説明

新規アザインドール誘導体

【課題】癌疾患、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患などの治療、改善、予防剤として有効な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその塩［式中、−Ｘ１----Ｘ２−は、−ＮＲ４ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＲ５−又は−Ｓ−ＣＯ−を表し、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環等を表し、Ｒ０は、水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル等を表し、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｙは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキレン等を表す］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、特に癌疾患や自己免疫疾患に対する治療薬として有用な新規アザインドール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカインは免疫系細胞の分化、増殖など多様な生理作用に重要な役割を担っている因子である。サイトカインはそれぞれの受容体を介して細胞内にシグナルを伝達し、このシグナル伝達過程には非受容体型プロテインキナーゼであるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）が関わっている。サイトカインが受容体に結合すると、ＪＡＫは受容体と会合し活性化され、引き続き転写因子であるＳＴＡＴ（Signal Transducers and Activator of Transcription）をリン酸化しＳＴＡＴは活性化する。活性化したＳＴＡＴは細胞質から核に移行し、特異的ＤＮＡ部位に結合し、遺伝子の転写を制御する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達系は、正常な免疫反応のみならず、自己免疫疾患、アレルギー、喘息などの多くの異常な免疫反応や、白血病、リンパ腫などの悪性腫瘍において関与することが示されている。従ってＪＡＫを阻害すること、すなわちＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害することは、上記疾患における治療法となることが示唆されている（例えば、Oncogene, 19, 2645 (2000)）。
【０００３】
現在までに、ＪＡＫファミリーとして、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２の４つが知られており、例えば以下に示すようなＪＡＫの活性化と様々な癌との関連が報告されている。真性多血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症などの骨髄増殖性疾患において、ＪＡＫ２の６１７番目の残基であるバリンがフェニルアラニンに置換した活性化点変異が見出されており、ＪＡＫ２阻害活性を持つ化合物の上記疾患での有用性が示唆されている（例えば、Current Therapy, 26, 526 (2008)）。また、急性骨髄性白血病や、マントル細胞リンパ腫や皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のリンパ球増殖性疾患において、ＪＡＫ３の点変異と恒常的活性化が報告されている（例えば、Cancer Cell,10,65(2006)、Blood,113,2746(2009)）。その他にも、例えば乳癌、肺癌、前立腺癌等におけるＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５の活性化（例えば、Oncogene,19,2474(2000))など、癌におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達系の亢進の報告が多数ある。サイトカインの1つであるインターロイキン−６（ＩＬ−６）が、ヒト多発性骨髄腫細胞の主な生存、増殖因子であることが知られている（Blood,85,863(1995)）。ＩＬ−６のシグナル伝達には、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２が関与すると考えられており（Seminar in Cell & Developmental Biology,19,385(2008)）、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害活性を持つＡＧ４９０を作用させたＩＬ−６依存的ヒト多発性骨髄腫細胞において、ＳＴＡＴ３リン酸化阻害、細胞増殖抑制とアポトーシスが誘導されたことが報告されている（Br J Haematol,109,823(2000)）。乳がん感受性たんぱく質（ＢＲＣＡ１）を高発現したヒト前立腺癌細胞において、ＳＴＡＴ３と、その上流で働くＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化が確認され、ＳＴＡＴ３の阻害により細胞増殖抑制とアポトーシスが誘導されたことが示されている（FEBS Lett,488,179(2001)）。以上のことからＪＡＫの阻害、とりわけＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３の阻害が、癌治療における有望な標的であると期待される。また、ＪＡＫ１はＪＡＫ３が関与するサイトカインのシグナル伝達に関わることが知られている（例えば、J. Immunol. 178, 2623(2007)）。前記の報告とあわせると、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３の阻害にＪＡＫ１阻害を加えることで、治療薬としてより有効性が高まることが示唆される。
【０００４】
一方、臓器移植時における拒絶反応の予防や治療、関節リウマチや乾癬などの自己免疫疾患の治療などにおいて、免疫系機能の調節は重要なアプローチとなる。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞を欠損する免疫不全症状を示し、ＪＡＫ３がＢリンパ球、Ｔリンパ球の成熟だけではなく、Ｔリンパ球の機能維持に関与することも示唆されている（例えば、Science, 270, 794 (1995)）。また、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を呈する患者においては、ＪＡＫ３が会合するγ鎖の遺伝子異常が認められ、ＪＡＫ３を介するシグナル伝達経路の欠損に起因するものと示唆されている（例えば、Science, 270, 797 (1995)）。以上のことは、ＪＡＫ３を阻害することによる免疫機能の制御が、臓器移植時の拒絶反応や自己免疫疾患などＴ細胞増殖性疾患における治療に有用であることが見込まれる（例えば、Trends in Pharmacological Sciences, 25, 558 (2004)）。さらに、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖や生存が、ＪＡＫ３及びγ鎖シグナル伝達経路に依存すること（例えば、Blood,96,2172(2000)）が報告され、ＪＡＫ３の阻害がアレルギー性疾患においても有効であることが示唆されている。
【０００５】
前述のように、ＪＡＫ１は、ＪＡＫ３が関与するサイトカインのシグナル伝達に関わること、さらにＩＬ−６等の広範なサイトカインのシグナル伝達に関わることも報告されている（例えば、J. Immunol. 178, 2623(2007)）。ＩＬ−６の過剰産生は、関節リウマチの病態形成に深く関わっており、ＩＬ−６の作用を阻害する抗ＩＬ−６受容体抗体が関節リウマチの治療において、著効を示すことが臨床試験で明らかとなっている（例えば、Ann. Rheum. Dis. 66, 1162 (2007)）。このような背景などから、ＪＡＫ１とＪＡＫ３を同時に阻害する薬剤は、より広い範囲の免疫機能の制御を可能とし、治療薬としてより有効性を示すことが期待されている（例えば、Ann. Rep. Med. Chem. 44, 247(2009)）。
【０００６】
現在までにＪＡＫ阻害作用を有する化合物が複数報告されている。ＪＡＫ２またはＪＡＫ３阻害作用を持つ化合物として例えば、特許文献１には、下記一般式で表されるアザインドール誘導体が記載されている。
【０００７】
【化１】

【０００８】
（式中、Ｒ１は、Ｔ−Ｒ’または−Ｓｉ（Ｒ’）３である；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶ−Ｒ’である；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ別個に、ＮまたはＣＨであり、ここで、ＣＨの水素原子は、必要に応じて、Ｒ５で置き換えられる；
ｘは、１、２、３または４である；
Ｒ５の各存在は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵ−Ｒ’であり、ここで、少なくとも１個のＲ５は、Ｈ以外のものである；
Ｔ、ＶおよびＵは、それぞれ別個に、結合または必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ’−で置き換えられる；そして
Ｒ’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基等である、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲ’の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、
ａ）もし、Ｒ１が置換シクロペンチルであり、ｘが１であり、Ｘ１およびＸ３がＣＨであるとき、Ｘ２は、Ｃ−Ｒ５ではなく、ここで、Ｒ５は、フルオロまたはＯＭｅである；
ｂ）もし、Ｒ２およびＲ３が同時にＨであり、そしてＲ１およびＲ４が、別個に、ＨまたはＭｅから選択され、ｘが１であり、Ｘ１およびＸ３がＣＨであるとき、Ｘ２は、Ｃ−Ｒ５ではなく、ここで、Ｒ５は、ＯＭｅ、ＮＯ２またはフルオロである；
ｃ）もし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同時に、Ｈであり、ｘが１であり、Ｒ５が−ＳＭｅ、ＮＨ２または必要に応じて置換したＮＨ−ピペリジンであり、そしてＸ１およびＸ２がＮであるとき、Ｘ３は、ＣＨではない；
ｄ）もし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同時に、Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであり、そして２個のＲ５が、それらが結合する環と共に、必要に応じて置換した縮合二環式環を形成するなら、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２ではない；
ｅ）もし、Ｒ２およびＲ３が、同時に、Ｈであり、Ｒ４がＮＨ２であり、そしてＸ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであるなら、Ｒ１は、置換フェニルではない；
ｆ）もし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、同時に、Ｈであるなら、Ｒ１は、Ｓｉ（Ｒ’）３ではない；そして
ｇ）もし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、同時に、Ｈであり、そして（ｉ）Ｘ２およびＸ３がＣＨまたはＣＲ５であるかまたは（ｉｉ）Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のいずれか１個がＮであるなら、Ｒ３は、フェニル、あるいはＯ−フェニルまたはＮ（Ｍｅ）２置換フェニルではない、
化合物。）
【０００９】
該化合物は、アザインドール環３位に広範な単環へテロアリール又は２環性ヘテロアリールを含む記載となっており、２環性ヘテロアリールとしての明細書内の詳細な説明や実施例化合物としては、後記式（Ｉ）で表される本発明のオキソプリン環、プリン環、チアゾロピリミジン環は一切記載されていない。さらに該化合物はＪＡＫ２、ＪＡＫ３阻害活性等の記載がされているのみで、ＪＡＫ１阻害活性については明らかでない。後記式（Ｉ）で表される本発明化合物は、ＪＡＫ２阻害作用および（あるいは）ＪＡＫ３の阻害作用に加えＪＡＫ１阻害作用も併せ持つ化合物群であり、該化合物とは異なる特徴を有している。
【００１０】
特許文献２には、キナーゼモジュレーター活性を有する下記一般式で表されるアザインドール骨格を有する化合物が記載されている。
【００１１】
【化２】

