新規粘着剤、ならびにそれを用いた粘着テープおよび経皮吸収型製剤
【課題】皮膚接着性が良好で、凝集力不足による糊残りがなく、皮膚刺激性も低い粘着剤を提供すること、ならびに、粘着剤層に含有させた薬物の安定性や放出性が良好な経皮吸収型製剤を提供すること。
【解決手段】以下の成分（ａ）〜（ｃ）を共重合成分として有する共重合体の架橋物を含有してなる粘着剤。
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル
（ｂ）アセトアセチル基を含有するビニルモノマー
（ｃ）アルコキシル基含有モノマー、カルボン酸ビニルエステル類、ビニルエーテル類、窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー
【解決手段】以下の成分（ａ）〜（ｃ）を共重合成分として有する共重合体の架橋物を含有してなる粘着剤。
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル
（ｂ）アセトアセチル基を含有するビニルモノマー
（ｃ）アルコキシル基含有モノマー、カルボン酸ビニルエステル類、ビニルエーテル類、窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な粘着剤に関する。本発明はまた、それを用いた粘着テープ、より詳細には、皮膚の保護や各種医療用具の固定などを意図して皮膚に貼付する医療用粘着テープに関する。本発明はさらに、該粘着剤を粘着剤層に用いた経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の保護や各種医療用具の固定の目的で皮膚に貼付し用いる医療用粘着テープや、皮膚を通して薬物を生体内に投与する目的で皮膚に貼付される経皮吸収型製剤（例えば、経皮吸収テープ製剤）の粘着剤層には、皮膚に貼付する際に充分な粘着力を持ち、かつ使用後には皮膚表面を汚染する（糊残りやベタツキなど）ことなく剥離除去できる性質を有することが求められる。
【０００３】
経皮吸収型製剤は、薬物を経皮的に投与するために吸収促進剤を必要とすることがある。吸収促進剤は一般的に、種々あるなかでも、液状のものが多く、吸収促進剤として多量の液状成分を粘着剤層に含有させることで薬物の皮膚への浸透を増強することが可能となっている。しかし、粘着剤層の液状成分含有量を多くすると経皮吸収型製剤の特性として必要とされる凝集力が低くなってしまい、上述したような皮膚表面の糊残りが起きてしまう。
このような粘着剤層の凝集力の低下への対処法として、使用する粘着剤に適当な架橋処理を施して凝集力の向上を図るなど、様々な架橋処理が従来から試みられている。
【０００４】
粘着剤の架橋処理として、紫外線照射や電子線照射など放射線照射による物理的架橋や、有機過酸化物、多官能イソシアネート、エポキシ化合物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物などの架橋剤を用いた化学的架橋などが行なわれている。
上記の架橋処理のうち、放射線照射や有機過酸化物、多官能イソシアネート、エポキシ化合物を用いた場合には、粘着剤の性質や添加物の種類によって架橋反応が全く起こらなかったり架橋効率が大きく低下したりすることがある。またこれらの架橋処理を経皮吸収型製剤に用いる場合、架橋反応は起こるものの薬物の分解物が生成してしまうことがある。
【０００５】
金属アルコラートや金属キレート化合物といった金属架橋剤を用いると、このような問題を生じることなく架橋処理が可能であることが知られている。
金属アルコラートや金属キレート化合物を医療用粘着テープおよびテープ製剤の架橋剤として用いた例は特許文献１〜５などに開示されている。これらの文献に記載の方法によれば、カルボキシル基および／または水酸基を含有する粘着剤ポリマーに、金属アルコラートや金属キレート化合物を添加すると凝集力が向上する。これはカルボキシル基および／または水酸基と金属とが結合して粘着剤ポリマー間に架橋構造が形成されたことによると考えられる。しかしながら、本願発明者らが検討したところ、カルボキシル基を用いた粘着剤は、皮膚に刺激を与える場合があり、また、薬物を含有させた場合は薬物の安定性に重大な影響を与える場合や薬物放出性に影響を与える場合があった。
一方、水酸基を持つ粘着剤は上記に述べたような影響は少ないが、金属アルコラートや金属キレート化合物による架橋の効率が悪く、適度な凝集力が得られ難いといった欠点があった。このため、例えば特許文献２にはカルボキシル基および／または水酸基の使用量を大きく減少させた粘着剤が開示されているが、官能基を減量した粘着剤で実用的な凝集力を得るためには架橋剤の量の大幅な増加が必要となる。しかしながら、架橋剤量の大幅な増加は、粘着剤に薬物を含有させる場合には含有薬物の安定性に影響を与えることがあり好ましくない。
【特許文献１】特開平３−２２０１２０号公報
【特許文献２】特開平４−１５０８６５号公報
【特許文献３】特開平４−２３０２１２号公報
【特許文献４】特開平７−０６９８６９号公報
【特許文献５】国際公開第９８／３０２１０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は皮膚接着性が良好で、凝集力不足による糊残りがなく、皮膚刺激性も低い粘着剤を提供することにある。また、本発明のさらなる目的は、粘着剤層に含有させた薬物の安定性や放出性が良好な経皮吸収型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、カルボキシル基や水酸基に代わってアセトアセチル基を粘着剤の架橋点とすることで上記に述べた問題を解決することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
〔１〕 以下の成分（ａ）〜（ｃ）を共重合成分として有する共重合体の架橋物を含有してなる粘着剤。
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル
（ｂ）アセトアセチル基を含有するビニルモノマー
（ｃ）アルコキシル基含有モノマー、カルボン酸ビニルエステル類、ビニルエーテル類、窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー
〔２〕 共重合体における成分（ａ）の含有率が５０重量％〜９９．８重量％であり、成分（ｂ）の含有率が０．１重量％〜３０重量％であり、成分（ｃ）の含有率が０．１重量％〜４９．９重量％である、上記〔１〕に記載の粘着剤。
〔３〕 共重合体と相溶し得る可塑剤をさらに含有し、共重合体と可塑剤との重量比が１：０．１〜１：２である、上記〔１〕または〔２〕に記載の粘着剤。
〔４〕 上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の粘着剤を含む粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成されている粘着テープ。
〔５〕 医療用のものである、上記〔４〕に記載の粘着テープ。
〔６〕 上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の粘着剤を含む粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成され、かつ、該粘着剤層に経皮的に投与可能な薬物を含有させてなる、経皮吸収型製剤。
〔７〕 テープ状の形態である、上記〔６〕に記載の経皮吸収型製剤。
【発明の効果】
【０００８】
粘着剤の架橋点としてアセトアセチル基を用いる本発明の粘着剤は、良好な皮膚接着性と凝集力とを保持しつつ皮膚刺激性が低いため、粘着テープ（特に医療用途の粘着テープ）の粘着剤層に用いることにより、従来よりも優れた粘着テープを提供する。さらに本発明の粘着剤を経皮吸収型製剤の粘着剤層に用いた場合、従来に比べ薬物安定性に優れた経皮吸収型製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の粘着剤は、以下の成分（ａ）〜（ｃ）を共重合成分として有する共重合体（以下、本発明の共重合体と称することもある）を架橋してなる粘着剤である。
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル
（ｂ）アセトアセチル基を含有するビニルモノマー
（ｃ）アルコキシル基含有モノマー、カルボン酸ビニルエステル類、ビニルエーテル類、窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー。
【００１０】
