本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）に対するアゴニスト又はアンタゴニスト特性、特にグループＩＩＩ、サブタイプ４の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ４Ｒ）に対するアゴニスト又はアンタゴニスト特性を有する次亜リン酸誘導体及びそれらの治療的用途に関する。次亜リン酸誘導体はジアステレオアイソマー又はエナンチオマーであり、以下の式（Ｉ）で表される。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）に対するアゴニスト又はアンタゴニスト特性、特にグループＩＩＩ、サブタイプ４の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ４Ｒ）に対するアゴニスト又はアンタゴニスト特性を有する次亜リン酸誘導体及びそれらの治療的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＧｌｕＲは、医薬品化学において特に関心がもたれている、なぜなら、それらは、てんかん、疼痛、薬物依存症、不安症及びいくつかの神経変性病等の、非常に多様な脳疾患を処置するために好適な標的であると確信されているためである。
【０００３】
ｍＧｌｕＲの８つの公知のサブタイプは３つのグループに分類される。グループＩＩＩは、サブタイプ４及び６〜８を含む。主として、それらが自己受容体として作用するシナプス前に位置し、グループＩＩＩのｍＧｌｕＲはＧ_１／１０タンパク質を介してアデニリルシクラーゼ活性を減少させ、Ｌ−ＡＰ４によって特異的に活性化される。このグループの中で、ｍＧｌｕ４Ｒは、パーキンソン病の新たな標的であると考えられているが、高度に特異的なアゴニストが存在しないために、標的を検証する研究がなされ得なかった。さらに、グルタミン酸の構造周辺の多くの化学的変異にも関わらず、Ｌ−ＡＰ４は依然として最も強力なｍＧｌｕ４Ｒアゴニストであり、ＥＣ_５０はわずか０．３２μＭであり、そのα−メチルアナログの競合的アンタゴニストは１００μｍのＩＣ_５０を有している。より強力かつ特異性の高い新たなケモタイプが見出されるべきである。
【０００４】
この分野における発明者による研究が、α−置換されたそれらの誘導体に相当するＰＣＥＰ及び価値あるアンタゴニストと比較して活性及び選択性が向上した、ｍＧｌｕ４Ｒに対する多数の価値のあるアゴニスト又はアンタゴニスト、特に３−アミノ−カルボキシ−プロピル−２’−カルボキシ−エチルホスフィン酸（短縮してＰＣＥＰ）を得ることが可能である合成方法の開発を導いた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の目的は、特にグループＩＩＩのｍＧｌｕＲに対するアゴニスト又はアンタゴニスト特性を有する新規な次亜リン酸誘導体を提供することである。
【０００６】
本発明の別の目的は、非常に多様な置換基を伴う生物学的に活性な次亜リン酸誘導体の新規な合成方法を提供することである。
【０００７】
さらに別の目的に関し、本発明は、そのように得られた次亜リン酸誘導体におけるｍＧｌｕ４Ｒアゴニスト又はアンタゴニスト特性を有利に活かし、脳疾患の処置に有用な薬学的組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の次亜リン酸誘導体は、ジアステレオアイソマー又はエナンチオマーである、以下の式（Ｉ）で表される次亜リン酸誘導体であり：
【化１】

【０００９】
式中、
・Ｍは、［Ｃ（Ｒ_３，Ｒ_４）］_ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ_１、Ｎ（Ｈ，Ｚ））基、又は、任意に置換されたＡｒ−ＣＨ（ＣＯＯＲ_１、Ｎ（Ｈ，Ｚ））基（Ａｒはアリール又はヘテロアリール基を示す）、又は
【化２】

【００１０】

等のα，β環状アミノ酸、又は
【化３】

【００１１】

等のβ、γ−環状アミノ酸であり；
・Ｒ_１は、Ｈ又はＲであって、ＲはＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ａｒ（アリール又はヘテロアリールを示す）等のヒドロキシ又はカルボキシ保護基であり；
・Ｚは、Ｈ、又はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アシル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＯＯＲ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル又はＡｒに関し規定されるような置換されたベンジル等のアミノ保護基Ｒ’であり；
・ Ｅは、Ｈ、又はＣ_１−Ｃ_３アルキル、アリール、又は、
・ （ＣＨ_２）_ｎ１−アルキル、ベンジル基又はキサンチル、アルキルキサンチル又はアルキルチオキサンチル基等の（ＣＨ_２）_ｎ１−アリール（又はヘテロアリール）、又は−（ＣＨ_２）_ｎ１−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２−Ａｒ）_２、クロマン基、特に４−メチルクロマニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルのような疎水基であり；
・Ｒ_２は、以下からなる群から選ばれ、
Ｄ−ＣＨ（Ｒ_６）−Ｃ−（Ｒ_７，Ｒ_８）−
（Ｒ_１１，Ｒ_１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）−
Ｄ−ＣＨ（ＯＨ）−
Ｄ−［Ｃ（Ｒ_１３，Ｒ_１４）］_ｎ３−、
Ｃ［（Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７）］_ｎ４−
Ｄ−ＣＨ_２−
（Ｒ_１８）ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１９）−
Ｄ−（Ｍ_１）_ｎ６−ＣＯ−
【化４】

【００１２】

ＰＯ（ＯＨ）_２−ＣＨ_２又は
（ＰＯ（ＯＨ）_２−ＣＨ_２）、（ＣＯＯＨ−ＣＨ_２）−ＣＨ_２−であって、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＣＯＯＲ、ＳＲ、Ｓ（ＯＲ）、ＳＯ_２Ｒ、ＮＯ_２、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ２−アルキル、（ＣＯＯＨ，ＮＨ_２）−（ＣＨ_２）_ｕ１−シクロプロピル−（ＣＨ_２）_ｕ２−、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ａｒ、（ＣＨ_２）_ｎ２−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ−Ａｒであって、Ｒは上記に規定されるとおりであり、Ａｒは任意に置換されているアリール又はヘテロアリール基であり；
Ｒ_３〜Ｒ_１９は、同じであるか、異なっている、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ_３、ＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｘＰＯ_３Ｈ_２であってｘ＝０、１又は２であるもの、Ｂ（ＯＨ）_２、
【化５】

【００１３】

、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ベンジルであり；
Ｒ_１１又はＲ_１２のひとつは、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）ｎ_２−ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）ｎ_２−ＣＯＯＲ、ＰＯ_３Ｈ_２であり、別のひとつはＲ_９及びＲ_１０について規定されるとおりであり；
Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７のひとつはＣＯＯＨ又はＣＯＯＲであり、その他は同じか、又は異なって、上記に規定されるとおりであり；
Ｒ_１８及びＲ_１９のひとつはＣＯＯＨ又はＣＯＯＲであり、その他は上記に規定されるとおりであり；
Ｍ_１は、アルキレン又はアリーレン基であり；
ｎ１＝１、２又は３であり；
ｎ２＝１、２又は３であり；
ｎ３＝０、１、２又は３及び
ｎ４＝１、２又は３であり：
ｎ５＝１、２又は３であり；
ｎ６＝０又は１であり、
ｕ１及びｕ２は同じであるか又は異なって０、１又は２であって、
Ａｒ、及びアルキル基は、同じ位置又は異なる位置において１又は数個の置換基により任意に置換され、該置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ_３、ＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｘＰＯ_３Ｈ_２であってｘ＝０、１又は２であるもの、Ｂ（ＯＨ）_２、
【化６】

【００１４】

、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ベンジルを含む群から選択され；
Ｒは上記に規定されるとおりであり、
ただし、式Ｉは、３アミノ，３−カルボキシ−プロピル−２’−カルボキシ−エチルホスフィン酸；３アミノ，３−カルボキシ−プロピル−４’カルボキシ，２’カルボキシ−ブタノイルホスフィン酸；３アミノ，３−カルボキシ−プロピル−２’カルボキシ−ブタノイルホスフィン酸；３アミノ，３−カルボキシ−プロピル−３’アミノ，３’カルボキシ−プロピリルホスフィン酸；及び３アミノ，３−カルボキシプロピル−７’アミノ−２’，７’−ジカルボキシヘプチルホスフィン酸のラセミ型（３Ｒ，Ｓ）及びエナンチオマー型（３Ｒ）を表さない。
【００１５】
上記に規定された本発明の次亜リン酸誘導体において、Ｄは好ましくはＡｒ（任意に置換された）、Ａｒ−（ＣＨ_２）_ｎ２（任意に置換されたＡｒを有する）、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル又はシクロアルキル、アルキル−（ＣＨ_２）_ｎ２、又はＣＯＯＨである。好ましくはＡｒはフェニル基（任意に置換された）又はカルボキシアルキル基（任意に置換された）である。又は、Ａｒはヘテロ環基（任意に置換された）である。有利な基はチオフェニル又はフラニル基（任意に置換された）である。
【００１６】

第１の好ましいファミリーは、式中の置換基が上記に規定されるとおりである、式（ＩＩ）
【化７】

【００１７】

で表される次亜リン酸誘導体に相当する。
【００１８】
このファミリーで特に好ましい誘導体において、ＤはＡｒ又は置換されたＡｒ、特に１〜５の置換基で任意に置換されたフェニル基である。置換基はオルト及び／又はメタ及び／又はパラ位である。好ましい置換基は以下を含む：ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ２−アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｎ２−アリール、ハロゲン、ＣＦ_３、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ_３Ｈ_２、Ｂ（ＯＨ）_２アルキルアミノ、蛍光基（ダンシル、ベンゾイルジニトロ３，５’、
【化８】

【００１９】

、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２（ＮＨ，Ｒ）ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＦ_３、ヘテロ環、Ａｒに関し上述に規定されるような置換されたヘテロアリール。
【００２０】
有利には、Ｒ_６及び／又はＲ_７及び／又はＲ_８はＨ、Ｃ_１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２である。
【００２１】
第２の好ましいファミリーは、式中の置換基が上記に規定されるとおりである、式（ＩＩＩ）
【化９】

【００２２】

で表される次亜リン酸誘導体に相当する。
【００２３】
好ましい誘導体において、Ｒ_１１又はＲ_１２のひとつはＣＯＯＨである。
【００２４】
有利には、Ｒ_１１又はＲ_１２のひとつ、及び／又はＲ_９及び／又はＲ_１０はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＦ_３である。
【００２５】
第３の好ましいファミリーは、式中の置換基が上記に規定されるとおりである、式（ＩＶ）
【化１０】

【００２６】

で表される次亜リン酸誘導体に相当する。
【００２７】
好ましい誘導体において、Ｄは式ＩＩに関し、上記に規定されるとおりである。
【００２８】
第４の好ましいファミリーにおいて、次亜リン酸誘導体は、式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、Ｒ_１３又はＲ_１４のうちひとつがＯＨを表す、式（Ｖ）
【化１１】

【００２９】

で表される。
【００３０】
好ましい誘導体において、Ｄは式ＩＩに関し、上記に規定されるとおりである。
【００３１】
ＯＨではない置換基Ｒ_１３又はＲ_１４は、有利には、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２である。
【００３２】
第５の好ましいファミリーにおいて、次亜リン酸誘導体は、式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、式（ＶＩ）
【化１２】

【００３３】

で表される。
【００３４】
好ましい誘導体においては、鎖の第一の基において、Ｒ_１５、Ｒ_１６又はＲ_１７のひとつまたはふたつがＣＯＯＨであり、その他は、有利には、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３、アルキル、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＦ_３である。
【００３５】
第６の好ましいファミリーにおいて、次亜リン酸誘導体は、式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、式（ＶＩＩ）
【化１３】

【００３６】

で表される。
【００３７】
好ましい誘導体において、Ｄは式ＩＩに関し、上記に規定されるとおりである。．
第７の好ましいファミリーにおいて、次亜リン酸誘導体は、式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】

【００３８】

で表される。
【００３９】
好ましい誘導体において、Ｒ_１８はＣＯＯＨである。
【００４０】
有利には、Ｒ_１９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＯＨである。
【００４１】
第８の好ましいファミリーにおいて、次亜リン酸誘導体は、式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、式（ＬＩＸ）
【化１５】

【００４２】

で表される。
【００４３】
好ましい誘導体において、ｎ６＝０、又はｎ６＝１のいずれかであり、Ｍ_１は上記に規定されるようなアルキレン又はアリーレン基である。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、上記に規定される次亜リン酸誘導体において、Ｍは［Ｃ（Ｒ_３，Ｒ_４）］_ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ_１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基の任意のものである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ_３及び／又はＲ_４はＨであり、ｎ１＝１又は２、より好ましくは２である。
【００４６】
別の実施形態において、ＭはＡｒ基又は置換されたアリーレン基、特にＣ_６Ｈ_４基又は置換されたＣ_６Ｈ_４基であり、置換基は式Iについて上述の通り規定される。
【００４７】

さらに別の実施形態において、Ｍは環状アミノ酸基、特に
【化１６】

【００４８】

等のα，β環状アミノ酸基であるか、
又は、
【化１７】

【００４９】

等のβ，γ−環状アミノ酸基の任意のものを含む。
【００５０】

本発明は特に、ＥがＨであり、グループＩＩＩのｍＧｌｕＲアゴニストであり、より好ましくは、最も関心がもたれているｍＧｌｕ４Ｒアゴニストである、上述の誘導体に関する。
【００５１】
本発明はまた、特に、ＥがＨではなく、より具体的にはＣ１−Ｃ３、アルキル、アリール、上述のような（ＣＨ_２）_ｎ１−アルキル基又は（ＣＨ_２）_ｎ１−アリール基、特にベンジル基、又はメチルキサンチル基又はアルキルキサンチル又はアルキルチオキサンチル等の疎水基である誘導体に関する。
【００５２】

有利には、かかる誘導体は、価値があるｍＧｌｕＲアンタゴニスト、特に、ｍＧｌｕ４アンタゴニストである。
【００５３】

本発明はまた、式中の置換基が請求項１〜２３記載のいずれか１項中に規定されるとおりであり、式Ｉ
【化１８】

【００５４】

で表される請求項１記載の次亜リン酸誘導体の調製方法であって、以下の工程：
方法Ａ）においては、
ａ１）式中の置換基及びｎ１が上記に規定されるとおりである、式（ＩＸ）
【化１９】

【００５５】

で表される誘導体を、
トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、又は、Ｎ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）のいずれかを用いて処理する工程；

ａ２）反応生成物に対し、以下：
式Ｘ：Ｄ−Ｃ（Ｒ_６）＝Ｃ（Ｒ_７，Ｒ_８）、又は
式ＸＩ：（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
式ＸＩＩ：
【化２０】