【００１２】
（式中、Ｌ1およびＬ2は、独立して、結合、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｏ−、−ＮＨ−、非置換Ｃ1〜Ｃ5アルキレン、または非置換の２〜５員のヘテロアルキレンであり、ｎは０〜２の整数であり；
Ａ1は、６員の置換もしくは非置換アリールまたは６員の置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ａ2は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｚ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）wＲ9等であり；
Ｘ1は、−Ｃ（Ｒ2）＝、−Ｃ（Ｒ2）（Ｒ3）−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ5、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ（Ｚ）Ｒ8等であり；
Ｒ4は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、置換もしくは非置換アルキル等であり；
Ｚは、Ｎ（Ｒ23）、Ｓ、またはＯであり；
ｗは０〜２の整数であり；
Ｒ5は、独立して、水素、−ＣＦ3、置換もしくは非置換アルキル等であり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ11等であり；
Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、−ＮＲ12Ｒ13、置換もしくは非置換アルキル等であり；
Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル等であり；
Ｒ8は、独立して、水素、−ＮＲ14Ｒ15、−ＯＲ16、置換もしくは非置換アルキル等であり；
Ｒ14、Ｒ15、およびＲ16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル等であり；
Ｒ9は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル等であり；
Ｒ17およびＲ18は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル等であり、
ここに、Ｒ6およびＲ7、Ｒ12およびＲ13、Ｒ14およびＲ15、ならびにＲ17およびＲ18は、独立して、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換の５員のヘテロアリールを形成してもよい］
で示される化合物。）
【００１３】
該化合物は、アザインドール環３位のＡ１として６員の置換もしくは非置換ヘテロアリールを含んでいるが、実施例や明細書内のヘテロアリールの例示として、後記式（Ｉ）で表される本発明のアザインドール３位置換基として用いられる２環性化合物あるいは２環性ピリミジンの記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９５４００号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０１５１２３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患など種々の免疫性疾患の治療、改善、予防剤として有効な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、ＪＡＫ阻害作用を有する化合物に関して鋭意検討した結果、後記式（Ｉ）で表される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩が、医薬として適応可能な癌疾患、免疫抑制剤、自己免疫疾患の治療薬又は予防薬であることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
【００１７】
［項１］下記式（Ｉ）：
【００１８】
【化３】

【００１９】
［式中、
−Ｘ１----Ｘ２−は、−ＮＲ４ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＲ５−又は−Ｓ−ＣＯ−を表し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニル、該Ｃ１−６アルコキシ及び該Ｃ３−８シクロアルキルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ０は、水素原子、ハロゲン原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１０Ｒ１１を表し、ここにおいて該Ｃ１−６アルキルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＮＲ１２Ｒ１３、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び−ＮＲ１２ＣＯＲ１３からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｙは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキレン（該基の１個のメチレンは、１個のＣ３−６シクロアルカン−１，１−イレンで置き換えられていてもよい）を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項２］Ｒ１が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニル、該Ｃ１−６アルコキシ及び該Ｃ３−８シクロアルキルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項３］Ｒ０が、水素原子である、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項４］Ｙが、メチル及びエチルからなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいメチレン、又はＣ３−６シクロアルカン−１，１−イレンである、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項５］Ｒ１が、ハロゲン原子である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて該Ｃ１−６アルコキシは、フッ素原子、水酸基、カルボキシル、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｒ１が、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環を表し、ここにおいて該Ｃ２−６アルケニル及び該Ｃ３−８シクロアルキルは、フッ素原子、水酸基、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項８］−Ｘ１----Ｘ２−が、−Ｎ＝ＣＲ５−であり、Ｒ５が、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、フッ素原子、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＮＲ１２Ｒ１３、飽和脂肪族へテロ環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］−Ｘ１----Ｘ２−が、−ＮＲ４ＣＯ−である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］−Ｘ１----Ｘ２−が、−Ｓ−ＣＯ−である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項１１］項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１２］項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患に対する治療薬。
［項１３］項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする癌疾患に対する治療薬。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によって、癌疾患、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の治療薬又は予防薬として有用な含窒素二環性化合物又はそれらの製薬学上許容される塩を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００２８】
また、式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合により２個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００２９】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。なお、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
【００３０】
本発明の化合物（Ｉ）における−Ｘ１----Ｘ２−の定義は、以下のとおりである。
−Ｘ１----Ｘ２−が−ＮＲ４ＣＯ−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−１）で表される化合物を意味する。
【００３１】
【化４】

【００３２】
また、−Ｘ１----Ｘ２−が−Ｎ＝ＣＲ５−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−２）で表される化合物を意味する。
【００３３】
【化５】

【００３４】
また、−Ｘ１----Ｘ２−が−Ｓ−ＣＯ−である化合物（Ｉ）とは、下記式（Ｉ−３）で表される化合物を意味する。
【００３５】
【化６】

【００３６】
「アルキル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルキルが挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜６の基を意味する。その具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキル」としては、例えば単環シクロアルキルが挙げられる。例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８の飽和炭化水素を意味する。その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００３８】
「シクロアルカン」としては、例えば単環シクロアルカンが挙げられる。例えば、「Ｃ３−６シクロアルカン」とは、炭素原子数が３〜６の飽和炭化水素を意味する。その具体例として、シクロプロパン、シクロブタンン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
【００３９】
「アルケニル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルケニルが挙げられる。「Ｃ２−６アルケニル」とは炭素原子数が２〜６の基を意味する。その具体例として、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは１−ペンテニル等が挙げられる。
【００４０】
「アルキニル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルキニルが挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル」とは炭素原子数が２〜６の基を意味する。その具体例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルまたは１−ペンチニル等が挙げられる。
【００４１】
「アルキレン」としては、例えば直鎖のアルキレンが挙げられる。「Ｃ１−６アルキレン」とは炭素原子数が１〜６の基を意味する。その具体例として、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。
【００４２】
「アルコキシ」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルコキシが挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ」とは、直鎖又は分枝鎖の炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−エチルブトキシ等が挙げられる。
【００４３】
「アルコキカルボニル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ１−６アルコキカルボニル」とは、直鎖又は分枝鎖の炭化水素が結合している炭素数１〜６のアルコキシにカルボニルが結合している基を意味する。具体的には例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキサオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４４】
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル等が挙げられる。
【００４５】
「ヘテロアリール」としては、１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環若しくは２環の５〜１０員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５〜７員環の芳香族複素環、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンズイミダゾリル等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する２環の９〜１０員環の芳香族複素環が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピラゾリル、フリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリルが挙げられる。
【００４６】
「飽和脂肪族ヘテロ環」としては、１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５〜８員の飽和脂肪族ヘテロ環が挙げられる。具体例としては、例えばテトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラゾリジン、チアゾリジン又はオキサゾリジン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の５員の飽和ヘテロ環、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン又はジオキサン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の６員の飽和ヘテロ環、アゼパン又はオキセパン等の１〜３個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する単環の７員の飽和ヘテロ環等が挙げられる。好ましい飽和脂肪族へテロ環としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。「−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環」とは、上記飽和脂肪族ヘテロ環がカルボニルを介して結合している基を意味する。
【００４７】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００４８】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物におけるＸ１〜Ｘ２、Ｒ０〜Ｒ１３及びＹの好ましい基は、以下のとおりである。
【００４９】
−Ｘ１----Ｘ２−として、−ＮＲ４ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＲ５−又は−Ｓ−ＣＯ−が挙げられるが、好ましくは、−ＮＲ４ＣＯ−又は−Ｎ＝ＣＲ５−である。
【００５０】
Ｒ０としては、水素原子、ハロゲン原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子又はメチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。
【００５１】
Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニル、該Ｃ１−６アルコキシ及び該Ｃ３−８シクロアルキルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）が挙げられるが、好ましくは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環（ここにおいて、該Ｃ２−６アルケニル及び該Ｃ３−８シクロアルキルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール（ここにおいて、該Ｃ２−６アルケニルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、カルボキシル、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）であり、特に好ましくは、アリール（ここにおいて、該アリールは、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）である。
【００５２】
Ｒ２及びＲ３としては、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキルが挙げられるが、好ましくは、Ｒ２としては水素原子であり、Ｒ３としてはフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキルである。Ｒ３のより好ましい基は、フッ素原子で置換されたＣ１−６アルキルであり、特に好ましくは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５３】
Ｒ４としては、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられるが、好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子である。
【００５４】
Ｒ５としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、フッ素原子、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＮＲ１２Ｒ１３、飽和脂肪族へテロ環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）又は−ＮＲ１０Ｒ１１が挙げられるが、好ましくは、フッ素原子、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。より好ましくは、シアノ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、さらに好ましくは、シアノ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される基で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００５５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３としては、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキルが挙げられるが、好ましくは、水素原子、メチル又はエチルである。
【００５６】
Ｙとしては、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキレンが挙げられるが（該基の１個のメチレンは、１個のＣ３−６シクロアルカン−１，１−イレンで置き換えられていてもよい）、好ましくは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいメチレン又はエチレンが挙げられる（該基の１個のメチレンは、１個のＣ３−６シクロアルカン−１，１−イレンで置き換えられていてもよい）。より好ましくは、１〜２個のメチル又はエチルで置換されたメチレン、又はＣ３−６シクロアルカン−１，１−イレンであり、さらに好ましくは、１−メチル−メチレン、１，１−ジメチル−メチレン、Ｃ３−６シクロアルカン−１，１−イレンである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物におけるＸ１〜Ｘ２、Ｒ０〜Ｒ１３及びＹの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。−Ｘ１----Ｘ２−としては、−ＮＲ４ＣＯ−又は−Ｎ＝ＣＲ５−の構造が好ましい；Ｒ０としては、水素原子が好ましい；Ｒ１としては、アリール又はヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）が好ましい；Ｒ２としては、水素原子が好ましい；Ｒ３としては、２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい；Ｒ４としては、水素原子又はメチルが好ましい；Ｒ５としては、シアノ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される基で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル又はブチルが好ましい；Ｒ６としては、Ｒ１０’が好ましい；Ｒ７としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はシアノが好ましい；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３としては、各々、水素原子、メチル又はエチルが好ましい；Ｙとしては、１−メチル−メチレン、１，１−ジメチル−メチレン又はＣ３−６シクロアルカン−１，１−イレンが好ましい。これらの例示の一つ又は任意の複数の組み合わせで限定された前記の各化合物群も好ましい式（Ｉ）の化合物の一つの態様になる。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、塩を形成し得るに十分な塩基性度または酸性度を有する場合の式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩を意味し、例えば無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又はリン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物にカルボキシル基等の酸性官能基が存在する場合は、塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジン又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基との塩、アルカリ金属（ナトリウム又はカリウム等）又はアルカリ土類金属（カルシウム又はバリウム等）等の無機塩基との塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩は、それらの水和物等の溶媒和物の形態をとってもよい。
【００５９】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ：メタンスルホニルオキシ、ＯＴｓ：トルエンスルホニルオキシ、ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ
【００６０】
本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法１〜７により製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成してもよい。
［製造法１］
式（Ｉ）中、−Ｘ１----Ｘ２−が、−ＮＲ４ＣＯ−である化合物［下記式（Ｉ−１）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【００６１】
【化７】

