新規な複素環式誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物に関する。本発明はさらに詳しくは、一般式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
以下の明細書には特に、本発明の本質、およびそれが行われなければならない手法が記述される。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物に関する。本発明はさらに詳しくは、一般式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
本発明は、前記新規な化合物およびそれを含有する組成物を製造するプロセスにも関する。本発明の化合物は、血中グルコース、血清インスリン、遊離脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドレベルを下げるのに有効であり、かつＩＩ型糖尿病の治療および／または予防に有用である。これらの化合物は、肥満症、炎症、多発性硬化症および慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有効である。意外なことに、これらの化合物はレプチンレベルを高め、肝毒性を有さない。
【０００５】
さらに本発明の化合物は、多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン抵抗性と関連する疾患、ならびに高脂質血症、冠動脈疾患および末梢血管疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００６】
Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の原因は、依然として明らかではないが、遺伝的性質および環境のいずれもが因子であると考えられている。Ｉ型は自律神経免疫疾患であり、患者は生存するためにインスリンを摂取しなければならない。ＩＩ型糖尿病はより一般的な型であり、十分な量のインスリンを体内で生産することができないか、または生産されるインスリンを適切に使用することができないために生じる代謝異常である。インスリン分泌およびインスリン抵抗性が主要な欠陥であると考えられているが、そのメカニズムに関与する正確な遺伝因子は、未知のままである。
【０００７】
糖尿病患者は通常、以下の欠陥のうちの１つまたは複数を有する：
−膵臓によるインスリン産生の低下
−肝臓によるグルコースの過剰分泌
−骨格筋によるグルコース取り込みの非依存性
−グルコース輸送体における欠陥、インスリン受容体の脱感作
−多糖類の代謝分解における欠陥
【０００８】
非経口投与または皮下投与するインスリン以外に、約４種類の経口用の血糖降下薬、すなわちスルホニル尿素、ビグアニド、αグルコシダーゼ阻害剤およびチアゾリジンジオンが使用されている。糖尿病治療に使用される、入手可能な現在の作用薬（ａｇｅｎｔ）は、それぞれ特定の欠点を有する。したがって糖尿病治療に使用される、経口投与できる新規な作用薬の同定および開発に引き続き関心が寄せられている。
【０００９】
前記チアゾリジンジオンの誘導体は、近年ＩＩ型糖尿病の治療において、より広範に使用される。前記チアゾリジンジオンの誘導体は、患者がインスリン作用に対する応答性を低下させる症状である、「インスリン抵抗性」を抑制するためのインスリン増感剤として特別な有用性を有する。しかしながら、より有効な非毒性のインスリン増感剤が、依然として必要とされている。抗糖尿病活性を有する新規な化合物を探究する継続的な努力において、本発明者らは、複素環式環、つまり置換ピリジン環を含有する新規な化合物を合成することを提案する。
【００１０】
最も類似する化合物を開示している、先行技術の参考文献を本明細書にいくつか示す：
Ｉ）：米国特許出願公開第２００４／０１４２９９１号には、下記式（Ｉ）の化合物が開示されている。
【００１１】
【化２】
【００１２】
式中、−−−−は、任意の二重結合を表す；Ｙは、酸素、硫黄またはＮＲを表し、Ｒは水素またはアルキルを表す；Ｚは、酸素または硫黄を表す；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、アルキル、アルコキシ基を表す；Ａは、単結合、または置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を表し；Ｘは、アミノ酸またはその誘導体を表す。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物を以下に例示する。
【００１４】
【化３】
【００１５】
II）国際特許出願公開ＷＯ９３／００３３７には、有用な薬理学的特性を有し、糖尿病の治療に用いられる式（Ｉ）の化合物が開示されている。中間代謝に作用して、特に血糖レベルを下げる。
【００１６】
【化４】
【００１７】
III）米国特許第４５７２９１２号には、同様に血中脂質および血糖レベルを低下させる能力を有する、下記式（Ｉ）の化合物、および新規チアゾリジン誘導体の一群が開示されている。
【００１８】
【化５】
【００１９】
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表す；Ｒ３は、水素、アシル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表す；Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルコキシを表すか、またはＲ４とＲ５が連結してＣ１−Ｃ４アルキレンジオキシ基を表す；ｎは１、２または３である；Ｗは、−ＣＨ２−、＞ＣＯまたは＞ＣＨ−ＯＲ６基（Ｒ６は、Ｒ３に関して定義される原子または基のうちのいずれか１つを表し、かつＲ３と同じでも異なっていてもよい）を表す；ＹおよびＺは、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ酸素またはイミノを表す。
【００２０】
IV）米国特許第４６８７７７７号には、哺乳動物において血糖値低下および脂質低下活性を示し、かつ糖尿病および高脂血症を治療するための治療薬として有用性がある、下記式（Ｉ）のチアゾリジンジオン誘導体、およびその薬理学的に許容可能な塩が、新規物質として開示されている。
【００２１】
【化６】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的
ＩＩ型糖尿病における血中グルコース、遊離脂肪酸、コレステロールおよびトリグリセリドを低減する新規化合物を開発すること、および多発性硬化症および慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患を治療することを目的として、本発明者らは、上記疾患の治療に有効な新規化合物を開発する研究を行った。この努力によって、一般式（Ｉ）を有する化合物が導かれた。
【００２３】
したがって本発明の主な目的は、多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン抵抗性と関連する疾患、ならびに高脂質血症、冠動脈疾患および末梢血管疾患の治療に有用である、新規な複素環式誘導体、およびその薬学的に許容される塩を提供することである。本発明の他の目的は、毒性作用を有さないか、または低い毒性作用であるにも係わらず、高活性な新規な複素環式誘導体、およびその薬学的に許容される塩を提供することである。本発明のさらに他の目的は、式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体、およびその薬学的に許容される塩を製造するプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物に関する。
【００２５】
【化７】
【００２６】
式中、Ｒは、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；フェニル、ナフチルなどのアリール基を表す。
Ｒ１は、−ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；または対イオンを表す）、ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、Ｈ；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換または無置換の、フェニル、ナフチルなどのアリール基；置換または無置換のヘテロアリール基を表す）を表す。
Ｒ２およびＲ３は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立してＨ；ＣＯＲ１３；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。Ｒ１３は置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換または無置換の、フェニル、ナフチルなどのアリール基；置換または無置換のヘテロアリール基；置換または無置換のアリールオキシ基；置換または無置換のアルコキシ基；または置換または無置換のアラルコキシ基を表す。
Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基を表す。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、アジド基、ハロ、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロアルキル基、アミノ基、ヒドラジン、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、スルファモイル基、カルボン酸基またはその誘導体を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の詳細な説明
Ｒによって表される適切な基は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換されていてもよい、フェニル、ナフチルなどのアリール基である。
【００２８】
Ｒ１によって表される適切な基は、−ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２である。
【００２９】
Ｒ２およびＲ３によって表される適切な基は、Ｈ；ＣＯＲ１３；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される。
【００３０】