【００５６】

であって、ｎ＝１又は２であるもの
式ＸＩＩＩ：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式ＸＩＶ：Ｄ−［Ｃ（Ｒ_１３，Ｒ_１４）］_ｎ３−Ｂｒ
式ＸＶ：［Ｃ（Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７）］_ｎ４−Ｂｒ
式ＸＶＩ：Ｄ−Ｉ
式ＸＶＩＩ：（Ｒ_１８）ＣＨ≡Ｃ（Ｒ_１９）
でそれぞれ表される誘導体のひとつを添加する工程；
ａ３）前記反応生成物を、酸性条件下で、又は触媒を用いて処理し、所望の最終生成物を得る工程；
ａ４）ジアステレオアイソマー又はエナンチオマー形態のものを回収する工程；
ａ５）所望であれば、得られた際にジアステレオアイソマーを分離する工程；
を含み、
方法Ｂ）においては、前記工程は以下の工程：
ｂ１）Ｒ”がＣ_１−Ｃ_３アルキルである、式（ＸＶＩＩＩ）
（Ｒ”ＳｉＯ）_２−Ｐ−Ｈ
（ＸＶＩＩＩ）
で表される誘導体を、
式（Ｘ）
Ｄ−Ｃ（Ｒ_６）＝Ｃ（Ｒ_７，Ｒ_８）
（Ｘ）
で表される誘導体、又は、
Ｒ_９又はＲ_１０のひとつがＣＯＯａｌｋであって、ａｌｋはＣ_１−Ｃ_３アルキルである、式（ＸＩ）
（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
（ＸＩ）
で表される誘導体を用いて処理する工程；
ｂ２）前記の縮合生成物を、還流下で、式（ＸＩＸ）
Ｂｒ−［Ｃ（Ｒ_３，Ｒ_４）］_ｎ１−Ｂｒ
（ＸＩＸ）
で表されるジブロモ誘導体を用いて処理し、ＨＣ（Ｏａｌｋ）_３であってａｌｋはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるものを添加する工程；
ｂ３）前記の縮合生成物を、Ｋ_２ＣＯ_３、ＢｕＯ_４ＮＢｒ存在下、還流下で、式（ＸＸ）
ＮＨ（Ｚ）−ＣＨ（ＣＯ_２Ｒ）_２
（ＸＸ）
で表される誘導体と共に処理する工程；
ｂ４）前記の縮合生成物を、酸性条件下で、又は触媒を用いて処理し、所望の最終生成物を得る工程；
ｂ５）ジアステレオアイソマー又はエナンチオマー形態のものを回収する工程；及び、
ｂ６）所望であれば、得られた際にジアステレオアイソマーをエナンチオマーへと分離し、あるいは、工程ｂ１）で得られた前記生成物を工程ｂ２ｉ）によって、式（ＸＸＩ）
［（Ｒ_３，Ｒ_４）Ｃ］_ｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ_１，ＮＨ（Ｚ））
（ＸＸＩ）
で表される誘導体と反応させ、工程ｂ３ｉ）によって、該反応生成物を酸性条件下で処理して最終的な所望の生成物を得る工程；
を含み、
方法Ｃ）においては、前記工程は以下の工程：
ｃ１）Ａｒが上記に規定されるとおりであり、好ましくは任意に置換されたＣ_６Ｈ_４基であって、ＴがＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表す、式（ＸＸＩＩ）
【化２１】

【００５７】

で表される誘導体を、工程ａ１）で規定されるように反応させる工程；
ｃ２）式（Ｘ）〜（ＸＶＩＩ）の誘導体のひとつを用いて反応工程ａ２）を実行する工程；
ｃ３）前記反応生成物をＮＢＳ、ＡｉＢＮにより処理し、Ｔ’＝ＣＨ_２であるＴ’−Ｂｒにより置換されたＡｒを伴うブロモ誘導体を得る工程；
ｃ４）そのように得られた前記のブロモ誘導体を、有機溶媒中で（ＣＨ）_６Ｎ_４、次いでＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏと反応させ、−Ｃ＝Ｏにより置換されたＡｒをもつケトン誘導体を得る工程；
ｃ５）ケトン誘導体をＫＣＮ、ＮＨ_４Ｃｌ及びＮＨ_４ＯＨで処理して、−Ｃ（ＣＮ，ＮＨ_２）により置換されたＡｒをもつアミノシアノ誘導体を得る工程；
ｃ６）酸性条件下での処理により、−Ｃ（ＣＯＯＲ，ＮＨ_２）で置換されたＡｒをもつ誘導体を得る工程、及び
ｃ７）触媒を用いる処理により、最終的な所望の生成物を得る工程、
を含む、前記調製方法に関する。
【００５８】

方法Ａ）において、以下の好ましい実施形態により、
・式（Ｘ）
【化２１ａ】

で表される誘導体を、式（ＩＸ）で表される誘導体と共に使用して、工程ａ２）において式（ＸＸＩＩＩ）
【化２２】

【００５９】

で表される中間体誘導体が得られ、
工程ａ３）において、式（ＸＸＩＶ）
【化２３】

【００６０】

で表される最終生成物が得られ、
・式（ＸＩ）又は式（ＸＩＩ）

（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
（ＸＩ）
【化２４】

【００６１】

で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＶ）
【化２５】

【００６２】

で表される中間体誘導体が得られ、工程ａ３）において、式（ＸＸＶＩ）
【化２６】

【００６３】

で表される最終生成物が得られ、
・式（ＸＩＩＩ）
Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
（ＸＩＩＩ）
で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＶＩＩ）
【化２７】

【００６４】

で表される中間体誘導体が得られ、工程ａ３）において式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化２８】

【００６５】

で表される最終生成物が得られ、
・式（ＸＩＶ）
Ｄ−［Ｃ（Ｒ_１３，Ｒ_１４）］_ｎ３−Ｂｒ
（ＸＩＶ）
で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＩＸ）
【化２９】

【００６６】

で表される中間体誘導体が得られ、工程ａ３）において式（ＸＸＸ）
【化３０】

【００６７】

で表される最終生成物が得られ、
・式（ＸＶ）
［Ｃ（Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７）］_ｎ４−Ｂｒ
（ＸＶ）

で表される誘導体を使用し、工程ａ３）において、式（ＸＸＸＩ）
【化３１】

【００６８】

で表される中間体誘導体が得られ、工程ａ３）において式（ＸＸＸＩＩ）
【化３２】

【００６９】

で表される最終生成物が得られ、
・式（ＸＶＩ）
Ｄ−Ｉ
（ＸＶＩ）

で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化３３】

【００７０】

で表される中間体誘導体が得られ、工程ａ３）において式（ＸＸＸＩＶ）
【化３４】

【００７１】

で表される最終生成物が得られ、
・式（ＸＶＩＩ）
【化３４ａ】


で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＸＶ）
【化３５】

【００７２】

で表される中間体誘導体が得られ、工程ａ３）において式（ＸＸＸＶＩ）
【化３６】

【００７３】

で表される最終生成物が得られ、
・Ｍ_１がＭに関し上記のように規定される式（ＬＩＸ）
【化３７】

【００７４】

で表される誘導体を使用し、酸化によって式（ＬＸＩ）
【化３８】

【００７５】

で表される生成物が得られる。
【００７６】

方法Ｂ）において、
・式（Ｘ）
【化３８ａ】


で表される誘導体を、式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体と共に使用し、工程ｂ１）において、式（ＸＸＸＶＩＩ）
Ｄ−ＣＨ（Ｒ_６）−Ｃ（Ｒ_７，Ｒ_８）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）_２
（ＸＸＸＶＩＩ）
で表される中間体誘導体が得られ、工程ｂ２）において式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化３９】

【００７７】

で表される中間体誘導体を得、工程ｂ３）において、式（ＸＸＸＩＸ）
【化４０】

【００７８】

で表される中間体誘導体が得られ、工程ｂ４）において、式（ＸＸＸＸ）
【化４１】

【００７９】

で表される最終生成物が得られ、
・式（ＸＩ）

（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
（ＸＩ）

で表される誘導体を、式（ＸＶＩＩＩ）で表される誘導体と共に使用し、工程ｂ１）において、式（ＸＸＸＸＩ）
（Ｒ_１１，Ｒ_１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）_２
（ＸＸＸＸＩ）
で表される中間体誘導体が得られ、工程ｂ２）において、式（ＸＸＸＸＩＩ）
【化４２】

【００８０】


で表される中間体誘導体が得られ、工程ｂ３）において、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）
【化４３】

【００８１】

で表される中間体誘導体が得られ、工程ｂ４）において、式（ＸＸＸＸＩＶ）
【化４４】

【００８２】

で表される最終生成物が得られ、
又は、別の方法において、
工程ｂ１）に従って得られる式（ＸＸＸＸＩ）で表される誘導体を使用し、式（ＸＸＸＸＶ）

［（Ｒ_３，Ｒ_４）Ｃ］_ｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ，ＮＨ（Ｚ）
（ＸＸＸＸＶ）
で表される誘導体と反応させて、式（ＸＸＸＸＶＩ）
【化４５】

【００８３】

で表される中間体誘導体が得られ、酸性条件下での処理によって、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）
【化４６】

【００８４】

で表される最終生成物が得られる。
【００８５】

方法Ｃ）において、式（ＸＸＩＩ）
【化４７】

【００８６】

で表される誘導体を、
式Ｘ：Ｄ−Ｃ（Ｒ_６）＝Ｃ（Ｒ_７，Ｒ_８）、又は
式ＸＩ：（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
式ＸＩＩ：
【化４８】

【００８７】

式ＸＩＩＩ：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式ＸＩＶ：Ｄ−［Ｃ（Ｒ_１３，Ｒ_１４）］_ｎ３−Ｂｒ
式ＸＶ：［Ｃ（Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７）］_ｎ４−Ｂｒ
式ＸＶＩ：Ｄ−Ｉ
【化４８ａ】


で表される誘導体と共に使用し、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）〜（ＬＩＶ）
【化４９】

【００８８】

で表される中間体誘導体が得られる。
【００８９】

方法Aにおいて、式ＩＸで表される誘導体
【化５０】

【００９０】

は、有利には、式（ＬＶ）で表される次亜リン酸
【化５１】

【００９１】

を、式ＬＶＩで表される誘導体

（Ｒ_３，Ｒ_４）_ｎ１Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ_１，ＮＨ（Ｚ））
（ＬＶＩ）
と反応させることにより得られる。反応は、
好ましくは、式（ＬＶＩ）で表される誘導体は、Ｈとは異なりＥをもちかつＥは上記に規定される通りである下記式（ＬＶＩａ）を有するＺ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ又はその誘導体である。
【化５２】

【００９２】

Ｚ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅは、有利には、参考文献（１）、（２）又は（３）に従ってメチオニン又はグルタミン酸から合成される。
【００９３】
ＥがＨとは異なるＺ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ誘導体は、α−アルキルメチオニン又はαアルキルグルタミン酸から調製することができる（参考文献４参照）。αアミノ酸は、イミダゾリノン類又はオキサゾリジノン類を用いて、立体選択的にα−アルキル化され得る（参考文献５及び６）。
【００９４】
Ｚ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ誘導体を得るためのその他の方法を、実施例９中に示す。
【００９５】
反応は、有利には、ＡＩＢＮ存在下で、５０℃より高温〜１００℃、好ましくは約８０℃にて加熱することにより、実行される。
【００９６】

方法Ｂにおいて、式（ＸＶＩＩＩ）

（Ｒ”ＳｉＯ）_２−Ｐ−Ｈ
（ＸＶＩＩＩ）
で表される誘導体は、有利には、式（ＬＶＩＩ）
【化５３】

【００９７】

で表される次亜リン酸アンモニウム塩を、式（ＬＶＩＩＩ）
（ａｌｋ_３Ｓｉ）_２−ＮＨ
（ＬＶＩＩＩ）
で表されるヘキサメチルジシラザンと反応させることにより得られ、
前記反応が不活性ガス下で、約１００℃を越え、特に約１２０℃に加熱されることにより行われ、又は、次亜リン酸をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）と室温で反応させることにより得られる。
【００９８】
方法Ｃにおいて、式（ＸＸＩＩ）
【化５４】

【００９９】

の誘導体は、有利には、Ｈ_３ＰＯ_２、Ａｒ−ＮＨ_２、Ａｒ−Ｂｒ及び触媒Ｐｄ（０）Ｌｎ（Ｌｎ＝ｎ リガンド）の混合物を反応させることにより得られる。
【０１００】
方法Ｄに従って、式
【化５５】

【０１０１】

で表される中間体誘導体は、実施例８中に開示される。
【０１０２】
上記に開示される工程中の中間体である次亜リン酸誘導体は、本発明の範囲に含まれる。
【０１０３】
上述の通り、かかる次亜リン酸誘導体は、大きな関心を得ているｍＧｌｕＲアゴニスト又はアンタゴニスト特性を示し、従って、脳疾患を処置するための薬学的組成物における有効成分として、特に価値を有する。
【０１０４】
それらは特に、大きな値を有するｍＧｌｕ４Ｒｓアゴニスト又はアンタゴニストである。
【０１０５】
本発明は、すなわちまた、式Ｉで表される少なくとも１つの次亜リン酸誘導体の治療的に有効な量を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、薬学的組成物に関する。
【０１０６】
本発明はまた、式Ｉで表される少なくとも１つの次亜リン酸誘導体を、脳疾患を処置するための薬物を調製するために用いることに関する。
【０１０７】
本発明の薬学的組成物及び薬物は、経口又は注射可能な経路により投与するために好適な形態をとる。
【０１０８】
経口的投与による投与に対して、圧縮された錠剤、丸薬、又はカプセルが特に用いられる。これらの組成物は、有利には、投与量単位あたり１〜１００ｍｇ、好ましくは２．５〜５０ｍｇの有効成分を含む。
【０１０９】
投与におけるその他の形態には、滅菌または殺菌可能な溶液から製剤化される、静脈内、皮下又は筋肉内の経路のための注射可能な溶液を含む。それらは懸濁液又はエマルジョンであり得る。
【０１１０】
これらの注射可能な形態には、例えば、投与単位あたり０．５〜５０ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇの有効成分を含む。
【０１１１】
本発明により調製される本発明の薬学的組成物は、てんかん、疼痛、薬物依存症、不安症及び神経変性病を処置するために有用である。
【０１１２】
指示による方法により、投与量は、それを必要とする患者を処置するために、例えば、１回以上の投与量で投与される、１０〜１００／ｍｇ／日、好ましくは２０〜５０ｍｇ／日の投与量に相当する。
【０１１３】
販売のため、特に、使用のための特定のラベル及び説明、及び、有利には包装に関する調整は、意図される治療的用途の効能として策定される。
【０１１４】
別の目的により、本発明は、上記に規定されるような次亜リン酸誘導体の有効量を、必要とする患者に対し投与することを含む、脳疾患の処置方法に関する。
【０１１５】
さらに別の目的により、本発明は、薬物疾患を処置するための薬物を調製するために上記に規定されるような、少なくとも１つの次亜リン酸誘導体の使用に関する。
【０１１６】
本発明のその他の特性及び優位性は、次亜リン酸誘導体の合成を説明する以下の実施例において与えられるであろう。実施例において、それぞれ図１Ａ〜Ｅは以下をさす：
１Ａ〜Ｄ：ｍＧｌｕグループＩＩＩ受容体における（３Ｒ）−ＰＣＥＰの投与量−応答曲線
１Ｅ：（３Ｒ）−ＰＣＥＰによる、ＤＣＧ−ＩＶによるｍＧｌｕ４活性化の阻害
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１７】
実験の項：
実施例１：方法Ａによる次亜リン酸誘導体の合成
スキーム １
【化５６】

【０１１８】

試薬及び条件：（ａ）ＡＩＢＮ、ＣＨ_３ＯＨ、８０℃にて還流、５ｈ；（ｂ）ＴＭＳＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ；（ｃ）エチルアクリレート、６ｈ；（ｄ）８Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−３−［（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］プロパン酸エチルエステル（６）。化合物５（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ、１３０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ、１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液の混合物により０℃にて処理し、次いで、室温にて１時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。次に、再び０°Ｃまで冷却し、エチルアクリレートを注意深く滴下添加した。混合物を室温にて６ｈ攪拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４にて乾燥し、減圧下で蒸発させて６を得た（１３０ｍｇ、５５％収率）。
【０１１９】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.26 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.01 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.29 (m, 1H), 5.12(s, 2H), 7.34(m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ53.6.