【００６２】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは項１と同義であり、Ｒ４１はＣ１−６アルキルであり、Ａ１、Ａ１’及びＡ１’’は、各々独立してフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆであり、Ｐ１は、Ｔｓ、ベンゼンスルホニル又はＭｓであり、Ｍは、ホウ素、スズ、亜鉛等のクロスカップリング反応で用いられる金属である。）
【００６３】
［工程１］
塩基の存在あるいは非存在下、化合物（１−１）と化合物（１−２）とを反応させることで、化合物（１−３）が製造される。化合物（１−２）の使用量としては、化合物（１−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択でき、好ましくは−７８〜５０℃の範囲で行われる。
【００６４】
［工程２］
化合物（１−３）と化合物（１−４）とを反応させることで、化合物（１−５）が製造される。反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、触媒量の遷移金属と配位子を用いた通常のカップリング反応条件に従って実施することができる。例えば、Ｍがホウ素である場合は通常のＳｕｚｕｋｉカップリングの条件、Ｍがスズの場合は通常のＳｔｉｌｌｅカップリングの条件、Ｍが亜鉛の場合は通常のＮｅｇｉｓｈｉカップリングの条件が挙げられる(Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, A Wiley-Interscience Publication(2002)、Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442, (2005))。具体的には、遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）、ニッケル触媒（［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル等）が挙げられ、必要に応じ配位子を用いてもよい。配位子としては、例えば、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等）、カルベン配位子（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾールー２−イリデン等）が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。さらに、例えばフッ化アルカリ金属（フッ化セシウム等）等の添加剤を用いてもよい。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。必要に応じマイクロ波を利用してもよい。
【００６５】
［工程３］
化合物（１−６）は、化合物（１−５）のニトロ基を還元することで製造される。還元法として、水素源（水素ガス、ギ酸アンモニウム等）と触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、Ｐｔ−Ｓ／Ｃ等）を用いた接触還元法、鉄／酢酸、三塩化チタン水溶液、塩化スズ（ＩＩ）、ハイドロサルファイトナトリウムを用いる方法等が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ等）、非プロトン性極性溶媒（アセトニトリル、酢酸エチル等）、酸（酢酸等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜１５０℃の範囲から選択することができる。必要に応じ加圧下で反応を行ってもよい。
【００６６】
［工程４］
化合物（１−７）は、塩基の存在下あるいは非存在下、不活性溶媒中、化合物（１−６）をカルボニル化反応させることにより製造される。カルボニル化試薬としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン等が用いられる。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【００６７】
［工程５］
化合物（１−９）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−７）と化合物（１−８）を反応させることにより製造される。化合物（１−８）の使用量としては、化合物（１−７）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−７）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【００６８】
［工程６］
化合物（Ｉ−１）は、酸又は塩基存在下、化合物（１−７）又は化合物（１−９）を脱保護することにより得られる。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられ、塩基としては、例えば、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）が挙げられる。溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール等）、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。
【００６９】
［製造法２］
式（Ｉ）中、−Ｘ１----Ｘ２−が、−Ｎ＝ＣＲ５−である化合物［下記式（Ｉ−２）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【００７０】
【化８】

【００７１】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０及びＹは項１と同義であり、Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５１は水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ａ２は塩素原子、水酸基又はＮＨ２であり、Ｐ１は製造法１と同義である。）
【００７２】
［工程１］
製造法１で製造される化合物（１−６）を酸あるいは塩基あるいは縮合剤あるいはそれらの混合物の存在下あるいは非存在下、オルトカルボン酸トリアルキル（２−１）又はカルボン酸等（２−２）と反応させることで、化合物（２−４）を製造することができる。化合物（２−１）及び化合物（２−２）の使用量としては、化合物（１−６）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。塩基としては、例えば有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸、又は酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられ、縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド、ＢＯＰ等のホスホニウム塩、ＨＢＴＵ等のグアニジウム塩等が挙げられる。必要に応じ、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を加えてもよい。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、無溶媒で反応を行ってもよい。反応温度としては、通常−７８〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜２００℃の範囲で行われる。必要に応じ、マイクロ波を利用してもよい。また、中間体であるアミドあるいはイミンを一旦単離した後、再度上記から選択される条件で反応を行うことでも、化合物（２−４）を製造することができる。
【００７３】
［工程２］
製造法１で製造される化合物（１−６）に対して、化合物（２−３）を反応させることで、化合物（２−５）を製造することができる。化合物（２−３）の使用量としては、化合物（１−６）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、必要に応じ、縮合剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド、ＢＯＰ等のホスホニウム塩、ＨＢＴＵ等のグアニジウム塩等）、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）、塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）を用いてもよい。反応温度としては、通常−７８〜２００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜２００℃の範囲で行われる。必要に応じ、マイクロ波を利用してもよい。
【００７４】
［工程３］
製造法１記載の工程６と同様の方法によって、化合物（２−４）又は化合物（２−５）から、化合物（Ｉ−２）は製造される。
【００７５】
［製造法３］
式（Ｉ）中、−Ｘ１----Ｘ２−が、−ＮＲ４ＣＯ−又は−Ｎ＝ＣＲ５−である化合物［下記式（Ｉ−４）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【００７６】
【化９】

【００７７】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは項１と同義であり、Ａ１’、Ｍ及びＰ１は製造法１と同義であり、−Ｘ１１----Ｘ２１−は、−ＮＲ４ＣＯ−又は−Ｎ＝ＣＲ５−であり、Ｒ４及びＲ５は項１と同義である。）
【００７８】
［工程１］
製造法１記載の工程３と同様の方法によって、製造法１で製造される化合物（１−３）から、化合物（３−１）は製造される。
【００７９】
［工程２］
製造法１記載の工程４又は製造法２記載の工程１あるいは工程２と同様の方法によって、化合物（３−１）から、化合物（３−２）は製造される。
【００８０】
［工程３］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（３−２）から、化合物（３−３）は製造される。ただし反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは５０〜１５０℃の範囲で行われる。
【００８１】
［工程４］
製造法１記載の工程６と同様の方法によって、化合物（３−３）から、化合物（Ｉ−４）は製造される。
【００８２】
［製造法４］
製造法３記載の化合物（Ｉ−４）は、例えば下記の方法に従って製造することもできる。
【００８３】
【化１０】

