新規チロシンキナーゼ阻害剤
【課題】選択的ＡＬＫ活性阻害剤と、該化合物を含む組成物と、哺乳類におけるＡＬＫ活性または発現により特徴づけられる疾病または症状の処置または予防のために該化合物を用いる方法の提供。
【解決手段】下記化合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物、もしくはプロドラッグ。
[式中、Ｒ１は、ヘテロ環置換アルキルなど、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシなど、Ｒ４は芳香環置換アルキルなど、Ｗは、Ｏ、Ｓなどを表す。]
【解決手段】下記化合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物、もしくはプロドラッグ。
[式中、Ｒ１は、ヘテロ環置換アルキルなど、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシなど、Ｒ４は芳香環置換アルキルなど、Ｗは、Ｏ、Ｓなどを表す。]
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物、もしくはプロドラッグであって、
【化１】
式中：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｅであり、式中
Ｒｅは水素または低級アルキルから選ばれ；
またはＷは任意に置換されたメチレン基を形成する２つの水素原子の炭素原子に対する結合を表し
【化２】
式中
Ｒｆは水素または低級アルキルから選ばれ；
Ｒ４は
【化３】
であり、
式中Ｒａは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒｂは低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、ジ−低級アルキルアミノメチル、またはヘテロシクリルアミノメチルであり；
Ｒｃは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれ；
Ｒｄは水素、または低級アルキルから選ばれ；および
Ｒ１は、任意に置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アルキルアミノシクロアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノシクロアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、式中該置換基は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミジノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ヒドロキシ、シアノ、１級、２級または３級アミノ、ハロ、アジド、低級アルコキシアルキル、シアノアルキル、アジドアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、メタンスルホニルアルキル、１級、２級または３級アミノ−アルキル、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニルから選ばれる、化合物。
【請求項２】
式中Ｒ２およびＲ３は水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中Ｗが、メチレン基を形成する、２つの水素原子の炭素原子への結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中Ｒａは任意に置換されたチエニルまたはフェニルであって、該任意の置換基はアルキル、アルコキシまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中Ｒａは任意に置換されたチエニルまたはフェニルであって、該任意の置換基はメチル、メトキシまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中Ｒａは２−チエニル、フェニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニルまたは２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中ＲｃおよびＲｄは水素またはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中Ｒｂはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中Ｒｂ はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中Ｒ１は以下の基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
【化２０７】
式中：
Ｒ１３は水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシアルキル、シアノアルキル、アジドアルキル、ニトロアルキル、ケトアルキル、メタンスルホニルアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、ジ−（低級アルキル）アミノアルキル、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選ばれ；
Ｒ１５は水素、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアルキル、低級アルコキシアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、およびジ−（低級アルキル）アミノアルキルから選ばれ；
ａは０〜４の整数であり；および
ｔ，ｕ、ｖは独立して０〜５の整数である。
【請求項１１】
式中、Ｒ１は以下の基より成るから群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
【化２０８】
【化２０９】
【請求項１２】
前記結合間の前記Ｒ１メチレン鎖および前記ヘテロ原子が、１つ以上の水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシアミド、またはスルホンアミドにより任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１メチレン基は、ＯおよびＳ、ＮＲ＊＊＊、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２から選ばれるヘテロ原子により任意に置換され、式中Ｒ＊＊＊は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、およびジ−（低級アルキル）アミノアルキルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ１環が、低級アルキルまたはヘテロアルキル基により任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２１０】
【請求項１６】
前記化合物が以下の基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
【化２１１】
【化２１２】
【化２１３】
【化２１４】
【化２１５】
【化２１６】
【化２１７】
【化２１８】
【化２１９】
【化２２０】
【化２２１】
【化２２２】
【化２２３】
【化２２４】
【化２２５】
【化２２６】
【請求項１７】
１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体、および請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１８】
チロシンキナーゼを、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物のチロシンキナーゼ活性調節に有効な量と接触させる工程を含む、チロシンキナーゼ活性の調節方法。
【請求項１９】
前記チロシンキナーゼが、Ａｌｋ、Ａｘｌ、ＣＳＦＲ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＡ２、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲＲ、Ｋｉｔ，ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｍｅｔ，Ｍｅｒ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、Ｒｏｎ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣからなる群から選ばれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記チロシンキナーゼがＡｌｋ、Ａｘｌ、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記チロシンキナーゼがＡｌｋである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
チロシンキナーゼ活性に関連する症状または疾患を治療または予防する方法であって、被験体に請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記チロシンキナーゼ活性がＡｌｋ活性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記症状または疾患が、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、乳癌、神経芽細胞腫、およびグリア芽腫からなる群から選ばれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
チロシンキナーゼを、請求項１〜１６に記載のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、チロシンキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２６】
前記チロシンキナーゼ活性がＡｌｋ活性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
選択的Ａｌｋ阻害剤である、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物、もしくはプロドラッグであって、