（３Ｓ）−３−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］プロパン酸（７）。６の６Ｎ ＨＣｌ溶液（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一晩還流し、溶液を蒸発乾燥させ、次いでカチオン交換樹脂クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラム、Ｈ^＋、２０−５０メッシュ、２４×１．７ｃｍ、水溶出）により、残留物を精製した（定量的収率）；
¹H NMR (D₂O): δ 1.69 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 4.00 (t, J= 5.9 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 57.4. [α]_D +12.8° (c 1.0, H₂O) (lit. [α]_D +12.5° (c 1.2, H₂O), Ragulinら、JP-2001-213887) .
スキーム２
【化５７】

【０１２０】

試薬及び条件：（ａ）ジエチルグルタコナート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流；（ｃ）ジメチルイタコナート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流
スキーム２ａ、２ｂ
（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］ペンタン−１，５−二酸ジエチルエステル（１５）。５の溶液（０．８ｍｍｏｌ）及び２ｍｌのメチレンクロリド中のジエチルグルタコナート（５５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に対し、０℃にて、アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）（１．４９ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温へと温め、一晩攪拌し、次いで０℃に冷却し、２５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを添加して、次いで、エチルアセテートを用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。この残留物を１０ｍｌの水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いてｐＨを７に合わせ、次いで、エチルアセテート（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌにより処理し、ｐＨを１に調整した。水相を、エチルアセテートを用いて２回（２×５０ｍｌ）抽出した。合わせた酸性有機抽出物をＭｇＳＯ_４にて乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
【０１２１】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.26 (m, 6H), 2.40 (m, 9H), 3.74 (s, 3H), 4.13 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.37 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 54.80. ¹³C NMR (CD₃OD): δ13.78, 23.89 (d, J=90.70 Hz), 24.11, 31.85 (d, J=93.75 Hz), 33.17, 52.13, 54.92, 60.62, 66.84, 128.00, 128.20, 128.66, 137.19, 157.43, 171.81, 172.18, 172.71.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］ペンタン−１，５−二酸（１６）。化合物１５を３ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ中に溶解した。混合物を還流温度にて１５時間加熱し、得られた溶液を室温へと冷却した。揮発性有機副生成物及び水を減圧下で除去し、残留物を、先に記載されるとおり、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムを用いて精製した（２ステップで６３％収率）。
【０１２２】
¹H NMR (D₂O): δ 1.63 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.33 (m, 3H); 2.58 (m, 2H); 3.91 (t, J=6.1 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 57.10. ¹³C NMR (D₂O) : δ 23.17, 23.42 (d, J=90.81 Hz), 31.84 (d, J=93.07 Hz), 33.62, 53.76 (d, J=14.6 Hz), 166.08, 172.16, 176.32 (d, J=12.26 Hz).

３−［（（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］ペンタン−１，５−二酸（１７）。表記化合物を化合物１５の調製中の副生成物として形成し、次のステップで脱保護した（上述の手順）。１６の沈殿中に、化合物１７はカチオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４）に結合せず、回収された。
【０１２３】
¹H NMR (D₂O): δ 2.44 (m, 5H), 6.85 (d, J=568 Hz, 1H). ¹³C NMR (D₂O): δ 31.93, 31.97 (d, J=125.7 Hz), 175.41 (d, J=11.13 Hz).

スキーム２ｃ、２ｄ
（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］ブタン−１，４−二酸ジメチルエステル（１８）。化合物１５の調製法と類似の手順により、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びジエチルイタコナート（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（６１％収率）。
【０１２４】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.10 (m, 6H); 2.83 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 4.30 (m, 1H); 5.13 (s, 2H) 7.38 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 52.21. ¹³C NMR (CD₃OD): δ 24.26, 25.88 (d, J=93.39 Hz), 29.93 (d, J=93.39 Hz), 35.85, 36.27, 51.53, 52.05, 54.13, 54.62, 66.82, 127.99, 128.20, 128.64, 137.20, 157.47, 172.42, 172.71, 174.56 (d, J=9.94 Hz).

（３Ｓ）−２−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］ブタン−１，４−二酸（１９）。化合物を、化合物１６に用いたのと同様の手法による保護基除去によって、１８から調製し、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製して１９を得た（定量的収率）。
【０１２５】
¹H NMR (D₂O): δ 1.82 (m, 3H); 2.17 (m, 3H); 2.78 (m, 2H); 3.08 (m, 1H); 4.04 (t, J=6.1 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 56.35. ¹³C NMR (D₂O): δ 23.27, 25.49 (d, J=91.38 Hz), 30.34 (d, J=91.25 Hz), 36.02, 36.95 (d, J=7.61 Hz), 53.71 (d, J=15.09 Hz), 172.12, 175.92, 178.28 (d, J=8.81 Hz).

（３Ｓ）−２−［（ヒドロキシ）ホスフィニル］−ビスメチルブタン−１，４−二酸（２０）。表記化合物を、化合物１８の調製中の副生成物として形成し、次いで次のステップ中で脱保護した（上述の手順）。カチオン交換樹脂上に１９を吸着させる間に、化合物２０は樹脂へと結合しなかった。
【０１２６】
¹H NMR (D₂O): δ 1.84 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 2.56 (d, J=6.69 Hz, 4H); 2.92 (m, 2H). ³¹P NMR (D₂O): δ 62.83. ¹³C NMR (D₂O): δ 30.26 (d, J=91.88 Hz), 35.49, 36.69, 175.46, 177.52 (d, J=8.74 Hz).
スキーム３
【化５８】

【０１２７】

試薬及び条件：（ａ）２−ホルミルメチルベンゾエート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１８ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流；（ｃ）３−ホルミルｆメチルベンゾエート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］安息香酸メチルエステル（２１）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びエチル２−ホルミルベンゾエート（４９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（３７％収率）。
【０１２８】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.84 (m, 2H); 2.22 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.32 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 5.84 (d, J=8.12 Hz, 1H); 7.32 (m, 5H); 7.70 (m, 4H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 41.22.

（３Ｓ）−２−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］安息香酸（２２）。化合物２１の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、化合物１０について記載された手法を用いて、アニオン交換ＡＧ１×４カラムにより精製した。化合物２２を０．４−０．５ＭのＨＣＯＯＨを用いて溶出させた（定量的収率）。
【０１２９】
¹H NMR (D₂O): δ 1.67 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 5.74 (d, J=6.43 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.65 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.66 Hz, 1H), 7.79 (t, J=7.17 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.63 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 43.20. ¹³C NMR (D₂O): δ 22.53 (d, J=89.68 Hz), 23.55, 54.16, 72.92 (d, J=107.11 Hz), 128.22, 129.13, 129.38, 130.10, 132.43, 138.77, 170.82, 172.49.

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］安息香酸メチルエステル（２３）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びメチル３−ホルミルベンゾエート（４９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（５５％収率）。
【０１３０】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.79 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.83 (m, 4H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 53.09, 53.53.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］安息香酸（２４）。化合物２１の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製し、２４を得た（定量的収率）。
【０１３１】
¹H NMR (D₂O): δ 1.77 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.93 (d, J=9.45 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.73 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.57 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 50.53. ¹³C NMR (D₂O): δ 22.53 (d, J=89.68 Hz), 23.55, 54.16, 72.92 (d, J=107.11 Hz), 128.22, 129.13, 129.38, 130.10, 132.43, 138.77, 170.82, 172.49.
スキーム４
【化５９】

【０１３２】

試薬及び条件：（ａ）エチルブロモアセテート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流；（ｃ）エチル４，４，４−トリフルオロクロトナート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−２−［（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］エタン酸エチルエステル（２５）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセテート（５０１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（６０％収率）。
【０１３３】
¹H NMR (CD₃OD): δ1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.07 (m, 4H), 3.00 (d, J= 17.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.34 (m, 5H). ¹³C NMR (CD₃OD): δ13.5, 24.2, 25.6 (d, J= 99 Hz), 37.2 (d, J= 82 Hz), 51.9, 54.8, 61.6, 66.8, 127.9, 128.1, 128.5, 137.1, 157.6, 167.1, 172.7. ³¹P NMR (CD₃OD): δ45.7. MS (ESI): m/z 400.1 (M-1).

（３Ｓ）−２−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］エタン酸（２６）。化合物２５の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、化合物１０について記載された手法を用いて、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製して２６を得た（定量的収率）。
【０１３４】
¹H NMR (D₂O): δ 1.86 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.82 (d, J=16.9 Hz, 2H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 46.61. ¹³C NMR (D₂O): δ 21.85, 21.18 (d, J=96.0 Hz), 36.83 (d, J=76.7 Hz), 51.85, 170.33, 170.70. Mass (ESI): 226.1 (M-1). [α]_D +14.8° (c 0.1, H₂O).

（３Ｓ）−３−［（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］−３−トリフルオロメチルプロパン酸エチルエステル（２７）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びエチル４，４，４−トリフルオロクロトナート（５０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（６４％収率）。
【０１３５】
¹H NMR (CD₃OD): δ1.24 (m, 3H), 2.02 (m, 4H), 2.87 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.36 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 43.24.

（３Ｓ）−３−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］−３−トリフルオロメチプロパン酸（２８）。２８を得るために、化合物２７の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行った。化合物２７は、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製した（定量的収率）。
【０１３６】
¹H NMR (D₂O): δ 1.81 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 43.93, 46.21.
スキーム５
【化６０】

【０１３７】

試薬及び条件：（ａ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ、１２ｈ；（ｃ）４Ｎ ＨＣｌ、７５℃、４ｈ

（３Ｓ）−４−［（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテン酸エチルエステル（２９）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びエチル−３−メチル−４オキソクロトナート（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１３８】
¹H NMR (CD₃OD): δ1.26 (m, 3H), 2.16 (m, 7H), 3.74 (s, 3H), 4.19 (m, 3H), 4.48 (d, J= 13.69 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.36 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ49.0. ¹³C NMR (CD₃OD): δ13.96, 17.65, 22.63 (d, J= 89.68 Hz), 24.15, 52.17, 54.76, 60.73, 66.92, 74.05 (d, J= 101.52 Hz), 117.03, 127.98, 128.23, 128.68, 137.07, 155.87, 172.09, 172.81.

（３Ｓ）−４−［（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテン酸（３０）。化合物２９（４７２ｍｇ）を、１０ｍｌのエタノール及び１０ｍｌの水中に溶解した。５ｍｌの水中の水酸化リチウム（１４４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をこの溶液へと添加し、室温にて１２時間攪拌した。減圧下でのエタノール除去に続いて、得られた溶液のｐＨを１に合わせた。次いでエチルアセテートを用いて２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４にて乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた（２ステップで６６％収率）。
【０１３９】
¹H NMR (CD₃OD): δ1.88 (m, 7H), 4.21 (m, 1H), 4.39 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.39 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ49.4.

（３Ｓ）−４−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテン酸（３１）。化合物３０（１４０ｍｇ）に対し４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加することにより、ベンジルオキシカルボニル基の除去を行った。得られた溶液を７５℃にて４時間攪拌し、室温へと冷却した。揮発性の有機副生成物及び水を減圧下で除去した。化合物１０に関し記載された手順を用いて、化合物３１をアニオン交換ＡＧ１×４カラムにより精製した。化合物３１を、０．３ＭのＨＣＯＯＨを用いて溶出させた（定量的収率）。
【０１４０】
¹H NMR (D₂O): δ1.86 (m, 2H), 2.16 (m, 5H), 4.10 (m, 1H), 4.43 (d, J= 13.34 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 3.85 Hz, 1H). ¹³C NMR (D₂O): δ17.2, 22.40 (d, J= 100.23 Hz), 23.19, 53.5, 75.25 (d, J= 106.91 Hz), 116.35, 157.19, 170.54, 171.79. ³¹P NMR (D₂O): δ53.14.
スキーム６
【化６１】

【０１４１】

（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］シクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル（３２）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓエチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボン酸塩（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（５５％収率）。
【０１４２】
¹H NMR (CD₃OD) : δ 1.19 (m, 5H), 1.96 (m, 6H), 3.40 (m, 0.5H), 3.67 (m, 0.5H), 3.73 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.37 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD) : δ 50.53.

（３Ｓ）−２−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］シクロプロパン−１−カルボン酸（３３）。３３及び３４（１：１、定量的収率）を得るために、化合物２７の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行った。化合物２７は、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製した（定量的収率）アイソマー３３及び３４の混合物（２６ｍｇ）は、Ｄｏｗｅｘ ５０×４（Ｈ^＋、２００−４００メッシュ、４４×２．２ｃｍ、水溶出）クロマトグラフィーにより分離した。ジアステレオアイソマー３３及び34は、それぞれ、画分９−１４（４．４ｍｇ）及び３３−３７（３．１ｍｇ）に分離された。
【０１４３】
¹H NMR (D₂O): δ 1.12 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.96 (m, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 51.50. 34: ¹H NMR (D₂O): δ 1.14 (m, 1H); 1.34 (m, 1H); 1.82 (m, 4H); 2.15 (m, 2H); 3.15 (m, 1H); 4.00 (m, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 51.50. ¹³C NMR (D₂O): δ 13.32 (d, J=78.49 Hz), 18.37 (d, J=42.77 Hz), 22.63 (d, J=79.30 Hz), 23.23 (d, J=78.93 Hz), 23.26, 53.94, 70.56 (d, J=109.05 Hz), 72.31 (d, J=112.07 Hz), 172.47, 178.52.
スキーム７
【化６２】

【０１４４】

試薬及び条件：（ａ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−４−［（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］フラノン（３５）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び２−（５Ｈ）−フラノン（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（７５％収率）。
【０１４５】
¹H NMR (CD₃OD): δ1.88 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.36 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ49.2. ¹³C NMR (CD₃OD): δ24.05, 24.69 (d, J= 80.81), 28.63, 34.51(d, J= 96.66), 51.93, 54.90, 66.82, 67.71, 127.91, 128.13, 128.55, 137.12, 157.64, 172.76, 177.27 (d, J= 9.94).