本発明の共重合体中の成分（ａ）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が４〜１８、特に４〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。炭素数が３以下や１９以上であると、粘着テープとして用いるのに良好なタックを得るための充分に低いガラス転移温度を持つ粘着剤を得ることが難しくなる。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルの具体例としては、アルキル鎖が、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなどの直鎖アルキル基や分岐アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらのうちでも、常温で粘着性を与えるためにガラス転移温度を低下させるモノマーの使用が好適であり、アルキル基の炭素数が４〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。具体的には、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどが好ましく、中でもホモポリマーが充分に低いガラス転移温度（−７０℃）を持っていること、および入手の容易さの理由からアクリル酸２−エチルヘキシルが最も好ましい。上述したような本発明で使用するホモポリマーのガラス転移温度は好ましくは−８０℃〜−４０℃、特に好ましくは−７０℃〜−５０℃である。
【００１１】
本発明の共重合体中の上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有率は少なくとも５０重量％以上とするのが好ましい。５０重量％未満であると、粘着剤として用いるためのタックが失われる場合があるため好ましくない。より良好なタックを得るためには（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有率は７０重量％以上であることがより好ましい。
また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有率があまりに大きいと、得られる共重合体の物性がその単独のポリマーの物性に近くなり有用な粘着剤とはなり得ないので、後述する他の共重合成分（ｂ）および（ｃ）を含有させ変性する必要がある。従って、本発明の共重合体中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有率は９９．８重量％以下であるのが好ましく、９５重量％以下であることがより好ましい。
【００１２】
本発明では、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合する第二のモノマー（成分（ｂ））として、アセトアセチル基含有ビニルモノマーを用いる。該ビニルモノマーのアセトアセチル基は架橋に寄与する。アセトアセチル基含有ビニルモノマーの具体例としては、アセト酢酸ビニル、アセト酢酸アリルエステル、ジアセト酢酸アリルエステル、アセトアセトキシエチルメタクリレート、アセトアセトキシエチルアクリレート、アセトアセトキシプロピルメタクリレート、アセトアセトキシプロピルアクリレート、（２−アセトアセトキシプロピル）アリルエーテルなどが挙げられる。本発明の共重合体中のアセトアセチル基含有ビニルモノマーの含有率は０．１重量％〜３０重量％の範囲であることが好ましい。０．１重量％未満であると架橋点が少なすぎるため充分な凝集力が得られなくなる。また、３０重量％を超えると本発明の共重合体のタックが失われる場合がある。より良好なタックを得るためにアセトアセチル基含有ビニルモノマーの含有率は０．５重量％〜１５重量％が好ましく、１重量％〜５重量％がより好ましい。
【００１３】
上記の成分（ａ）および（ｂ）以外に、本発明の共重合体中に成分（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー（成分（ｃ））を含有させる。これは粘着テープや経皮吸収型製剤の粘着力および凝集力の調整や薬物の溶解性および放出性の調整のために用いるものである。本発明の共重合体中の成分（ｃ）の含有率は０．１重量％〜４９．９重量％の範囲であることが好ましい。０．１重量％未満であると成分（ｃ）を含有させた効果が十分には発揮されない。また、４９．９重量％を超えると共重合体のタックや粘着力が低下する傾向を示す。
成分（ｃ）のビニルモノマーとしては、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステルや（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステルなどのアルコキシル基含有モノマー、酢酸ビニルやプロピオン酸ビニルなどのカルボン酸ビニルエステル類、メチルビニルエーテルやエチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類、１−ビニル−２−ピロリドン、１−ビニルカプロラクタム、２−ビニル−２−ピペリドン、１−ビニルイミダゾールなどの窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体を用いる。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
本発明の粘着剤は、架橋剤としてチタン、ジルコニウム、亜鉛およびアルミニウムから選ばれる少なくとも１種の金属のアルコラートまたはキレート化合物を用いて化学的に架橋されていることが好ましい。なかでも反応性や取り扱い性の観点から、チタン、ジルコニウム、亜鉛またはアルミニウムのアルコラートあるいは金属キレート化合物が架橋剤として特に好ましい。これらの架橋剤は塗工、乾燥までは溶液の増粘現象を起こさず、極めて作業性に優れている。本発明の粘着剤中の架橋剤の含有率は本発明の共重合体に対し、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜２重量％程度である。
【００１５】
上記架橋剤によってゲル化された粘着剤のゲル分率は、５０重量％〜８５重量％であることが好ましく、６０重量％〜８０重量％であることがより好ましい。粘着剤のゲル分率が５０重量％未満であると、粘着剤に充分な凝集力が付与できず、剥離時に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現する傾向にある。また粘着剤のゲル分率が８５重量％を超えると、凝集力は大きいが充分な皮膚粘着力が得られなくなる傾向にある。
【００１６】
本発明の粘着剤には本発明の共重合体と相溶する可塑剤を更に添加してもよい。この成分の添加は粘着剤を可塑化させてソフト感を付与し、本発明の粘着剤を粘着剤層として用いた場合に、粘着テープや経皮吸収型製剤などを皮膚から剥離する時の皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性を低減させ得るものである。
従って可塑剤は、可塑化作用を有するものであればいずれのものでも用いることができるが、本発明の粘着剤に薬物を含有させる場合には、経皮吸収性を向上させるため、吸収促進作用を有するものを用いることが好ましい。
【００１７】
本発明における好ましい可塑剤としては、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンのような油脂類、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドンのような有機溶剤類、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルのような液状の界面活性剤類、ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、ジエチルセバケートのような可塑剤類、流動パラフィンのような炭化水素類、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチルなどの脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、プロビレングリコール脂肪酸エステル、エトキシ化ステアリルアルコール、ピロリドンカルボン酸脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらはいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
本発明の共重合体に対する可塑剤の配合割合は、重量比で１：０．１〜１：２、皮膚刺激の観点からは好ましくは１：０．４〜１：２、更に好ましくは１：０．６〜１：２であり、粘着物性を損なわない範囲で可塑剤をなるべく多く含有させることが好ましい。
【００１８】
本発明の粘着剤を含む粘着剤層を支持体上に設けて粘着テープ（特に、医療用粘着テープ）とすることができる。また、本発明の粘着剤を含む粘着剤層に薬物を含有させることによって経皮吸収型製剤（特に、経皮吸収テープ製剤）とすることができる。
【００１９】
支持体としては、特に限定されないが、粘着剤層に含有される成分が支持体を通って背面から失われて含量低下を起こさないもの、即ち粘着剤層含有成分不透過性の材質から構成されるものが好ましい。
【００２０】