Ｒ４およびＲ５によって表される適切な基は、水素原子；フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子；ヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；アミノ基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、直鎖状または分岐状の、無置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；置換されていてもよい、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチルなどのハロアルキル基；置換されていてもよい、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ基から選択される。
【００３１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ水素原子；フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲン原子；ヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；アミノ基；アジド基；ヒドラジン基；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、直鎖状または分岐状の、置換または無置換基のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換されていてもよい、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチルなどのハロアルキル基；置換されていてもよい、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ基；置換されていてもよい、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ６Ｈ１３などのモノアルキルアミノ基；置換されていてもよい、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２などのジアルキルアミノ基；エステルまたはアミドなどのカルボン酸基またはその誘導体；置換されていてもよい、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３などのアシルアミノ基；メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニルなどの、置換されていてもよいアルキルスルホニル基；フェニルスルホニルまたはナフチルスルホニルなどの、置換されていてもよいアリールスルホニル基；メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなどの、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；フェニルスルフィニルまたはナフチルスルフィニルなどの、置換されていてもよいアリールスルフィニル基；メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオなどの、置換されていてもよいアルキルチオ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどの、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなどの、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基；メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどの、置換されていてもよいアルコキシアルキル基；スルファモイル；カルボン酸またはその誘導体から選択される。
【００３２】
Ｒ１０によって表される適切な基は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基；または対イオンから選択される。対イオンは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属；ＣａおよびＭｇなどのアルカリ土類金属；ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリンなどの、アンモニウムまたは置換アンモニウム；アルミニウム；トロメタミンなどの種々の塩基から選択される。
【００３３】
Ｒ１１およびＲ１２によって表される適切な基は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基；フェニル、ナフチルなどの、置換されていてもよいアリール基；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニルなどのヘテロアリール基から選択される。
【００３４】
Ｒ１３によって表される適切な基は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基；フェニル、ナフチルなどの、置換されていてもよいアリール基；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニルなどのヘテロアリール基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどの、置換されていてもよいアルコキシ基；フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシなどのアラルコキシ基；フェノキシ、ナフトキシなどのアリールオキシ基から選択される。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９によって表される基が有する適切な置換基は、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロ、ホルミル基、アジド基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロアルキル基、アミノ基、ヒドラジン基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、スルファモイル基、カルボン酸基またはその誘導体から選択される。
【００３６】
本発明の薬学的に許容される塩としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属塩；ＣａおよびＭｇなどのアルカリ土類金属塩；ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリンなどの有機塩基の塩；アンモニウムまたは置換アンモニウム塩；アルミニウム塩が挙げられる。さらに塩としては、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジンなどのアミノ酸塩も挙げられる。塩は、しかるべき場合に、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハロゲン化物塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの、酸付加塩でもよい。
【００３７】
薬学的に許容される溶媒和物は、水和物であるか、またはアルコールなどの他の結晶化溶の溶媒和物を含む。
【００３８】
本発明による、特に有用な化合物の例には、
メチル-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（５-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（３-シアノピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（５-トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（３-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（５-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（５-トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（３-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸ジヒドロクロリド；が含まれる。
【００３９】
上記一群の化合物関して好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩である。
【００４０】
他の態様において本発明は、上記式（Ｉ）の複素環式誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。前記組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として前記複素環式誘導体を含有することができる。前記組成物は、当技術分野で公知のプロセスによって製造され、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤の製剤とすることができる。組成物中の活性成分の含有量は６０重量％未満である。
【００４１】
本発明の他の特徴に従って、スキームＩで示されるように、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスが提供される。スキームＩにおけるすべての記号は上記で定義される通りである。
【００４２】
【化８】
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスによって製造される。
ステップＩ：トルエン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ｏ−ジクロロベンゼンまたはその混合溶媒から選択される溶媒中で、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩などの塩基の存在下にて、式（１ａ）（式中、Ｐは保護基を表す）の化合物のアミノ酸誘導体とハロニトロベンゼンとの縮合反応を行って、式（２ａ）の化合物を得る。反応温度は、室温〜還流温度の範囲の温度、一般的に０〜１００℃である。あるいは、式（１ａ）（式中、Ｒ１はＯＨである）の化合物と、ハロニトロベンゼンとを縮合反応させて、さらに従来法によってアルキル化することによって、式（２ａ）の化合物のＳ異性体だけを生成させる。
【００４４】
ステップＩＩ：メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルまたはその混合溶媒などの溶媒の存在下にて、ラネーニッケル、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用することにより、式（２ａ）の化合物を水素化する。この反応は０〜１００℃で行われ、式（３ａ）の化合物が生成される反応時間は２〜２４時間の範囲である。
【００４５】
ステップＩＩＩ：トルエン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ｏ−ジクロロベンゼンまたはその混合溶媒などの溶媒の存在下にて、または溶媒を使用することなく、式（３ａ）の化合物とハロピリジンとを反応させる。反応は５０〜１５０℃で行われ、式（４ａ）の化合物を生成させる反応時間は２〜２４時間の範囲である。