（３Ｓ）−４−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］フラノン（３６）。３６を得るために、化合物３５の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製した（定量的収率）。
【０１４６】
¹H NMR (D₂O): δ 1.72 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 4.10 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.61 (m, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 51.21. ¹³C NMR (D₂O): δ 23.19, 24.45 (d, J=93.71 Hz), 29.47, 34.86 (d, J=96.14 Hz), 54.2, 69.44, 172.03, 180.73 (d, J= 10.2).
スキーム８
【化６３】

【０１４７】

試薬及び条件：（ａ）３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流；（ｃ）４−ホルミルメチルベンゾエート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−トリフルオロメチル−１−ニトロベンゼン（３７）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、３７を５（０．８ｍｍｏｌ）及び３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６５７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１４８】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.04 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 8.15 (m, 3H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.14.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−６−トリフルオロメチル−１−ニトロベンゼン（３８）。３８を得るために、化合物３７の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製した。
【０１４９】
¹H NMR (D₂O) :δ 1.75 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 5.97 (d, J= 10.95 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H); 8.35 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O) δ 48.25.

（３Ｓ）−４［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］安息香酸メチルエステル（３９）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、３９を５（０．８ｍｍｏｌ）及びメチル４−ホルミル安息香酸エステル（４９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１５０】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.03 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.47 (m, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.65 (m, 2H), 8.03 (m, 2H). ³¹P NMR (D₂O): δ 48.81. ¹³C NMR (CD₃OD): δ23.39 (d, J= 91.57 Hz), 24.12, 51.82, 66.88, 72.16 (d, J= 108.61 Hz), 127.41, 127.86, 128.13, 128.60, 129.34, 129.66, 137.06, 143.48, 157.65, 167.53, 172.78.

（３Ｓ）−４−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］安息香酸（４０）。４０を得るために、化合物３９の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製した（定量的収率）。
【０１５１】
¹H NMR (D₂O): δ 1.65 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.90 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.19 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.22 Hz, 2H). ³¹P NMR (D₂O): δ 49.89. ¹³C NMR (D₂O): δ 22.71 (d, J=90.3 Hz), 23.70, 54.52, 73.44 (d, J=104.96 Hz), 127.34, 129.21, 130.00,
144.38, 170.89, 172.73.
スキーム９
【化６４】

【０１５２】

（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−［（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸メチルエステル（５）。次亜リン酸（６６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５０％水性）、Ｚ−Ｌ−ビニルグリシンメチルエステル（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、８．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液の混合物を、８０℃にて５時間還流した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物をエチルアセテートを用いて抽出し、ＭｇＳＯ_４にて乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させ、シルカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ、１：０〜９：１）により精製して５を得た（９０％収率）；
¹H NMR (CD₃OD): δ1.98 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.34 (m, 5H). ¹³C NMR (CD₃OD): δ13.8, 23.4, 26.1 (d, J= 92 Hz), 52.2, 54.7, 66.9, 128.0, 128.3, 128.7, 137.2, 157.5, 172.7. ³¹P NMR (CD₃OD): δ35.3.
スキーム１０
【化６５】

【０１５３】

試薬及び条件：（ａ）ジエチルビニルホスホナートホスホナート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）８Ｎ ＨＣｌ、還流；（ｃ）トリエチル−４−ホスホノクロトナート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）８Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−２−［（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］エチルホスホナートジエチルエステル（４１）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びジエチルビニルホスホナート（４９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（８７．８％収率）。
【０１５４】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.29 (m, 6H), 1.99 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 4.14 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.37 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 32.57 (d, J=65.87 Hz), 52.31 (d, J=65.59 Hz). MS (ESI): m/z 480.1 (M+1).

（３Ｓ）−３−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］エチルホスホナート（４２）。化合物２１の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、化合物１０について記載された手順を用いて、アニオン交換ＡＧ１×４カラムにより精製した。化合物４２を、０．８〜１．０ＭのＨＣＯＯＨを用いて溶出させた（定量的収率）。
【０１５５】
¹H NMR (D₂O) : δ 1.75 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 3.97 (t, J=5.79 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O) : δ 38.21 (d, J=65.00 Hz), 61.99 (d, J=65.13 Hz). MS (ESI): m/z 276.1 (M+1).

（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］−２−（ジエチルホスホノメチル）−プロパン酸エチルエステル（４３）。化合物１５の調製と類似の手順により、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びトリエチル−４−ホスホノクロトナート（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（８３．８％収率）。
【０１５６】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.28 (m, 9H), 2.19 (m, 6H), 2.81 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.12 (m, 6H), 4.32 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.37 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 31.29 (d, J=57.26 Hz), 53.97 (d, J=57.27 Hz). MS (ESI): m/z 566.1 (M+1).

（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］−２−（ホスホノメチル）−プロパン酸（４４）。化合物４３の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、化合物１０について記載された手順を用いて、アニオン交換ＡＧ１×４カラムにより精製した。化合物４４を、１．０〜１．３ＭのＨＣＯＯＨを用いて溶出させた（定量的収率）。
【０１５７】
¹H NMR (D₂O): δ 1.62 (m, 3H), 1.86 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.85 (m, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 37.51 (d, J=50.72 Hz), 63.67 (d, J=50.67 Hz). ¹³C NMR (CD₃OD): δ 22.20 (d, J=91.35 Hz), 22.47, 25.11 (d, J=136.71 Hz), 29.72 (d, J=92.69 Hz), 33.38, 52.98, 171.12, 175.30 (d, J=8.05 Hz).
スキーム１１

【化６６】

【０１５８】

試薬及び条件：（ａ）メチル−３−（ブロモメチル）ベンゾエート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流；（ｃ）メチル−４−ヨードブチラート、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］安息香酸メチルエステル（４５）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びメチル−３−（ブロモメチル）−安息香酸（６８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（７２．２％収率）。
【０１５９】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.98 (m, 4H), 3.23 (d, J=15.04 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.43 (m, 2H), 7.94 (m, 2H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 50.20. ¹³C NMR (D₂O): δ 24.35, 24.62 (d, J=93.22 Hz), 36.18, (d, J=88.71 Hz), 52.00, 54.93, 66.91, 128.02, 128.24, 128.68, 128.95, 130.63, 131.21, 133.19 (d, J=7.48 Hz), 134.93, 137.11, 157.50, 172.75, 174.39. MS (ESI): m/z 464.1 (M+1).

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］安息香酸（４６）。化合物４５の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して４６を得た（定量的収率）。
【０１６０】
¹H NMR (D₂O): δ 1.60 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.08 (d, J=16.78 Hz, 2H), 3.93 (t, J=6.02 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.76 (m, 2H). ³¹P NMR (D₂O): δ 54.66. ¹³C NMR (D₂O): δ 23.42, 24.38 (d, J=91.69 Hz), 37.21 (d, J=85.97 Hz), 53.80 (d, J=14.83 Hz), 128.24, 129.34, 130.24, 130.86, 133.98 (d, J=7.67 Hz), 135.11, 170.68, 172.20. MS (ESI): m/z 302.1 (M+1).

（３Ｓ）−４−［（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸メチルエステル（４７）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びメチル−４−ヨードブチラート（６８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した（６４．６％収率）。
【０１６１】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.14 (m, 10H), 3.68 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.36 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 55.43. MS (ESI): m/z 416.1 (M+1).

（３Ｓ）−４−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］ブタン酸（４８）。化合物４７の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して４８を得た（定量的収率）。
【０１６２】
¹H NMR (D₂O): δ 1.71 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.98 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 58.80. MS (ESI): m/z 254.1 (M+1).
スキーム１２
【化６７】

【０１６３】

^ａ試薬及び条件：（ａ）４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、１００℃、５ｈ；（ｃ）５−ニトロバニリン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、１００℃、５ｈ．


（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−ヒドロキシ−１−ニトロベンゼン（６１）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（４０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１６４】
¹H NMR (CD₃OD): δ2.02 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.02(d, J= 8.60 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.13 (d, J= 8.54 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.61 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ48.76.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−ヒドロキシ−１−ニトロベンゼン（６２）。化合物６１の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して６２を得た。
【０１６５】
¹H NMR (D₂O) : δ 1.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.80 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.66 Hz, 1H); 7.57 (d, J= 8.63 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H). ¹³C NMR (D₂O): δ22.59 (d, J= 88.4 Hz), 23.61, 53.98 (d, J= 14.72 Hz), 71.75 (d, J= 107.37 Hz), 119.99, 123.70, 130.83, 134.31, 136.83, 153.28, 172.36.

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−５−ｍエトキシ−６−ヒドロキシ−１−ニトロベンゼン（６３）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、６３を５（０．８ｍｍｏｌ）及び５−ニトロバニリン（４７３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１６６】
¹H NMR (CD₃OD): δ2.12 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.33 (m, 1H), 7.53 (m, 7H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ49.29.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−５−メトキシ−６−ヒドロキシ−１−ニトロベンゼン（６４）。化合物６３の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して６４を得た。
【０１６７】
¹H NMR (D₂O) : δ 1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.59 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ50.03. ¹³C NMR (D₂O): δ22.63 (d, J= 90.45 Hz), 23.68, 54.16 (d, J= 12.65 Hz), 56.91, 72.10 (d, J= 109.9 Hz), 114.43, 116.81, 129.99, 134.24, 143.91, 149.30, 172.56. MS (ESI) m/z: 365.1 (M+1).
スキーム１３
【化６８】

【０１６８】

^ａ試薬及び条件：（ａ）４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、１００℃、５ｈ；（ｃ）４−モルホリノ−３−ニトロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流、５ｈ．

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−クロロ−１−ニトロベンゼン（６５）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、６５を５（０．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（４４５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１６９】
¹H NMR (CD₃OD): δ2.03 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.25 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.65 (m, 2H), 8.07 (s, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ46.26.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−クロロ−１−ニトロベンゼン（６６）。化合物６５の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して６６を得た。
【０１７０】
¹H NMR (D₂O): δ 1.73 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.91 (d, J= 9.91 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H); 7.98 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ49.02. ¹³C NMR (D₂O): δ22.66 (d, J= 87.3 Hz), 23.55, 53.92 (d, J= 14.03 Hz), 72.00 (d, J= 106.4 Hz), 124.30, 125.79, 132.12, 132.56, 139.37, 147.39, 172.27. MS (ESI) m/z: 353.1 (M+1).

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−モルホリノ−１−ニトロベンゼン（６７）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、６７を５（０．８ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノ−３−ニトロベンズアルデヒド（５６６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１７１】
¹H NMR (CD₃OD): δ2.05 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.96 (d, J= 9.18 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.67 (d, J= 8.49 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ45.98.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−モルホリノ−１−ニトロ ベンゼン（６８）。化合物６７の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して６８を得た（定量的収率）。
【０１７２】
¹H NMR (D₂O): δ 1.64 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 4.79(d, J= 8.81 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.54 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 48.06. ¹³C NMR (D₂O): δ 23.13 (d, J= 90.9 Hz), 24.04, 52.06, 55.72, 66.88, 72.20 (d, J= 106.9 Hz), 121.29, 125.03, 133.60, 133.71, 142.22, 145.25, 174.46.
スキーム１４
【化６９】

【０１７３】

^ａ試薬及び条件：（ａ）２，４−ジニトロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、１００℃、５ｈ

（３Ｓ）−４−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−１，３−ジニトロベンゼン（６９）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物（６９）を５（０．８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（４７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１７４】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.02 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.18 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 8.41 (m, 2H), 8.76 (d, J=8.39 Hz, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 47.96.

（３Ｓ）−４−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−１，３−ジニトロベンゼン（７０）。化合物６９の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して７０を得た。
【０１７５】
¹H NMR (D₂O): δ 1.80 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 6.02 (d, J=11.15 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.70 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.65 (d, J=7.33 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 54.37.
スキーム１５
【化７０】

【０１７６】

^ａ試薬及び条件：（ａ）３−ニトロ−４−（フルオロ）ベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流；（ｃ）３−ニトロ−４−（メチル）ベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−フルオロ−１−ニトロベンゼン（４９）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、４９を５（０．８ｍｍｏｌ）及び３−ニトロ−４−（フルオロ）ベンズアルデヒド（５０７．３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１７７】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.16 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.49 (d, J= 7.11 Hz, 1H), 7.39 (m, 6H), 7.86 (m, 1H), 8.26 (m, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 47.99.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−６−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５０）。化合物４９の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して５０を得た（定量的収率）。
【０１７８】
¹H NMR (D₂O): δ 1.75 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.89 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.09 (d, J= 6.84 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 49.37.

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−６−メチル−１−ニトロベンゼン（５１）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び３−ニトロ−４−（メチル）ベンズアルデヒド（４９５．５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１７９】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.14 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.46 (d, J= 7.54 Hz, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.70 (d, J= 7.75 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.69.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−６−メチル−１−ニトロベンゼン（５２）。化合物５１の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して５２を得た。
【０１８０】
¹H NMR (D₂O): δ 1.61 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.81 (d, J= 8.89 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.78 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 47.99.
スキーム１６
【化７１】

【０１８１】

^ａ試薬及び条件：（ａ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−４−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］−１−トリフルオロメチルベンゼン（５３）。化合物１５の調製に関し記載された手順と類似の手順により、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５２２．４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８２】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.13 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.11 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 7.72 (m, 4H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.75.