支持体の具体例としては、ポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン（登録商標）、金属箔などの単独フィルム、およびこれらのラミネートフィルムなどが挙げられる。
これらのうち、支持体と粘着剤層との間の接着性（投錨性）を向上させるために、支持体を上記材質からなる無孔シートと多孔シートとのラミネートシートとし、多孔シート側に粘着剤層を形成することが好ましい。
このような多孔シートとしては、支持体と粘着剤層との間の投錨性が向上するものであれば特に限定されないが、例えば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシートなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔シートの厚みは投錨性向上および粘着剤層の柔軟性を考慮すると１０〜５００μｍの範囲が好ましい。
また、多孔シートとして織布や不織布を用いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ２、好ましくは８〜２０ｇ／ｍ２とすることが投錨力向上の点からは好ましい。
【００２１】
経皮吸収型製剤とする場合に粘着剤層に含有させる経皮的に投与可能な薬物は所望の目的によって適宜選択される。含有させる薬物の例としては、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、睡眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、性ホルモン、制吐剤、鎮咳剤などの種類の薬物であって、経皮投与可能な薬物が挙げられる。なかでも、本発明の粘着剤の特徴から、カルボキシル基および／または水酸基を含有する粘着剤中では薬物の安定性が極端に低下してしまうような薬物の経皮吸収型製剤を作製する場合に、本発明の粘着剤は特に好ましく用いることができる。
【００２２】
これらの薬物の含有量は薬物の種類や投与目的に応じて適宜設定することができるが、通常粘着剤層に１重量％〜４０重量％、好ましくは３重量％〜３０重量％程度含有させる。選択した薬剤によっても異なるため一義的には言えないが、一般に１重量％未満の場合は治療に有効な量の放出が期待できず、また、４０重量％を超えると治療効果に限界が生じると共に経済的に不利である。
【００２３】
本発明の粘着テープおよび経皮吸収型製剤の製造方法は特に限定されず、当分野で慣用されている手法を用いることができる。例えば、経皮吸収型製剤の一実施態様である経皮吸収テープ製剤を例に具体的に説明すると、本発明の共重合体、可塑剤、薬物の順で溶媒に溶解または分散させ、最後に架橋剤を添加した溶液または分散液を保護用の剥離シート上に塗布し、乾燥して剥離シートの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に形成させることによって製造することができる。また、上記溶液または分散液を支持体の少なくとも片面に塗布し、乾燥して粘着剤層を支持体表面に形成させる方法によっても製造することができる。該粘着剤層の厚みは通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは１５μｍ〜１５０μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜１００μｍである。
また上記の方法で粘着テープや経皮吸収型製剤を製造した後、架橋反応を完了させるため、また粘着剤層と支持体の投錨性を向上する目的で、室温以上の温度でエージングを行ってもよい。エージング温度は通常２５℃〜８０℃の範囲であり、好ましくは４０℃〜７０℃の範囲である。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を示し本発明を更に具体的に説明するが、この実施例に本発明は何ら限定されない。なお特に断りのない限り以下において部および％はそれぞれ、重量部および重量％を示す。
【００２５】
〈粘着テープ（医療用粘着テープ）〉
実施例１
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２２部、２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート（２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ａ−１を調製した。
共重合体Ａ−１固形分５０部にミスチリン酸イソプロピル５０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−１固形分重量に対して０．４％のエチルアセトアセテートアルミニウムジゾイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
得られた溶液を剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（７５μｍ）に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層にポリエステル不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）とポリエチレンテレフタレートフィルム（２μｍ）をラミネートした支持体の不織布側を貼り合わせた後、アルミ包材で密封して７０℃で２４時間放置し、粘着テープを得た。
【００２６】
実施例２
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２０部、２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート（２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）５部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ａ−２を調製した。
共重合体Ａ−２固形分５０部にミリスチン酸イソプロピル５０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−２固形分重量に対して０．３％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例１と同様にして粘着テープを得た。
【００２７】
比較例１
エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを加えなかった以外は実施例１と同様にして粘着テープを得た。
【００２８】
比較例２
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２２部、アクリル酸３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ｂ−１を調製した。
共重合体Ｂ−１固形分５０部にミリスチン酸イソプロピル５０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。
この溶液に共重合体Ｂ−１固形分重量に対して０．３％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例１と同様にして粘着テープを得た。
【００２９】
〈経皮吸収型製剤（経皮吸収テープ製剤）〉
実施例３
実施例１に従い調製した共重合体Ａ−１固形分４５部にミリスチン酸イソプロピル４５部、ジアゼパム１０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−１固形分重量に対して０．４％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート（ＡＬＣＨ）を１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
得られた溶液を剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（７５μｍ）に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層にポリエステル不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）とポリエチレンテレフタレートフィルム（２μｍ）をラミネートした支持体の不織布側を貼り合わせた後、アルミ包材で密封して７０℃で２４時間放置し、経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３０】
実施例４
共重合体Ａ−１を実施例２に従い調製した共重合体Ａ−２に変え、０．４％ではなく０．３％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを添加した以外は実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３１】
実施例５
