新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法
【課題】新規な特に純正なベンラファクシン用いたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒形状、及びその調製方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、新規な特に純正なベンラファクシン用いたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒形状、及びその調製方法に関する。さらに本発明は、ベンラファクシンからベンラファクシン塩酸塩を調製するための新規な方法、すなわち、ｉ）ベンラファクシンとアセトンとの混合物を調製する工程、ｉｉ）その混合物を気体状塩酸に暴露する工程を含む上記方法を提供する。
【解決手段】本発明は、新規な特に純正なベンラファクシン用いたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒形状、及びその調製方法に関する。さらに本発明は、ベンラファクシンからベンラファクシン塩酸塩を調製するための新規な方法、すなわち、ｉ）ベンラファクシンとアセトンとの混合物を調製する工程、ｉｉ）その混合物を気体状塩酸に暴露する工程を含む上記方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
以下の化学式1を有する、(±)-1-[2-(ジメチルアミノ)-1-(4-エチオキシフェニール)エチル]シクロヘキサノールであるベンラファクシンは、第1の分類の抗抑制剤である。ベンラファクシンは、ノルエピネフィリン及びセロトニンの再摂取を抑制することによって作用し、そして3環式の抗抑制剤及び選択的な再摂取抑制剤に対する代換え薬剤である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
米国特許第4,535,186(‘186特許)号では、中間体としてのベンラファクシン塩基を介したベンラファクシン塩酸塩の調製方法を記載している。‘186特許全体が、引例として本明細書に組み入れられている。しかしながら、‘186特許では、こうして得られたベンラファクシンが固体であるかどうか記載されていない。
【０００５】
ベンラファクシン塩酸塩において幾つかの多型が存在することが、欧州特許出願EP 0 797 991 A1に記載されている。
【０００６】
Summary Basis of Approval of New Drug Application No.20-151(ベンラファクシン塩酸塩の錠剤)及びNo.20-699(ベンラファクシンを拡張して放出するカプセル)において、ベンラファクシン塩酸塩の3種の多型形状が記載されている。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第4,535,186号
【特許文献２】欧州特許出願EP 0 797 991 A1
【非特許文献１】Summary Basis of Approval of New Drug Application No.20-151及びNo.20-699
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現段階にて、ベンラファクシンを固体として単離する新規な方法が見出されていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
単離されたベンラファクシンが、白色の結晶形であり、高圧液化クロマトグラフィー(HPLC)により確認されたものとして純度が99.3%以上である。
【００１０】
結晶性ベンラファクシンは、N,N-ジデスメチルベンラファクシンを新規な方法によりメチル化することによってベンラファクシン塩酸塩から調製できることを見出した。
【００１１】
ベンラファクシン塩酸塩の2種の新規な多型(フォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIと命名)、及び2種の新規な溶媒和物の形状(フォーム（Form）IIIとフォーム（Form）IVと命名)を見出した。
【００１２】
アセトン中に、ベンラファクシン塩基、と塩酸(HCl)ガスよりベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を見出した。ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I及びフォーム（Form）IIを調製するためのこうした方法の適用例を見出した。
【００１３】
発明の要約
1つの観点により、本発明は、特に純正なベンラファクシン塩酸塩に関する。
【００１４】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシン塩酸塩からベンラファクシン塩基を調製するための方法を提供する。
【００１５】
1つの観点により、本発明は、固体ベンラファクシンを介して特に純正なベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法に関する。
【００１６】
他の観点により、本発明は、フォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIとして命名されたベンラファクシン塩酸塩の2種の新規な多型形状、及びフォーム（Form）IIIと形状IVと命名されたベンラファクシン塩酸塩の溶媒和物形状に関する。
【００１７】
他の観点により、本発明は、上記化合物を水に溶解し、DMF(ジメチルホルムアミド)又はMEK(メチルエチルケトン)を添加してそれを析出させることにより、無水のフォーム（Form）Ｉを調製するための方法を提供する。
【００１８】
他の観点により、本発明は、上記化合物を水、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒(protic solvent)に溶解し、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はter-ブチルメチルエーテル(MTBE)などの非プロトン性溶媒(aprotic solvent)を添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Form）IIIを調製するための方法を提供する。
【００１９】
他の観点により、本発明は、上記化合物をクロロホルム中に溶解し、ヘキサン又はトルエンを添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Form）IIIを調製するための方法を提供する。
【００２０】
他の観点により、本発明は、上記化合物を無水エタノール又はイソプロピルアルコール中に結晶化させることにより、溶媒和物フォーム（Form）IIIを調製するための方法を提供する。
【００２１】
他の観点により、本発明は、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はヘキサンなどの非プロトン性溶媒(aprotic solvent)中にて上記化合物をすりつぶす(triturating)ことにより、溶媒和物フォーム（Form）IIIを調製するための方法を提供する。
【００２２】
他の観点により、本発明は、DMF(ジメチルホルムアミド)、及びDMSO(ジメチルスルフォオキシド)中に前記化合物を結晶化させるか、又は水中に前記化合物を溶解し、DMSOを添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Form）IVを調製するための方法を提供する。
【００２３】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２４】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンを、好ましくはアセトン中にベンラファクシン塩基の混合物を形成し、その混合物を気体状塩酸(HCl)に暴露する工程を含んでいる、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２５】
他の観点により、本発明は、気体状塩酸(HCl)においてベンラファクシン/アセトンの均質系溶液を暴露することを含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２６】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンが、実質的に不溶性か又は溶解性が限定された溶液において、好ましくはアセトン溶液中にベンラファクシンの均一系溶液を調製する方法を提供する。
【００２７】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンフォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIを調製するための方法を提供する。
【００２８】
他の観点により、1)本発明は、アセトンとベンラファクシン、好ましくはベンラファクシン塩基との混合液(又は均一系溶液)の調製する工程，及び2)気体状塩酸(HCl)に前記混合物を暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２９】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約99.92%のベンラファクシン塩酸塩を提供する。
【００３０】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下攪拌しながら乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを調製するための方法を提供する。
【００３１】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下攪拌しながら乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含む方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを提供する。
【００３２】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約99.95%のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを提供する。
【００３３】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下トレイ中にて乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを調製するための方法を提供する。
【００３４】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下トレイ中にて乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化する方法により調製された、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを提供する。
【００３５】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約99.95%のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを提供する。
【００３６】
発明の詳細な説明
本明細書に用いられているように、以下の略語として、「DMF」が、ジメチルホルムアミドを指し、「MEK」がメチルエチルケトンを指し、「MTEB」がter-ブチルメチルエーテルを指し、「DMSO」が、ジメチルスルフォオキシドを指し、「DSC」が示差走査熱量計(DSC)を指し、「PXSO」が粉末X線回折図を指し、「IPA」が、イソプロピルアルコールを指し、そして「HCl」は塩酸を指している。
【００３７】
I)ベンラファクシンの遊離塩基
本発明は、特に純正なベンラファクシンに関する、驚くべきことに、遊離塩基の形状にて得ることができる。ベンラファクシン塩基が、固体の結晶形にて存在する。
【００３８】
特に純正なベンラファクシンが、ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加することにより調製される。得られた混合物を、有機溶媒にて抽出した。上記抽出が、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、及びその混合液を用いて行うことができる。抽出溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。組み合わされた有機層を、好ましくは硫酸ナトリウム上にて乾燥、そして蒸発させる。次に残滓をヘキサン又はヘプタンにより結晶化する。
【００３９】
こうして得られた結晶をろ過し、冷却したヘキサン又はヘプタンにて洗浄し、さらに乾燥させて、固体ベンラファクシンが得られ、純度が99.3%以上である。
【００４０】
固体ベンラファクシンの純度は、通常97%を超え、好ましくは約98%を超え、最も好ましくは約99%を超えている。
【００４１】
固体ベンラファクシンを塩酸とさらに反応させて、そして結晶化させて特に純正なベンラファクシン塩酸塩を生成する。
【００４２】
本発明は、以下の実施例をさらに記載するが、本発明の範囲を限定する意図はない。
【実施例】
【００４３】
実施例1
氷-水の浴槽に水(100mL)中、ベンラファクシン塩酸塩(20.0g、63.7mモル)の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム32%水溶液(10.0ｇ、80.0mモル)を添加した。その混合物を、氷-水の浴槽において約30分間攪拌し、酢酸エチル(3x30mL)にて抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下約50-60℃(水浴)にて、蒸発させた。残滓を沸騰したヘキサン(50mL)中に溶解し、冷却器にて冷却(-18℃)した。
【００４４】