（３Ｓ）−４−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−１−トリフルオロメチルベンゼン（５４）。化合物５３の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して５４を得た（定量的収率）。
【０１８３】
¹H NMR (D₂O): δ 1.65 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.89 (d, J= 9.99 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.94 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 7.93 Hz, 2H). ³¹P NMR (D₂O): δ 50.59.
スキーム１７
【化７２】

【０１８４】

^ａ試薬及び条件：（ａ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼン（５５）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び３−ニトロベンズアルデヒド（４５３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８５】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.15 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.61 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.42 (s, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.40.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロベンゼン（５６）。化合物５５の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して５６を得た（定量的収率）。
【０１８６】
¹H NMR (D₂O): δ 1.72 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.94 (d, J=9.57 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.99 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.53 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.17 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 49.69.
スキーム１８
【化７３】

【０１８７】

^ａ試薬及び条件：（ａ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、１００℃、５ｈ

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロ−４−メトキシベンゼン（５７）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（５４３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１８８】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.10 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.02 (d, J=8.49 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.63 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.73.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］３−ニトロ−４−メトキシベンゼン（５８）。化合物５７の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して５８を得た。
【０１８９】
¹H NMR (D₂O): δ 1.73 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.83 (d, J=8.67 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 50.13.
スキーム１９
【化７４】

【０１９０】

^ａ試薬及び条件：（ａ）ＡＩＢＮ、ＣＨ_３ＯＨ、８０℃にて５ｈ還流；（ｂ）ジブロモエタン、１２０℃にて５ｈ還流；（ｃ）ＣＨ（ＯＥｔ）_３、１４０℃にて還流；（ｄ）ジエチルアセタミドマロン酸エステル塩、Ｋ_２ＣＯ_３、テトラブチルアンモニウムブロミドＴＨＦ溶液、還流；（ｅ）８Ｎ ＨＣｌ、還流、１５ｈ

５−［（（３−（Ｎ−アセチル）アミノ）−３−（ビセトキシカルボニル）プロピル）（エトキシ）ホスフィニル］ペンタン酸エチルエステル（５９）。次亜リン酸（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ、５０％水性）、ジエチルアリルマロン酸エステル（１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）の混合物を、８０℃にて５時間還流した。次いで、メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を、エチルアセテートを用いて抽出し。ＭｇＳＯ_４にて乾燥した。有機層を減圧下で蒸発させた。次いで、粗生成物（１．３３８ｇ）をジブロモエタン（２．４ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシラザン（２．９６ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）と混合し、１２０℃にて９ｈ加熱した。形成されたトリメチルブロモシラン及び過剰のジブロモエタンを減圧下で除去した。次いで、５０ｍｌの水性エタノール（１：１）を残留物へと滴下添加し、０．５時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、エチルアセテートをを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４にて乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１９１】

粗生成物（２７０ｍｇ）を、４０ｍｌのトリエチルオルトフォルメートにより処理し、混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流させることにより、エタノール及びエチルフォルメートを除去した。過剰のトリエチルオルトフォルメートを減圧下で除去した。粗生成物（２００ｍｇ）を、ジエチルアセタミドマロネート（１７４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍｌ）と混合した。反応混合物を攪拌しながら１５ｈ還流させた。残留物を、クロロホルムを用いて抽出し、水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４にて乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより５９を得た。
【０１９２】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.21 (m, 12H), 2.01 (m, 15H), 4.20 (m, 8H). ³¹P NMR (D₂O): δ 59.0.

５−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］ペンタン酸（６０）。１９０ｍｇの５９を２ｍｌの８Ｎ ＨＣｌにより処理し、１５ｈ還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カチオン交換樹脂カラム（Ｈ^＋，２０−５０メッシュ，２４×１．７ｃｍ，水で溶出）を用いて精製した。ニンヒドリンによって陽性の呈色反応を示した画分を合わせて、減圧下で蒸発させることにより６０を得た。
【０１９３】
¹H NMR (D₂O): δ 1.66 (m, 8H), 2.09 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 5.93 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 60.58.

スキーム２０^ａ
【化７５】

【０１９４】

^ａ試薬及び条件：（ａ）４−ニトロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、２０ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流、５ｈ；（ｃ）４−メチルスルホニルベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流、３ｈ

（３Ｓ）−４−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］ニトロベンゼン（７１）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンズアルデヒド（３０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１９５】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.98 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.19 (d, J=12.56 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.71 (m, 2H), 8.19 (d, J=8.32 Hz, 2H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.26.

（３Ｓ）−４−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］ニトロベンゼン（７２）。化合物７１の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して７２を得た（定量的収率）。
【０１９６】
¹H NMR (D₂O): δ 1.72 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.97 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.43 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.64 Hz, 2H). ³¹P NMR (D₂O): δ 49.43. ¹³C NMR (D₂O): δ 22.79 (d, J=98.03 Hz), 23.57, 54.02, 73.05 (d, J=104.90 Hz), 123.89, 127.98, 146.45, 147.40, 172.27. Mass (ESI): 319.1 (M+1).

（３Ｓ）−４−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］メチルスルホニルベンゼン（７３）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び４−メチルスルホニルベンズアルデヒド（２７６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１９７】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.03 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.14 (d, J=7.12 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.76 (d, J=7.31 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.17 Hz, 2H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.37. ¹³C NMR (CD₃OD): δ 22.10 (d, J=91.02 Hz), 24.19, 43.65, 52.20, 55.01, 66.95, 71.87 (d, J=108.88 Hz), 127.28, 128.01, 128.28, 128.72, 137.10, 140.17, 144.50, 157.61, 172.86.

（３Ｓ）−４−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］メチルスルホニルベンゼン（７４）。化合物７３の保護基除去を、化合物１６に用いたものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して７４を得た（定量的収率）。
【０１９８】
¹H NMR (D₂O): δ 1.69 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.93 (d, J=10.63 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.33 Hz, 2H). ³¹P NMR (D₂O): δ 49.72. ¹³C NMR (D₂O): δ 21.69 (d, J=88.19 Hz), 22.87, 43.66, 53.21, 71.92 (d, J=107.75 Hz), 127.54, 128.26, 138.65, 143.91, 171.42.

スキーム２１^ａ
【化７６】

【０１９９】

^ａ試薬及び条件：（ａ）３，５−ジニトロサリチルアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流、３ｈ；（ｃ）２−ヒドロキシ３−ニトロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流、３ｈ

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］２−ヒドロキシ−１，５−ジニトロベンゼン（７５）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び３，５−ジニトロサリチルアルデヒド（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２００】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.04 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.55 (d, J=10.45 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 8.64 (m, 1H), 8.88 (m, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.38.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］２−ヒドロキシ−１，５−ジニトロベンゼン（７６）。化合物７５の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して７６を得た（定量的収率）。
【０２０１】
¹H NMR (D₂O): δ 1.84 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 5.37 (d, J=8.28 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.93 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 49.52. ¹³C NMR (D₂O): δ 23.39 (d, J=98.75 Hz), 23.65, 54.3, 67.2 (d, J=106.3 Hz), 121.67, 129.67, 132.29, 134.48, 139.74, 156.2, 172.39. Mass (ESI): 381.1 (M+1).

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］２−ヒドロキシ−ニトロベンゼン（７７）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（３３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２０２】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.96 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.55 (d, J=7.89 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.05 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.95 (d, J=7.45 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.36 Hz, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.74. ¹³C NMR (CD₃OD): δ 21.76 (d, J=88.40 Hz), 24.20, 52.09, 55.04, 65.25 (d, J=111.58 Hz), 66.87, 119.89, 124.68, 127.88, 128.13, 128.58, 129.45, 134.32, 136.57, 137.07, 151.83, 157.62, 172.82.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］２−ヒドロキシ−ニトロベンゼン（７８）。化合物７７の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して７８を得た（定量的収率）。
【０２０３】
¹H NMR (D₂O): δ 1.83 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 5.34 (d, J=7.74 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.59 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.50 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 50.72. ¹³C NMR (D₂O): δ 23.19 (d, J=89.51 Hz), 23.58, 53.91, 66.31 (d, J=108.25 Hz), 120.45, 125.17, 129.22, 134.59, 136.51, 151.51, 172.41.

スキーム２２^ａ
【化７７】

【０２０４】

^ａ試薬及び条件：（ａ）ペンタフルオロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、還流、３ｈ；（ｃ）２−ヒドロキシ５−ニトロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、還流、３ｈ

（３Ｓ）−１−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン（７９）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロベンズアルデヒド（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２０５】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.16 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.34 (d, J=11.02 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 47.51.

（３Ｓ）−１−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン（８０）。化合物７９の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して８０を得た（定量的収率）。
【０２０６】
¹H NMR (D₂O): δ 1.86 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 5.18 (d, J=10.68 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 47.78. Mass (ESI): 364.1 (M+1).

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−ニトロベンゼン（８１）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（３３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２０７】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.05 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.45 (d, J=7.41 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.95 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.07 (m, 1H), 8.47 (s, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 49.56.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］４−ヒドロキシ−ニトロベンゼン（８２）。化合物８１の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して８２を得た（定量的収率）。
【０２０８】
¹H NMR (D₂O): δ 1.83 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 5.10 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.83 (d, J=9.01 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.93 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 51.73. ¹³C NMR (D₂O): δ 20.90 (d, J=76.74 Hz), 21.51, 51.95 (d, J=13.02 Hz), 65.72 (d, J=108.25 Hz), 114.91, 122.96, 123.66, 124.20, 138.82, 158.63, 170.29. Mass (ESI): 335.1 (M+1).

スキーム２３^ａ
【化７８】

【０２０９】

^ａ試薬及び条件： （ａ）５−ニトロ−２−フルアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１８ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、９０℃、３ｈ；（ｃ）５−ニトロ−２−チオフェンカルボキサルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、９０℃、３ｈ

（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］５−ニトロフラン（８３）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−２−フルアルデヒド（２８２ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１０】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.07 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.08 (d, J=15.98 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.38 (m, 6H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 46.14.

（３Ｓ）−２−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］５−ニトロフラン（８４）。化合物８３の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して８４を得た（定量的収率）。
【０２１１】
¹H NMR (D₂O): δ 1.86 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.95 (d, J=11.96 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.50 (d, J=3.69 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 48.16. Mass (ESI): 307.1 (M+1).

（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］５−ニトロチオフェン（８５）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び５−ニトロ−２−チオフェンカルボキサルデヒド（３１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１２】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.08 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.89 (m, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 46.65.

（３Ｓ）−２−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］５−ニトロチオフェン（８６）。化合物８５の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して８６を得た（定量的収率）。
【０２１３】
¹H NMR (D₂O): δ 1.78 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 5.08 (d, J=11.11 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.94 (d, J=4.30 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 46.82. ¹³C NMR (D₂O): δ 22.83 (d, J=93.34 Hz), 23.70, 53.89, 70.19 (d, J=106.74 Hz), 124.93, 130.71, 150.24, 153.80, 172.35. Mass (ESI): 323.1 (M-1).

スキーム２４^ａ
【化７９】

【０２１４】

^ａ試薬及び条件：（ａ）５−トリフルオロメチル−２−フルアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｂ）６Ｎ ＨＣｌ、９０℃、３ｈ；（ｃ）２，６−ジニトロベンズアルデヒド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、１５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、９０℃、３ｈ


（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］５−トリフルオロメチルフラン（８７）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び５−トリフルオロメチル−２−フルアルデヒド（３２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１５】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.01 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.03 (d, J=11.24 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.32 (m, 5H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 46.79.

（３Ｓ）−２−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］５−トリフルオロメチルフラン（８８）。化合物８７の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して８８を得た（定量的収率）。
【０２１６】
¹H NMR (D₂O): δ 1.82 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.85 (d, J=11.59 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.59 (m, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 48.29. ¹³C NMR (D₂O): δ 23.11 (d, J=91.21 Hz), 23.41, 53.82 (d, J=13.90 Hz), 67.16 (d, J=109.70 Hz), 110.80, 113.74, 115.53 (q, J=266.26 Hz), 141.40 (q, J=43.59 Hz), 154.59, 172.09.

（３Ｓ）−２−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］１，３−ジニトロベンゼン（８９）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジニトロベンズアルデヒド（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１７】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.96 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.27 (d, J=16.15 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.64 (m, 1H), 7.97 (d, J=7.86 Hz, 2H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.69.

（３Ｓ）−２−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］１，３−ジニトロベンゼン（９０）。化合物８９の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して９０を得た（定量的収率）。
【０２１８】
¹H NMR (D₂O): δ 1.87 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 5.96 (d, J=11.57 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.97, 1H), 8.01 (d, J=6.70 Hz, 2H). ³¹P NMR (D₂O): δ 48.28. ¹³C NMR (D₂O): δ 23.80, 24.55 (d, J=93.91 Hz), 54.29, 69.17 (d, J=100.70 Hz), 128.81, 129.65, 149.49, 172.54. Mass (ESI): 364.1(M+1).

スキーム２５^ａ
【化８０】

【０２１９】

^ａ試薬及び条件：（ａ）ＢＨ_３、ＴＨＦ、２ｈ；（ｂ）（ＣｌＣＯ）_２、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｃ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、０．５ｈ；（ｄ）６Ｎ ＨＣｌ、９０℃、３ｈ

３−トリフルオロメチル−４−ニトロベンジルアルコール（９１）。３−トリフルオロメチル−４−ニトロ安息香酸（３ｇ）を含む１５ｍｌのテトラヒドロフランの攪拌した溶液に、０℃にて、１Ｍ ＢＨ_３／ＴＨＦ（６４ｍｌ）を、アルゴン下で滴下添加した。この反応混合物を室温にて２ｈ攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて反応を停止させた。この溶液を、ジクロロメタンを用いて抽出し、次いで、乾燥するまで有機層を減圧下で蒸発させた。粗残留物を、溶出液としてシクロヘキサン：エチルアセテート（９０：１０〜６０：４０，勾配）を用いて、１．７６ｇの９１を得た。
【０２２０】
¹H NMR (CD₃OD): δ 4.80 (s, 2H), 7.78 (d, J=8.33 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H).

３−トリフルオロメチル−４−ニトロベンズアルデヒド（９２）。ジクロロメタン（７ｍｌ）を、隔壁付きの丸底フラスコ中に入れ、アルゴン下で−７８℃へと冷却した。オキサリルクロリド（０．４９ｍｌ）を一度に添加した。ジメチルスルホキシド（０．６７ｍｌ）を含むジクロロメタン（３．５ｍｌ）を１ｈかけて滴下添加した。３−トリフルオロメチル−４−ニトロベンジルアルコール ９１（１．０４ｇ）を含むジクロロメタン（７ｍｌ）を１ｈかけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃にて４５分間攪拌した。トリエチルアミン（２．６ｍｌ）を４５分間かけて添加した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことが示唆された。反応を１Ｍの硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を用いて停止させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）_、水（５０ｍｌ）、及び食塩水（５０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で濃縮することにより所望のアルデヒド９２を得た。
【０２２１】
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).

（３Ｓ）−４−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］２−トリフルオロメチル−１−ニトロベンゼン（９３）。化合物１５の調製に関し記載された手順に従って、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチル−４−ニトロベンズアルデヒド（３９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２２２】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.05 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.18 (d, J=10.39 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 8.01 (m, 3H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 47.70.

（３Ｓ）−４−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］２−トリフルオロメチル−１−ニトロベンゼン（９４）。化合物９３の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して９４を得た（定量的収率）。
【０２２３】
¹H NMR (D₂O): δ 1.79 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 5.02 (d, J=10.85 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.43 Hz, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 48.33. Mass (ESI): 387.1 (M+1).


スキーム２６^ａ
【化８１】

【０２２４】

^ａ試薬及び条件：（ａ）（ＣｌＣＯ）_２、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｂ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＢＳＡ、０．５ｈ；（ｃ）６Ｎ ＨＣｌ、９０℃、３ｈ

３，５−ジニトロベンズアルデヒド（９５）。表記化合物を、９２の調製と同様の方法で、３，５−ジニトロベンジルアルコールから、黄色固体として得た。
【０２２５】
¹H NMR (CDCl₃): δ 9.04 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).