可塑剤をミリスチン酸イソプロピルからセバシン酸ジエチル（添加量は変更せず）に変えた以外は実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３２】
実施例６
可塑剤をミリスチン酸イソプロピルからセバシン酸ジエチル（添加量は変更せず）に変えた以外は実施例４と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３３】
実施例７
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７２部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート（２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ａ−３を調製した。
共重合体Ａ−３固形分４５部にミリスチン酸イソプロピル４５部、ジアゼパム１０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。
この溶液に共重合体Ａ−３固形分重量に対して０．４％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート（ＡＬＣＨ）を１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３４】
実施例８
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７２部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート（２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ａ−４を調製した。
共重合体Ａ−４固形分９５部にフルラゼパム５部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−４固形分重量に対して０．１％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３５】
比較例３
共重合体をＡ−１ではなく比較例２に従い調製したＢ−１に変えた以外は実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３６】
比較例４
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２０部、メタクリル酸ヒドロキシエチルエステル１０部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ｂ−２を調製した。
共重合体Ｂ−２固形分４５部にミリスチン酸イソプロピル４５部、ジアゼパム１０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ｂ−２固形分重量に対して０．５％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３７】
比較例５
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７２部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、アクリル酸３部、酢酸エチル２３３部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ｂ−３を調製した。
共重合体Ｂ−３固形分４５部にミリスチン酸イソロピル４５部、ジアゼパム１０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。
この溶液に共重合体Ｂ−３固形分重量に対して０．４％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート（ＡＬＣＨ）を１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３８】
比較例６
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７２部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、アクリル酸３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ｂ−４を調製した。
共重合体Ｂ−４固形分９５部にフルラゼパム５部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−４固形分重量に対して０．２％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３９】
試験例
＜ゲル分率の測定＞
実施例および比較例の各サンプルを２５ｃｍ２に裁断して粘着剤層の重量（Ｗ１）を測定した。次にそのサンプルをテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）多孔質膜（日東電工製、商品名：テミッシュ）に貼り付け、１００ｍｌの酢酸エチルに７２時間浸漬した。サンプルを酢酸エチルから取り出し、乾燥させた後の粘着剤層の重量（Ｗ２）を測定し、下記式によってゲル分率を算出した。
ゲル分率（％）＝（Ｗ２×１００）／（Ｗ１×Ａ／Ｂ）
式中、Ａ＝（粘着剤＋架橋剤）の重量、Ｂ＝（粘着剤＋可塑剤＋架橋剤）の重量
＜粘着力＞
フェノール樹脂板に幅２４ｍｍ、長さ５０ｍｍのサイズに裁断したサンプルを貼付し、荷重８５０ｇのローラーを１往復させて密着させた後、２３℃、６０％ＲＨの条件下３０分放置した後、１８０°方向に３００ｍｍ／分の速さで剥離させその剥離力を測定した。
またサンプルの粘着剤が充分な凝集力を有していることを確認するため、測定後のフェノール樹脂板における糊残りの有無を見た。
＜薬物残存率＞
実施例および比較例の経皮吸収テープ製剤の各サンプルを２５ｃｍ２に裁断した後、メタノールで薬物を抽出し、高速液体クロマトグラフィーを用いて粘着剤中の薬物量を測定し、この含量を初期値とした。各サンプルを遮光包材で密封し５０℃で１ヶ月保存し、この保存品を用いて初期値の測定時と同様にして粘着剤中の薬物量を測定し、残存量を次式から計算した。
残存量（％）＝｛保存後の薬物含量（ｇ）／初期の薬物含量（ｇ）}×１００
【００４０】
実施例および比較例の組成等とともに試験例の結果を表１および表２に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
表中各記号はそれぞれ下記の化合物を表す。
２ＥＨＡ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル
２ＭＥＡ アクリル酸２−メトキシエチルエステル
ＶＡｃ 酢酸ビニル
ＡｃＡｃ ２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート
ＡＡ アクリル酸
ＨＥＭＡ メタクリル酸ヒドロキシエチルエステル
ＡＬＣＨ エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート
ＶＰ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン
ＩＰＭ ミリスチン酸イソプロピル
ＤＥＳ セバシン酸ジエチル
【００４４】
表１および表２から明らかなように本発明の粘着テープおよび経皮吸収テープ製剤は比較例のものに比べ、良好な接着性と凝集力を示し、薬物の安定性も良好であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な粘着剤に関する。本発明はまた、それを用いた粘着テープ、より詳細には、皮膚の保護や各種医療用具の固定などを意図して皮膚に貼付する医療用粘着テープに関する。本発明はさらに、該粘着剤を粘着剤層に用いた経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の保護や各種医療用具の固定の目的で皮膚に貼付し用いる医療用粘着テープや、皮膚を通して薬物を生体内に投与する目的で皮膚に貼付される経皮吸収型製剤（例えば、経皮吸収テープ製剤）の粘着剤層には、皮膚に貼付する際に充分な粘着力を持ち、かつ使用後には皮膚表面を汚染する（糊残りやベタツキなど）ことなく剥離除去できる性質を有することが求められる。
【０００３】
経皮吸収型製剤は、薬物を経皮的に投与するために吸収促進剤を必要とすることがある。吸収促進剤は一般的に、種々あるなかでも、液状のものが多く、吸収促進剤として多量の液状成分を粘着剤層に含有させることで薬物の皮膚への浸透を増強することが可能となっている。しかし、粘着剤層の液状成分含有量を多くすると経皮吸収型製剤の特性として必要とされる凝集力が低くなってしまい、上述したような皮膚表面の糊残りが起きてしまう。
このような粘着剤層の凝集力の低下への対処法として、使用する粘着剤に適当な架橋処理を施して凝集力の向上を図るなど、様々な架橋処理が従来から試みられている。
【０００４】