【００８４】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは項１と同義であり、Ａ１、Ａ１’、Ｍ及びＰ１は製造法１と同義であり、−Ｘ１１----Ｘ２１−は製造法３と同義であり、Ｐ２はカルボン酸の保護基である。）
【００８５】
［工程１］
製造法１記載の工程１と同様の方法によって、化合物（１−１）と化合物（４−１）から、化合物（４−２）は製造される。
【００８６】
［工程２］
製造法１記載の工程２と同様の方法によって、化合物（４−２）と化合物（１−４）から、化合物（４−３）は製造される。
【００８７】
［工程３］
製造法１記載の工程３と同様の方法によって、化合物（４−３）から、化合物（４−４）は製造される。
【００８８】
［工程４］
製造法１記載の工程４又は製造法２記載の工程１あるいは工程２と同様の方法によって、化合物（４−４）から、化合物（４−５）は製造される。
【００８９】
［工程５］
例えば、文献(Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.))に示されている一般的な脱保護条件を用いることにより、化合物（４−５）から、化合物（４−６）は製造される。
【００９０】
［工程６］
化合物（４−６）に対して、縮合剤の存在下、化合物（４−７）を反応させることで、化合物（Ｉ−３）を製造することができる。縮合剤としては、例えば、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）、ホスホニウム塩（ＢＯＰ等）、グアニジウム塩（ＨＢＴＵ等）等が挙げられ、必要に応じ、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）や塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）を用いてもよい。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。また、化合物（４−６）を酸クロリドや酸無水物に変換した後、塩基存在下、化合物（４−７）を反応させることで、化合物（Ｉ−４）を製造することができる。酸クロリドへは、例えば、オキサリルクロリド、塩化チオニル等の試薬により変換することができ、酸無水物へは、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、溶媒として例えばエーテル系溶媒（ＴＨＦ等）等を用い、例えばクロロギ酸エチル等の試薬を用いて変換することができる。酸クロリドあるいは酸無水物と化合物（４−７）との反応における溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等が挙げられる。反応温度としては、通常０〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。
【００９１】
［工程７］
製造法１記載の工程６と同様の方法によって、化合物（４−８）から、化合物（Ｉ−４）は製造される。
【００９２】
［製造法５］
式（Ｉ）中、−Ｘ１----Ｘ２−が、−Ｎ＝ＣＲ５−でありＲ０がＣ１−６アルキルである化合物［下記式（Ｉ−５）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【００９３】
【化１１】

【００９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＹは項１と同義であり、Ｒ０１はＣ１−６アルキルであり、Ｍ及びＰ１は製造法１と同義であり、Ｍ１はホウ素、スズ又は亜鉛等のクロスカップリング反応で用いられる金属であり、Ａ３、Ａ３’、Ａ３’’及びＡ３’’’は、各々独立してフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆであり、Ｐ３はカルボン酸の保護基である。）
【００９５】
［工程１］
化合物（５−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（５−１）と化合物（５−２）を反応させることにより製造される。化合物（５−２）の使用量としては、化合物（５−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（５−１）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１５０℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。位置異性体も生成するが、通常は所望の化合物（５−３）が主生成物として得られる。
【００９６】
［工程２］
化合物（５−３）と化合物（５−４）とを反応させることで、化合物（５−５）が製造される。反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、触媒量の遷移金属と配位子を用いた通常のカップリング反応条件に従って実施することができる。例えば、Ｍ１がホウ素である場合は通常のＳｕｚｕｋｉカップリングの条件、Ｍ１がスズの場合は通常のＳｔｉｌｌｅカップリングの条件、Ｍ１が亜鉛の場合は通常のＮｅｇｉｓｈｉカップリングの条件が挙げられる(Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, A Wiley-Interscience Publication(2002)、Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442, (2005))。具体的には、遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス(トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン)パラジウム等）、ニッケル触媒（［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル等）が挙げられ、必要に応じ配位子を用いてもよい。配位子としては、例えば、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等）、カルベン配位子（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾールー２−イリデン等）が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。さらに、例えばフッ化アルカリ金属（フッ化セシウム等）等の添加剤を用いてもよい。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。
【００９７】
［工程３］
製造法４記載の工程５と同様の方法によって、化合物（５−５）から、化合物（５−６）は製造される。
【００９８】
［工程４］
製造法４記載の工程６と同様の方法によって、化合物（５−６）と化合物（４−７）から、化合物（５−７）が製造される。
【００９９】
［工程５］
製造法５記載の工程１と同様の方法によって、化合物（５−１）と化合物（５−８）から、化合物（５−９）が製造される。
【０１００】
［工程６］
製造法５記載の工程２と同様の方法によって、化合物（５−９）と化合物（５−４）から、化合物（５−７）が製造される。
【０１０１】
［工程７］
製造法３記載の工程３と同様の方法によって、化合物（５−７）と化合物（１−４）から、化合物（５−１０）が製造される。
【０１０２】
［工程８］
製造法１記載の工程６と同様の方法によって、化合物（５−１０）から、化合物（Ｉ−５）が製造される。
【０１０３】
［製造法６］
式（Ｉ）中、−Ｘ１----Ｘ２−が、−ＮＲ４ＣＯ−又は−Ｎ＝ＣＲ５−でありＲ１がシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル又は−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルである化合物［下記式（Ｉ−６）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１０４】
【化１２】

【０１０５】
（式中、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３及びＹは項１と同義であり、Ｐ１は製造法１と同義であり、−Ｘ１１----Ｘ２１−は製造法３と同義であり、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はＯＴｆであり、Ｒ１ａはシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１ｂはＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又は一酸化炭素であり、Ｒ１’はシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル又は−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルであり、Ｍ２はホウ素、スズ又は亜鉛等のクロスカップリング反応で用いられる金属である。）
【０１０６】
［工程１］
化合物（６−１）と化合物（６−２）あるいは化合物（６−３）とを反応させることで、化合物（６−４）が製造される。反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、触媒量の遷移金属と配位子を用いた通常のカップリング反応条件に従って実施することができる。例えば、Ｍ２がホウ素である場合は通常のＳｕｚｕｋｉカップリングの条件、Ｍ２がスズの場合は通常のＳｔｉｌｌｅカップリングの条件、Ｍ２が亜鉛の場合は通常のＮｅｇｉｓｈｉカップリングの条件、Ｍ１３がアルケンの場合はＨｅｃｋ反応の条件、Ｍ１４がアルキンの場合はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の条件が挙げられる(Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, A Wiley-Interscience Publication(2002)、Angew. Chem. Int. Ed., 44, 4442, (2005))。具体的には、遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）、ニッケル触媒（［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル等）が挙げられ、必要に応じ配位子を用いてもよい。配位子としては、例えば、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等）、カルベン配位子（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾールー２−イリデン等）が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。さらに、例えばフッ化アルカリ金属（フッ化セシウム等）、銅塩（ヨウ化銅等）等の添加剤を用いてもよい。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは５０〜２００℃の範囲で行われる。必要に応じマイクロ波を利用してもよい。
【０１０７】
［工程２］
製造法１記載の工程６と同様の方法によって、化合物（６−４）から、化合物（Ｉ−６）が製造される。
【０１０８】
［製造法７］
式（Ｉ）中、−Ｘ１----Ｘ２−が、−Ｓ−ＣＯ−である化合物［下記式（Ｉ−３）の化合物］は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１０９】
【化１３】

【０１１０】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは項１と同義であり、Ｍ及びＰ１は製造法１と同義であり、Ａ３’’及びＰ３は製造法５と同義であり、Ａ４はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆである。）
【０１１１】
［工程１］
製造法５記載の工程１と同様の方法によって、化合物（７−１）と化合物（５−２）から、化合物（７−２）は製造される。
【０１１２】
［工程２］
化合物（７−２）をジアゾ化剤及びハロゲン化剤と反応させることで、化合物（７−３）が製造される。ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸塩（亜硝酸ナトリウム等）、亜硝酸エステル（亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ｔ−ブチル等）が挙げられ、ハロゲン化剤としては、塩化銅、臭化銅、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、トリメチルシリルクロリド等が挙げられる。溶媒としては、例えば、酸（塩酸水、硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、リン酸等）、塩基（ピリジン、キノリン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは０〜１００℃の範囲で行われる。
【０１１３】
［工程３］
製造法３記載の工程３と同様の方法によって、化合物（７−３）と化合物（１−４）から、化合物（７−４）は製造される。
【０１１４】
［工程４］
製造法４記載の工程５と同様の方法によって、化合物（７−４）から、化合物（７−５）は製造される。
【０１１５】
［工程５］
製造法４記載の工程６と同様の方法によって、化合物（７−５）と化合物（４−７）から、化合物（７−６）が製造される。
【０１１６】
［工程６］
製造法１記載の工程６と同様の方法によって、化合物（７−６）から、化合物（Ｉ−３）が製造される。
【０１１７】
製造法１、３〜５、７で用いられる原料化合物（１−４）は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
【０１１８】
【化１４】