こうして得られた結晶体をろ過し、冷えたヘキサン(20mL)にて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、HPLCにより約99.3%の純度、mpが78.3-79.5℃の白色結晶として、ベンラファクシンが15.5g(87.7%)得られた。
【００４５】
実施例2
N,N-ジデスメチル・ベンラファクシン塩酸塩から結晶性ベンラファクシン遊離塩基を調製
【００４６】
【化２】
【００４７】
水酸化ナトリウム32%水溶液(2.75ｇ、0.022モル)を、水(13mL)中、室温にて、N,N-ジデスメチル・ベンラファクシン塩酸(5.72g、0.02モル)の攪拌溶液に添加した。ギ酸88.5%水溶液(4.16g、0.08モル)及びホルムアルデヒド溶液35.8%水溶液(3.7g、0.044モル)を、この乳化状液に添加した。得られた混合物を還流状態にて8時間攪拌し、室温に冷却し、水酸化ナトリウムの32%水溶液によりpHを〜11に調整し、そしてヘプタン(100mL)により抽出した。
【００４８】
その混合物を、氷-水の浴槽において約30分間攪拌し、酢酸エチル(3x30mL)にて抽出した。有機抽出物を、水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、2容量に蒸発させ、そしてろ過し、結晶性ベンラファクシン塩基が得られた。
【００４９】
II)ベンラファクシン塩酸塩
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩を塩基性化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。
【００５０】
本発明は、ベンラファクシンを結晶化することをさらに含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。
【００５１】
本発明は、こうして調製されたベンラファクシンと塩酸とを反応させ、そしてベンラファクシン塩酸塩を有意的に高い純正状態に再生するために結晶化させることをさらに含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。ベンラファクシン塩酸塩の純度が、通常約97%を超え、好ましくは約98%を超え、最も好ましくは約99%より高い。ベンラファクシン塩酸塩が、米国特許第4,535,186に記載されている方法により得られ、それが引例として本明細書に組み入れられている。
【００５２】
III)ベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物及び多型形状
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I
1つの観点により、本発明は、フォーム（Form）Iと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な多型形状に関する。この結晶形は、固有の強いX線ピークが、約10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°2θ、及び中位強度のピークが、6.7、13.5、18.2、19.8、22.6、25,6、28.1、35.1±0.2°2θであることを特徴とする。
【００５３】
フォーム（Form）IのDSC温度記録では、融解により約210-213℃にての吸熱することを含む。
【００５４】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II
他の観点により、本発明は、フォーム（Form）IIと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な多型形状に関する。この結晶形は、固有の強いX線ピークが、約12.8、20.5、21.3±0.2°2θ、及び中位強度のピーク(medium peaks)が、6.8、8.5、10.3、13.6、15.6、16.5、19.8、19.9、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°2θであることを特徴とする。
【００５５】
フォーム（Form）IIの示差走査熱量計(DSC)温度記録では、融解により約210-213℃にて吸熱することを含み、相転移は、得られたピークから約219-222°にて良く観察された。この転移が異なる規模で発生し、そしておそらく昇華現象を付随している。
【００５６】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）III
他の観点により、本発明は、フォーム（Form）IIIと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物の結晶形に関する。この結晶形は、固有の強いX線ピークが、約7.4、14.9、26.5±0.2°2θ、及び中位強度ピーク(medium peaks)が、約12.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、38.2±0.2°2θであることを特徴とする。
【００５７】
フォーム（Form）IIIの示差走査熱量計(DSC)温度記録では、溶媒和化しないことによるによる幅広い吸熱、融解による約180-200℃の範囲の小さな吸熱、約212℃にての吸熱を含んでいる。
【００５８】
この溶媒和化形状が、水、又はメタノール、エタノール又はヘキサンを含むことができる。乾燥により喪失する値が、メタノール又はエタノールを含む化合物に対して約5.6%-6.0%の範囲、イソプロピルアルコールを含む化合物に対して約4.6%、及びヘキサンを含む化合物に対して約5.5%である。
【００５９】
これらの値が、ベンラファクシン塩酸塩の分子当りメタノール又はエタノールの約1/2分子、及びイソプロピルアルコールの1/4分子の化学量的な組成物を指示している。これらのデータは、エタノール又はメタノールの1/２溶媒化合物、及びイソプロピルアルコールの1/4の溶媒化合物の存在を指している。
【００６０】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IV
他の観点により、本発明は、フォーム（Form）IVと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物の結晶形に関する。この結晶形は、固有の強いX線ピークが、約10.3、20.3±0.2°2θ、及び中位強度ピーク(medium peaks)が、約6.8,13.5,15.6,21.8,27.2,35.2±0.2°2θであることを特徴とする。
【００６１】
フォーム（Form）IVの示差走査熱量計(DSC)温度記録では、溶媒和化しないことによる幅広い吸熱、融解による約212℃にての吸熱を含んでいる。
【００６２】
この溶媒和物とされた結晶形は、DMSO又はDMFを含んでいる。TGAにおいて判定されるように、乾燥により喪失する値が、DMSO中に結晶化された化合物において約41%、DMF中に結晶化された化合物において約33%である。こうした値、すなわち約41%及び33%が、ベンラファクシン塩酸塩の1分子当りDMSOの3分子、そしてDMFの2分子の化学量としての値に相当する。このことから、溶媒和化したフォーム（Form）IVが、DMSOの3溶媒和化、及びDMFの2溶媒和化物であると推定される。
【００６３】
IV)結晶性ベンラファクシン塩酸塩の多型形状の調製
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩の異なる多型形状を調製する方法を開示している。
【００６４】
多型の新規な形状(フォーム（Form）I及びフォーム（Form）II)が、乾燥処理中に、溶媒和形状を変化させることにより得られることが観察された。
【００６５】
結晶化により、新規な溶媒和物の形状(フォーム（Form）III及びフォーム（Form）IVと命名)が生成されることが観察された。
【００６６】
溶媒和物フォーム（Form）III及びIVの乾燥方法により、フォーム（Form）I、フォーム（Form）IIか、その2種の形態における混合物のいずれかを生成できることが観察された。回転蒸発器(rotavapor)を用いることにより、その乾燥条件として、減圧にし、粉末を連続的に回転し、及び適切な加熱-約60℃-により、主にフォーム（Form）Iが得られるが、わずかな場合であるがフォーム（Form）I又はフォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIの混合物も得られる。固定オブン-約160℃、1/2時間-にて溶媒和物の形生物を乾燥させることにより、フォーム（Form）IIIからフォーム（Form）IIに形質転換、及びフォーム（Form）IVからフォーム（Form）Iに形質転換した。
【００６７】
フォーム（Form）IIIが、エタノール、メタノール又はイソプロパノールなどの異なる溶媒により溶媒和を形成できることが観察された。
【００６８】
フォーム（Form）IVが、DMF及びDMSOにより溶媒和を形成できることが観察された。
【００６９】
新規な溶媒和物フォーム（Form）IIIを生成できる方法が観察された。この方法において、ベンラファクシン塩酸塩が、水、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒(すなわち水酸基[-OH]を有する溶媒)に溶解し、そしてアセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、又はtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)などの非プロトン性溶媒(すなわち水酸基[-OH-]のない溶媒)を加えて溶媒和物フォーム（Form）IIIを生成する。回転式蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたって試料をさらに乾燥させ、新規な多型フォーム（Form）Iが得られる。
【００７０】
ベンラファクシン塩酸塩をクロロホルム中に溶解し、その溶液にDMF又はDMSOを加える方法により、新規な溶媒和物フォーム（Form)IIIを生成することが観察された。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたって試料をさらに乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Form）Iが得られる。
【００７１】
さらにエタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム中に直接結晶化させ、フォーム（Form）IIIを生成し、回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに試料を乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Form）II、又はフォーム（Form）IとIIとの混合物が得られる。
【００７２】
DMF及びDMSOから直接結晶化させ、新規な溶媒和物フォーム（Form）IVが生成され、回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに試料を乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Form）II、又はフォーム（Form）IとIIとの混合物が得られる。
【００７３】
ベンラファクシン塩酸塩を水中に溶解し、その溶液にDEK又はDMFを加える方法により、新規な溶媒和物フォーム（Form）Iを生成することが観察された。
【００７４】
ベンラファクシン塩酸塩をメタノール中に溶解し、溶媒と抗溶媒(solvent:antisolvent)との比を約3:30にした酢酸エチルを、その溶液に加える方法により、新規な多型フォーム（Form)IIを生成することが観察された。
【００７５】
方法
PXRD
X線回折装置(X-Ray Difractometer)Phillips Generator TW1830
ゴニオメータ(Goniometer)PW3020
MPD Control PW3710
銅標的アノード(Cu Target anode)を備えたX線管(X-Ray tube)
モノクロメータ比例計数器(Monochromator proportional counter)
発散スリット(Divergence slits)1°、受光スリット(Receiving slit)0.2mm、散乱(Scatter)スリット1°
電源：40KV、30mA
走査速度：2°/分 ステップ：0.05度(deg)
TGA
DTG-50 Shimadzu
試料の重量：7-15mg
温度範囲：185℃まで
加熱速度：10℃/分
DSC
DSC821e、Mettler Toledo
試料の重量：3-5mg
温度範囲：30-250℃
加熱速度：10℃/分
坩堝中のホール数(Number of holes in the crucible):3
【００７６】
実施例3
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）III及びフォーム（Form）Iの調製
比率：水0.7mL：アセトン9.8mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下、水中にて溶解した。アセトンを添加した。形成された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて1昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）Iを生成する。
【００７７】
実施例4
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）III及びフォーム（Form）Iの調製
比率：メタノール3mL：酢酸エチル9.5mL：ベンラファクシン塩酸塩2.5g
比率：メタノール3.8mL：イソプロピルエーテル２mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
比率：メタノール3.5mL：MTBE 2mL：ベンラファクシン塩酸塩3.1g