（３Ｓ）−３−［（（（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］１，５−ジニトロベンゼン（９６）。化合物１５の調製に関し記載された手順を用いて、化合物を５（０．８ｍｍｏｌ）及び３，５−ジニトロベンズアルデヒド（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２２６】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.99 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.29 (d, J=9.43 Hz, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.72 (s, 2H), 8.88 (s, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 47.71. ¹³C NMR (CD₃OD): δ 22.28 (d, J=92.43 Hz), 24.10, 52.19, 54.96, 66.92, 70.65 (d, J=108.91 Hz), 117.79, 127.30, 127.86, 128.15, 128.59, 136.98, 143.01, 148.60, 157.60, 172.83.

（３Ｓ）−３−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−ヒドロキシメチル］１，５−ジニトロベンゼン（９７）。化合物９６の保護基除去を、化合物１６に従うものと同様の手法を用いて行い、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより、精製して９７を得た（定量的収率）。
【０２２７】
¹H NMR (D₂O): δ 1.78 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.08 (d, J=10.04 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.91 (s, 1H). ³¹P NMR (D₂O): δ 48.29. ¹³C NMR (D₂O): δ 22.81 (d, J=91.46 Hz), 23.54, 53.84, 71.99 (d, J=104.79 Hz), 118.30, 127.49, 143.41, 148.37, 172.17. Mass (ESI): 364.0 (M+1).

実施例２:置換されたベンズアルデヒドの合成

Ａ）ニトロ−安息香酸又はニトロ−ベンジルアルコールからのニトロベンズアルデヒドの調製
【化８２】

【０２２８】

１）還元（ステップ１）−酸化（ステップ２）
還元ステップ：
ａ）ＢＨ３−ＳＭｅ２（Ａｕｌｅｎｔａ ＪＯＣ ０５；Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＴＬ０３）
ｂ）ＢＨ３，ＴＨＦ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＴＬ０３；Ｌｉｏｕ ＪＭＣ０４；Ｐａｒｌｏｗ ＪＭＣ０３）

酸化ステップ：
ａ）ＰＤＣ（Ｌｉｏｕ ＪＭＣ０４）
ｂ）ＰＣＣ（Ａｕｌｅｎｔａ ＪＯＣ０５；Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＴＬ０３）
ｃ）酸化ポリマー（Ｓｏｒｇ Ａｎｇｅｗ ０１）
ｄ）Ｓｗｅｒｎ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ０３；Ｐａｒｌｏｗ ＪＭＣ０３）

２）１ステップの還元
ｉ）ＴＭＳＣｌ ｉｉ）ＤｉＢＡＬ−Ｈ（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ ＴＬ９８）

この手順を以下のアルコール又は酸に対し適用した：
【化８３】

【０２２９】

Ｂ）ニトロ−ベンズアルデヒドの置換
１）ベンゾフラゾンによる置換
【化８４】

【０２３０】

２）スルホニルクロリドによる置換
【化８５】

【０２３１】

例えば、その他のスルホニルクロリドを用いることができる。
【化８６】

【０２３２】
以下のホスフィナートを、上述のアルデヒドを用いて合成することができる。
【化８７】

【０２３３】

実施例３：方法Ｂによる次亜リン酸誘導体の試験
スキーム２７
【化８８】

【０２３４】

試薬及び条件：（ａ）１２０℃にて還流；（ｂ）エチルアクリレート、５０℃、２ｈ；（ｃ）ジブロモエタン、１２０℃にて、５ｈ還流；（ｄ）ＣＨ（ＯＥｔ）_３、１４０℃にて還流；（ｅ）ジエチルアセタミドマロン酸エステル、Ｋ_２ＣＯ_３、テトラブチルアンモニウムブロミドＴＨＦ溶液、還流；（ｆ）８Ｎ ＨＣｌ、還流、１５ｈ

３−［（２−ブロモエチル）（エトキシ）ホスフィニル）］プロパン酸エチルエステル（１）。アンモニウム次亜リン酸塩（４ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシラザン（７．７３ｇ，４８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１２０°Ｃにて１時間加熱した。この混合物を０°Ｃへと冷却した後、エチルアクリレート（４．８ｇ，４８ｍｍｏｌ）を注意深く滴下添加し、得られた混合物を５０°Ｃにて２ｈ攪拌した。次いで、混合物を室温へと冷却し、ジブロモエタン（２０ｍｌ）を添加し、１２０°Ｃにて５ｈ攪拌した。形成されたトリメチルブロモシラン及び過剰のジブロモエタンを減圧下で除去した。次いで、５０ｍｌの水性エタノール（１：１）を残留物に滴下添加し、０．５ｈ還流させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、エチルアセテートを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４にて乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより１（５．４２ｇ，４１．４％）を得た。
【０２３５】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 49.5.

３−［エトキシ（ビニル）ホスフィニル］プロパン酸エチルエステル（２）。５．４２ｇの１（１９．９ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのトリエチルオルトギ酸エステルにより処理し、エタノール及びギ酸エチルを除去するために、混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流した。過剰なトリエチルギ酸エステルを減圧下で除去して、２ａ＋２ｂを得た（［３９．５：６０．５］、５．９１ｇ）。２ｂ：
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.27 (m, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 6.36 (m, 3H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 44.9.

３−［（（３−（Ｎ−アセチル）アミノ）−３−（ビセトキシカルボニル）プロピル）（エトキシ）ホスフィニル］プロパン酸エチルエステル（３）。化合物２（５００ｍｇ、０．９：１ｍｍｏｌ［ａ：ｂ］）を、ジエチルアセタミドマロン酸エステル（４５３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液と混合した。反応混合物を１５時間攪拌しながら還流した。残留物をクロロホルムを用いて抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４にて乾燥し、溶媒を減圧下で除去して３を得た（５６４ｍｇ、６７．９％）。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：０〜８：２）により精製して３を得た（５０７ｍｇ）。
【０２３６】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.31 (m, 12H), 1.75 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 4.17 (m, 8H). ¹³C NMR (CD₃OD): δ 13.5, 16.1, 21.6, 22.4 (d, J= 101 Hz), 22.9 (d, J= 93 Hz), 25.8, 26.7, 60.5, 61.1, 62.7, 66.8 (d, J= 17 Hz), 167.6, 171.4, 172.5 (d, J= 14 Hz). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 58.1.

３−［（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］プロパン酸（４）。２１０ｍｇの４（０．４８ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの８Ｎ ＨＣｌにより処理し、１５時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カチオン交換樹脂カラム（Ｈ^＋、２０−５０メッシュ、２４×１．７ｃｍ、水溶出）を用いて精製した。ニンヒドリンを用いて陽性の発色反応を生じた画分を合わせて減圧下で蒸発させ、５（９５ｍｇ、８２．８％）を得た。
【０２３７】
¹H NMR (D₂O): δ 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 3.96 (t, J= 5.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (D₂O): δ 23.5, 24.3 (d, J= 91 Hz), 25.0 (d, J= 91 Hz), 27.3, 54.1 (d, J= 15 Hz), 172.6, 177.5 (d, J= 15 Hz). ³¹P NMR (D₂O): δ 57.4. MS (ESI): m/z 238.1 (M-1). Anal. (C₇H₁₄NO₆P. 0.25H₂O) C, H, N.

スキーム２８
【化８９】

【０２３８】

試薬及び条件：（ａ）１２０℃にて還流；（ｂ）ジエチルマレイン酸エステル、５０℃、２ｈ；（ｃ）ジブロモエタン、１２０℃にて還流；（ｄ）ＣＨ（ＯＥｔ）_３、１４０℃にて還流；（ｅ）ジエチルアセタミドマロン酸エステル、Ｋ_２ＣＯ_３、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムブロミド、還流；（ｆ）８Ｎ ＨＣｌ、還流

２−［（（２−ブロモエチル）（ヒドロキシ）−ホスフィニル）メチル］ブタン−１，４−二酸エチルエステル（８）。化合物１の調製と類似の手順により、ジエチルマレイン酸エステルから化合物を調製した（油状液体、１．２１ｇ、３５％収率）；
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.26 (m, 6H), 2.58 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 4.20 (m, 4H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 41.9.

２−［（（（３−（Ｎ−アセチル）アミノ）−３−（ビスエトキシカルボニル）プロピル）（エトキシ）ホスフィニル）メチル］ブタン−１，４−二酸エチルエステル（１０）。化合物８を、化合物２の調製と類似の手順により、トリエチルオルトアセテートによりエステル化した（油状液体、１．３６ｇ）；
³¹P NMR (CD₃OD): δ 37.8, 48.1 (9a及び9b).残留物（１ｇ）を、さらなる精製を行うことなく、化合物３の場合と同様の次のステップ手順に使用した（２ステップで７７．１％収率）；
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.33 (m, 15H), 1.88 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.22 (m, 10H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 51.7, 52.2 (1:1). MS (ESI): m/z 508.1 (M-1).

２−［（（（３−アミノ−３−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル）−メチル］ブタン−１，４−二酸（１１）。化合物１０（１８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）中の保護基除去は、化合物４から１１を得たのと同様の手順を用いて行った。アニオン交換クロマトグラフィーにより残留物を精製した。残留物を新たに沸騰させ冷却した水（０．２Ｌ）中に溶解し、次いでｐＨを９〜１０に合わせて、ＡＧ１×４樹脂（ＨＣＯＯ⁻、２００−４００メッシュ、８．５×１ｃｍ）上に溶液を吸着させた。樹脂を沸騰させた水で洗浄し、０．７２−０．７３ＭのＨＣＯＯＨを用いて化合物１０を溶出させた（８３ｍｇ、８０％収率）。
【０２３９】
¹H NMR (D₂O): δ 1.78 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 4.05 (t, J= 5.9 Hz, 1H). ¹³C NMR (D₂O): δ 23.4, 24.7 (d, J= 96 Hz), 30.9, 45.0 (d, J= 77 Hz), 53.7 (d, J= 15 Hz), 172.0, 174.4, 176.2 (d, J= 15 Hz). ³¹P NMR (D₂O): δ 46.5.

スキーム２９
【化９０】

【０２４０】

試薬及び条件：（ａ）１２０℃にて還流；（ｂ）エチルアクリレート、５０℃、２ｈ；（ｃ）アセタミドアクリル酸、６０℃、４ｈ；（ｄ）２Ｎ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、８０℃、０．５ｈ；（ｅ）８Ｎ ＨＣｌ、還流


３−［（（（２−（Ｎ−アセチル）アミノ）−２−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］プロパン酸エチルエステル（１２）。アンモニウム次亜リン酸塩（４９８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルジシラザン（９６６ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃、１時間、アルゴン下で加熱した。混合物を０℃に冷却し、エチルアクリレート（３５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を注意深く滴下添加し、得られた混合物を５０℃にて２時間攪拌した。次いで、この混合物を室温へと冷却し、アセタミドアクリル酸（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、５時間、６５℃にて攪拌した。反応混合物からサンプルを取り出し、１滴の２Ｎ ＨＣｌ及びＣＤ_３ＯＤを用いて処理した。
【０２４１】
¹H NMR (CD₃OD): δ 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.72 (m, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 48.7.

３−［（（（２−（Ｎ−アセチル）アミノ）−２−メトキシカルボニル）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］プロパン酸メチルエステル（１３）。上述の残留物に対し、１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを滴下添加し、エチルアセテートを用いて抽出した。水性部分を蒸発させて乾燥し、次いで５０ｍｌのメタノールを添加して、５０℃にて減圧下で溶媒を除去し、１３を得た（６４５ｍｇ、３ステップで７３％収率）。
【０２４２】
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.08 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.80 (m, 1H). ³¹P NMR (CD₃OD): δ 51.8.

３−［（（２−アミノ−２−カルボキシ）プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィニル］プロパン酸（１４）。化合物１３（５２５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）中の保護基の除去に続いて、化合物４に関して同様の手順を行い、１４を得た。化合物１４を、先に記載されるとおりＤｏｗｅｘ ＡＧ５０×４カラムにより精製した（定量的収率）。
【０２４３】
¹H NMR (D₂O): δ 1.93 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 4.19 (m, 1H). ¹³C NMR (D₂O): δ 25.3 (d, J= 96 Hz), 27.3, 29.4 (d, J= 86 Hz), 49.3, 172.0, 177.3. ³¹P NMR (D₂O): δ 52.0. MS (ESI): m/z 224.1 (M-1).

実施例4:オキソホスホナートの合成

上述のa-ヒドロキシホスフィナートは、PDC(重クロム酸ピリジニウム)を用いて、a-オキソホスフィナートへと酸化される（Ｐ．Ｖａｙｒｏｎら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．
Ｊ． ２０００，６，１０５０参照）。
【化９１】

【０２４４】

実施例5:スルホナートの合成

スルフィド類は、オキソンを用いてスルホン類へと酸化された。実施例を以下に示す。
【化９２】

【０２４５】

実施例6: α−ヒドロキシホスフィナートジアステレオアイソマーの分離

２２、２４、等の置換されたヒドロキシメチルホスフィナートは、ジアステレオアイソマーの混合物である。それらを、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより（例えば、
Ｌｉｕら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ． Ｃｈｅｍ．２００２，６４６，２１２参照）、又はキラルアニオン交換カラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＱＤ−ＡＸ （Ｄａｉｃｅｌ）、Ｌａｍｍｅｒｈｏｆｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ． ２００３，１４，２５５７参照）により分離した。
【０２４６】
５０及び５６の分離は、Ｃｒｏｗｎｐａｃｋカラムにより行った（Ｄａｉｃｅｌ）。
【０２４７】

実施例７：環状ホスフィン酸塩の合成

スキーム３０
【化９３】

【０２４８】

グルタルα，γ−ジメチレンジエステルを、Ｂａｓａｖａｉａｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２００２，６７，７１３５に記載の方法に従って調製した。
【化９４】

【０２４９】

出発物質のグルタルα，γ−ジメチレンジエステル中に、Ｓａｘｅｎａら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００３，１０，１４３９に記載の方法に従って置換を導入した。
【化９５】

【０２５０】

実施例８：α，β環状アミノ酸基を伴う誘導体
【化９６】

【０２５１】

実施例９：α−アルキルビニルグリシンの合成

アセトアルデヒドを用いてメチオニン由来のイミダゾリジノン類及びオキサゾリジノン類（５，６）をヒドロキシアルキル化することにより、単一のジアステレオアイソマーが手際よく得られるが、加水分解は副生成物を生じるに過ぎない。しかし、反応は、アルキル置換に関しては成功した：メチオニン由来のイミダゾリジノンは酸化によってビニルグリシン誘導体へと変換され、次いでスルフィドが熱分解された。この化合物の脱プロトン化に次いで、求電子試薬としてのアルキルハロゲン化物との反応によって、α−アルキルビニルイミダゾリジノンが手際よく得られ、次いで、加水分解（６Ｎ ＨＣｌ、１００℃）されて、相当するα−アルキル化ビニルグリシン（スキーム３１）が得られた。これらの化合物は、メチオニン由来のイミダゾリジノン類を最初にα−アルキル化し、次いで酸化し、続いてスルホキシドを熱分解することにより得ることもできる（８）（スキーム３２）。この後者の場合には、ジアステレオアイソマーの過剰分がより多くなる。
【化９７】