【０１１９】
（式中、Ｒ１は項１と同義であり、Ｍ及びＰ１は製造法１と同義であり、Ａ５は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。）
【０１２０】
［工程１］
公知化合物であるか、又は公知の方法により得られる化合物である化合物（８−１）とハロゲン化剤とを反応させることで、化合物（８−２）が得られる。ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量としては、化合物（８−１）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。溶媒としては、例えば、塩素系溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常−７８〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは０〜５０℃の範囲で行われる。
【０１２１】
［工程２］
化合物（８−３）は、化合物（８−２）を、塩基の存在下、スルホニル化剤と反応させることで製造される。スルホニル化剤としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドが挙げられ、スルホニル化剤の使用量としては、化合物（８−２）に対して、通常１当量〜過剰量用いられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられ、好ましくは、水素化ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（８−２）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。反応温度としては、通常−７８〜１００℃の範囲から選択され、好ましくは−７８〜５０℃の範囲で行われる。
【０１２２】
［工程３］
化合物（１−４）は、塩基の存在下あるいは非存在下、遷移金属触媒存在下、化合物（８−３）と金属試薬を反応させることで製造される。遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等）が挙げられ、必要に応じ配位子を用いてもよい。配位子としては、例えば、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフリルホスフィン等）、カルベン配位子（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾールー２−イリデン等）が挙げられる。塩基としては、例えば酢酸アルカリ金属（酢酸カリウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン，１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等）が挙げられる。さらに、例えばフッ化アルカリ金属（フッ化セシウム等）等の添加剤を用いてもよい。金属試薬としては、例えば、スズ試薬（ヘキサブチルジスタナン等）、ホウ素試薬（ビス（ピナコレート）ジボラン等）が挙げられる。溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等）、非プロトン性溶媒（トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル等）、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度としては、通常０〜２００℃の範囲から選択することができ、好ましくは５０〜１５０℃の範囲が挙げられる。
【０１２３】
以上の反応において、必要に応じて各々の化合物の官能基を保護することができる。保護基としては、公知の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, A
Wiley-Interscience Publication(1999)等）が使用できる。
また、以上の反応において使用した原料や試薬などは、特に断りのない限り、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。
【０１２４】
上記の製造方法に従って製造された化合物（Ｉ）は、異性体の混合物として得られることがある。その場合には、実施例化合物又は中間の原料化合物で、例えばクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離・精製することができる。
【０１２５】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール又はアセトン等の溶媒中で、化合物（Ｉ）を塩酸、クエン酸又はメタンスルホン酸等の製薬学的に許容される酸と混合することで得ることができる。化合物（Ｉ）にカルボン酸などの酸性官能基が存在する場合は、化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、水、メタノール又はエタノール等の溶媒中で、化合物（Ｉ）を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム等の製薬学的に許容される塩基と混合することで得ることができる。
【０１２６】
本発明化合物は、ＪＡＫ阻害作用があるため、用途として、好ましくないサイトカインシグナルに起因する、例えば以下の疾患等に対する治療薬又は予防薬として用いることができる。白血病（急性・慢性リンパ性白血病、急性・慢性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病等）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等）、骨髄増殖性疾患（真性多血症、本態性血小板血症、好酸球増加症候群、骨髄線維症等）、前立腺癌、多発性骨髄種、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、胆道癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、精巣癌、悪性黒色腫、皮膚癌、骨腫瘍、軟部腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、キャッスルマン病等の癌疾患；臓器や組織の移植に伴う拒絶反応；骨髄移植後の対宿主性移植片反応；関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（強皮症）、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入性筋炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎等の血管炎症候群、混合性結合組織病、ベーチェット病、シェーグレン症候群、橋本病、パセドウ病、Ｉ型糖尿病、アジソン病、多腺性自己免疫症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎等の自己免疫疾患やリウマチ性疾患；アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎（湿疹）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、食物アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性接触皮膚炎、細胞媒介過敏症、過敏性肺炎等のアレルギー性疾患や炎症性疾患；エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス性疾患が挙げられる。
【０１２７】
本発明化合物は、経口又は非経口（筋肉内、静脈内、皮下、経皮、鼻腔内、坐剤、点眼、脳内投与）により投与することができる。投与剤型としては、一般に許容される剤型が挙げられ、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、サスペンジョン剤、液剤等の注射剤、エマルジョン剤、直腸坐剤、経皮剤（軟膏剤、クリーム剤、ローション剤等）等が挙げられる。
【０１２８】
製剤化の際は、通常の担体又は希釈剤を用い、常法により製造することができる。錠剤等の固形製剤は、活性化合物と、製剤上許容される通常の担体又は賦形剤（乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコラートナトリウム等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等）又は保存剤等とを混合して製造することができる。液剤、サスペンジョン剤等の非経口剤を調製する場合は、活性化合物を、水、生理食塩水、油、デキストロース溶液等の生理学的に許容される担体又は希釈剤に溶解又は懸濁させることで調製でき、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤、浸透圧調製剤等の補助剤を添加することもできる。
【０１２９】
本発明化合物の投与量及び投与回数は、一般に、投与経路、症状の程度、体重等によって異なる。本発明化合物は、通常、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇ）においては、約０．１ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約２００ｍｇを１日１回もしくはそれ以上の回数で投与される。また、２日〜１週間に一回の投与も可能である。
【実施例】
【０１３０】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０１３１】
明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びｂｒはなだらかを意味する。
【０１３２】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで、保持時間をＴ（ｍｉｎ）で示す。
MS detector:Waters micromass ZQ
HPLC:Waters2790 separations module
カラム：Impact Cadenza CD-C18 2.0mm × 20mm
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；水
Ｂ液；アセトニトリル
Ｃ液；２％ギ酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ 時間（分）
1 0.0 -0.1 Ａ液：Ｂ液：Ｃ液＝95:2:3
2 0.1 -3.1 Ａ液：Ｂ液：Ｃ液＝95:2:3 → 1:96:3
3 3.1 -3.5 Ａ液：Ｂ液：Ｃ液＝1:96:3
【０１３３】
参考例１
５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（１） ５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−７−アザインドール（１．０５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）に、アセトン（２５ｍＬ）及び１−ヨードこはく酸イミド（１．２４ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、冷アセトンで洗浄し、表題化合物（１．３２ｇ，７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.4 (brs, 1H), 8.28 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.84 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.79 (s, 1H).
【０１３４】
（２） ５−ブロモ−３−ヨード−３−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３２ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）のTHF（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（５５％，２６９ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。同温下で３０分間攪拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８６０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にヘキサンを加え、生じた沈殿物を濾取し、２規定水酸化ナトリウム水、水で順次洗浄した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（１．７３ｇ，８９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.49 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.98 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz), 2.32 (s, 3H).
【０１３５】
（３） ５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−ヨード−３−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．４３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のDMF（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．１４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．６２ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（９４６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）精製し、ヘキサン中で攪拌洗浄した後、固体を濾取し、白色固体として表題化合物（３．９５ｇ，６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.27 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (s, 12H). LC/MS:T=2.84, m/z=477(M+H)+.
【０１３６】
参考例２
５−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
参考例１−（１）〜（３）と同様の方法で、５−クロロ−７−アザインドールから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.14-8.16 (m, 2H), 8.03-8.09 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). LC/MS:T=2.83, m/z=433(M+H)+.
【０１３７】
参考例３
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
参考例１−（１）〜（３）と同様の方法で、７−アザインドールから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (dd, 1H, J=1.7 Hz, 4.8 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=1.7 Hz, 7.7 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=4.8 Hz, 7.7 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.35 (s, 12H). LC/MS:T=2.59, m/z=399(M+H)+.
【０１３８】
参考例４
５−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（１） ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−７−アザインドール（２．０１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のDMF（６４ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（４０ｍＬ）、次いで臭化銅（２．９２ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、白色固体として表題化合物（１．０９ｇ，７２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.5 (brs, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.52 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.40-7.43 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J= 1.9, 3.3 Hz), 3.80 (s, 3H).
【０１３９】
（２） ５−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
参考例１−（１）〜（３）と同様の方法で、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから合成した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.12 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.21-7.25 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (s, 12H). LC/MS:T=2.59, m/z=429(M+H)+.
【０１４０】
実施例１
２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１４１】
【化１５】