粘着剤の架橋処理として、紫外線照射や電子線照射など放射線照射による物理的架橋や、有機過酸化物、多官能イソシアネート、エポキシ化合物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、多官能性化合物などの架橋剤を用いた化学的架橋などが行なわれている。
上記の架橋処理のうち、放射線照射や有機過酸化物、多官能イソシアネート、エポキシ化合物を用いた場合には、粘着剤の性質や添加物の種類によって架橋反応が全く起こらなかったり架橋効率が大きく低下したりすることがある。またこれらの架橋処理を経皮吸収型製剤に用いる場合、架橋反応は起こるものの薬物の分解物が生成してしまうことがある。
【０００５】
金属アルコラートや金属キレート化合物といった金属架橋剤を用いると、このような問題を生じることなく架橋処理が可能であることが知られている。
金属アルコラートや金属キレート化合物を医療用粘着テープおよびテープ製剤の架橋剤として用いた例は特許文献１〜５などに開示されている。これらの文献に記載の方法によれば、カルボキシル基および／または水酸基を含有する粘着剤ポリマーに、金属アルコラートや金属キレート化合物を添加すると凝集力が向上する。これはカルボキシル基および／または水酸基と金属とが結合して粘着剤ポリマー間に架橋構造が形成されたことによると考えられる。しかしながら、本願発明者らが検討したところ、カルボキシル基を用いた粘着剤は、皮膚に刺激を与える場合があり、また、薬物を含有させた場合は薬物の安定性に重大な影響を与える場合や薬物放出性に影響を与える場合があった。
一方、水酸基を持つ粘着剤は上記に述べたような影響は少ないが、金属アルコラートや金属キレート化合物による架橋の効率が悪く、適度な凝集力が得られ難いといった欠点があった。このため、例えば特許文献２にはカルボキシル基および／または水酸基の使用量を大きく減少させた粘着剤が開示されているが、官能基を減量した粘着剤で実用的な凝集力を得るためには架橋剤の量の大幅な増加が必要となる。しかしながら、架橋剤量の大幅な増加は、粘着剤に薬物を含有させる場合には含有薬物の安定性に影響を与えることがあり好ましくない。
【特許文献１】特開平３−２２０１２０号公報
【特許文献２】特開平４−１５０８６５号公報
【特許文献３】特開平４−２３０２１２号公報
【特許文献４】特開平７−０６９８６９号公報
【特許文献５】国際公開第９８／３０２１０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は皮膚接着性が良好で、凝集力不足による糊残りがなく、皮膚刺激性も低い粘着剤を提供することにある。また、本発明のさらなる目的は、粘着剤層に含有させた薬物の安定性や放出性が良好な経皮吸収型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、カルボキシル基や水酸基に代わってアセトアセチル基を粘着剤の架橋点とすることで上記に述べた問題を解決することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
〔１〕 以下の成分（ａ）〜（ｃ）を共重合成分として有する共重合体の架橋物を含有してなる粘着剤。
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル
（ｂ）アセトアセチル基を含有するビニルモノマー
（ｃ）アルコキシル基含有モノマー、カルボン酸ビニルエステル類、ビニルエーテル類、窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー
〔２〕 共重合体における成分（ａ）の含有率が５０重量％〜９９．８重量％であり、成分（ｂ）の含有率が０．１重量％〜３０重量％であり、成分（ｃ）の含有率が０．１重量％〜４９．９重量％である、上記〔１〕に記載の粘着剤。
〔３〕 共重合体と相溶し得る可塑剤をさらに含有し、共重合体と可塑剤との重量比が１：０．１〜１：２である、上記〔１〕または〔２〕に記載の粘着剤。
〔４〕 上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の粘着剤を含む粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成されている粘着テープ。
〔５〕 医療用のものである、上記〔４〕に記載の粘着テープ。
〔６〕 上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の粘着剤を含む粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成され、かつ、該粘着剤層に経皮的に投与可能な薬物を含有させてなる、経皮吸収型製剤。
〔７〕 テープ状の形態である、上記〔６〕に記載の経皮吸収型製剤。
【発明の効果】
【０００８】
粘着剤の架橋点としてアセトアセチル基を用いる本発明の粘着剤は、良好な皮膚接着性と凝集力とを保持しつつ皮膚刺激性が低いため、粘着テープ（特に医療用途の粘着テープ）の粘着剤層に用いることにより、従来よりも優れた粘着テープを提供する。さらに本発明の粘着剤を経皮吸収型製剤の粘着剤層に用いた場合、従来に比べ薬物安定性に優れた経皮吸収型製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の粘着剤は、以下の成分（ａ）〜（ｃ）を共重合成分として有する共重合体（以下、本発明の共重合体と称することもある）を架橋してなる粘着剤である。
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル
（ｂ）アセトアセチル基を含有するビニルモノマー
（ｃ）アルコキシル基含有モノマー、カルボン酸ビニルエステル類、ビニルエーテル類、窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー。
【００１０】
本発明の共重合体中の成分（ａ）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキル基の炭素数が４〜１８、特に４〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。炭素数が３以下や１９以上であると、粘着テープとして用いるのに良好なタックを得るための充分に低いガラス転移温度を持つ粘着剤を得ることが難しくなる。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルの具体例としては、アルキル鎖が、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなどの直鎖アルキル基や分岐アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらのうちでも、常温で粘着性を与えるためにガラス転移温度を低下させるモノマーの使用が好適であり、アルキル基の炭素数が４〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが好ましい。具体的には、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸シクロへキシル、メタクリル酸シクロへキシルなどが好ましく、中でもホモポリマーが充分に低いガラス転移温度（−７０℃）を持っていること、および入手の容易さの理由からアクリル酸２−エチルヘキシルが最も好ましい。上述したような本発明で使用するホモポリマーのガラス転移温度は好ましくは−８０℃〜−４０℃、特に好ましくは−７０℃〜−５０℃である。
【００１１】
本発明の共重合体中の上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有率は少なくとも５０重量％以上とするのが好ましい。５０重量％未満であると、粘着剤として用いるためのタックが失われる場合があるため好ましくない。より良好なタックを得るためには（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有率は７０重量％以上であることがより好ましい。
また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有率があまりに大きいと、得られる共重合体の物性がその単独のポリマーの物性に近くなり有用な粘着剤とはなり得ないので、後述する他の共重合成分（ｂ）および（ｃ）を含有させ変性する必要がある。従って、本発明の共重合体中の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有率は９９．８重量％以下であるのが好ましく、９５重量％以下であることがより好ましい。
【００１２】