【００４６】
ステップＩＶ：Ｐｄ／ＣまたはＨＣｌを使用して、溶媒の存在下にて、式（４ａ）の化合物の脱保護を行う。あるいは、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、１-メチル-２-ピロリジノン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドなど、またはその混合溶媒から選択される溶媒の存在下にて、ＨＣｌガスを通す（バブリングする）ことによって脱保護を行ってもよい。
【００４７】
上記反応のいずれにおいても、従来の化学的手法によって、基質分子における反応性置換基が保護される。上記反応の全てにおける適切な保護基は、当技術分野で従来から用いられている基でありうる。保護基の形成および除去は、保護される分子に適した従来法を用いて行えばよい。さらに具体的に本発明で用いられる保護基Ｐは、特に、ｔ-ブトキシカルボニル（ｔ-Ｂｏｃ）基、トリチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基などの公知の保護基であり、従来の手法によって脱保護することができる。
【００４８】
薬学的に許容される塩は、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で、１〜４当量の塩基（水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）と、式（Ｉ）の化合物とを反応させることによって、製造される。使用する溶媒は混合溶媒であってもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンなどの有機塩基、およびその誘導体も使用することができる。
あるいは、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどの溶媒中で、酸処理することによって酸付加塩を製造する。酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などが含まれる。使用する溶媒は、混合溶媒であってもよい。
【００４９】
本発明は、以下に示される実施例において詳細に説明されているが、実施例は、単なる実例として示されており、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００５０】
［実施例１］
メチル-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロピオネートジヒドロクロリドの製造
【００５１】
【化９】
【００５２】
ステップＩ
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパノエートの合成
【００５３】
【化１０】
【００５４】
ｂｏｃ-チロシン-メチルエステル（１０ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．３ｇ，１６９．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、４-フルオロニトロベンゼン（９．５ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間７０℃に加熱した。続いて、冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去させ、目的の生成物１１ｇ（７８％）を得た。
１ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ）），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４１７．１
【００５５】
ステップＩＩ
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-アミノフェノキシ）フェニル］プロパノエートの合成
【００５６】
【化１１】
【００５７】
メチル２-アミノ-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパノエート（６．１９ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を添加し、３０ｐｓｉで１１時間水素化した。反応が完了した後、触媒を濾過除去した。反応液を濃縮して、メチル２ーアミノー３ー［４ー（４ーアミノフェノキシ）フェニル］プロパノエート５．５ｇ（９７．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１３８７．２
【００５８】
ステップ：ＩＩＩ
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートの合成
【００５９】
【化１２】
【００６０】
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-アミノフェノキシ）フェニル］プロパノエート（０．６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）と２-クロロピリジン（１．２ｍｌ，１０．５７ｍｍｏｌ）とを、窒素雰囲気下にて１３０℃で２０時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。溶媒を留去させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的の生成物（０．４１ｇ，６１．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ．［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），および８．１７（ｄ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４６４．２
【００６１】
ステップ：ＩＶ
メチル２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリドの合成
【００６２】
【化１３】
【００６３】
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエート（０．２９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、乾燥ＨＣｌガスを２時間通気（バブリング）した。反応の完了後、過剰なＨＣｌガスを窒素ガスの通気によって除去し、減圧下にて溶媒を留去して、白色の固体として生成物０．１００ｇ（６６％）を得た。
１ＨＮＭＲ．［ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：３．１（ｄｄ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．５（ｂｓ，２Ｈ），１０．３１（ｂｓ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１３６３．９
【００６４】
［実施例２］
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド
【００６５】
【化１４】
【００６６】
ステップ：Ｉ
２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパン酸の合成
【００６７】
【化１５】
【００６８】
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-チロシン（１０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．４ｇ，２１３．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、４-フルオロニトロベンゼン（６．０２ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間８０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を、冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した。水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物１４．１３ｇ（９８．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ）），３．０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４０３．２
【００６９】
ステップ：ＩＩ
２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパン酸メチルエステルの合成
【００７０】
【化１６】
【００７１】
不活性雰囲気下にて、２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパン酸および重炭酸ナトリウム（４．３８ｇ，５２．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、ヨードメタン（１４．８３ｇ，１０４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を０．５Ｍ ＫＯＨ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去させ、目的の生成物７．０ｇ（９７．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４１７．２
【００７２】
ステップ：ＩＩＩ
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-アミノフェノキシ）フェニル］プロパノエートの合成（実施例１のステップＩＩに示される手順で調製した）
【００７３】
【化１７】
【００７４】
収量（５．４８ｇ，８４．４％）；
１ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，４Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１３８７．２
【００７５】
ステップ：ＩＶ
２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートの合成（実施例１のステップＩＩＩに示される手順で調製した）
【００７６】
【化１８】
【００７７】
収量（０．６ｇ，５４．５％）
１ＨＮＭＲ．［ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４６４．２
【００７８】
ステップ：Ｖ
