはアシル基の転化により、式（Ｉ）：
【化１１】
の化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、慣用の精製技術にしたがって、精製し、適切な場合には、慣用の分離技術にしたがって、その異性体に分離し、そして、望ましいならば、薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩に転化することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
活性成分として、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を、不活性な、無毒の、薬学的に許容される賦形剤またはキャリヤ１種以上と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
活性成分として請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含み、ＡＭＰＡモジュレーターとしての医薬として用いる、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、Ａは、ＣＲ3Ｒ4基またはＮＲ3基（式中、Ｒ3は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＲ4は、水素原子またはハロゲン原子を表す）を表すか、または
Ａは、窒素原子を表し、そして隣接する−ＣＨＲ1−基と一緒になって、環：
【化２】
（式中、ｍは、１、２、または３を表す）を形成し、Ｙは、場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基およびハロゲン原子から選択される１個以上の同一または異なる置換基で置換される（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を表す［ここで−ＣＨ2−基の１個は基：
【化３】
（式中、ｐは、１、２、３、または４である）で置換されていてもよい］か、またはＹは、前記定義の基：
【化４】
を表し、
Ｘは、ＮＲ5Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ7、ＯＲ8、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、アミジノ（場合により、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および
【化５】
から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換される）または複素環基を表す［式中、Ｒ5は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｓ（Ｏ）tＲ11、ＣＯＲ12またはＰ（Ｏ）ＯＲ13ＯＲ14基を表し、Ｒ6は、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、
あるいはＲ5およびＲ6は、これらを有する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、
Ｒ8は、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基またはＣ（Ｏ）Ｒ15基を表し、
Ｒ9は、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、またはアミノ基（場合により、１個または２個の同一または異なる直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換される）を表し、
Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；場合により１個以上のハロゲン原子で置換される直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基；アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖状または分岐状である）；またはアリール基を表し、
ｎおよびｔは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ０、１、または２を表す］｝
の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項２】
Ａが、窒素原子を表し、そして隣接する−ＣＨＲ1−基と一緒になって、環：
【化６】
を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項４】
Ｙが、２個または３個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項５】
Ｘが、基ＮＲ5Ｒ6またはＣ（Ｏ）Ｒ9を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項６】
Ｎ−（２−｛４−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのこれらの付加塩。
【請求項７】
出発物質として式（ＩＩ）：
【化７】
（式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）についての定義の通りであり、そして記号：
【化８】
は、結合が一重または二重であることを意味する）の化合物を用いて、
これを、酢酸銅（ＩＩ）の存在下で、式（ＩＩＩ）：
【化９】
［式中、Ｚは、直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、基−Ｙ−Ｘ（式中、ＸおよびＹは、式（Ｉ）についての定義の通りである）または基−Ｙ−Ｘ’（式中、Ｙは、式（Ｉ）についての定義の通りであり、そしてＸ’はシアノまたはカルボキシ基を表す）を表す］のボロン酸化合物と反応させて、
直接に、あるいは金属水素化物による還元後（記号：
【化１０】
が二重結合を表す場合）および／または場合による、Ｘ’基またはアシル基の転化により、式（Ｉ）：
【化１１】
の化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、慣用の精製技術にしたがって、精製し、適切な場合には、慣用の分離技術にしたがって、その異性体に分離し、そして、望ましいならば、薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩に転化することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
活性成分として、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を、不活性な、無毒の、薬学的に許容される賦形剤またはキャリヤ１種以上と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
活性成分として請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を含み、ＡＭＰＡモジュレーターとしての医薬として用いる、請求項８記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００６−１８８５０６（Ｐ２００６−１８８５０６Ａ）
【公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００５−３５７２０２（Ｐ２００５−３５７２０２）
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５７２０２（Ｐ２００５−３５７２０２）
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]