【０２５２】

スキーム３１
【化９８】

【０２５３】

スキーム３２

オキサゾリジノン類中間体には、より温和な加水分解条件が必要とされる。このアプローチは、Ｄ−メチオニンから開始して、Ａｃｔｏｎ及びＪｏｎｅｓにより用いられた（９）。ジアステレオアイソマー性のアルキルオキサゾリジノンの比率は、わずか８８：１２であり、主要なｃｉｓアイソマーは、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製できたにすぎなかった。アルキル化の収率はわずか５０％であった。
【化９９】

【０２５４】

スキーム３３

α−アルキルホモセリンの合成に関し、類似の方法論が、近年Ａｎｎｅｄｉらにより用いられ（１０）、α−アルキルビニルグリシンの調製のために使用することができた（スキーム３４）。
【化１００】

【０２５５】

スキーム３４

Ｌ−α−ベンジルビニルグリシンは、Ｃｈｅｎｇら（１１）により記載される手順（スキーム３５）に従ってＤ−Ｐｈｅから得ることができる。類似の合成を、Ｎ−保護されたフェニルグリシンから出発して実行することができる（１２）。
【化１０１】

【０２５６】

スキーム３５

Ｓｃｈoｌｌｋｏｐｆにより開発されたビス−ラクチム方法論もまた、置換Ｌ−ビニルアラニン（６，１３）の調製のために使用することができる（スキーム３６）。
【化１０２】

【０２５７】

スキーム３６

その他の合成が（６）中に概説され、記載されている。
【０２５８】

Ｃｂｚ−Ｌ−α−アルキルビニルグリシンメチルエステルに関する、ひとつの可能性ある合成は以下の通りである：
【化１０３】

【０２５９】

実施例１０：薬理学的結果

化合物のアゴニスト活性は、ラットｍＧｌｕ４発現プラスミドｐＲＫＧ４を用いて一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞において試験し、及び（１４）に記載されるように、電気泳動によるキメラＧ−タンパク質を試験した。
【０２６０】
細胞を９６ウェル培養プレート中に撒き、［３Ｈ］ミオイノシトールを用いて一晩標識した。翌日、細胞をＫｒｅｂｓ緩衝液で３回洗浄し、１０分間、ＬｉＣｌ ５ｍＭにてインキュベートし、次いで、示された化合物の非存在下（ベース）又は１ｎＭ〜１０００μＭの示された化合物存在下で３０分間インキュベートした。細胞中に蓄積された［３Ｈ］ホスファチジルイノリトールの総量を、Ｄｏｗｅｘ精製後に、Ｇｏｍｅｚａ，Ｊ．ら， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１９９６，５０，９２３−９３０に記載されたように調べた。
【０２６１】
応答量曲線は、ｅｑｕａｔｒｉｅｒを用いて調整した。
【０２６２】
ｙ＝［＝［（Ｙ_ｍａｘ−ｙ _ｍｉｎ）／（１＋（ｘ／ＥＣ_５０）^ｎ）］＋ｙ_ｍｉｎ
ＩＣ５０は最大阻害効果の半分を得るために必要な濃度、ｎはＨｉｌｌ定数である。
【０２６３】
グループＩＩＩのｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７及びｍＧｌｕ８受容体に対する（３Ｒ）−ＰＣＥＰ及び（３ＲＳ）−ＰＣＥＰについて得られた結果を表１及び図１Ａ〜１Ｅに示す。
【表１】

【０２６４】

本発明のその他の化合物について得られた結果を表２に示す。
【表２−１】

【表２−２】

【表２−３】

【表２−４】

【表２−５】

【表２−６】

【表２−７】


ＣＳ１５８及びＣＳ１５９（３３−３４）は、それぞれジアステレオアイソマーの混合物である。
【化１０４】

【０２６５】

化合物のアンタゴニスト活性は、ラットｍＧｌｕ４発現プラスミドｐＲＫＧ４を用いて一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞において試験し、及び（１４）に記載されるように、電気泳動によるキメラＧ−タンパク質を試験した。
【０２６６】

細胞を９６ウェル培養プレート中に撒き、［３Ｈ］ミオイノシトールを用いて一晩標識した。翌日、細胞をＫｒｅｂｓ緩衝液で３回洗浄し、１０分間、ＬｉＣｌ ５ｍＭにてインキュベートし、次いで、１ｎＭ〜１０００μＭの化合物存在下で５分間プレインキュベートして、アンタゴニストとしての試験を行い、次いで、アゴニスト（Ｌ−ＡＰ４ ０．１〜１００μＭ、試験された受容体ｍＧｌｕ４（Ｌ−ＡＰ４ ３００ｎＭ）、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８に依存する）の存在下又は非存在下で３０分間インキュベートした。刺激用緩衝液を、０．１Ｍのギ酸溶液により置換することにより、インキュベーションを終了した。細胞中に蓄積された［３Ｈ］ホスファチジルイノリトールの総量を、Ｄｏｗｅｘ精製後に、先に記載（１５）されたように調べた。
【０２６７】
応答量曲線は、ｅｑｕａｔｒｉｅｒを用いて調整した。
【０２６８】
ｙ＝［（Ｙｍａｘ−ｙ ｍｉｎ）／（１＋（ｘ／ＥＣ５０）ｎ）］＋ｙｍｉｎ
ＩＣ５０は最大阻害効果の半分を得るために必要な濃度、ｎはＨｉｌｌ定数である。
【０２６９】

アンタゴニスト特性を有する本発明の誘導体は、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）及びノイローゼ及び／又は躁うつ病（うつに続く過度な興奮）及び精神病的な症状等の情動性疾患を処置するために特に有用である。
【０２７０】



参考文献

ADDIN EN.REFLIST
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【図面の簡単な説明】
【０２７１】
【図１Ａ】ｍＧｌｕグループＩＩＩ受容体における（３Ｒ）−ＰＣＥＰの投与量−応答曲線
【図１Ｂ】ｍＧｌｕグループＩＩＩ受容体における（３Ｒ）−ＰＣＥＰの投与量−応答曲線
【図１Ｃ】ｍＧｌｕグループＩＩＩ受容体における（３Ｒ）−ＰＣＥＰの投与量−応答曲線
【図１Ｄ】ｍＧｌｕグループＩＩＩ受容体における（３Ｒ）−ＰＣＥＰの投与量−応答曲線
【図１Ｅ】（３Ｒ）−ＰＣＥＰによる、ＤＣＧ−ＩＶによるｍＧｌｕ４活性化の阻害

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアステレオアイソマー又はエナンチオマーである、以下の式（Ｉ）で表される次亜リン酸誘導体：
【化１】

式中、
・Ｍは、［Ｃ（Ｒ_３，Ｒ_４）］_ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ_１、Ｎ（Ｈ，Ｚ））基、又は、任意に置換されたＡｒ−ＣＨ（ＣＯＯＲ_１、Ｎ（Ｈ，Ｚ））基（Ａｒはアリール又はヘテロアリール基を示す）、又は
【化２】


等のα，β環状アミノ酸、又は
【化３】


等のβ、γ−環状アミノ酸であり；
・Ｒ_１は、Ｈ又はＲであって、ＲはＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ａｒ（アリール又はヘテロアリールを示す）等のヒドロキシ又はカルボキシ保護基であり；
・Ｚは、Ｈ、又はＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アシル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＣＯＯＲ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル又はＡｒに関し規定されるような置換されたベンジル等のアミノ保護基Ｒ’であり；
・ Ｅは、Ｈ、又はＣ_１−Ｃ_３アルキル、アリール、又は、
・ （ＣＨ_２）_ｎ１−アルキル、ベンジル基又はキサンチル、アルキルキサンチル又はアルキルチオキサンチル基等の（ＣＨ_２）_ｎ１−アリール（又はヘテロアリール）、又は−（ＣＨ_２）_ｎ１−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＨ_２−Ａｒ）_２、クロマン基、特に４−メチルクロマニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、特にメチル−テトラヒドロナフチルのような疎水基であり；
・Ｒ_２は、以下からなる群から選ばれ、
Ｄ−ＣＨ（Ｒ_６）−Ｃ−（Ｒ_７，Ｒ_８）−
（Ｒ_１１，Ｒ_１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）−
Ｄ−ＣＨ（ＯＨ）−
Ｄ−［Ｃ（Ｒ_１３，Ｒ_１４）］_ｎ３−、
Ｃ［（Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７）］_ｎ４−
Ｄ−ＣＨ_２−
（Ｒ_１８）ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１９）−
Ｄ−（Ｍ_１）_ｎ６−ＣＯ−
【化４】


ＰＯ（ＯＨ）_２−ＣＨ_２又は
（ＰＯ（ＯＨ）_２−ＣＨ_２）、（ＣＯＯＨ−ＣＨ_２）−ＣＨ_２−であって、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＣＯＯＲ、ＳＲ、Ｓ（ＯＲ）、ＳＯ_２Ｒ、ＮＯ_２、ヘテロアリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ２−アルキル、（ＣＯＯＨ，ＮＨ_２）−（ＣＨ_２）_ｕ１−シクロプロピル−（ＣＨ_２）_ｕ２−、ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ａｒ、（ＣＨ_２）_ｎ２−Ａｒ、ＣＯ−ＮＨ−Ａｒであって、Ｒは上記に規定されるとおりであり、Ａｒは任意に置換されているアリール又はヘテロアリール基であり；
Ｒ_３〜Ｒ_１９は、同じであるか、異なっている、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ_３、ＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｘＰＯ_３Ｈ_２であってｘ＝０、１又は２であるもの、Ｂ（ＯＨ）_２、
【化５】


、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ベンジルであり；
Ｒ_１１又はＲ_１２のひとつは、ＣＯＯＲ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）ｎ_２−ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）ｎ_２−ＣＯＯＲ、ＰＯ_３Ｈ_２であり、別のひとつはＲ_９及びＲ_１０について規定されるとおりであり；
Ｒ_１５、Ｒ_１６及びＲ_１７のひとつはＣＯＯＨ又はＣＯＯＲであり、その他は同じか、又は異なって、上記に規定されるとおりであり；
Ｒ_１８及びＲ_１９のひとつはＣＯＯＨ又はＣＯＯＲであり、その他は上記に規定されるとおりであり；
Ｍ_１は、アルキレン又はアリーレン基であり；
ｎ１＝１、２又は３であり；
ｎ２＝１、２又は３であり；
ｎ３＝０、１、２又は３及び
ｎ４＝１、２又は３であり：
ｎ５＝１、２又は３であり；
ｎ６＝０又は１であり、
ｕ１及びｕ２は同じであるか又は異なって０、１又は２であって、
Ａｒ、及びアルキル基は、同じ位置又は異なる位置において１又は数個の置換基により任意に置換され、該置換基は、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＣＯＯＲ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ１−アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｎ１−アリール、ハロゲン、ＣＦ_３、ＳＯ_３Ｈ、（ＣＨ_２）_ｘＰＯ_３Ｈ_２であってｘ＝０、１又は２であるもの、Ｂ（ＯＨ）_２、
【化６】


、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ；ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ベンジルを含む群から選択され；
Ｒは上記に規定されるとおりであり、
ただし、式Ｉは、３アミノ，３−カルボキシ−プロピル−２’−カルボキシ−エチルホスフィン酸；３アミノ，３−カルボキシ−プロピル−４’カルボキシ，２’カルボキシ−ブタノイルホスフィン酸；３アミノ，３−カルボキシ−プロピル−２’カルボキシ−ブタノイルホスフィン酸；３アミノ，３−カルボキシ−プロピル−３’アミノ，３’カルボキシ−プロピリルホスフィン酸；及び３アミノ，３−カルボキシプロピル−７’アミノ−２’，７’−ジカルボキシヘプチルホスフィン酸のラセミ型（３Ｒ，Ｓ）及びエナンチオマー型（３Ｒ）を表さない。
【請求項２】
式中の置換基が上述に規定されるとおりである、式（ＩＩ）で表される請求項１記載の次亜リン酸誘導体。
【化７】

【請求項３】
ＤがＡｒ又は置換されたＡｒ、特に１〜５の置換基を有するフェニル基である、請求項２記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項４】
置換基がオルト又はメタ及び／又はパラ位に存在し、ＯＨ、ＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ２ＣＯＯＲ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はシクロアルキル、（ＣＨ_２）_ｎ２−アルキル、アリール、（ＣＨ_２）_ｎ２−アリール、ハロゲン、ＣＦ_３、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ_３Ｈ_２、Ｂ（ＯＨ）_２アルキルアミノ、蛍光基（ダンシル、ベンゾイルジニトロ３，５’、
【化８】

、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２（ＮＨ，Ｒ）ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ_２Ｒ、ＯＣＦ_３、ヘテロ環、Ａｒに関し上述に規定されるような置換されたヘテロアリールを含む群から選択される、請求項３記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項５】
式中の置換基が上記に規定されるとおりである、式（ＩＩＩ）
【化９】


で表される次亜リン酸誘導体。
【請求項６】
Ｒ_１１又はＲ_１２がＣＯＯＨである、請求項５記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項７】
式中の置換基が上記に規定されるとおりである、式（ＩＶ）
【化１０】


で表される次亜リン酸誘導体。
【請求項８】
Ｄが式ＩＩに関し、請求項３又は４に規定されるとおりである、請求項７記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項９】
式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、Ｒ_１３又はＲ_１４のうちひとつがＯＨを表す、式（Ｖ）
【化１１】


で表される次亜リン酸誘導体。
【請求項１０】
Ｄが式ＩＩに関し、請求項３又は４に規定されるとおりである、請求項９記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１１】
式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、式（ＶＩ）
【化１２】


で表される請求項９記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１２】
鎖の第一の基において、Ｒ_１５、Ｒ_１６又はＲ_１７のひとつまたはふたつがＣＯＯＨである、請求項１１記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１３】
式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、式（ＶＩＩ）
【化１３】


で表される請求項１記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１４】
式ＩＩに関し、請求項３又は４に規定されるとおりである、請求項１３記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１５】
Ｒ_６〜Ｒ_１０、Ｒ_１１又はＲ_１２のひとつ、Ｒ_１３又はＲ_１４のひとつ、Ｒ_１５、Ｒ_１６又はＲ_１７のひとつまたはふたつがＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＦ_３である、請求項３〜１４記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１６】
式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】


で表される請求項１記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１７】
Ｒ_１８がＣＯＯＨである請求項１６記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１８】
Ｒ_１９がＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＯＨである請求項１６又は１７記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項１９】
式中の置換基が上記に規定されるとおりであり、式（ＬＩＸ）
【化１５】