【０１４２】
（１） １−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−アラニン（２８．４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）のDMF溶液（３７５ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３７．４ｇ，１９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１９．３ｇ，１９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後濾液を濃縮し、表題化合物（３１．０ｇ，７６％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.97 (brs, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.20 (brs, 1H) , 3.90 (brs, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (d, 3H, J=7.2 Hz). LC/MS:T=1.82, m/z=271(M+H)+.
【０１４３】
（２） ２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．０ｇ，１１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０．０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣のTHF溶液（２００ｍＬ）を、２，４−ジクロロピリミジン（２２．３ｇ，１１５ｍｍｏｌ）のTHF／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン混合溶液（３５０ｍＬ，６０ｍＬ）に対して、−７８℃下ゆっくり滴下し、２時間かけて室温まで自然昇温させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え２時間撹拌した。固体を濾取し表題化合物（３１．０ｇ，８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.89 (brs, 1H), 7.51 (brs, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 1.59 (d, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=1.90, m/z=328(M+H)+.
【０１４４】
（３） ２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考例１，９３３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水混合溶液（１６０ｍＬ，混合比＝３／１）に、２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（６４１ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１５９ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した固体を濾取し水で洗浄した後、メタノールで攪拌洗浄し、濾取,減圧乾固して淡黄色固体として表題化合物（９１８ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.97-9.02 (m, 1H), 8.91 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.89 (d, 1H, J=6.4 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 4.91-4.96 (m, 1H), 3.89-4.04 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=2.64, m/z=642(M+H)+.
【０１４５】
（４） ２−（５−アミノ−２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（９１８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のTHF−メタノール混合溶液（７５ｍＬ，混合比＝２／１）に、３％Ｐｔ−Ｓ／Ｃ（４５６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。窒素置換し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１０）で精製し、白色アモルファスとして表題化合物（６１３ｍｇ，７０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.92 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.84-8.88 (m, 1H),8.38 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.98(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.80 (d, 1H, J=6.3 Hz), 5.19 (brs, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.54 (d, 3H, J=7.2). Hz LC/MS:T=2.10, m/z=612(M+H)+.
【０１４６】
（５） ２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（５−アミノ−２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（１４２ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）のTHF溶液（３ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４１ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、白色固体として表題化合物（１４０ｍｇ，９５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.95 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.73-8.78 (m, 1H),8.55 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.07-5.14 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=2.36, m/z=638(M+H)+.
【０１４７】
（６） ２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（１２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）のTHF−メタノール混合溶液（２ｍＬ，混合比＝１／１）に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、橙色固体として表題化合物（６．７３ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.3 (brs, 1H), 8.87 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J=2.8 Hz), 5.06 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.81-3.99 (m, 2H), 1.75 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=1.92, m/z=484(M+H)+.
【０１４８】
実施例２−７
対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様の方法で表１に示す化合物を得た。
【０１４９】
【表１】

【０１５０】
実施例８
２−（８−オキソ−２−（５−（１−プロペン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１５１】
【化１６】

【０１５２】
（１） ２−（８−オキソ−２−（５−（１−プロペン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（５），８８．３ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４．０ｍＬ）に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロレート（３４．８ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１１．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、白色固体として表題化合物（５２．８ｍｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 11.6 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.62 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.11-5.13, (m, 1H), 5.09 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.79-3.91 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.82 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=2.37, m/z=600(M+H)+.
【０１５３】
（２） ２−（８−オキソ−２−（５−（１−プロペン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例１−（６）と同様の方法で、２−（８−オキソ−２−（５−（１−プロペン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドから表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.1 (d, 1H, J=2.5 Hz), 11.4 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.70-8.75 (m, 1H), 8.48 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=2.5 Hz), 5.50 (s, 1H), 5.11-5.13, (m, 1H), 5.07 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.81-3.91 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.82 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=1.91, m/z=446(M+H)+.
【０１５４】
実施例９−１５
対応する原料化合物を用いて、実施例８と同様の方法で表２に示す化合物を得た。
【０１５５】
【表２】

【０１５６】
【表３】

【０１５７】
実施例１６
２−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１５８】
【化１７】

【０１５９】
（１） ２−（２−（５−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（５），２０．３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のTHF溶液（０．５ｍＬ）に、２Ｍメチル亜鉛クロリド／THF溶液（０．０９ｍＬ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、淡黄色固体として表題化合物（１２．９ｍｇ，７０％）を得た。LC/MS:T=2.26, m/z=574(M+H)+.
【０１６０】
（２） ２−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例１−（６）と同様の方法で、２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（１２．９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）から表題化合物（５．９５ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.9 (brs, 1H), 11.3 (brs, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.54 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.7 Hz), 5.07 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.80-3.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.76 (d, 3H, J=7.3 Hz).
【０１６１】
実施例１７−１８
対応する原料化合物とシクロペンチル亜鉛ブロミドを用いて、実施例１６と同様の方法で表３に示す化合物を得た。
【０１６２】
【表４】

【０１６３】
実施例１９
２−（２−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１６４】
【化１８】

【０１６５】
２−（８−オキソ−２−（５−（１−プロペン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例８，２０．６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のTHF−メタノール混合溶液（１０ｍＬ，混合比＝３／２）に、１０％パラジウム/炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。窒素置換し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、褐色固体として表題化合物（８．９６ｍｇ，４３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.9 (d, 1H, J=2.5 Hz), 11.3 (brs, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.59 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J=2.5 Hz), 5.06 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.80-3.94 (m, 2H), 3.07 (quint, 1H, J=6.9 Hz), 1.80 (d, 3H, J=7.3 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.9 Hz). LC/MS:T=1.86, m/z=448(M+H)+.
【０１６６】
実施例２０
２−（２−（５−（３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１６７】
【化１９】

【０１６８】
（１） ２−（２−（５−（３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（５），４０．３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）のTHF溶液（１ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン（０．１３６ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．７ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１９時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、淡黄色固体として表題化合物（１６．３ｍｇ，４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 8.67 (brs, 1H), 8.46 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 5.31 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.95-4.03 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (d, 3H, J=7.3 Hz).
【０１６９】
（２） ２−（２−（５−（３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例１−（６）と同様の方法で、２−（２−（５−（３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（１６．３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）から表題化合物（１２．１ｍｇ，＞９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.3 (brs, 1H), 11.3 (brs, 1H), 8.77 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.73-8.78 (m, 1H), 8.33 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.05 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.79-4.01 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.76 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=1.59, m/z=487(M+H)+.
【０１７０】
実施例２１
２−（２−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１７１】
【化２０】

【０１７２】
２−（２−（５−（３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例２０，４．９ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）のTHF−メタノール混合溶液（４ｍＬ，混合比＝１／１）に、１０％パラジウム/炭素（２．５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。窒素置換し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、淡黄色固体として表題化合物（３．２４ｍｇ，６５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 11.9 (brs, 1H), 11.5 (brs, 1H), 8.74-8.79 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.07 (s, 1H), 5.05 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.79-3.96 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.23 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.12 (s, 6H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.76 (d, 3H, J=7.2 Hz). LC/MS:T=1.54, m/z=491(M+H)+.
【０１７３】
実施例２２
２−（２−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１７４】
【化２１】

【０１７５】
（１） ２−（２−（５−シアノ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（５），６８．８ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）のDMF溶液（１．５ｍＬ）に、シアン化亜鉛（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１０ｍｇ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、白色固体として表題化合物（４３．３ｍｇ，６９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 11.6 (brs, 1H), 9.15 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.88 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.75-8.80 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 5.14 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.84-3.96 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=2.28, m/z=585(M+H)+.
【０１７６】
（２） ２−（２−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例１−（６）と同様の方法で、２−（２−（５−シアノ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（４３．８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）から表題化合物（７．９７ｍｇ，２５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.2 (brs, 1H), 9.06 (d, 1H, J=1.9 Hz), 8.75-8.81 (m, 1H), 8.68 (d, 1H, J=1.9 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.10 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.81-3.93 (m, 2H), 1.75 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=1.84, m/z=431(M+H)+.
【０１７７】
実施例２３
３−（８−オキソ−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０１７８】
【化２２】

【０１７９】
（１） ３−（８−オキソ−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（５），９２．５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）のTHF溶液（２ｍＬ）に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）およびジクロロ［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素加圧（０．２ＭＰａ）条件下、８０℃で７時間撹拌した。窒素置換し、希塩酸水溶液を加えて生成した沈殿を濾取、水、クロロホルムで洗浄した後、減圧乾固して白色固体として表題化合物（５８．１ｍｇ，６６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 13.4 (brs, 1H), 11.6 (brs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 5.13 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.86-3.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.79 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=2.12, m/z=604(M+H)+.
【０１８０】
（２） Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（８−オキソ−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
３−（８−オキソ−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２５．９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のDMF溶液（１ｍＬ）に、氷冷下、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）, トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。次いで氷冷下、２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（１３．１ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、白色アモルファスとして表題化合物（２０．３ｍｇ，６３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.23 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.97-9.02 (m, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.77-8.82 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.56 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.46 (dd, 1H, J=2.3, 8.4 Hz), 5.12 (q, 1H, J=7.3 Hz), 4.42 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.78-3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=2.32, m/z=753(M+H)+.
【０１８１】
（３） ３−（８−オキソ−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（８−オキソ−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（２０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。粗生成物を濃縮した後、実施例１−（６）と同様の方法を行うことにより、表題化合物（０．４９ｍｇ，４％）を得た。LC/MS:T=1.62, m/z=449(M+H)+.
【０１８２】
実施例２４
２−（８−オキソ−２−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１８３】
【化２３】