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下、メタノール中に溶解した。酢酸エチル又はイソプロピルエーテルあるいはMTBAを添加した。形成された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて1昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）Iを生成する。
【００７８】
実施例5
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）III及びフォーム（Form）I/IIの調製
比率：クロロホルム12mL：ヘキサン5mL：ベンラファクシン塩酸塩2.5g
比率：エタノール6mL：酢酸エチル9mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
比率：クロロホルム12mL：トルエン 5mL：ベンラファクシン塩酸塩2.6g
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下溶媒中に溶解した。抗溶媒(antisolvent)
を添加した。形成された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて1昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）II又はフォーム（Form）I、あるいはその2種のフォーム（Form）の混合物を生成する。
【００７９】
実施例6
直接結晶化することによりフォーム（Form）III、及びフォーム（Form）I/フォーム（Form）IIの調製
ベンラファクシン塩酸塩(2g)を、エタノール(8mL)又はイソプロピルアルコール(10mL)中、還流下にて溶解した。その溶液を室温にて1昼夜放置した。結晶化された物質をろ過し、同じ溶媒2mLにて洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）II又はフォーム（Form）I、あるいはその2種のフォーム（Form）の混合物を生成する。
【００８０】
実施例7
直接結晶化することによりフォーム（Form）IV、及びフォーム（Form）I/IIの調製
ベンラファクシン塩酸塩(2g)を、DMF又はDMSO(8mL)中、還流下にて溶解し、その溶液を室温にて1昼夜放置した。結晶化された物質をろ過し、同じ溶媒2mLにて洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）II又はフォーム（Form）I、あるいはその2種のフォーム（Form）の混合物を生成する。
【００８１】
実施例8
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）Iの調製
比率：水0.5mL：DMF 13mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
比率：水0.5mL：DMSO 13mL：ベンラファクシン塩酸塩3.1g
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下水中にて溶解した。抗溶媒(antisolvent)を添加した。形成された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて1昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約2mLの同じ混合溶媒液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)Iに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）Iを生成する。
【００８２】
実施例9
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）IIの調製
比率：メタノール10mL：酢酸エチル30mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
ベンラファクシン塩酸塩を、メタノール中約0-5℃にて溶解した。抗溶媒(antisolvent)を添加した。形成された懸濁液を30分間攪拌した。その後でその懸濁液をろ過し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）IIを生成する。
【００８３】
実施例10
固定式オブンにおいてフォーム（Form）IIIを加熱することによるフォーム（Form）IIの調製
フォーム（Form）IIIの試料を、固定オブン内に約160℃、約1/2時間保持した。得られた多型形状が、フォーム（Form）IIであった。
【００８４】
実施例11
固定式オブンにフォーム（Form）IVを加熱することによるフォーム（Form）Iの調製
フォーム（Form）IVの試料を、固定オブン内に約160℃、約1/2時間保持した。得られた多型形状が、フォーム（Form）Iであった。
【００８５】
実施例12
フォーム（Form）Iをすりつぶす(triturated)ことによるフォーム（Form）IIIの調製
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iの試料(2g)を、イソプロピルエーテル、又はヘキサン、あるいは酢酸エチル(8mL)中に、還流状態にて約1時間、又は室温にて1昼夜すりつぶした(triturated)。得られた固体がフォーム（Form）IIIを溶媒和化した。
【００８６】
V)アセトン中ベンラファクシン塩基及び塩酸(HCl)ガスからベンラファクシン塩酸塩の調製
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。その方法は、ベンラファクシン塩基を気体状塩酸(HCl)に暴露させることを含む。ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法における概要を、図10に示している。
【００８７】
実施例13
ベンラファクシン塩酸塩の粗製品の調製
ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するために必要な試薬及び溶媒が、表1に概要として示している。
【００８８】
表１：試薬及び溶媒
1. ベンラファクシン塩基 27.7g 100mモル 1.0eq
2. HCl、ガス
3. アセトン 846g
生成物の理論的収率(すなわちベンラファクシン塩酸塩)が、約31.34g(すなわち100mモル)である。
【００８９】
機械的な攪拌装置、温度計、pH-電極及びPTFEデープ・チューブを備えた1-L重ジャケット式反応装置に、ベンラファクシン塩基(約27.7g)及びアセトン(約526g)を装入した。均一系溶液が均質な溶液となるまで、その混合物を、室温にて約20分間攪拌した。
【００９０】
pHが2.0となるように、気体状塩酸により約10℃、その溶液を激しく攪拌して酸性化した。得られた懸濁液を約2時間、約10℃にて攪拌した。
【００９１】
析出した結晶体をろ過し、冷却したアセトン(約120g)にてフィルターを洗浄し、減圧下、約50℃(水浴)にて一定重量になるまで乾燥して、HPLCにより約99.92%の純度、白色結晶のベンラファクシン塩酸塩、約29.57g(約94.4%)を得た。
【００９２】
実施例14
ベンラファクシン塩酸塩(フォーム(Form I))の調製
ベンラファクシン塩酸塩(約15.0g)粗製品を、アセトン(約60.0g)にて約1時間、約60℃、さらには約1時間、0℃にてすりつぶして(triturated)、ろ過し、冷えたアセトン(約120g)によりフィルターを洗浄し、そして減圧下、攪拌により、約50℃(水浴)にて、一定重量になるまで乾燥して、HPLCにより約99.95%の純度にて、白色結晶としてベンラファクシン塩酸塩約14.8g(約93.2%)を得た。
【００９３】
実施例15
ベンラファクシン塩酸塩(フォーム(Form II))の調製
ベンラファクシン塩酸塩(約15.0g)粗製品を、アセトン(約60.0g)にて約1時間、約60℃、さらには約1時間、0℃にてすりつぶし(triturated)、ろ過し、冷えたアセトン(約120g)によりフィルターを洗浄し、そして減圧下、攪拌により、約50℃(水浴)にて、一定重量になるまでトレイ中にて乾燥して、HPLCにより約99.95%の純度、白色結晶のベンラファクシン塩酸塩、約14.8g(約93.2%)を得た。
【００９４】
実施例16
ベンラファクシン塩酸塩フォーム(Form)(I)の調製
ベンラファクシン塩基(1Kg)をイソプロパノール(6L)中に溶解した。PHが7になるまで、塩酸(ガス)を気泡状にして、〜20℃にて流した。反応混合物を清浄な溶液に成るよう加熱し、10℃まで漸次冷却した。沈殿物をろ過し、イソプロパノールにて洗浄し、そして真空乾燥した。
【００９５】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施の形態により範囲を限定されるものでない。実際に、本発明の種々の変更が、上記説明及び付随する図面から当業者にさらに理解することができよう。こうした変更が、請求項の範囲内に入ることを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図1は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iの示差走査熱量計(DSC)曲線を示している。
【図２】図2は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iの粉末X線回折図(PXRD)を示している。
【図３】図3は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIのDSC曲線を示している。
【図４】図4は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIのPXRDを示している。
【図５】図5は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIIのDSC曲線を示している。
【図６】図6は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIIのPXRDを示している。
【図７】図7は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IVのDSC曲線を示している。
【図８】図8は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IVのPXRDを示している。
【図９】図9は、結晶性ベンラファクシン塩基のPXRDを示している。
【図１０】図10は、塩酸(HCl)ガス及びアセトンの存在下、ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法の概略図を示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
以下の化学式1を有する、(±)-1-[2-(ジメチルアミノ)-1-(4-エチオキシフェニール)エチル]シクロヘキサノールであるベンラファクシンは、第1の分類の抗抑制剤である。ベンラファクシンは、ノルエピネフィリン及びセロトニンの再摂取を抑制することによって作用し、そして3環式の抗抑制剤及び選択的な再摂取抑制剤に対する代換え薬剤である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
米国特許第4,535,186(‘186特許)号では、中間体としてのベンラファクシン塩基を介したベンラファクシン塩酸塩の調製方法を記載している。‘186特許全体が、引例として本明細書に組み入れられている。しかしながら、‘186特許では、こうして得られたベンラファクシンが固体であるかどうか記載されていない。
【０００５】
ベンラファクシン塩酸塩において幾つかの多型が存在することが、欧州特許出願EP 0 797 991 A1に記載されている。
【０００６】
Summary Basis of Approval of New Drug Application No.20-151(ベンラファクシン塩酸塩の錠剤)及びNo.20-699(ベンラファクシンを拡張して放出するカプセル)において、ベンラファクシン塩酸塩の3種の多型形状が記載されている。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第4,535,186号
【特許文献２】欧州特許出願EP 0 797 991 A1
【非特許文献１】Summary Basis of Approval of New Drug Application No.20-151及びNo.20-699
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現段階にて、ベンラファクシンを固体として単離する新規な方法が見出されていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
単離されたベンラファクシンが、白色の結晶形であり、高圧液化クロマトグラフィー(HPLC)により確認されたものとして純度が99.3%以上である。
【００１０】
結晶性ベンラファクシンは、N,N-ジデスメチルベンラファクシンを新規な方法によりメチル化することによってベンラファクシン塩酸塩から調製できることを見出した。
【００１１】
ベンラファクシン塩酸塩の2種の新規な多型(フォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIと命名)、及び2種の新規な溶媒和物の形状(フォーム（Form）IIIとフォーム（Form）IVと命名)を見出した。
【００１２】
アセトン中に、ベンラファクシン塩基、と塩酸(HCl)ガスよりベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を見出した。ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I及びフォーム（Form）IIを調製するためのこうした方法の適用例を見出した。
【００１３】
発明の要約