で表される請求項１記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項２０】
ｎ６＝０、又はｎ６＝１のいずれかであり、Ｍ_１は上記に規定されるようなアルキレン又はアリーレン基である、請求項１９記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項２１】
Ｍが［Ｃ（Ｒ_３，Ｒ_４）］_ｎ１−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ_１，Ｎ（Ｈ，Ｚ））基の任意のものである、請求項１〜２０記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項２２】
ＭがＡｒ基又は置換されたアリーレン基、特にＣ_６Ｈ_４基又は置換されたＣ_６Ｈ_４基であり、該置換基が式Ｉに関し上記に規定されるようなものである、請求項１〜２０記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項２３】
Ｍが環状アミノ酸基、特に
【化１６】

等のα，β環状アミノ酸基であるか、
又は、
【化１７】

等のβ，γ−環状アミノ酸基の任意のものである、請求項１〜２０記載の次亜リン酸誘導体。
【請求項２４】
式中の置換基が請求項１〜２３記載のいずれか１項中に規定されるとおりであり、式Ｉ
【化１８】


で表される請求項１記載の次亜リン酸誘導体の調製方法であって、以下の工程：
方法Ａ）においては、
ａ１）式中の置換基及びｎ１が上記に規定されるとおりである、式（ＩＸ）
【化１９】


で表される誘導体を、
トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、又は、Ｎ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）のいずれかを用いて処理する工程；

ａ２）反応生成物に対し、以下：
式Ｘ：Ｄ−Ｃ（Ｒ_６）＝Ｃ（Ｒ_７，Ｒ_８）、又は
式ＸＩ：（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
式ＸＩＩ：
【化２０】


であって、ｎ＝１又は２であるもの
式ＸＩＩＩ：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式ＸＩＶ：Ｄ−［Ｃ（Ｒ_１３，Ｒ_１４）］_ｎ３−Ｂｒ
式ＸＶ：［Ｃ（Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７）］_ｎ４−Ｂｒ
式ＸＶＩ：Ｄ−Ｉ
式ＸＶＩＩ：（Ｒ_１８）ＣＨ≡Ｃ（Ｒ_１９）
でそれぞれ表される誘導体のひとつを添加する工程；
ａ３）前記反応生成物を、酸性条件下で、又は触媒を用いて処理し、所望の最終生成物を得る工程；
ａ４）ジアステレオアイソマー又はエナンチオマー形態のものを回収する工程；
ａ５）所望であれば、得られた際にジアステレオアイソマーを分離する工程；
を含み、
方法Ｂ）においては、前記工程は以下の工程：
ｂ１）Ｒ”がＣ_１−Ｃ_３アルキルである、式（ＸＶＩＩＩ）
（Ｒ”ＳｉＯ）_２−Ｐ−Ｈ
（ＸＶＩＩＩ）
で表される誘導体を、
式（Ｘ）
Ｄ−Ｃ（Ｒ_６）＝Ｃ（Ｒ_７，Ｒ_８）
（Ｘ）
で表される誘導体、又は、
Ｒ_９又はＲ_１０のひとつがＣＯＯａｌｋであって、ａｌｋはＣ_１−Ｃ_３アルキルである、式（ＸＩ）
（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
（ＸＩ）
で表される誘導体を用いて処理する工程；
ｂ２）前記の縮合生成物を、還流下で、式（ＸＩＸ）
Ｂｒ−［Ｃ（Ｒ_３，Ｒ_４）］_ｎ１−Ｂｒ
（ＸＩＸ）
で表されるジブロモ誘導体を用いて処理し、ＨＣ（Ｏａｌｋ）_３であってａｌｋはＣ_１−Ｃ_３アルキルであるものを添加する工程；
ｂ３）前記の縮合生成物を、Ｋ_２ＣＯ_３、ＢｕＯ_４ＮＢｒ存在下、還流下で、式（ＸＸ）
ＮＨ（Ｚ）−ＣＨ（ＣＯ_２Ｒ）_２
（ＸＸ）
で表される誘導体と共に処理する工程；
ｂ４）前記の縮合生成物を、酸性条件下で、又は触媒を用いて処理し、所望の最終生成物を得る工程；
ｂ５）ジアステレオアイソマー又はエナンチオマー形態のものを回収する工程；及び、
ｂ６）所望であれば、得られた際にジアステレオアイソマーをエナンチオマーへと分離し、あるいは、工程ｂ１）で得られた前記生成物を工程ｂ２ｉ）によって、式（ＸＸＩ）
［（Ｒ_３，Ｒ_４）Ｃ］_ｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ_１，ＮＨ（Ｚ））
（ＸＸＩ）
で表される誘導体と反応させ、工程ｂ３ｉ）によって、該反応生成物を酸性条件下で処理して最終的な所望の生成物を得る工程；
を含み、
方法Ｃ）においては、前記工程は以下の工程：
ｃ１）Ａｒが上記に規定されるとおりであり、好ましくは任意に置換されたＣ_６Ｈ_４基であって、ＴがＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表す、式（ＸＸＩＩ）
【化２１】


で表される誘導体を、工程ａ１）で規定されるように反応させる工程；
ｃ２）式（Ｘ）〜（ＸＶＩＩ）の誘導体のひとつを用いて反応工程ａ２）を実行する工程；
ｃ３）前記反応生成物をＮＢＳ、ＡｉＢＮにより処理し、Ｔ’＝ＣＨ_２であるＴ’−Ｂｒにより置換されたＡｒをもつブロモ誘導体を得る工程；
ｃ４）そのように得られた前記のブロモ誘導体を、有機溶媒中で（ＣＨ）_６Ｎ_４、次いでＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏと反応させ、−Ｃ＝Oにより置換されたＡｒをもつケトン誘導体を得る工程；
ｃ５）ケトン誘導体をＫＣＮ、ＮＨ_４Ｃｌ及びＮＨ_４ＯＨで処理して、−Ｃ（ＣＮ，ＮＨ_２）により置換されたＡｒをもつアミノシアノ誘導体を得る工程；
ｃ６）酸性条件下での処理により、−Ｃ（ＣＯＯＲ，ＮＨ_２）で置換されたＡｒをもつ誘導体を得る工程、及び
ｃ７）触媒を用いる処理により、最終的な所望の生成物を得る工程、
を含む、前記調製方法。
【請求項２５】
方法Ａ）において、以下の好ましい実施形態：
・式（Ｘ）
【化２１ａ】


で表される誘導体を、式（ＩＸ）で表される誘導体と共に使用して、工程ａ２）において式（ＸＸＩＩＩ）
【化２２】


で表される中間体誘導体を得、
工程ａ３）において、式（ＸＸＩＶ）
【化２３】


で表される最終生成物を得る、
・式（ＸＩ）又は式（ＸＩＩ）

（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
（ＸＩ）
【化２４】


で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＶ）
【化２５】


で表される中間体誘導体を得、工程ａ３）において、式（ＸＸＶＩ）
【化２６】


で表される最終生成物を得る、
・式（ＸＩＩＩ）
Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
（ＸＩＩＩ）
で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＶＩＩ）
【化２７】


で表される中間体誘導体を得、工程ａ３）において式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化２８】


で表される最終生成物を得る、
・式（ＸＩＶ）
Ｄ−［Ｃ（Ｒ_１３，Ｒ_１４）］_ｎ３−Ｂｒ
（ＸＩＶ）
で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＩＸ）
【化２９】


で表される中間体誘導体を得、工程ａ３）において式（ＸＸＸ）
【化３０】


で表される最終生成物を得る、
・式（ＸＶ）
［Ｃ（Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７）］_ｎ４−Ｂｒ
（ＸＶ）

で表される誘導体を使用し、工程ａ３）において、式（ＸＸＸＩ）
【化３１】


で表される中間体誘導体を得、工程ａ３）において式（ＸＸＸＩＩ）
【化３２】


で表される最終生成物を得る、
・式（ＸＶＩ）
Ｄ−Ｉ
（ＸＶＩ）

で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化３３】


で表される中間体誘導体を得、工程ａ３）において式（ＸＸＸＩＶ）
【化３４】


で表される最終生成物を得る、
・式（ＸＶＩＩ）
【化３４ａ】

で表される誘導体を使用し、工程ａ２）において、式（ＸＸＸＶ）
【化３５】


で表される中間体誘導体を得、工程ａ３）において式（ＸＸＸＶＩ）
【化３６】


で表される最終生成物を得る、
・Ｍ_１がＭに関し上記のように規定される式（ＬＩＸ）
【化３７】


で表される誘導体を使用し、酸化によって式（ＬＸＩ）
【化３８】


で表される生成物を得る、方法における、請求項２４記載の工程。
【請求項２６】
方法Ｂ）において、
・式（Ｘ）
【化３８ａ】


で表される誘導体を、式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体と共に使用し、工程ｂ１）において、式（ＸＸＸＶＩＩ）
Ｄ−ＣＨ（Ｒ_６）−Ｃ（Ｒ_７，Ｒ_８）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）_２
（ＸＸＸＶＩＩ）
で表される中間体誘導体を得、工程ｂ２）において式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【化３９】


で表される中間体誘導体を得、工程ｂ３）において、式（ＸＸＸＩＸ）
【化４０】


で表される中間体誘導体を得、工程ｂ４）において、式（ＸＸＸＸ）
【化４１】


で表される最終生成物を得る、
・式（ＸＩ）

（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
（ＸＩ）

で表される誘導体を、式（ＸＶＩＩＩ）で表される誘導体と共に使用し、工程ｂ１）において、式（ＸＸＸＸＩ）
（Ｒ_１１，Ｒ_１２）ＣＨ−Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）−Ｐ−（ＯＳｉＲ”）_２
（ＸＸＸＸＩ）
で表される中間体誘導体を得、工程ｂ２）において、式（ＸＸＸＸＩＩ）
【化４２】


で表される中間体誘導体を得、工程ｂ３）において、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）
【化４３】


で表される中間体誘導体を得、工程ｂ４）において、式（ＸＸＸＸＩＶ）
【化４４】


で表される最終生成物を得る、
又は、別の方法において、
工程ｂ１）に従って得られる式（ＸＸＸＸＩ）で表される誘導体を使用し、式（ＸＸＸＸＶ）

［（Ｒ_３，Ｒ_４）Ｃ］_ｎ１＝Ｃ（ＣＯＯＲ，ＮＨ（Ｚ）
（ＸＸＸＸＶ）
で表される誘導体と反応させて、式（ＸＸＸＸＶＩ）
【化４５】


で表される中間体誘導体を得て、酸性条件下での処理によって、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）
【化４６】


で表される最終生成物を得る、
請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
方法Ｃ）において、式（ＸＸＩＩ）
【化４７】


で表される誘導体を、
式Ｘ：Ｄ−Ｃ（Ｒ_６）＝Ｃ（Ｒ_７，Ｒ_８）、又は
式ＸＩ：（Ｒ_１１，Ｒ_１２）Ｃ＝Ｃ（Ｒ_９，Ｒ_１０）
式ＸＩＩ：
【化４８】


式ＸＩＩＩ：Ｄ−ＣＨ（＝Ｏ）
式ＸＩＶ：Ｄ−［Ｃ（Ｒ_１３，Ｒ_１４）］_ｎ３ −Ｂｒ
式ＸＶ：［Ｃ（Ｒ_１５，Ｒ_１６，Ｒ_１７）］_ｎ４−Ｂｒ
式ＸＶＩ：Ｄ−Ｉ
【化４８ａ】

で表される誘導体と共に使用し、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）〜（ＬＩＶ）
【化４９】


で表される中間体誘導体を得る、請求項２４記載の工程。
【請求項２８】
方法Ａにおいて、式ＩＸ
【化５０】


で表される誘導体が、式（ＬＶ）
【化５１】


で表される次亜リン酸を、式（ＬＶＩ）

（Ｒ_３，Ｒ_４）_ｎ１Ｃ＝ＣＨ−Ｃ（Ｅ，ＣＯＯＲ_１，ＮＨ（Ｚ））
（ＬＶＩ）
で表される誘導体と反応させることによって有利に得られ、反応は、
好ましくは、Ｈとは異なるＥをもつＺ−ビニル−ｇｌｙＯＭｅ又はその誘導体であり、反応は、５０℃〜１００℃、好ましくは約８０℃に加熱することにより、ＡＩＢＮ存在下で有利に実行される、請求項２４又は２５記載の工程。
【請求項２９】
方法Ｂにおいて、式（ＸＶＩＩＩ）

（Ｒ”ＳｉＯ）_２−Ｐ−Ｈ
（ＸＶＩＩＩ）

で表される誘導体が、式（ＬＶＩＩ）
【化５２】


で表される次亜リン酸アンモニウム塩を、式（ＬＶＩＩＩ）
（ａｌｋ_３Ｓｉ）−ＮＨ
（ＬＶＩＩＩ）
で表されるヘキサメチルジシラザンと反応させることにより得られ、
前記反応が不活性ガス下で、約１００℃を越え、特に約１２０℃に加熱されることにより行われ、又は、次亜リン酸をＮ，Ｏ−（ビス−トリエチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）と室温で反応させることにより得られる、請求項２４又は２６記載の工程。
【請求項３０】
方法Ｃにおいて、式（ＸＸＩＩ）
【化５３】


で表される誘導体が、Ｈ_３ＰＯ_２、Ａｒ−ＮＨ_２、Ａｒ−Ｂｒ及び触媒Ｐｄ（０）Ｌｎ（Ｌｎ＝ｎリガンド）の混合物と反応させることにより有利に得られる、請求項２４又は２７記載の方法。

【請求項３１】
請求項２４〜３０のいずれか１項記載の工程における中間体である、次亜リン酸誘導体。
【請求項３２】
有効量の、請求項１〜２３いずれか１項記載の少なくとも１つの次亜リン酸誘導体を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
錠剤、丸薬、又はカプセル等の経口的経路により投与するために好適な形態である、請求項３２記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
活性成分を投与量単位あたり１〜１００ｍｇ含有する請求項３３記載の薬学的組成物。

【請求項３５】
静脈内、皮下又は筋肉内の経路のための注射溶液のような、注入により投与するために好適な形態である、請求項３２記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
活性成分を投与量単位あたり１〜３０ｍｇ含有する請求項３５記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
てんかん、疼痛、薬物依存症、不安症及び神経変性病を処置するための、請求項３２〜３６のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
脳疾患を処置するための薬物を調製するための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の少なくとも１つの次亜リン酸誘導体の使用。
【請求項３９】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の有効量の次亜リン酸誘導体を、その必要を有する患者へと投与することを含む、脳疾患の処置方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【公表番号】特表２００９−５１１６２４（Ｐ２００９−５１１６２４Ａ）
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３６１５５（Ｐ２００８−５３６１５５）
【出願日】平成１８年１０月１８日（２００６．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３９４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５２１６９
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０８１１９４３７）サーントゥル　ナシオナル　ドゥ　ラ　ルシェルシュ　シャーンティフィク　（セ　エン　エール　エス） (3)
【Ｆターム（参考）】