【０１８４】
実施例２３−（２）と同様の方法で、３−（８−オキソ−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸とピロリジンから縮合体を得た後、実施例１−（６）と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 12.3 (brs, 1H), 11.4 (brs, 1H), 8.87 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.71-8.75 (m, 1H), 8.43 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=2.5 Hz), 5.07 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.83-3.92 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.75 (d, 3H, J=7.3 Hz). LC/MS:T=1.80, m/z=503(M+H)+.
【０１８５】
実施例２５
２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１８６】
【化２４】

【０１８７】
（１） ２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（５−アミノ−２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（４），１．２８ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）に対し、酢酸（５ｍＬ）とオルト酪酸トリエチル（５ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物（５９０ｍｇ，４２％）を得た。LC/MS:T=2.53, m/z=664(M+H)+.
【０１８８】
（２） ２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（５０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）に対してメタノール（１ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え室温にて５時間撹拌した。反応液を濾過し、メタノールで洗浄することで、表題化合物（２５．０ｍｇ，６５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 12.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.72 (m, 1H), 8.35 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.31 (s, 1H), 5.48 (q, 1H, J=7.3 Hz), 3.93 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 5H), 1.03 (t, 3H, J=7.4 Hz). LC/MS:T=2.09, m/z=510(M+H)+.
【０１８９】
実施例２６
２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１９０】
【化２５】

【０１９１】
（１） ２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（５−アミノ−２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（４），１２０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）のDMF溶液（２．０ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１１２ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７９．０ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピオン酸（４０．０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、アミド体の粗生成物を得た。LC/MS:T=2.33, m/z=698, 700(M+H)+.
アミド体の粗生成物の酢酸溶液（３．０ｍＬ）にメタノール（０．２ｍＬ）を加え、封管中、１００℃にて３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、濃縮した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物の粗生成物を得た。
LC/MS:T=2.48, m/z=680, 682(M+H)+.
【０１９２】
（２） ２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
上記得られた２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの粗生成物のTHF／メタノール混合溶液（１．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、表題化合物（３．８ｍｇ，４％、３工程）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 8.95 (s, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (brs, 1H), 5.47 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.80-4.11 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 1.80 (d, 3H, J=7.2 Hz). LC/MS:T=2.03, m/z=526, 528(M+H)+.
【０１９３】
実施例２７
２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（エトキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１９４】
【化２６】

【０１９５】
（１） ２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（エトキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（５−アミノ−２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（４），３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のNMP溶液（５．０ｍＬ）に、２−エトキシ酢酸（１４５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アミド体の粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。
LC/MS:T=2.36, m/z=698(M+H)+.
【０１９６】
アミド体の粗生成物（１５０ｍｇ）に酢酸（２ｍＬ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し濃縮後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（９５ｍｇ，２８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 9.21 (s, 1H), 9.02 (d, 1H ,J=2.4 Hz), 8.67 (t, 1H, J=6.2 Hz), 8.55-8.58 (m, 2H), 8.07 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.50 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.77-4.87 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.84 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.12 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=2.55, m/z=680(M+H)+.
【０１９７】
（２） ２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（エトキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例２６−（２）と同様の方法で、２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（エトキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドから表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.08-9.09 (m, 1H), 8.94 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.65 (t, 1H, J=6.1 Hz), 8.36 (d, 1H , J= 2.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 5.45 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.78 (s, 2H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.88 (d, 3H, J=7.3 Hz), 1.11 (t, 3H, J=7.2 Hz).
LC/MS:T=2.11, m/z=526(M+H)+.
【０１９８】
実施例２８
２−（８−（エチルアミノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０１９９】
【化２７】

【０２００】
（１） ２−（８−（エチルアミノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例１−（１）〜１−（４）と同様の方法で対応する原料化合物から合成した２−（５−アミノ−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（２０．０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のTHF溶液（１．０ｍＬ）に、エチルイソチオシアナート（６．４５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（１１．２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し表題化合物の粗生成物を得た。LC/MS:T=2.24, m/z=587(M+H)+.
【０２０１】
（２） ２−（８−（エチルアミノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例２６−（２）と同様の方法で、上記得られた２−（８−（エチルアミノ）−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの粗生成物から表題化合物（２．８ｍｇ，１８％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD, 300 MHz)δ 8.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.56 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.68-4.11 (m, 4H), 1.73 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.36 (t, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=1.74, m/z=433(M+H)+.
【０２０２】
実施例２９−４４
対応する原料化合物を用いて、実施例２５〜実施例２７のいずれかと同様の方法で表４に示す化合物を得た。
【０２０３】
【表５】

【０２０４】
【表６】

【０２０５】
【表７】

【０２０６】
実施例４６
３−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロピオン酸
【０２０７】
【化２８】

【０２０８】
（１） ３−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（５−アミノ−２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（４），２００ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のDMF溶液（３．３ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２５ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）、モノ−ｔｅｒｔ−ブチルスクシネート（１１４ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８４ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、アミド体の粗生成物を得た。LC/MS:T=2.56, m/z=768, 770(M+H)+.
混合物の酢酸溶液（３ｍＬ）を、封管中、１００℃にて５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物の粗生成物を得た。
LC/MS:T=2.69, m/z=750, 752(M+H)+.
【０２０９】
（２） ３−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロピオン酸
上記得られた３−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９−（１−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロパン−２−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物のTHF/メタノール混合溶液（１．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解させ（０．２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、標題化合物（２．０ｍｇ，１％、３工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD, 300 MHz)δ 9.14 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.96 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.29 (s, 1H), 5.47 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.91 (m, 2H), 2.90-3.24 (m, 4H), 1.98 (d, 1H, J=7.2 Hz). LC/MS:T=1.93, m/z=540, 542(M+H)+.
【０２１０】
実施例４７
２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０２１１】
【化２９】

【０２１２】
（１） ２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドおよび２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（メチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例４６−（１）と同様の方法で、２−（５−アミノ−２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例１−（４），１００ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）と３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ）プロピオン酸（４０．０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）から、アミド体の粗生成物を得た。
LC/MS:T=2.58, m/z=797, 799(M+H)+.
【０２１３】
引き続き、実施例４６−（１）と同様に酢酸中で反応を行い、表題化合物の粗生成物をそれぞれ得た。
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド：LC/MS:T=2.40, m/z=721, 723(M+H)+.
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（メチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド：LC/MS:T=2.05, m/z=679, 681(M+H)+.
【０２１４】
（２） ２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例２６−（２）と同様の方法で、上記得られた２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの粗生成物から表題化合物（２．５ｍｇ，３％、３工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD, 300 MHz)δ 9.48 (brs, 1H), 9.10 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.97 (s, 1H), 8.69 (t, 1H, J=6.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J=2.8 Hz), 5.14 (q, 1H, J=7.0 Hz), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.07-3.36 (m, 6H), 1.91 (d, 3H, J=7.0 Hz), 1.89 (s, 3H).
LC/MS:T=1.97, m/z=567, 569(M+H)+.
【０２１５】
実施例４８
２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０２１６】
【化３０】

【０２１７】
（１） ２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例４７−（１）で得られた２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（メチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの粗生成物のクロロホルム溶液（１ｍＬ）に、３５％ホルムアルデヒド水溶液（１０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドレート（１２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、標題化合物の粗生成物を得た。
LC/MS:T=2.09, m/z=693, 695(M+H)+.
【０２１８】
（２） ２−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
実施例２６−（２）と同様の方法で、上記得られた２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミドの粗生成物から表題化合物（４．０ｍｇ，５％、４工程）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 9.09 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.97 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.29 (s, 1H), 5.43 (q, 1H, J=7.0 Hz), 3.93 (m, 2H), 2.93-3.20 (m, 4H), 2.42 (s, 6H), 2.00 (d, 3H, J=7.0 Hz). LC/MS:T=1.73, m/z=539, 541(M+H)+.
【０２１９】
実施例４９
２−（８−（２−（メチルアミノ）エチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０２２０】
【化３１】

【０２２１】
実施例４７−（１）と同様の方法で、２−（５−アミノ−２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例２８中間体）から環化体を得た後、実施例２６−（２）と同様の方法で、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD, 300 MHz)δ 8.99 (s, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.23 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.95 (d, 3H, J= 7.0 Hz). LC/MS:T=1.51, m/z=447(M+H)+.
【０２２２】
実施例５０−６０
２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例２５−（１））、２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例２６−（１））、２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（エトキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例２７−（１））、実施例２７−（１）と同様の方法で合成した２−（２−（５−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−８−（３−メトキシプロピル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（実施例３９中間体）のいずれかと、対応する原料化合物を用いて、実施例８および実施例２６−（２）と同様の方法で表５に示す化合物を得た。
【０２２３】
【表８】

【０２２４】
【表９】

【０２２５】
【表１０】

【０２２６】
実施例６１
２−（２−オキソ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
【０２２７】
【化３２】