1つの観点により、本発明は、特に純正なベンラファクシン塩酸塩に関する。
【００１４】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシン塩酸塩からベンラファクシン塩基を調製するための方法を提供する。
【００１５】
1つの観点により、本発明は、固体ベンラファクシンを介して特に純正なベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法に関する。
【００１６】
他の観点により、本発明は、フォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIとして命名されたベンラファクシン塩酸塩の2種の新規な多型形状、及びフォーム（Form）IIIと形状IVと命名されたベンラファクシン塩酸塩の溶媒和物形状に関する。
【００１７】
他の観点により、本発明は、上記化合物を水に溶解し、DMF(ジメチルホルムアミド)又はMEK(メチルエチルケトン)を添加してそれを析出させることにより、無水のフォーム（Form）Ｉを調製するための方法を提供する。
【００１８】
他の観点により、本発明は、上記化合物を水、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒(protic solvent)に溶解し、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はter-ブチルメチルエーテル(MTBE)などの非プロトン性溶媒(aprotic solvent)を添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Form）IIIを調製するための方法を提供する。
【００１９】
他の観点により、本発明は、上記化合物をクロロホルム中に溶解し、ヘキサン又はトルエンを添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Form）IIIを調製するための方法を提供する。
【００２０】
他の観点により、本発明は、上記化合物を無水エタノール又はイソプロピルアルコール中に結晶化させることにより、溶媒和物フォーム（Form）IIIを調製するための方法を提供する。
【００２１】
他の観点により、本発明は、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はヘキサンなどの非プロトン性溶媒(aprotic solvent)中にて上記化合物をすりつぶす(triturating)ことにより、溶媒和物フォーム（Form）IIIを調製するための方法を提供する。
【００２２】
他の観点により、本発明は、DMF(ジメチルホルムアミド)、及びDMSO(ジメチルスルフォオキシド)中に前記化合物を結晶化させるか、又は水中に前記化合物を溶解し、DMSOを添加してそれを析出させることにより、溶媒和物フォーム（Form）IVを調製するための方法を提供する。
【００２３】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２４】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンを、好ましくはアセトン中にベンラファクシン塩基の混合物を形成し、その混合物を気体状塩酸(HCl)に暴露する工程を含んでいる、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２５】
他の観点により、本発明は、気体状塩酸(HCl)においてベンラファクシン/アセトンの均質系溶液を暴露することを含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２６】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンが、実質的に不溶性か又は溶解性が限定された溶液において、好ましくはアセトン溶液中にベンラファクシンの均一系溶液を調製する方法を提供する。
【００２７】
他の観点により、本発明は、ベンラファクシンフォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIを調製するための方法を提供する。
【００２８】
他の観点により、1)本発明は、アセトンとベンラファクシン、好ましくはベンラファクシン塩基との混合液(又は均一系溶液)の調製する工程，及び2)気体状塩酸(HCl)に前記混合物を暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。
【００２９】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約99.92%のベンラファクシン塩酸塩を提供する。
【００３０】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下攪拌しながら乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを調製するための方法を提供する。
【００３１】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下攪拌しながら乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含む方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを提供する。
【００３２】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約99.95%のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを提供する。
【００３３】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下トレイ中にて乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを調製するための方法を提供する。
【００３４】
他の観点により、本発明は、アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下トレイ中にて乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩を結晶化する方法により調製された、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを提供する。
【００３５】
他の観点により、本発明は、白色の結晶、純度が約99.95%のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを提供する。
【００３６】
発明の詳細な説明
本明細書に用いられているように、以下の略語として、「DMF」が、ジメチルホルムアミドを指し、「MEK」がメチルエチルケトンを指し、「MTEB」がter-ブチルメチルエーテルを指し、「DMSO」が、ジメチルスルフォオキシドを指し、「DSC」が示差走査熱量計(DSC)を指し、「PXSO」が粉末X線回折図を指し、「IPA」が、イソプロピルアルコールを指し、そして「HCl」は塩酸を指している。
【００３７】
I)ベンラファクシンの遊離塩基
本発明は、特に純正なベンラファクシンに関する、驚くべきことに、遊離塩基の形状にて得ることができる。ベンラファクシン塩基が、固体の結晶形にて存在する。
【００３８】
特に純正なベンラファクシンが、ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加することにより調製される。得られた混合物を、有機溶媒にて抽出した。上記抽出が、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、及びその混合液を用いて行うことができる。抽出溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。組み合わされた有機層を、好ましくは硫酸ナトリウム上にて乾燥、そして蒸発させる。次に残滓をヘキサン又はヘプタンにより結晶化する。
【００３９】
こうして得られた結晶をろ過し、冷却したヘキサン又はヘプタンにて洗浄し、さらに乾燥させて、固体ベンラファクシンが得られ、純度が99.3%以上である。
【００４０】
固体ベンラファクシンの純度は、通常97%を超え、好ましくは約98%を超え、最も好ましくは約99%を超えている。
【００４１】
固体ベンラファクシンを塩酸とさらに反応させて、そして結晶化させて特に純正なベンラファクシン塩酸塩を生成する。
【００４２】
本発明は、以下の実施例をさらに記載するが、本発明の範囲を限定する意図はない。
【実施例】
【００４３】
実施例1
氷-水の浴槽に水(100mL)中、ベンラファクシン塩酸塩(20.0g、63.7mモル)の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム32%水溶液(10.0ｇ、80.0mモル)を添加した。その混合物を、氷-水の浴槽において約30分間攪拌し、酢酸エチル(3x30mL)にて抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下約50-60℃(水浴)にて、蒸発させた。残滓を沸騰したヘキサン(50mL)中に溶解し、冷却器にて冷却(-18℃)した。
【００４４】
こうして得られた結晶体をろ過し、冷えたヘキサン(20mL)にて洗浄し、減圧下にて乾燥させ、HPLCにより約99.3%の純度、mpが78.3-79.5℃の白色結晶として、ベンラファクシンが15.5g(87.7%)得られた。
【００４５】
実施例2
N,N-ジデスメチル・ベンラファクシン塩酸塩から結晶性ベンラファクシン遊離塩基を調製
【００４６】
【化２】
【００４７】
水酸化ナトリウム32%水溶液(2.75ｇ、0.022モル)を、水(13mL)中、室温にて、N,N-ジデスメチル・ベンラファクシン塩酸(5.72g、0.02モル)の攪拌溶液に添加した。ギ酸88.5%水溶液(4.16g、0.08モル)及びホルムアルデヒド溶液35.8%水溶液(3.7g、0.044モル)を、この乳化状液に添加した。得られた混合物を還流状態にて8時間攪拌し、室温に冷却し、水酸化ナトリウムの32%水溶液によりpHを〜11に調整し、そしてヘプタン(100mL)により抽出した。
【００４８】
その混合物を、氷-水の浴槽において約30分間攪拌し、酢酸エチル(3x30mL)にて抽出した。有機抽出物を、水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、2容量に蒸発させ、そしてろ過し、結晶性ベンラファクシン塩基が得られた。
【００４９】
II)ベンラファクシン塩酸塩
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩を塩基性化することを含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。
【００５０】
本発明は、ベンラファクシンを結晶化することをさらに含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。
【００５１】
本発明は、こうして調製されたベンラファクシンと塩酸とを反応させ、そしてベンラファクシン塩酸塩を有意的に高い純正状態に再生するために結晶化させることをさらに含め、ベンラファクシン塩酸塩を精製するための方法を提供する。ベンラファクシン塩酸塩の純度が、通常約97%を超え、好ましくは約98%を超え、最も好ましくは約99%より高い。ベンラファクシン塩酸塩が、米国特許第4,535,186に記載されている方法により得られ、それが引例として本明細書に組み入れられている。
【００５２】
III)ベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物及び多型形状
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I
1つの観点により、本発明は、フォーム（Form）Iと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な多型形状に関する。この結晶形は、固有の強いX線ピークが、約10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°2θ、及び中位強度のピークが、6.7、13.5、18.2、19.8、22.6、25,6、28.1、35.1±0.2°2θであることを特徴とする。
【００５３】
フォーム（Form）IのDSC温度記録では、融解により約210-213℃にての吸熱することを含む。
【００５４】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II
他の観点により、本発明は、フォーム（Form）IIと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な多型形状に関する。この結晶形は、固有の強いX線ピークが、約12.8、20.5、21.3±0.2°2θ、及び中位強度のピーク(medium peaks)が、6.8、8.5、10.3、13.6、15.6、16.5、19.8、19.9、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°2θであることを特徴とする。
【００５５】
フォーム（Form）IIの示差走査熱量計(DSC)温度記録では、融解により約210-213℃にて吸熱することを含み、相転移は、得られたピークから約219-222°にて良く観察された。この転移が異なる規模で発生し、そしておそらく昇華現象を付随している。
【００５６】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）III
他の観点により、本発明は、フォーム（Form）IIIと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物の結晶形に関する。この結晶形は、固有の強いX線ピークが、約7.4、14.9、26.5±0.2°2θ、及び中位強度ピーク(medium peaks)が、約12.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、38.2±0.2°2θであることを特徴とする。