本発明では、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合する第二のモノマー（成分（ｂ））として、アセトアセチル基含有ビニルモノマーを用いる。該ビニルモノマーのアセトアセチル基は架橋に寄与する。アセトアセチル基含有ビニルモノマーの具体例としては、アセト酢酸ビニル、アセト酢酸アリルエステル、ジアセト酢酸アリルエステル、アセトアセトキシエチルメタクリレート、アセトアセトキシエチルアクリレート、アセトアセトキシプロピルメタクリレート、アセトアセトキシプロピルアクリレート、（２−アセトアセトキシプロピル）アリルエーテルなどが挙げられる。本発明の共重合体中のアセトアセチル基含有ビニルモノマーの含有率は０．１重量％〜３０重量％の範囲であることが好ましい。０．１重量％未満であると架橋点が少なすぎるため充分な凝集力が得られなくなる。また、３０重量％を超えると本発明の共重合体のタックが失われる場合がある。より良好なタックを得るためにアセトアセチル基含有ビニルモノマーの含有率は０．５重量％〜１５重量％が好ましく、１重量％〜５重量％がより好ましい。
【００１３】
上記の成分（ａ）および（ｂ）以外に、本発明の共重合体中に成分（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー（成分（ｃ））を含有させる。これは粘着テープや経皮吸収型製剤の粘着力および凝集力の調整や薬物の溶解性および放出性の調整のために用いるものである。本発明の共重合体中の成分（ｃ）の含有率は０．１重量％〜４９．９重量％の範囲であることが好ましい。０．１重量％未満であると成分（ｃ）を含有させた効果が十分には発揮されない。また、４９．９重量％を超えると共重合体のタックや粘着力が低下する傾向を示す。
成分（ｃ）のビニルモノマーとしては、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステルや（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステルなどのアルコキシル基含有モノマー、酢酸ビニルやプロピオン酸ビニルなどのカルボン酸ビニルエステル類、メチルビニルエーテルやエチルビニルエーテルなどのビニルエーテル類、１−ビニル−２−ピロリドン、１−ビニルカプロラクタム、２−ビニル−２−ピペリドン、１−ビニルイミダゾールなどの窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体を用いる。これらは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
本発明の粘着剤は、架橋剤としてチタン、ジルコニウム、亜鉛およびアルミニウムから選ばれる少なくとも１種の金属のアルコラートまたはキレート化合物を用いて化学的に架橋されていることが好ましい。なかでも反応性や取り扱い性の観点から、チタン、ジルコニウム、亜鉛またはアルミニウムのアルコラートあるいは金属キレート化合物が架橋剤として特に好ましい。これらの架橋剤は塗工、乾燥までは溶液の増粘現象を起こさず、極めて作業性に優れている。本発明の粘着剤中の架橋剤の含有率は本発明の共重合体に対し、０．０１重量％〜５重量％、好ましくは０．０１重量％〜２重量％程度である。
【００１５】
上記架橋剤によってゲル化された粘着剤のゲル分率は、５０重量％〜８５重量％であることが好ましく、６０重量％〜８０重量％であることがより好ましい。粘着剤のゲル分率が５０重量％未満であると、粘着剤に充分な凝集力が付与できず、剥離時に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現する傾向にある。また粘着剤のゲル分率が８５重量％を超えると、凝集力は大きいが充分な皮膚粘着力が得られなくなる傾向にある。
【００１６】
本発明の粘着剤には本発明の共重合体と相溶する可塑剤を更に添加してもよい。この成分の添加は粘着剤を可塑化させてソフト感を付与し、本発明の粘着剤を粘着剤層として用いた場合に、粘着テープや経皮吸収型製剤などを皮膚から剥離する時の皮膚接着力に起因する痛みや皮膚刺激性を低減させ得るものである。
従って可塑剤は、可塑化作用を有するものであればいずれのものでも用いることができるが、本発明の粘着剤に薬物を含有させる場合には、経皮吸収性を向上させるため、吸収促進作用を有するものを用いることが好ましい。
【００１７】
本発明における好ましい可塑剤としては、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンのような油脂類、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、メチルピロリドン、ドデシルピロリドンのような有機溶剤類、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルのような液状の界面活性剤類、ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、ジエチルセバケートのような可塑剤類、流動パラフィンのような炭化水素類、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチルなどの脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル、プロビレングリコール脂肪酸エステル、エトキシ化ステアリルアルコール、ピロリドンカルボン酸脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらはいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
本発明の共重合体に対する可塑剤の配合割合は、重量比で１：０．１〜１：２、皮膚刺激の観点からは好ましくは１：０．４〜１：２、更に好ましくは１：０．６〜１：２であり、粘着物性を損なわない範囲で可塑剤をなるべく多く含有させることが好ましい。
【００１８】
本発明の粘着剤を含む粘着剤層を支持体上に設けて粘着テープ（特に、医療用粘着テープ）とすることができる。また、本発明の粘着剤を含む粘着剤層に薬物を含有させることによって経皮吸収型製剤（特に、経皮吸収テープ製剤）とすることができる。
【００１９】
支持体としては、特に限定されないが、粘着剤層に含有される成分が支持体を通って背面から失われて含量低下を起こさないもの、即ち粘着剤層含有成分不透過性の材質から構成されるものが好ましい。
【００２０】
支持体の具体例としては、ポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン（登録商標）、金属箔などの単独フィルム、およびこれらのラミネートフィルムなどが挙げられる。
これらのうち、支持体と粘着剤層との間の接着性（投錨性）を向上させるために、支持体を上記材質からなる無孔シートと多孔シートとのラミネートシートとし、多孔シート側に粘着剤層を形成することが好ましい。
このような多孔シートとしては、支持体と粘着剤層との間の投錨性が向上するものであれば特に限定されないが、例えば、紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシートなどが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔シートの厚みは投錨性向上および粘着剤層の柔軟性を考慮すると１０〜５００μｍの範囲が好ましい。
また、多孔シートとして織布や不織布を用いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ２、好ましくは８〜２０ｇ／ｍ２とすることが投錨力向上の点からは好ましい。
【００２１】
経皮吸収型製剤とする場合に粘着剤層に含有させる経皮的に投与可能な薬物は所望の目的によって適宜選択される。含有させる薬物の例としては、コルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、睡眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、性ホルモン、制吐剤、鎮咳剤などの種類の薬物であって、経皮投与可能な薬物が挙げられる。なかでも、本発明の粘着剤の特徴から、カルボキシル基および／または水酸基を含有する粘着剤中では薬物の安定性が極端に低下してしまうような薬物の経皮吸収型製剤を作製する場合に、本発明の粘着剤は特に好ましく用いることができる。
【００２２】
これらの薬物の含有量は薬物の種類や投与目的に応じて適宜設定することができるが、通常粘着剤層に１重量％〜４０重量％、好ましくは３重量％〜３０重量％程度含有させる。選択した薬剤によっても異なるため一義的には言えないが、一般に１重量％未満の場合は治療に有効な量の放出が期待できず、また、４０重量％を超えると治療効果に限界が生じると共に経済的に不利である。
【００２３】
本発明の粘着テープおよび経皮吸収型製剤の製造方法は特に限定されず、当分野で慣用されている手法を用いることができる。例えば、経皮吸収型製剤の一実施態様である経皮吸収テープ製剤を例に具体的に説明すると、本発明の共重合体、可塑剤、薬物の順で溶媒に溶解または分散させ、最後に架橋剤を添加した溶液または分散液を保護用の剥離シート上に塗布し、乾燥して剥離シートの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に形成させることによって製造することができる。また、上記溶液または分散液を支持体の少なくとも片面に塗布し、乾燥して粘着剤層を支持体表面に形成させる方法によっても製造することができる。該粘着剤層の厚みは通常１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは１５μｍ〜１５０μｍ、最も好ましくは２０μｍ〜１００μｍである。