メチル２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリドの合成（実施例１のステップＩＶに示される手順で調製した）
【００７９】
【化１９】
【００８０】
収量（０．４００ｇ，８５．１％），
１ＨＮＭＲ．［ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：３．１１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｂｓ，２Ｈ），１０．４３（ｂｓ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１３６４．１
【００８１】
実施例２に示される手順に従って、以下の化合物を製造した。
【００８２】
【表１】
【００８３】
【表２】
【００８４】
生物学的試験のプロトコル
３Ｔ３−Ｌ１細胞を使用したグルコース取り込みアッセイ
分化誘導剤（インスリン７２μｇ／ｍｌ，０．５ｍＭ ＩＢＭＸ，デキサメタゾン４００ｎｇ／ｍｌ）を添加することによって、３Ｔ３−Ｌ１細胞を４日間分化させた。その後に、分化誘導剤を含まない培地で７〜８日間、細胞を培養した。分化した後、濃度１μＭの参照化合物ＢＬＸ−１００２、または表１に記載の化合物と共に、細胞を７２時間インキュベートした。そして、１４Ｃデオキシグルコース２．５μＣｉ／ｍｌが追加されたＫＲＰバッファーを添加することによって、グルコース取り込みアッセイを１０分間行った。刺激指数は、上述のプロトコルの通りのアッセイ条件で７２時間インキュベートされた３Ｔ３−Ｌ１から分化した脂肪細胞のＢＬＸ−１００２ １μＭによって誘導される、「１４Ｃデオキシグルコースの取り込み量」と定義される。表１に記載の化合物についての値は、参照化合物ＢＬＸ−１００２の刺激指数を基準とする値である。
【００８５】
【表３】
【００８６】
ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウスにおける抗糖尿病活性
１０週齢の雌スイスアルビノマウスを用いて研究した。投与量２００ｍｇ／体重ｋｇのストレプトゾトシンを、腹腔内投与で注入することによって、動物に糖尿病を誘発させた。ストレプトゾトシンの投与から４８時間後に、動物を６時間絶食させた。その後、血液を採取し、血漿を分離し、グルコースを評価した。グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄｌを超える動物を糖尿病であるとみなした。これらの動物をランダムに、様々な群に分配した。表２に示されるように、投与量５０ｍｇ／体重ｋｇの実施例２の化合物を、経口投与で７日間投与した。その後に、動物を６時間絶食させ、血液を採取し、血漿を分離した。血漿から、前記のグルコースの評価と同様に、コレステロールおよびトリグリセリドの生化学的評価を行った。表２に記載の化合物の効果を対照群と比較して、生化学的値の減少％を示した。その結果を表２に示す。
【００８７】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
以下の明細書には特に、本発明の本質、およびそれが行われなければならない手法が記述される。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物に関する。本発明はさらに詳しくは、一般式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
本発明は、前記新規な化合物およびそれを含有する組成物を製造するプロセスにも関する。本発明の化合物は、血中グルコース、血清インスリン、遊離脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドレベルを下げるのに有効であり、かつＩＩ型糖尿病の治療および／または予防に有用である。これらの化合物は、肥満症、炎症、多発性硬化症および慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有効である。意外なことに、これらの化合物はレプチンレベルを高め、肝毒性を有さない。
【０００５】
さらに本発明の化合物は、多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン抵抗性と関連する疾患、ならびに高脂質血症、冠動脈疾患および末梢血管疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００６】
Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の原因は、依然として明らかではないが、遺伝的性質および環境のいずれもが因子であると考えられている。Ｉ型は自律神経免疫疾患であり、患者は生存するためにインスリンを摂取しなければならない。ＩＩ型糖尿病はより一般的な型であり、十分な量のインスリンを体内で生産することができないか、または生産されるインスリンを適切に使用することができないために生じる代謝異常である。インスリン分泌およびインスリン抵抗性が主要な欠陥であると考えられているが、そのメカニズムに関与する正確な遺伝因子は、未知のままである。
【０００７】
糖尿病患者は通常、以下の欠陥のうちの１つまたは複数を有する：
−膵臓によるインスリン産生の低下
−肝臓によるグルコースの過剰分泌
−骨格筋によるグルコース取り込みの非依存性
−グルコース輸送体における欠陥、インスリン受容体の脱感作
−多糖類の代謝分解における欠陥
【０００８】
非経口投与または皮下投与するインスリン以外に、約４種類の経口用の血糖降下薬、すなわちスルホニル尿素、ビグアニド、αグルコシダーゼ阻害剤およびチアゾリジンジオンが使用されている。糖尿病治療に使用される、入手可能な現在の作用薬（ａｇｅｎｔ）は、それぞれ特定の欠点を有する。したがって糖尿病治療に使用される、経口投与できる新規な作用薬の同定および開発に引き続き関心が寄せられている。
【０００９】
前記チアゾリジンジオンの誘導体は、近年ＩＩ型糖尿病の治療において、より広範に使用される。前記チアゾリジンジオンの誘導体は、患者がインスリン作用に対する応答性を低下させる症状である、「インスリン抵抗性」を抑制するためのインスリン増感剤として特別な有用性を有する。しかしながら、より有効な非毒性のインスリン増感剤が、依然として必要とされている。抗糖尿病活性を有する新規な化合物を探究する継続的な努力において、本発明者らは、複素環式環、つまり置換ピリジン環を含有する新規な化合物を合成することを提案する。
【００１０】
最も類似する化合物を開示している、先行技術の参考文献を本明細書にいくつか示す：
Ｉ）：米国特許出願公開第２００４／０１４２９９１号には、下記式（Ｉ）の化合物が開示されている。
【００１１】
【化２】
【００１２】
式中、−−−−は、任意の二重結合を表す；Ｙは、酸素、硫黄またはＮＲを表し、Ｒは水素またはアルキルを表す；Ｚは、酸素または硫黄を表す；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、アルキル、アルコキシ基を表す；Ａは、単結合、または置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を表し；Ｘは、アミノ酸またはその誘導体を表す。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物を以下に例示する。
【００１４】
【化３】
【００１５】
II）国際特許出願公開ＷＯ９３／００３３７には、有用な薬理学的特性を有し、糖尿病の治療に用いられる式（Ｉ）の化合物が開示されている。中間代謝に作用して、特に血糖レベルを下げる。
【００１６】
【化４】
【００１７】
III）米国特許第４５７２９１２号には、同様に血中脂質および血糖レベルを低下させる能力を有する、下記式（Ｉ）の化合物、および新規チアゾリジン誘導体の一群が開示されている。
【００１８】
【化５】
【００１９】
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−Ｃ５アルキルを表す；Ｒ３は、水素、アシル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を表す；Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルコキシを表すか、またはＲ４とＲ５が連結してＣ１−Ｃ４アルキレンジオキシ基を表す；ｎは１、２または３である；Ｗは、−ＣＨ２−、＞ＣＯまたは＞ＣＨ−ＯＲ６基（Ｒ６は、Ｒ３に関して定義される原子または基のうちのいずれか１つを表し、かつＲ３と同じでも異なっていてもよい）を表す；ＹおよびＺは、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ酸素またはイミノを表す。
【００２０】
IV）米国特許第４６８７７７７号には、哺乳動物において血糖値低下および脂質低下活性を示し、かつ糖尿病および高脂血症を治療するための治療薬として有用性がある、下記式（Ｉ）のチアゾリジンジオン誘導体、およびその薬理学的に許容可能な塩が、新規物質として開示されている。
【００２１】
【化６】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的
ＩＩ型糖尿病における血中グルコース、遊離脂肪酸、コレステロールおよびトリグリセリドを低減する新規化合物を開発すること、および多発性硬化症および慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患を治療することを目的として、本発明者らは、上記疾患の治療に有効な新規化合物を開発する研究を行った。この努力によって、一般式（Ｉ）を有する化合物が導かれた。
【００２３】
したがって本発明の主な目的は、多嚢胞性卵巣症候群などのインスリン抵抗性と関連する疾患、ならびに高脂質血症、冠動脈疾患および末梢血管疾患の治療に有用である、新規な複素環式誘導体、およびその薬学的に許容される塩を提供することである。本発明の他の目的は、毒性作用を有さないか、または低い毒性作用であるにも係わらず、高活性な新規な複素環式誘導体、およびその薬学的に許容される塩を提供することである。本発明のさらに他の目的は、式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体、およびその薬学的に許容される塩を製造するプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物に関する。
【００２５】
【化７】
【００２６】
式中、Ｒは、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；フェニル、ナフチルなどのアリール基を表す。
Ｒ１は、−ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；または対イオンを表す）、ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、Ｈ；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換または無置換の、フェニル、ナフチルなどのアリール基；置換または無置換のヘテロアリール基を表す）を表す。