【化１】
式中：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｅであり、式中
Ｒｅは水素または低級アルキルから選ばれ；
またはＷは任意に置換されたメチレン基を形成する２つの水素原子の炭素原子に対する結合を表し
【化２】
式中
Ｒｆは水素または低級アルキルから選ばれ；
Ｒ４は
【化３】
であり、
式中Ｒａは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒｂは低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、ジ−低級アルキルアミノメチル、またはヘテロシクリルアミノメチルであり；
Ｒｃは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれ；
Ｒｄは水素、または低級アルキルから選ばれ；および
Ｒ１は、任意に置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アルキルアミノシクロアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノシクロアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、式中該置換基は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミジノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ヒドロキシ、シアノ、１級、２級または３級アミノ、ハロ、アジド、低級アルコキシアルキル、シアノアルキル、アジドアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、メタンスルホニルアルキル、１級、２級または３級アミノ−アルキル、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニルから選ばれる、化合物。
【請求項２】
式中Ｒ２およびＲ３は水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中Ｗが、メチレン基を形成する、２つの水素原子の炭素原子への結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中Ｒａは任意に置換されたチエニルまたはフェニルであって、該任意の置換基はアルキル、アルコキシまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中Ｒａは任意に置換されたチエニルまたはフェニルであって、該任意の置換基はメチル、メトキシまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中Ｒａは２−チエニル、フェニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニルまたは２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中ＲｃおよびＲｄは水素またはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中Ｒｂはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中Ｒｂ はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中Ｒ１は以下の基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
【化２０７】
式中：
Ｒ１３は水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシアルキル、シアノアルキル、アジドアルキル、ニトロアルキル、ケトアルキル、メタンスルホニルアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、ジ−（低級アルキル）アミノアルキル、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選ばれ；
Ｒ１５は水素、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアルキル、低級アルコキシアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、およびジ−（低級アルキル）アミノアルキルから選ばれ；
ａは０〜４の整数であり；および
ｔ，ｕ、ｖは独立して０〜５の整数である。
【請求項１１】
式中、Ｒ１は以下の基より成るから群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
【化２０８】
【化２０９】
【請求項１２】
前記結合間の前記Ｒ１メチレン鎖および前記ヘテロ原子が、１つ以上の水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシアミド、またはスルホンアミドにより任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１メチレン基は、ＯおよびＳ、ＮＲ＊＊＊、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２から選ばれるヘテロ原子により任意に置換され、式中Ｒ＊＊＊は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、およびジ−（低級アルキル）アミノアルキルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ１環が、低級アルキルまたはヘテロアルキル基により任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２１０】
【請求項１６】
前記化合物が以下の基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
【化２１１】
【化２１２】
【化２１３】
【化２１４】
【化２１５】
【化２１６】
【化２１７】
【化２１８】
【化２１９】
【化２２０】
【化２２１】
【化２２２】
【化２２３】
【化２２４】
【化２２５】
【化２２６】
【請求項１７】
１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体、および請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１８】
チロシンキナーゼを、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物のチロシンキナーゼ活性調節に有効な量と接触させる工程を含む、チロシンキナーゼ活性の調節方法。
【請求項１９】
前記チロシンキナーゼが、Ａｌｋ、Ａｘｌ、ＣＳＦＲ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥｐｈＢ４、ＥｐｈＡ２、ＥＧＦＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲＲ、Ｋｉｔ，ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｍｅｔ，Ｍｅｒ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、Ｒｏｎ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣからなる群から選ばれる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記チロシンキナーゼがＡｌｋ、Ａｘｌ、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記チロシンキナーゼがＡｌｋである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
チロシンキナーゼ活性に関連する症状または疾患を治療または予防する方法であって、被験体に請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記チロシンキナーゼ活性がＡｌｋ活性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記症状または疾患が、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、乳癌、神経芽細胞腫、およびグリア芽腫からなる群から選ばれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
チロシンキナーゼを、請求項１〜１６に記載のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、チロシンキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２６】
前記チロシンキナーゼ活性がＡｌｋ活性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
選択的Ａｌｋ阻害剤である、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【公開番号】特開２０１３−８２７４４（Ｐ２０１３−８２７４４Ａ）
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−６９２２（Ｐ２０１３−６９２２）
【出願日】平成２５年１月１８日（２０１３．１．１８）
【分割の表示】特願２０１１−５００８０１（Ｐ２０１１−５００８０１）の分割
【原出願日】平成２１年３月１８日（２００９．３．１８）
【出願人】（５１０２５２５３１）ケムブリッジ・コーポレーション (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年１月１８日（２０１３．１．１８）
【分割の表示】特願２０１１−５００８０１（Ｐ２０１１−５００８０１）の分割
【原出願日】平成２１年３月１８日（２００９．３．１８）
【出願人】（５１０２５２５３１）ケムブリッジ・コーポレーション (2)
【Ｆターム（参考）】
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