【００５７】
フォーム（Form）IIIの示差走査熱量計(DSC)温度記録では、溶媒和化しないことによるによる幅広い吸熱、融解による約180-200℃の範囲の小さな吸熱、約212℃にての吸熱を含んでいる。
【００５８】
この溶媒和化形状が、水、又はメタノール、エタノール又はヘキサンを含むことができる。乾燥により喪失する値が、メタノール又はエタノールを含む化合物に対して約5.6%-6.0%の範囲、イソプロピルアルコールを含む化合物に対して約4.6%、及びヘキサンを含む化合物に対して約5.5%である。
【００５９】
これらの値が、ベンラファクシン塩酸塩の分子当りメタノール又はエタノールの約1/2分子、及びイソプロピルアルコールの1/4分子の化学量的な組成物を指示している。これらのデータは、エタノール又はメタノールの1/２溶媒化合物、及びイソプロピルアルコールの1/4の溶媒化合物の存在を指している。
【００６０】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IV
他の観点により、本発明は、フォーム（Form）IVと命名されたベンラファクシン塩酸塩の新規な溶媒和物の結晶形に関する。この結晶形は、固有の強いX線ピークが、約10.3、20.3±0.2°2θ、及び中位強度ピーク(medium peaks)が、約6.8,13.5,15.6,21.8,27.2,35.2±0.2°2θであることを特徴とする。
【００６１】
フォーム（Form）IVの示差走査熱量計(DSC)温度記録では、溶媒和化しないことによる幅広い吸熱、融解による約212℃にての吸熱を含んでいる。
【００６２】
この溶媒和物とされた結晶形は、DMSO又はDMFを含んでいる。TGAにおいて判定されるように、乾燥により喪失する値が、DMSO中に結晶化された化合物において約41%、DMF中に結晶化された化合物において約33%である。こうした値、すなわち約41%及び33%が、ベンラファクシン塩酸塩の1分子当りDMSOの3分子、そしてDMFの2分子の化学量としての値に相当する。このことから、溶媒和化したフォーム（Form）IVが、DMSOの3溶媒和化、及びDMFの2溶媒和化物であると推定される。
【００６３】
IV)結晶性ベンラファクシン塩酸塩の多型形状の調製
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩の異なる多型形状を調製する方法を開示している。
【００６４】
多型の新規な形状(フォーム（Form）I及びフォーム（Form）II)が、乾燥処理中に、溶媒和形状を変化させることにより得られることが観察された。
【００６５】
結晶化により、新規な溶媒和物の形状(フォーム（Form）III及びフォーム（Form）IVと命名)が生成されることが観察された。
【００６６】
溶媒和物フォーム（Form）III及びIVの乾燥方法により、フォーム（Form）I、フォーム（Form）IIか、その2種の形態における混合物のいずれかを生成できることが観察された。回転蒸発器(rotavapor)を用いることにより、その乾燥条件として、減圧にし、粉末を連続的に回転し、及び適切な加熱-約60℃-により、主にフォーム（Form）Iが得られるが、わずかな場合であるがフォーム（Form）I又はフォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIの混合物も得られる。固定オブン-約160℃、1/2時間-にて溶媒和物の形生物を乾燥させることにより、フォーム（Form）IIIからフォーム（Form）IIに形質転換、及びフォーム（Form）IVからフォーム（Form）Iに形質転換した。
【００６７】
フォーム（Form）IIIが、エタノール、メタノール又はイソプロパノールなどの異なる溶媒により溶媒和を形成できることが観察された。
【００６８】
フォーム（Form）IVが、DMF及びDMSOにより溶媒和を形成できることが観察された。
【００６９】
新規な溶媒和物フォーム（Form）IIIを生成できる方法が観察された。この方法において、ベンラファクシン塩酸塩が、水、エタノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒(すなわち水酸基[-OH]を有する溶媒)に溶解し、そしてアセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル、又はtert-ブチルメチルエーテル(MTBE)などの非プロトン性溶媒(すなわち水酸基[-OH-]のない溶媒)を加えて溶媒和物フォーム（Form）IIIを生成する。回転式蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたって試料をさらに乾燥させ、新規な多型フォーム（Form）Iが得られる。
【００７０】
ベンラファクシン塩酸塩をクロロホルム中に溶解し、その溶液にDMF又はDMSOを加える方法により、新規な溶媒和物フォーム（Form)IIIを生成することが観察された。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたって試料をさらに乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Form）Iが得られる。
【００７１】
さらにエタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム中に直接結晶化させ、フォーム（Form）IIIを生成し、回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに試料を乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Form）II、又はフォーム（Form）IとIIとの混合物が得られる。
【００７２】
DMF及びDMSOから直接結晶化させ、新規な溶媒和物フォーム（Form）IVが生成され、回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに試料を乾燥させることにより、新規な多型フォーム（Form）II、又はフォーム（Form）IとIIとの混合物が得られる。
【００７３】
ベンラファクシン塩酸塩を水中に溶解し、その溶液にDEK又はDMFを加える方法により、新規な溶媒和物フォーム（Form）Iを生成することが観察された。
【００７４】
ベンラファクシン塩酸塩をメタノール中に溶解し、溶媒と抗溶媒(solvent:antisolvent)との比を約3:30にした酢酸エチルを、その溶液に加える方法により、新規な多型フォーム（Form)IIを生成することが観察された。
【００７５】
方法
PXRD
X線回折装置(X-Ray Difractometer)Phillips Generator TW1830
ゴニオメータ(Goniometer)PW3020
MPD Control PW3710
銅標的アノード(Cu Target anode)を備えたX線管(X-Ray tube)
モノクロメータ比例計数器(Monochromator proportional counter)
発散スリット(Divergence slits)1°、受光スリット(Receiving slit)0.2mm、散乱(Scatter)スリット1°
電源：40KV、30mA
走査速度：2°/分 ステップ：0.05度(deg)
TGA
DTG-50 Shimadzu
試料の重量：7-15mg
温度範囲：185℃まで
加熱速度：10℃/分
DSC
DSC821e、Mettler Toledo
試料の重量：3-5mg
温度範囲：30-250℃
加熱速度：10℃/分
坩堝中のホール数(Number of holes in the crucible):3
【００７６】
実施例3
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）III及びフォーム（Form）Iの調製
比率：水0.7mL：アセトン9.8mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下、水中にて溶解した。アセトンを添加した。形成された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて1昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）Iを生成する。
【００７７】
実施例4
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）III及びフォーム（Form）Iの調製
比率：メタノール3mL：酢酸エチル9.5mL：ベンラファクシン塩酸塩2.5g
比率：メタノール3.8mL：イソプロピルエーテル２mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
比率：メタノール3.5mL：MTBE 2mL：ベンラファクシン塩酸塩3.1g
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下、メタノール中に溶解した。酢酸エチル又はイソプロピルエーテルあるいはMTBAを添加した。形成された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて1昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）Iを生成する。
【００７８】
実施例5
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）III及びフォーム（Form）I/IIの調製
比率：クロロホルム12mL：ヘキサン5mL：ベンラファクシン塩酸塩2.5g
比率：エタノール6mL：酢酸エチル9mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
比率：クロロホルム12mL：トルエン 5mL：ベンラファクシン塩酸塩2.6g
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下溶媒中に溶解した。抗溶媒(antisolvent)
を添加した。形成された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて1昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）II又はフォーム（Form）I、あるいはその2種のフォーム（Form）の混合物を生成する。
【００７９】
実施例6
直接結晶化することによりフォーム（Form）III、及びフォーム（Form）I/フォーム（Form）IIの調製
ベンラファクシン塩酸塩(2g)を、エタノール(8mL)又はイソプロピルアルコール(10mL)中、還流下にて溶解した。その溶液を室温にて1昼夜放置した。結晶化された物質をろ過し、同じ溶媒2mLにて洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）II又はフォーム（Form）I、あるいはその2種のフォーム（Form）の混合物を生成する。
【００８０】
実施例7
直接結晶化することによりフォーム（Form）IV、及びフォーム（Form）I/IIの調製
ベンラファクシン塩酸塩(2g)を、DMF又はDMSO(8mL)中、還流下にて溶解し、その溶液を室温にて1昼夜放置した。結晶化された物質をろ過し、同じ溶媒2mLにて洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）II又はフォーム（Form）I、あるいはその2種のフォーム（Form）の混合物を生成する。
【００８１】
実施例8
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）Iの調製
比率：水0.5mL：DMF 13mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
比率：水0.5mL：DMSO 13mL：ベンラファクシン塩酸塩3.1g
ベンラファクシン塩酸塩を、還流下水中にて溶解した。抗溶媒(antisolvent)を添加した。形成された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて1昼夜暴露した。その後で懸濁液をろ過し、約2mLの同じ混合溶媒液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)Iに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）Iを生成する。
【００８２】
実施例9
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム（Form）IIの調製
比率：メタノール10mL：酢酸エチル30mL：ベンラファクシン塩酸塩3g
ベンラファクシン塩酸塩を、メタノール中約0-5℃にて溶解した。抗溶媒(antisolvent)を添加した。形成された懸濁液を30分間攪拌した。その後でその懸濁液をろ過し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体が、フォーム(Form)IIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて、減圧(〜10mbar)下、約60℃にて約45分間にわたってさらに乾燥させることにより、フォーム（Form）IIを生成する。
【００８３】
実施例10
固定式オブンにおいてフォーム（Form）IIIを加熱することによるフォーム（Form）IIの調製
フォーム（Form）IIIの試料を、固定オブン内に約160℃、約1/2時間保持した。得られた多型形状が、フォーム（Form）IIであった。
【００８４】
実施例11
固定式オブンにフォーム（Form）IVを加熱することによるフォーム（Form）Iの調製
フォーム（Form）IVの試料を、固定オブン内に約160℃、約1/2時間保持した。得られた多型形状が、フォーム（Form）Iであった。
【００８５】
実施例12