【０２２８】
（１） ２−（５−アミノ−２−オキソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（ＵＳ特許２００７／０１１７９７９，５００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のDMF溶液（１５ｍＬ）に、炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、濾過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物（６８０ｍｇ，６８％）を得た。
LC/MS:T=1.90, m/z=297(M+H)+.
【０２２９】
（２） ２−（５−クロロ−２−オキソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（５−アミノ−２−オキソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２．０４ｇ，９．００ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（９７０ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間撹拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物（４７０ｍｇ，７４％）を得た。
LC/MS:T=2.27, m/z=316(M+H)+.
【０２３０】
（３） ２−（２−オキソ−５−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（５−クロロ−２−オキソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（８．０ｍＬ）に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（参考例３，６５３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２４５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、加熱還流下５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（５２０ｍｇ，６３％）を得た。
LC/MS:T=2.68, m/z=552(M+H)+.
【０２３１】
（４） ２−（２−オキソ−５−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−オキソ−５−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え５時間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をDMF（２．０ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （４０１ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１９８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（１３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物（４３０ｍｇ，７９％）を得た。
LC/MS:T=2.39, m/z=577(M+H)+.
【０２３２】
（５） ２−（２−オキソ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド
２−（２−オキソ−５−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド（２０．０ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ）に対して、４規定塩酸／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０時間撹拌した。重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後濾液を濃縮した。残渣をメタノールでリパルプ洗浄することで表題化合物（６．０ｍｇ，４１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 12.32 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.83 (t, J=6.1 Hz), 8.70 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.31 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J=8.0, 4.7 Hz), 5.41 (q, 1H, J=7.1 Hz), 3.82-3.90 (m, 2H), 1.70 (d, 3H, J=7.1 Hz). LC/MS:T=1.92, m/z=423(M+H)+.
【０２３３】
試験例：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３阻害試験
本発明化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（１）ヒトＪＡＫ１の調製
精製ヒトＪＡＫ１キナーゼドメインはQuickScout Screening Assist Kit（カルナバイオサイエンス社）に添付されているものを使用した。これは、ヒトＪＡＫ１タンパク（accession number _ BAD92294.1）の８５０〜１１５４（Ｃ末端）番の断片のＮ末端にＧＳＴタグを結合させたもの（６２ｋＤａ）をバキュロウィルスの発現系を用いて発現させ、glutathione sepharoseクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
（２）ヒトＪＡＫ２の調製
精製ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインはQuickScout Screening Assist Kit（カルナバイオサイエンス社）に添付されているものを使用した。これは、ヒトＪＡＫ２タンパク（accession number _ NP_004963.1）の８２６〜１１３２（Ｃ末端）番の断片のＮ末端にＨｉｓタグを結合させたもの（３９ｋＤａ）をバキュロウィルスの発現系を用いて発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
（３）ヒトＪＡＫ３の調製
精製ヒトＪＡＫ３キナーゼドメインはQuickScout Screening Assist Kit（カルナバイオサイエンス社）に添付されているものを使用した。これは、ヒトＪＡＫ３タンパク（accession number _000206.2）の７９５〜１１２４（Ｃ末端）番の断片のＮ末端にＨｉｓタグを結合させたもの（４１ｋＤａ）をバキュロウィルスの発現系を用いて発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
【０２３４】
（４）ＪＡＫ１活性の測定
ＪＡＫ１活性測定は前述のQuickScout Screening Assist Kitを使用し、添付のプロトコールに従って行った。具体的な操作は下記の通り行った。
１０μＬの被検化合物を含むアッセイバッファー及び２０μＬの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、その後１０μＬの基質溶液を添加することで反応を開始した。基質としてはBiotin-JAK1 substrate peptide及びＡＴＰを使用した。反応時の溶液組成は終濃度で15mM Tris-HCl pH 7.5、0.01% Tween 20、2mM DTT、250nM Biotin-JAK1 substrate peptide、10 μM ATP、5 mM MgCl2である。
（５）ＪＡＫ２活性の測定
ＪＡＫ２活性測定は前述のQuickScout Screening Assist Kitを使用し、添付のプロトコールに従って行った。具体的な操作は下記の通り行った。
１０μＬの被検化合物を含むアッセイバッファー及び２０μＬの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、その後１０μＬの基質溶液を添加することで反応を開始した。基質としてはBiotin-Srctide及びＡＴＰを使用した。反応時の溶液組成は終濃度で15mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01% Tween 20, 2mM DTT, 250nM Biotin-Srctide, 5μM ATP、5mM MgCl2である。
（６）ＪＡＫ３活性の測定
ＪＡＫ３活性測定は前述のQuickScout Screening Assist Ｋｉｔを使用し、添付のプロトコールに従って行った。具体的な操作は下記の通り行った。
１０μＬの被検化合物を含むアッセイバッファー及び２０μＬの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、その後１０μＬの基質溶液を添加することで反応を開始した。基質としてはBiotin-Lyn-peptide及びＡＴＰを使用した。反応時の溶液組成は終濃度で15mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01% Tween 20, 2mM DTT, 250nM Biotin-Lyn-peptide, 5μM ATP, 20mM MgCl2である。
【０２３５】
室温で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で４回洗浄し、ブロッキングバッファー（０．１％ Bovine serum albuminを含む洗浄用バッファー）をプレートに添加した。室温で３０分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、ＨＲＰ標識抗体溶液（ＨＲＰ標識抗体をブロッキングバッファーで４００倍希釈したもの）を添加した。室温で３０分インキュベートした後、プレートを４回洗浄して、ＴＭＢ substrate solution(Pierce,Rockford，ＩＬ）をプレートに１００μＬ添加した。室温で５分間インキュベートした後、０．１Ｍの硫酸を１００μＬ添加して反応を停止した。酵素活性はプレートリーダーにて４５０ｎｍの吸光度として測定した。被験化合物のＪＡＫ1、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３阻害活性は、ＪＡＫ活性を５０％抑制する被験化合物の濃度をＩＣ５０として算出した。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３阻害試験における被験化合物のＩＣ５０（ｎＭ）を表６に示す。
【０２３６】
【表１１】

【０２３７】
【表１２】

【０２３８】
表６に示すように、本発明の化合物はＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３阻害試験において強い阻害作用を示した。実施例１１，１２，２５，２６，２７，３６，３７，３８，４０，４４，５０，５１，５２，５３，５４，５５，５６，５７，５９及び６０の化合物は、特に強い阻害作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２３９】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表されるアザインドール誘導体、又はその製薬学的に許容される塩は、癌疾患、臓器移植における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の治療薬又は予防薬として利用しうる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
−Ｘ１----Ｘ２−は、−ＮＲ４ＣＯ−、−Ｎ＝ＣＲ５−又は−Ｓ−ＣＯ−を表し、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７を表し、ここにおいて該Ｃ１−６アルキル、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニル、該Ｃ１−６アルコキシ及び該Ｃ３−８シクロアルキルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ０は、水素原子、ハロゲン原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１０Ｒ１１を表し、ここにおいて該Ｃ１−６アルキルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＮＲ１２Ｒ１３、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３及び−ＮＲ１２ＣＯＲ１３からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、水素原子、又はフッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｙは、１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキレン（該基の１個のメチレンは、１個のＣ３−６シクロアルカン−１，１−イレンで置き換えられていてもよい）を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、該Ｃ２−６アルケニル、該Ｃ２−６アルキニル、該Ｃ１−６アルコキシ及び該Ｃ３−８シクロアルキルは、フッ素原子、水酸基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ０が、水素原子である、
請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙが、メチル及びエチルからなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の基で置換されていてもよいメチレン、又はＣ３−６シクロアルカン−１，１−イレンである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ又は−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて該Ｃ１−６アルコキシは、フッ素原子、水酸基、カルボキシル、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環を表し、ここにおいて該Ｃ２−６アルケニル及び該Ｃ３−８シクロアルキルは、フッ素原子、水酸基、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、飽和脂肪族へテロ環、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及び−ＣＯ−飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく（該飽和脂肪族へテロ環を含む基は、１〜３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、フッ素で置換されてもよいＣ１−６アルキル、フッ素で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルで置換されていてもよい飽和脂肪族へテロ環からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
−Ｘ１----Ｘ２−が、−Ｎ＝ＣＲ５−であり、Ｒ５が、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、ここにおいて、該Ｃ１−６アルキルは、フッ素原子、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、−ＮＲ１２Ｒ１３、飽和脂肪族へテロ環及び−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
−Ｘ１----Ｘ２−が、−ＮＲ４ＣＯ−である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
−Ｘ１----Ｘ２−が、−Ｓ−ＣＯ−である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患に対する治療薬。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする癌疾患に対する治療薬。
【公開番号】特開２０１２−１２３３２（Ｐ２０１２−１２３３２Ａ）
【公開日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５０２１２（Ｐ２０１０−１５０２１２）
【出願日】平成２２年６月３０日（２０１０．６．３０）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】

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