Ｒ２およびＲ３は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立してＨ；ＣＯＲ１３；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す。Ｒ１３は置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換または無置換の、フェニル、ナフチルなどのアリール基；置換または無置換のヘテロアリール基；置換または無置換のアリールオキシ基；置換または無置換のアルコキシ基；または置換または無置換のアラルコキシ基を表す。
Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基を表す。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、アジド基、ハロ、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロアルキル基、アミノ基、ヒドラジン、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、スルファモイル基、カルボン酸基またはその誘導体を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の詳細な説明
Ｒによって表される適切な基は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換されていてもよい、フェニル、ナフチルなどのアリール基である。
【００２８】
Ｒ１によって表される適切な基は、−ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２である。
【００２９】
Ｒ２およびＲ３によって表される適切な基は、Ｈ；ＣＯＲ１３；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される。
【００３０】
Ｒ４およびＲ５によって表される適切な基は、水素原子；フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子；ヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；アミノ基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、直鎖状または分岐状の、無置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；置換されていてもよい、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチルなどのハロアルキル基；置換されていてもよい、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ基から選択される。
【００３１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ水素原子；フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲン原子；ヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基；アミノ基；アジド基；ヒドラジン基；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、直鎖状または分岐状の、置換または無置換基のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換されていてもよい、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチルなどのハロアルキル基；置換されていてもよい、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ基；置換されていてもよい、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ６Ｈ１３などのモノアルキルアミノ基；置換されていてもよい、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２などのジアルキルアミノ基；エステルまたはアミドなどのカルボン酸基またはその誘導体；置換されていてもよい、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ１３などのアシルアミノ基；メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニルなどの、置換されていてもよいアルキルスルホニル基；フェニルスルホニルまたはナフチルスルホニルなどの、置換されていてもよいアリールスルホニル基；メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなどの、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；フェニルスルフィニルまたはナフチルスルフィニルなどの、置換されていてもよいアリールスルフィニル基；メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオなどの、置換されていてもよいアルキルチオ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどの、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルなどの、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基；メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどの、置換されていてもよいアルコキシアルキル基；スルファモイル；カルボン酸またはその誘導体から選択される。
【００３２】
Ｒ１０によって表される適切な基は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基；または対イオンから選択される。対イオンは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属；ＣａおよびＭｇなどのアルカリ土類金属；ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリンなどの、アンモニウムまたは置換アンモニウム；アルミニウム；トロメタミンなどの種々の塩基から選択される。
【００３３】
Ｒ１１およびＲ１２によって表される適切な基は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基；フェニル、ナフチルなどの、置換されていてもよいアリール基；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニルなどのヘテロアリール基から選択される。
【００３４】
Ｒ１３によって表される適切な基は、水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの、置換または無置換の、直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ４アルキル基；フェニル、ナフチルなどの、置換されていてもよいアリール基；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニルなどのヘテロアリール基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどの、置換されていてもよいアルコキシ基；フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシなどのアラルコキシ基；フェノキシ、ナフトキシなどのアリールオキシ基から選択される。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９によって表される基が有する適切な置換基は、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロ、ホルミル基、アジド基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロアルキル基、アミノ基、ヒドラジン基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、スルファモイル基、カルボン酸基またはその誘導体から選択される。
【００３６】
本発明の薬学的に許容される塩としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属塩；ＣａおよびＭｇなどのアルカリ土類金属塩；ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリンなどの有機塩基の塩；アンモニウムまたは置換アンモニウム塩；アルミニウム塩が挙げられる。さらに塩としては、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジンなどのアミノ酸塩も挙げられる。塩は、しかるべき場合に、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハロゲン化物塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などの、酸付加塩でもよい。
【００３７】
薬学的に許容される溶媒和物は、水和物であるか、またはアルコールなどの他の結晶化溶の溶媒和物を含む。
【００３８】
本発明による、特に有用な化合物の例には、
メチル-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（５-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（３-シアノピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（５-トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（３-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（５-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（５-トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（３-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド；