また上記の方法で粘着テープや経皮吸収型製剤を製造した後、架橋反応を完了させるため、また粘着剤層と支持体の投錨性を向上する目的で、室温以上の温度でエージングを行ってもよい。エージング温度は通常２５℃〜８０℃の範囲であり、好ましくは４０℃〜７０℃の範囲である。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を示し本発明を更に具体的に説明するが、この実施例に本発明は何ら限定されない。なお特に断りのない限り以下において部および％はそれぞれ、重量部および重量％を示す。
【００２５】
〈粘着テープ（医療用粘着テープ）〉
実施例１
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２２部、２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート（２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ａ−１を調製した。
共重合体Ａ−１固形分５０部にミスチリン酸イソプロピル５０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−１固形分重量に対して０．４％のエチルアセトアセテートアルミニウムジゾイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
得られた溶液を剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（７５μｍ）に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層にポリエステル不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）とポリエチレンテレフタレートフィルム（２μｍ）をラミネートした支持体の不織布側を貼り合わせた後、アルミ包材で密封して７０℃で２４時間放置し、粘着テープを得た。
【００２６】
実施例２
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２０部、２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート（２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）５部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ａ−２を調製した。
共重合体Ａ−２固形分５０部にミリスチン酸イソプロピル５０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−２固形分重量に対して０．３％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例１と同様にして粘着テープを得た。
【００２７】
比較例１
エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを加えなかった以外は実施例１と同様にして粘着テープを得た。
【００２８】
比較例２
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、酢酸ビニル２２部、アクリル酸３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ｂ−１を調製した。
共重合体Ｂ−１固形分５０部にミリスチン酸イソプロピル５０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。
この溶液に共重合体Ｂ−１固形分重量に対して０．３％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例１と同様にして粘着テープを得た。
【００２９】
〈経皮吸収型製剤（経皮吸収テープ製剤）〉
実施例３
実施例１に従い調製した共重合体Ａ−１固形分４５部にミリスチン酸イソプロピル４５部、ジアゼパム１０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−１固形分重量に対して０．４％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート（ＡＬＣＨ）を１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
得られた溶液を剥離処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（７５μｍ）に乾燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層にポリエステル不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）とポリエチレンテレフタレートフィルム（２μｍ）をラミネートした支持体の不織布側を貼り合わせた後、アルミ包材で密封して７０℃で２４時間放置し、経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３０】
実施例４
共重合体Ａ−１を実施例２に従い調製した共重合体Ａ−２に変え、０．４％ではなく０．３％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを添加した以外は実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３１】
実施例５
可塑剤をミリスチン酸イソプロピルからセバシン酸ジエチル（添加量は変更せず）に変えた以外は実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３２】
実施例６
可塑剤をミリスチン酸イソプロピルからセバシン酸ジエチル（添加量は変更せず）に変えた以外は実施例４と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３３】
実施例７
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７２部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート（２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ａ−３を調製した。
共重合体Ａ−３固形分４５部にミリスチン酸イソプロピル４５部、ジアゼパム１０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。
この溶液に共重合体Ａ−３固形分重量に対して０．４％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート（ＡＬＣＨ）を１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３４】
実施例８
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７２部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート（２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ａ−４を調製した。
共重合体Ａ−４固形分９５部にフルラゼパム５部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−４固形分重量に対して０．１％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３５】
比較例３
共重合体をＡ−１ではなく比較例２に従い調製したＢ−１に変えた以外は実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３６】
比較例４
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２０部、メタクリル酸ヒドロキシエチルエステル１０部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ｂ−２を調製した。
共重合体Ｂ−２固形分４５部にミリスチン酸イソプロピル４５部、ジアゼパム１０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ｂ−２固形分重量に対して０．５％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３７】