フォーム（Form）Iをすりつぶす(triturated)ことによるフォーム（Form）IIIの調製
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iの試料(2g)を、イソプロピルエーテル、又はヘキサン、あるいは酢酸エチル(8mL)中に、還流状態にて約1時間、又は室温にて1昼夜すりつぶした(triturated)。得られた固体がフォーム（Form）IIIを溶媒和化した。
【００８６】
V)アセトン中ベンラファクシン塩基及び塩酸(HCl)ガスからベンラファクシン塩酸塩の調製
本発明は、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。その方法は、ベンラファクシン塩基を気体状塩酸(HCl)に暴露させることを含む。ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法における概要を、図10に示している。
【００８７】
実施例13
ベンラファクシン塩酸塩の粗製品の調製
ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するために必要な試薬及び溶媒が、表1に概要として示している。
【００８８】
表１：試薬及び溶媒
1. ベンラファクシン塩基 27.7g 100mモル 1.0eq
2. HCl、ガス
3. アセトン 846g
生成物の理論的収率(すなわちベンラファクシン塩酸塩)が、約31.34g(すなわち100mモル)である。
【００８９】
機械的な攪拌装置、温度計、pH-電極及びPTFEデープ・チューブを備えた1-L重ジャケット式反応装置に、ベンラファクシン塩基(約27.7g)及びアセトン(約526g)を装入した。均一系溶液が均質な溶液となるまで、その混合物を、室温にて約20分間攪拌した。
【００９０】
pHが2.0となるように、気体状塩酸により約10℃、その溶液を激しく攪拌して酸性化した。得られた懸濁液を約2時間、約10℃にて攪拌した。
【００９１】
析出した結晶体をろ過し、冷却したアセトン(約120g)にてフィルターを洗浄し、減圧下、約50℃(水浴)にて一定重量になるまで乾燥して、HPLCにより約99.92%の純度、白色結晶のベンラファクシン塩酸塩、約29.57g(約94.4%)を得た。
【００９２】
実施例14
ベンラファクシン塩酸塩(フォーム(Form I))の調製
ベンラファクシン塩酸塩(約15.0g)粗製品を、アセトン(約60.0g)にて約1時間、約60℃、さらには約1時間、0℃にてすりつぶして(triturated)、ろ過し、冷えたアセトン(約120g)によりフィルターを洗浄し、そして減圧下、攪拌により、約50℃(水浴)にて、一定重量になるまで乾燥して、HPLCにより約99.95%の純度にて、白色結晶としてベンラファクシン塩酸塩約14.8g(約93.2%)を得た。
【００９３】
実施例15
ベンラファクシン塩酸塩(フォーム(Form II))の調製
ベンラファクシン塩酸塩(約15.0g)粗製品を、アセトン(約60.0g)にて約1時間、約60℃、さらには約1時間、0℃にてすりつぶし(triturated)、ろ過し、冷えたアセトン(約120g)によりフィルターを洗浄し、そして減圧下、攪拌により、約50℃(水浴)にて、一定重量になるまでトレイ中にて乾燥して、HPLCにより約99.95%の純度、白色結晶のベンラファクシン塩酸塩、約14.8g(約93.2%)を得た。
【００９４】
実施例16
ベンラファクシン塩酸塩フォーム(Form)(I)の調製
ベンラファクシン塩基(1Kg)をイソプロパノール(6L)中に溶解した。PHが7になるまで、塩酸(ガス)を気泡状にして、〜20℃にて流した。反応混合物を清浄な溶液に成るよう加熱し、10℃まで漸次冷却した。沈殿物をろ過し、イソプロパノールにて洗浄し、そして真空乾燥した。
【００９５】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施の形態により範囲を限定されるものでない。実際に、本発明の種々の変更が、上記説明及び付随する図面から当業者にさらに理解することができよう。こうした変更が、請求項の範囲内に入ることを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図1は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iの示差走査熱量計(DSC)曲線を示している。
【図２】図2は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iの粉末X線回折図(PXRD)を示している。
【図３】図3は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIのDSC曲線を示している。
【図４】図4は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIのPXRDを示している。
【図５】図5は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIIのDSC曲線を示している。
【図６】図6は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIIのPXRDを示している。
【図７】図7は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IVのDSC曲線を示している。
【図８】図8は、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IVのPXRDを示している。
【図９】図9は、結晶性ベンラファクシン塩基のPXRDを示している。
【図１０】図10は、塩酸(HCl)ガス及びアセトンの存在下、ベンラファクシン塩基からベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法の概略図を示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンラファクシン塩基に塩酸を添加し、そしてベンラファクシン塩酸塩を結晶化させるベンラファクシン塩酸塩を調製する方法であって、前記ベンラファクシン塩基が、約99.3%を超える純度であり、白色結晶形状であることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１により生成される純度約99.3%を超える結晶性ベンラファクシン塩酸塩。
【請求項３】
粉末X線回折ピークが、10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I。
【請求項４】
粉末X線回折ピークが、6.7、10.2、13.5、15.5、18.2、19.8、20.3、21.7、22.6、25,6、28.1、35.1±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I。
【請求項５】
粉末X線回折ピークが、12.8、20.5、21.3±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II。
【請求項６】
粉末X線回折ピークが、6.8、8.5、10.3、12.8、13.6、15.6、16.5、19.1、19.9、20.5、21.3、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II。
【請求項７】
粉末X線回折ピークが、7.4、14.9、26.5±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）III。
【請求項８】
粉末X線回折ピークが、7.4、12.9、14.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、26.5、38.2±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）III。
【請求項９】
粉末X線回折ピークが、7.4、14.9、26.5±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項１０】
粉末X線回折ピークが、7.4、12.9、14.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、26.5、38.2±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項１１】
前記溶媒和物が、エタノール塩、メタノール塩、及びイソプロパノール塩から成る群から選択される、請求項９又は１０記載のベンラファクシン塩酸塩。
【請求項１２】
粉末X線回折ピークが、10.3、13.3、15.6、20.3±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IV。
【請求項１３】
粉末X線回折ピークが、6.8、10.3、13.5、15.6、20.3、21.8、27.2、35.2±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IV。
【請求項１４】
粉末X線回折ピークが、10.3、13.5、15.6、20.3±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項１５】
粉末X線回折ピークが、6.8、10.3、13.5、15.6、20.3、21.8、27.2、35.2±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項１６】
溶媒和物がDMSO及びDMFから成る群から選択される溶媒を含む、請求項１４又は１５記載のベンラファクシン塩酸塩。
【請求項１７】
プロトン性溶媒中にてベンラファクシン塩酸塩を溶解して、非プロトン性溶媒を添加することにより結晶化させることを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項１８】
前記プロトン性溶媒が、水、メタノール及びエタノールから成る群から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、酢酸エチル、イソプロピル・エーテル及びMTBEから成る群から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
プロトン性溶媒中にベンラファクシン塩酸塩を結晶化させることを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項２１】
前記プロトン性溶媒が、エタノール、及びイソプロパノールから成る群より選択される請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
非プロトン性極性溶媒中にてベンラファクシン塩酸塩を結晶化させることを含む、請求項１２から１５のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項２３】
非プロトン性極性溶媒がDMF及びDMSOから成る群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ベンラファクシン塩酸塩を水中に溶解させ、そして非プロトン性溶媒を添加することにより、それを結晶化させることを含む、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iの調製方法。
【請求項２５】
前記非プロトン性溶媒がMEK及びDMFから成る群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
プロトン性溶媒と非プロトン溶媒の混合液に、ベンラファクシン塩酸塩を溶解させることを含むベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを調製するための方法。
【請求項２７】
前記プロトン性溶媒がメタノールである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記非プロトン性溶媒が酢酸エチルである、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
溶媒と抗溶媒（antisolvent）とベンラファクシン塩酸塩との比が10ml:30ml:3gである、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II、又はその混合物を得るために、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を乾燥させる方法。
【請求項３１】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）III、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IV、又はその混合物を得るために、請求項１２から１５のいずれか１項記載の生成物を、乾燥させる方法。
【請求項３２】
クロロホルム中にベンラファクシン塩酸塩を溶解させ、ヘキサンとトルエンのいずれかを添加することによりそれを結晶化させることを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項３３】
非プロトン溶媒中で還流状態にて少なくとも約１時間ベンラファクシン塩酸塩をすりつぶす（triturating）ことを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項３４】
非プロトン溶媒中で室温にて少なくとも約20時間ベンラファクシン塩酸塩をすりつぶす（triturating）ことを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項３５】
1)アセトン中にベンラファクシンの混合物を調製する工程、及び2)気体状塩酸中にその混合物を暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法。
【請求項３６】
ベンラファクシンがベンラファクシン塩基である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記混合物がベンラファクシンの均質系溶液である、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩。