（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸ジヒドロクロリド；が含まれる。
【００３９】
上記一群の化合物関して好ましい塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩である。
【００４０】
他の態様において本発明は、上記式（Ｉ）の複素環式誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。前記組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として前記複素環式誘導体を含有することができる。前記組成物は、当技術分野で公知のプロセスによって製造され、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤の製剤とすることができる。組成物中の活性成分の含有量は６０重量％未満である。
【００４１】
本発明の他の特徴に従って、スキームＩで示されるように、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスが提供される。スキームＩにおけるすべての記号は上記で定義される通りである。
【００４２】
【化８】
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスによって製造される。
ステップＩ：トルエン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ｏ−ジクロロベンゼンまたはその混合溶媒から選択される溶媒中で、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩などの塩基の存在下にて、式（１ａ）（式中、Ｐは保護基を表す）の化合物のアミノ酸誘導体とハロニトロベンゼンとの縮合反応を行って、式（２ａ）の化合物を得る。反応温度は、室温〜還流温度の範囲の温度、一般的に０〜１００℃である。あるいは、式（１ａ）（式中、Ｒ１はＯＨである）の化合物と、ハロニトロベンゼンとを縮合反応させて、さらに従来法によってアルキル化することによって、式（２ａ）の化合物のＳ異性体だけを生成させる。
【００４４】
ステップＩＩ：メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルまたはその混合溶媒などの溶媒の存在下にて、ラネーニッケル、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用することにより、式（２ａ）の化合物を水素化する。この反応は０〜１００℃で行われ、式（３ａ）の化合物が生成される反応時間は２〜２４時間の範囲である。
【００４５】
ステップＩＩＩ：トルエン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、ｏ−ジクロロベンゼンまたはその混合溶媒などの溶媒の存在下にて、または溶媒を使用することなく、式（３ａ）の化合物とハロピリジンとを反応させる。反応は５０〜１５０℃で行われ、式（４ａ）の化合物を生成させる反応時間は２〜２４時間の範囲である。
【００４６】
ステップＩＶ：Ｐｄ／ＣまたはＨＣｌを使用して、溶媒の存在下にて、式（４ａ）の化合物の脱保護を行う。あるいは、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トリフルオロ酢酸、１-メチル-２-ピロリジノン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドなど、またはその混合溶媒から選択される溶媒の存在下にて、ＨＣｌガスを通す（バブリングする）ことによって脱保護を行ってもよい。
【００４７】
上記反応のいずれにおいても、従来の化学的手法によって、基質分子における反応性置換基が保護される。上記反応の全てにおける適切な保護基は、当技術分野で従来から用いられている基でありうる。保護基の形成および除去は、保護される分子に適した従来法を用いて行えばよい。さらに具体的に本発明で用いられる保護基Ｐは、特に、ｔ-ブトキシカルボニル（ｔ-Ｂｏｃ）基、トリチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基などの公知の保護基であり、従来の手法によって脱保護することができる。
【００４８】
薬学的に許容される塩は、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で、１〜４当量の塩基（水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）と、式（Ｉ）の化合物とを反応させることによって、製造される。使用する溶媒は混合溶媒であってもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンなどの有機塩基、およびその誘導体も使用することができる。
あるいは、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどの溶媒中で、酸処理することによって酸付加塩を製造する。酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などが含まれる。使用する溶媒は、混合溶媒であってもよい。
【００４９】
本発明は、以下に示される実施例において詳細に説明されているが、実施例は、単なる実例として示されており、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００５０】
［実施例１］
メチル-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロピオネートジヒドロクロリドの製造
【００５１】
【化９】
【００５２】
ステップＩ
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパノエートの合成
【００５３】
【化１０】
【００５４】
ｂｏｃ-チロシン-メチルエステル（１０ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．３ｇ，１６９．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、４-フルオロニトロベンゼン（９．５ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間７０℃に加熱した。続いて、冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去させ、目的の生成物１１ｇ（７８％）を得た。
１ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ）），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４１７．１
【００５５】
ステップＩＩ
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-アミノフェノキシ）フェニル］プロパノエートの合成
【００５６】
【化１１】
【００５７】
メチル２-アミノ-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパノエート（６．１９ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を添加し、３０ｐｓｉで１１時間水素化した。反応が完了した後、触媒を濾過除去した。反応液を濃縮して、メチル２ーアミノー３ー［４ー（４ーアミノフェノキシ）フェニル］プロパノエート５．５ｇ（９７．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１３８７．２
【００５８】
ステップ：ＩＩＩ
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートの合成
【００５９】
【化１２】
【００６０】
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-アミノフェノキシ）フェニル］プロパノエート（０．６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）と２-クロロピリジン（１．２ｍｌ，１０．５７ｍｍｏｌ）とを、窒素雰囲気下にて１３０℃で２０時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。溶媒を留去させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的の生成物（０．４１ｇ，６１．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ．［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），および８．１７（ｄ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４６４．２
【００６１】
ステップ：ＩＶ
メチル２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリドの合成
【００６２】
【化１３】
【００６３】
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエート（０．２９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、乾燥ＨＣｌガスを２時間通気（バブリング）した。反応の完了後、過剰なＨＣｌガスを窒素ガスの通気によって除去し、減圧下にて溶媒を留去して、白色の固体として生成物０．１００ｇ（６６％）を得た。
１ＨＮＭＲ．［ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：３．１（ｄｄ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．５（ｂｓ，２Ｈ），１０．３１（ｂｓ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１３６３．９
【００６４】
［実施例２］
メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド
【００６５】
【化１４】
【００６６】
ステップ：Ｉ
２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパン酸の合成
【００６７】
【化１５】
【００６８】