比較例５
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７２部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、アクリル酸３部、酢酸エチル２３３部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ｂ−３を調製した。
共重合体Ｂ−３固形分４５部にミリスチン酸イソロピル４５部、ジアゼパム１０部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。
この溶液に共重合体Ｂ−３固形分重量に対して０．４％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート（ＡＬＣＨ）を１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３８】
比較例６
窒素雰囲気下でアクリル酸２−エチルへキシルエステル７２部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部、アクリル酸３部、酢酸エチル１００部、アゾビスイソブチロニトリル０．２部を還流冷却器、攪拌機、温度計、滴下漏斗、窒素導入管付きのセパラブルフラスコ中にて６０℃で６時間反応させた後、７６℃で１８時間反応させ、共重合体Ｂ−４を調製した。
共重合体Ｂ−４固形分９５部にフルラゼパム５部、２−プロパノール２０部を加えて混合した。この溶液に共重合体Ａ−４固形分重量に対して０．２％のエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートを１％２−プロパノール／アセト酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）溶液として添加し、酢酸エチルを加えて粘度調整を行った。
以下実施例３と同様にして経皮吸収テープ製剤を得た。
【００３９】
試験例
＜ゲル分率の測定＞
実施例および比較例の各サンプルを２５ｃｍ２に裁断して粘着剤層の重量（Ｗ１）を測定した。次にそのサンプルをテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）多孔質膜（日東電工製、商品名：テミッシュ）に貼り付け、１００ｍｌの酢酸エチルに７２時間浸漬した。サンプルを酢酸エチルから取り出し、乾燥させた後の粘着剤層の重量（Ｗ２）を測定し、下記式によってゲル分率を算出した。
ゲル分率（％）＝（Ｗ２×１００）／（Ｗ１×Ａ／Ｂ）
式中、Ａ＝（粘着剤＋架橋剤）の重量、Ｂ＝（粘着剤＋可塑剤＋架橋剤）の重量
＜粘着力＞
フェノール樹脂板に幅２４ｍｍ、長さ５０ｍｍのサイズに裁断したサンプルを貼付し、荷重８５０ｇのローラーを１往復させて密着させた後、２３℃、６０％ＲＨの条件下３０分放置した後、１８０°方向に３００ｍｍ／分の速さで剥離させその剥離力を測定した。
またサンプルの粘着剤が充分な凝集力を有していることを確認するため、測定後のフェノール樹脂板における糊残りの有無を見た。
＜薬物残存率＞
実施例および比較例の経皮吸収テープ製剤の各サンプルを２５ｃｍ２に裁断した後、メタノールで薬物を抽出し、高速液体クロマトグラフィーを用いて粘着剤中の薬物量を測定し、この含量を初期値とした。各サンプルを遮光包材で密封し５０℃で１ヶ月保存し、この保存品を用いて初期値の測定時と同様にして粘着剤中の薬物量を測定し、残存量を次式から計算した。
残存量（％）＝｛保存後の薬物含量（ｇ）／初期の薬物含量（ｇ）}×１００
【００４０】
実施例および比較例の組成等とともに試験例の結果を表１および表２に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】
表中各記号はそれぞれ下記の化合物を表す。
２ＥＨＡ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル
２ＭＥＡ アクリル酸２−メトキシエチルエステル
ＶＡｃ 酢酸ビニル
ＡｃＡｃ ２−アセトアセトチルオキシエチルメタクリレート
ＡＡ アクリル酸
ＨＥＭＡ メタクリル酸ヒドロキシエチルエステル
ＡＬＣＨ エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート
ＶＰ Ｎ−ビニル−２−ピロリドン
ＩＰＭ ミリスチン酸イソプロピル
ＤＥＳ セバシン酸ジエチル
【００４４】
表１および表２から明らかなように本発明の粘着テープおよび経皮吸収テープ製剤は比較例のものに比べ、良好な接着性と凝集力を示し、薬物の安定性も良好であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分（ａ）〜（ｃ）を共重合成分として有する共重合体の架橋物を含有してなる粘着剤。
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル
（ｂ）アセトアセチル基を含有するビニルモノマー
（ｃ）アルコキシル基含有モノマー、カルボン酸ビニルエステル類、ビニルエーテル類、窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー
【請求項２】
共重合体における成分（ａ）の含有率が５０重量％〜９９．８重量％であり、成分（ｂ）の含有率が０．１重量％〜３０重量％であり、成分（ｃ）の含有率が０．１重量％〜４９．９重量％である、請求項１に記載の粘着剤。
【請求項３】
共重合体と相溶し得る可塑剤をさらに含有し、共重合体と可塑剤との重量比が１：０．１〜１：２である、請求項１または２に記載の粘着剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の粘着剤を含む粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成されている粘着テープ。
【請求項５】
医療用のものである、請求項４に記載の粘着テープ。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の粘着剤を含む粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成され、かつ、該粘着剤層に経皮的に投与可能な薬物を含有させてなる、経皮吸収型製剤。
【請求項７】
テープ状の形態である、請求項６に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項１】
以下の成分（ａ）〜（ｃ）を共重合成分として有する共重合体の架橋物を含有してなる粘着剤。
（ａ）（メタ）アクリル酸アルキルエステル
（ｂ）アセトアセチル基を含有するビニルモノマー
（ｃ）アルコキシル基含有モノマー、カルボン酸ビニルエステル類、ビニルエーテル類、窒素原子含有の複素環を有するビニルモノマー（但し、アセトアセチル基を含有するものを除く）、スチレン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の（ａ）および（ｂ）と共重合可能なビニルモノマー
【請求項２】
共重合体における成分（ａ）の含有率が５０重量％〜９９．８重量％であり、成分（ｂ）の含有率が０．１重量％〜３０重量％であり、成分（ｃ）の含有率が０．１重量％〜４９．９重量％である、請求項１に記載の粘着剤。
【請求項３】
共重合体と相溶し得る可塑剤をさらに含有し、共重合体と可塑剤との重量比が１：０．１〜１：２である、請求項１または２に記載の粘着剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の粘着剤を含む粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成されている粘着テープ。
【請求項５】
医療用のものである、請求項４に記載の粘着テープ。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の粘着剤を含む粘着剤層が支持体の少なくとも片面に形成され、かつ、該粘着剤層に経皮的に投与可能な薬物を含有させてなる、経皮吸収型製剤。
【請求項７】
テープ状の形態である、請求項６に記載の経皮吸収型製剤。
【公開番号】特開２００７−４５９１７（Ｐ２００７−４５９１７Ａ）
【公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２３１２２０（Ｐ２００５−２３１２２０）
【出願日】平成１７年８月９日（２００５．８．９）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月９日（２００５．８．９）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【Ｆターム（参考）】
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