【請求項３９】
ベンラファクシン塩酸塩が、白色結晶、約99.92%の純度の請求項３８記載のベンラファクシン塩酸塩。
【請求項４０】
アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（triturating）、その後減圧下に攪拌により乾燥させることを含むベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを調製するための方法。
【請求項４１】
請求項４０記載の方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I。
【請求項４２】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iが、白色結晶にて、約99.95%の純度である、請求項４１記載のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I。
【請求項４３】
アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（triturating）、その後減圧下においてトレイ中に乾燥させることを含む、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを調製するための方法。
【請求項４４】
請求項４３記載の方法により調製されたベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIであって、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIが、白色結晶にて、約99.95%の純度である、請求項４３記載のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II。
【請求項４５】
ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物が溶媒を含む結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項４６】
前記ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物の結晶形状がフォーム（Form）IIIである、請求項４５記載の結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項４７】
前記ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物の結晶形状がフォーム（Form）IVである、請求項４５記載の結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項４８】
前記溶媒が、水、エタノール、メタノール及びイソプロパノールから成る群から選択される、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）III。
【請求項４９】
溶媒和物結晶形が約5.6%から約6.0%のメタノール溶媒を含む、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和フォーム（Form）III。
【請求項５０】
溶媒和物結晶形が約5.6%から約6.0%のエタノール溶媒を含む、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和フォーム（Form）III。
【請求項５１】
溶媒和物結晶形が約4.6%のイソプロピル・アルコールを含む、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）III。
【請求項５２】
溶媒和物結晶形が約5.5%のヘキサンを含む、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）III。
【請求項５３】
前記溶媒がDMSO及びDMFから成る群から選択される、請求項４７記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項５４】
溶媒和物結晶形が約41%のDMSO溶媒を含む、請求項５３記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項５５】
溶媒和物結晶形が約33%のDMF溶媒を含む、請求項５３記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項５６】
フォーム（Form）IIIが、メタノール及びエタノールから成る群から選択される溶媒を含む、前記結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）III。
【請求項５７】
前記溶媒の量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り溶媒を1/2分子量である、請求項５６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和合物フォーム（Form）III。
【請求項５８】
前記フォーム（Form）IIIが、イソプロピルアルコール溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り溶媒を1/4分子量である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒化合物フォーム（Form）III。
【請求項５９】
前記フォーム（Form）IVが、DMSO溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り3分子量の溶媒である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項６０】
前記フォーム（Form）IVが、DMF溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り2分子の溶媒である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項６１】
a)イソプロパノール中ベンラファクシンを調製する工程、及びb)その混合物を気体状塩酸に暴露する工程を含むベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを調製するための方法。
【請求項６２】
暴露工程が約20℃にて行なわれる、請求項６１記載による方法。
【請求項６３】
加熱によりベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを結晶化させ、その後その混合物を冷却させる工程をさらに含む、請求項６１記載による方法。
【請求項６４】
その混合物を清浄な溶液を形成するために加熱する、請求項６３記載による方法。
【請求項６５】
前記混合物を約10℃に漸次冷却する、請求項６３記載による方法。
【請求項６６】
a)イソプロパノールからベンラファクシン塩酸塩を結晶化させ、b)その結晶化ベンラファクシン塩酸塩を単離し、及びc)単離されたベンラファクシン塩酸塩を乾燥してベンラファクシン塩酸塩の多型形状を得る工程を含む、フォーム（Form）I、フォーム（Form）II、及びフォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIとの混合物から成る群から選択されるベンラファクシン塩酸塩の多型形状を調製するための方法。
【請求項６７】
ベンラファクシン塩酸塩の多型形状がフォーム（Form）Iである、請求項６６記載による方法。
【請求項６８】
ベンラファクシン塩酸塩の多型形状がフォーム（Form）IIである、請求項６６記載による方法。
【請求項６９】
ベンラファクシン塩酸塩の多型形状がフォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIとの混合物である、請求項６６記載による方法。
【請求項７０】
イソプロパノールにおいてベンラファクシン塩酸塩の溶液を調製する、b)イソプロパノールの還流温度にその溶液を加熱する、C)加熱した溶液を室温まで冷却することを含む工程により、結晶化工程が行われる、請求項６６記載による方法。
【請求項７１】
冷却工程が、加熱溶液を室温にて１昼夜放置することにより行われる、請求項７０記載による方法。
【請求項７２】
単離する工程が、結晶化したベンラファクシン塩酸塩をろ過することにより行われる、請求項６６記載による方法。
【請求項７３】
結晶化したベンラファクシン塩酸塩をイソプロパノールにより洗浄する工程をさらに含む、請求項７２記載による方法。
【請求項７４】
結晶化したベンラファクシン塩酸塩が、結晶化したベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIIである、請求項６６記載による方法。
【請求項７５】
乾燥工程が約60℃の温度にて行われる、請求項６８記載による方法。
【請求項７６】
乾燥工程が約10mbarの減圧下にて行われる、請求項７５記載による方法。
【請求項７７】
乾燥工程が約45分間行われる、請求項７６記載による方法。
【請求項７８】
乾燥工程が約160℃の温度にて行われる、請求項６９記載による方法。
【請求項７９】
乾燥工程が0.5時間固定オブン中にて行われる、請求項７８記載による方法。
【請求項１】
ベンラファクシン塩基に塩酸を添加し、そしてベンラファクシン塩酸塩を結晶化させるベンラファクシン塩酸塩を調製する方法であって、前記ベンラファクシン塩基が、約99.3%を超える純度であり、白色結晶形状であることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１により生成される純度約99.3%を超える結晶性ベンラファクシン塩酸塩。
【請求項３】
粉末X線回折ピークが、10.2、15.5、20.3、21.7±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I。
【請求項４】
粉末X線回折ピークが、6.7、10.2、13.5、15.5、18.2、19.8、20.3、21.7、22.6、25,6、28.1、35.1±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I。
【請求項５】
粉末X線回折ピークが、12.8、20.5、21.3±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II。
【請求項６】
粉末X線回折ピークが、6.8、8.5、10.3、12.8、13.6、15.6、16.5、19.1、19.9、20.5、21.3、21.9、25.2、28.7、31.2、31.7、35.3±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II。
【請求項７】
粉末X線回折ピークが、7.4、14.9、26.5±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）III。
【請求項８】
粉末X線回折ピークが、7.4、12.9、14.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、26.5、38.2±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）III。
【請求項９】
粉末X線回折ピークが、7.4、14.9、26.5±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項１０】
粉末X線回折ピークが、7.4、12.9、14.9、16.4、17.5、18.6、18.9、20.5、21.4、26.5、38.2±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項１１】
前記溶媒和物が、エタノール塩、メタノール塩、及びイソプロパノール塩から成る群から選択される、請求項９又は１０記載のベンラファクシン塩酸塩。
【請求項１２】
粉末X線回折ピークが、10.3、13.3、15.6、20.3±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IV。
【請求項１３】
粉末X線回折ピークが、6.8、10.3、13.5、15.6、20.3、21.8、27.2、35.2±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IV。
【請求項１４】
粉末X線回折ピークが、10.3、13.5、15.6、20.3±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項１５】
粉末X線回折ピークが、6.8、10.3、13.5、15.6、20.3、21.8、27.2、35.2±0.2°2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項１６】
溶媒和物がDMSO及びDMFから成る群から選択される溶媒を含む、請求項１４又は１５記載のベンラファクシン塩酸塩。
【請求項１７】
プロトン性溶媒中にてベンラファクシン塩酸塩を溶解して、非プロトン性溶媒を添加することにより結晶化させることを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項１８】
前記プロトン性溶媒が、水、メタノール及びエタノールから成る群から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、酢酸エチル、イソプロピル・エーテル及びMTBEから成る群から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
プロトン性溶媒中にベンラファクシン塩酸塩を結晶化させることを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項２１】