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-チロシン（１０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．４ｇ，２１３．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、４-フルオロニトロベンゼン（６．０２ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間８０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を、冷却した飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した。水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物１４．１３ｇ（９８．５％）を得た。
１ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．３９（ｓ，９Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ）），３．０（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４０３．２
【００６９】
ステップ：ＩＩ
２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパン酸メチルエステルの合成
【００７０】
【化１６】
【００７１】
不活性雰囲気下にて、２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-ニトロフェノキシ）フェニル］プロパン酸および重炭酸ナトリウム（４．３８ｇ，５２．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、ヨードメタン（１４．８３ｇ，１０４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を０．５Ｍ ＫＯＨ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去させ、目的の生成物７．０ｇ（９７．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４１７．２
【００７２】
ステップ：ＩＩＩ
メチル２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-［４-（４-アミノフェノキシ）フェニル］プロパノエートの合成（実施例１のステップＩＩに示される手順で調製した）
【００７３】
【化１７】
【００７４】
収量（５．４８ｇ，８４．４％）；
１ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，４Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１３８７．２
【００７５】
ステップ：ＩＶ
２-［（ｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートの合成（実施例１のステップＩＩＩに示される手順で調製した）
【００７６】
【化１８】
【００７７】
収量（０．６ｇ，５４．５％）
１ＨＮＭＲ．［ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１４６４．２
【００７８】
ステップ：Ｖ
メチル２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリドの合成（実施例１のステップＩＶに示される手順で調製した）
【００７９】
【化１９】
【００８０】
収量（０．４００ｇ，８５．１％），
１ＨＮＭＲ．［ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ］δ ｐｐｍ：３．１１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｂｓ，２Ｈ），１０．４３（ｂｓ，１Ｈ）；
ｍ／ｚＭ＋１３６４．１
【００８１】
実施例２に示される手順に従って、以下の化合物を製造した。
【００８２】
【表１】
【００８３】
【表２】
【００８４】
生物学的試験のプロトコル
３Ｔ３−Ｌ１細胞を使用したグルコース取り込みアッセイ
分化誘導剤（インスリン７２μｇ／ｍｌ，０．５ｍＭ ＩＢＭＸ，デキサメタゾン４００ｎｇ／ｍｌ）を添加することによって、３Ｔ３−Ｌ１細胞を４日間分化させた。その後に、分化誘導剤を含まない培地で７〜８日間、細胞を培養した。分化した後、濃度１μＭの参照化合物ＢＬＸ−１００２、または表１に記載の化合物と共に、細胞を７２時間インキュベートした。そして、１４Ｃデオキシグルコース２．５μＣｉ／ｍｌが追加されたＫＲＰバッファーを添加することによって、グルコース取り込みアッセイを１０分間行った。刺激指数は、上述のプロトコルの通りのアッセイ条件で７２時間インキュベートされた３Ｔ３−Ｌ１から分化した脂肪細胞のＢＬＸ−１００２ １μＭによって誘導される、「１４Ｃデオキシグルコースの取り込み量」と定義される。表１に記載の化合物についての値は、参照化合物ＢＬＸ−１００２の刺激指数を基準とする値である。
【００８５】
【表３】
【００８６】
ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウスにおける抗糖尿病活性
１０週齢の雌スイスアルビノマウスを用いて研究した。投与量２００ｍｇ／体重ｋｇのストレプトゾトシンを、腹腔内投与で注入することによって、動物に糖尿病を誘発させた。ストレプトゾトシンの投与から４８時間後に、動物を６時間絶食させた。その後、血液を採取し、血漿を分離し、グルコースを評価した。グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄｌを超える動物を糖尿病であるとみなした。これらの動物をランダムに、様々な群に分配した。表２に示されるように、投与量５０ｍｇ／体重ｋｇの実施例２の化合物を、経口投与で７日間投与した。その後に、動物を６時間絶食させ、血液を採取し、血漿を分離した。血漿から、前記のグルコースの評価と同様に、コレステロールおよびトリグリセリドの生化学的評価を行った。表２に記載の化合物の効果を対照群と比較して、生化学的値の減少％を示した。その結果を表２に示す。
【００８７】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される新規な複素環式誘導体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物。
【化１】
［式（Ｉ）において、
Ｒは、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルキル；フェニル、ナフチルなどのアリール基を表し、
Ｒ１は、−ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；または対イオンを表す）、ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、Ｈ；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換または無置換の、フェニル、ナフチルなどのアリール基；置換または無置換のヘテロアリール基を表す）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立してＨ；ＣＯＲ１３；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１３は、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換または無置換の、フェニル、ナフチルなどのアリール基；置換または無置換のヘテロアリール基；置換または無置換のアリールオキシ基；置換または無置換のアルコキシ基；あるいは置換または無置換のアラルコキシ基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロアルキル基、またはアルコキシ基を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、アジド基、ハロ、または置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロアルキル基、アミノ基、ヒドラジン、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、スルファモイル基、カルボン酸基またはその誘導体を表す］
【請求項２】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の新規な複素環式誘導体。
Ｉ）メチル-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド
II）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド
III）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（５-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
IV）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（３-シアノピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
Ｖ）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（５-トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
VI）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（３-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
VII）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（５-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
VIII）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（５-トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
IX）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（３-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
Ｘ）（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸ジヒドロクロリド
【請求項３】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体の薬学的に有効な量、および薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物を含む、医薬組成物。
【化２】
【請求項５】
錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、エアゾール剤または懸濁剤の製剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成物における請求項１に記載の化合物の含有量が６０重量％未満である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
血漿中の血中グルコース、遊離脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドレベルを低減する方法であって、その必要がある患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
肥満症、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患、癌疾患を治療する方法であって、その必要がある患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
インスリン抵抗性と関連する疾患を治療する方法であって、その必要がある患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
潜在的な脂質生成を生じさせることなく、血漿中の血中グルコースレベルを低減する方法であって、その必要がある哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量、または請求項２に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＬ−βを低減する方法であって、その必要がある哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量、または請求項２に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
癌細胞の進行を抑制する方法であって、その必要がある哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量、または請求項２に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される新規な複素環式誘導体、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物。
【化１】
［式（Ｉ）において、
Ｒは、水素原子；Ｃ１−Ｃ４アルキル；フェニル、ナフチルなどのアリール基を表し、
Ｒ１は、−ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；または対イオンを表す）、ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、Ｈ；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換または無置換の、フェニル、ナフチルなどのアリール基；置換または無置換のヘテロアリール基を表す）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立してＨ；ＣＯＲ１３；置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ１３は、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基；置換または無置換の、フェニル、ナフチルなどのアリール基；置換または無置換のヘテロアリール基；置換または無置換のアリールオキシ基；置換または無置換のアルコキシ基；あるいは置換または無置換のアラルコキシ基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロアルキル基、またはアルコキシ基を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに同一でも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、アジド基、ハロ、または置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル基、アルコキシ基、アシル基、ハロアルキル基、アミノ基、ヒドラジン、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、スルファモイル基、カルボン酸基またはその誘導体を表す］
【請求項２】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の新規な複素環式誘導体。
Ｉ）メチル-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド
II）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエートジヒドロクロリド
III）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（５-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
IV）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（３-シアノピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
Ｖ）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（５-トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
VI）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛４-［（３-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
VII）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（５-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
VIII）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（５-トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
IX）メチル（２Ｓ）-２-アミノ-３-（４-｛２-フルオロ-４-［（３-ニトロピリジン-２-イル）アミノ］フェノキシ｝フェニル）プロパノエートジヒドロクロリド
Ｘ）（２Ｓ）-２-アミノ-３-｛４-［４-（ピリジン-２-イルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸ジヒドロクロリド
【請求項３】
前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の新規な複素環式誘導体の薬学的に有効な量、および薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物を含む、医薬組成物。
【化２】
【請求項５】
錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、エアゾール剤または懸濁剤の製剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成物における請求項１に記載の化合物の含有量が６０重量％未満である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
血漿中の血中グルコース、遊離脂肪酸、コレステロール、トリグリセリドレベルを低減する方法であって、その必要がある患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
肥満症、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患、癌疾患を治療する方法であって、その必要がある患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
インスリン抵抗性と関連する疾患を治療する方法であって、その必要がある患者に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１０】
潜在的な脂質生成を生じさせることなく、血漿中の血中グルコースレベルを低減する方法であって、その必要がある哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量、または請求項２に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ＴＮＦα、ＩＬ−６およびＩＬ−βを低減する方法であって、その必要がある哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量、または請求項２に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
癌細胞の進行を抑制する方法であって、その必要がある哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量、または請求項２に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００８−５４０６３０（Ｐ２００８−５４０６３０Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１１８１１（Ｐ２００８−５１１８１１）
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１３０４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２３２２９
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０７３８０４３６）オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１３０４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２３２２９
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５０７３８０４３６）オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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