前記プロトン性溶媒が、エタノール、及びイソプロパノールから成る群より選択される請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
非プロトン性極性溶媒中にてベンラファクシン塩酸塩を結晶化させることを含む、請求項１２から１５のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項２３】
非プロトン性極性溶媒がDMF及びDMSOから成る群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ベンラファクシン塩酸塩を水中に溶解させ、そして非プロトン性溶媒を添加することにより、それを結晶化させることを含む、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iの調製方法。
【請求項２５】
前記非プロトン性溶媒がMEK及びDMFから成る群から選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
プロトン性溶媒と非プロトン溶媒の混合液に、ベンラファクシン塩酸塩を溶解させることを含むベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを調製するための方法。
【請求項２７】
前記プロトン性溶媒がメタノールである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記非プロトン性溶媒が酢酸エチルである、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
溶媒と抗溶媒（antisolvent）とベンラファクシン塩酸塩との比が10ml:30ml:3gである、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II、又はその混合物を得るために、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を乾燥させる方法。
【請求項３１】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）III、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IV、又はその混合物を得るために、請求項１２から１５のいずれか１項記載の生成物を、乾燥させる方法。
【請求項３２】
クロロホルム中にベンラファクシン塩酸塩を溶解させ、ヘキサンとトルエンのいずれかを添加することによりそれを結晶化させることを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項３３】
非プロトン溶媒中で還流状態にて少なくとも約１時間ベンラファクシン塩酸塩をすりつぶす（triturating）ことを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項３４】
非プロトン溶媒中で室温にて少なくとも約20時間ベンラファクシン塩酸塩をすりつぶす（triturating）ことを含む、請求項７から１０のいずれか１項記載の生成物を調製するための方法。
【請求項３５】
1)アセトン中にベンラファクシンの混合物を調製する工程、及び2)気体状塩酸中にその混合物を暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法。
【請求項３６】
ベンラファクシンがベンラファクシン塩基である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記混合物がベンラファクシンの均質系溶液である、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
請求項３５に記載の方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩。
【請求項３９】
ベンラファクシン塩酸塩が、白色結晶、約99.92%の純度の請求項３８記載のベンラファクシン塩酸塩。
【請求項４０】
アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（triturating）、その後減圧下に攪拌により乾燥させることを含むベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを調製するための方法。
【請求項４１】
請求項４０記載の方法により調製されるベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I。
【請求項４２】
ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iが、白色結晶にて、約99.95%の純度である、請求項４１記載のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）I。
【請求項４３】
アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし（triturating）、その後減圧下においてトレイ中に乾燥させることを含む、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIを調製するための方法。
【請求項４４】
請求項４３記載の方法により調製されたベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIであって、ベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIが、白色結晶にて、約99.95%の純度である、請求項４３記載のベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）II。
【請求項４５】
ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物が溶媒を含む結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項４６】
前記ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物の結晶形状がフォーム（Form）IIIである、請求項４５記載の結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項４７】
前記ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物の結晶形状がフォーム（Form）IVである、請求項４５記載の結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物。
【請求項４８】
前記溶媒が、水、エタノール、メタノール及びイソプロパノールから成る群から選択される、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）III。
【請求項４９】
溶媒和物結晶形が約5.6%から約6.0%のメタノール溶媒を含む、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和フォーム（Form）III。
【請求項５０】
溶媒和物結晶形が約5.6%から約6.0%のエタノール溶媒を含む、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和フォーム（Form）III。
【請求項５１】
溶媒和物結晶形が約4.6%のイソプロピル・アルコールを含む、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）III。
【請求項５２】
溶媒和物結晶形が約5.5%のヘキサンを含む、請求項４６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）III。
【請求項５３】
前記溶媒がDMSO及びDMFから成る群から選択される、請求項４７記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項５４】
溶媒和物結晶形が約41%のDMSO溶媒を含む、請求項５３記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項５５】
溶媒和物結晶形が約33%のDMF溶媒を含む、請求項５３記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項５６】
フォーム（Form）IIIが、メタノール及びエタノールから成る群から選択される溶媒を含む、前記結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）III。
【請求項５７】
前記溶媒の量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り溶媒を1/2分子量である、請求項５６記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和合物フォーム（Form）III。
【請求項５８】
前記フォーム（Form）IIIが、イソプロピルアルコール溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り溶媒を1/4分子量である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒化合物フォーム（Form）III。
【請求項５９】
前記フォーム（Form）IVが、DMSO溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り3分子量の溶媒である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項６０】
前記フォーム（Form）IVが、DMF溶媒を含み、その溶媒量が、化学量比としてベンラファクシン塩酸塩の分子当り2分子の溶媒である結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム（Form）IV。
【請求項６１】
a)イソプロパノール中ベンラファクシンを調製する工程、及びb)その混合物を気体状塩酸に暴露する工程を含むベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを調製するための方法。
【請求項６２】
暴露工程が約20℃にて行なわれる、請求項６１記載による方法。
【請求項６３】
加熱によりベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）Iを結晶化させ、その後その混合物を冷却させる工程をさらに含む、請求項６１記載による方法。
【請求項６４】
その混合物を清浄な溶液を形成するために加熱する、請求項６３記載による方法。
【請求項６５】
前記混合物を約10℃に漸次冷却する、請求項６３記載による方法。
【請求項６６】
a)イソプロパノールからベンラファクシン塩酸塩を結晶化させ、b)その結晶化ベンラファクシン塩酸塩を単離し、及びc)単離されたベンラファクシン塩酸塩を乾燥してベンラファクシン塩酸塩の多型形状を得る工程を含む、フォーム（Form）I、フォーム（Form）II、及びフォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIとの混合物から成る群から選択されるベンラファクシン塩酸塩の多型形状を調製するための方法。
【請求項６７】
ベンラファクシン塩酸塩の多型形状がフォーム（Form）Iである、請求項６６記載による方法。
【請求項６８】
ベンラファクシン塩酸塩の多型形状がフォーム（Form）IIである、請求項６６記載による方法。
【請求項６９】
ベンラファクシン塩酸塩の多型形状がフォーム（Form）Iとフォーム（Form）IIとの混合物である、請求項６６記載による方法。
【請求項７０】
イソプロパノールにおいてベンラファクシン塩酸塩の溶液を調製する、b)イソプロパノールの還流温度にその溶液を加熱する、C)加熱した溶液を室温まで冷却することを含む工程により、結晶化工程が行われる、請求項６６記載による方法。
【請求項７１】
冷却工程が、加熱溶液を室温にて１昼夜放置することにより行われる、請求項７０記載による方法。
【請求項７２】
単離する工程が、結晶化したベンラファクシン塩酸塩をろ過することにより行われる、請求項６６記載による方法。
【請求項７３】
結晶化したベンラファクシン塩酸塩をイソプロパノールにより洗浄する工程をさらに含む、請求項７２記載による方法。
【請求項７４】
結晶化したベンラファクシン塩酸塩が、結晶化したベンラファクシン塩酸塩フォーム（Form）IIIである、請求項６６記載による方法。
【請求項７５】
乾燥工程が約60℃の温度にて行われる、請求項６８記載による方法。
【請求項７６】
乾燥工程が約10mbarの減圧下にて行われる、請求項７５記載による方法。
【請求項７７】
乾燥工程が約45分間行われる、請求項７６記載による方法。
【請求項７８】
乾燥工程が約160℃の温度にて行われる、請求項６９記載による方法。
【請求項７９】
乾燥工程が0.5時間固定オブン中にて行われる、請求項７８記載による方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２００８−２３９６２９（Ｐ２００８−２３９６２９Ａ）
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１１９０７０（Ｐ２００８−１１９０７０）
【出願日】平成２０年４月３０日（２００８．４．３０）
【分割の表示】特願２００２−５４７４４４（Ｐ２００２−５４７４４４）の分割
【原出願日】平成１３年１０月１９日（２００１．１０．１９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月３０日（２００８．４．３０）
【分割の表示】特願２００２−５４７４４４（Ｐ２００２−５４７４４４）の分割
【原出願日】平成１３年１０月１９日（２００１．１０．１９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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