治療剤としての３−置換インドール類及びそれらの誘導体
【課題】ホスホイノシチド−３−キナーゼ類を阻害できる、医薬剤として使用するための新たな化合物群を提供する。
【解決手段】Ｒ1及びＲ2が本明細書中でそれらについて定義された意義のどれかを有する式Ｉのインドール類、及び薬学的に許容できるそれらの塩。さらに、１又はそれを超える式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物。
【解決手段】Ｒ1及びＲ2が本明細書中でそれらについて定義された意義のどれかを有する式Ｉのインドール類、及び薬学的に許容できるそれらの塩。さらに、１又はそれを超える式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
この出願は、２００３年６月５日出願の、米国仮出願Ｎｏ．６０／４７５，９９２の優先権を主張するものであり、それの教示は、参照によりこの明細書中に組み込まれる。
ホスホイノシチド−３−キナーゼ類（ＰＩ３Ｋ類）は、ホスホイノシトール類をその３’−ＯＨ上でリン酸化して、ＰＩ−３−Ｐ（ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート）、ＰＩ−３，４−Ｐ２、及びＰＩ−３，４，５−Ｐ３を生成する脂質キナーゼ類のファミリーである。生長因子類により刺激されるＰＩ３Ｋ類の１つのクラスには、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδが含まれる。ＰＩ３Ｋ類の別のクラスは、レセプターとカップリングしたＧ−プロテインにより活性化され、そのクラスにはＰＩ３Ｋγが含まれる。生長因子に刺激されたＰＩ３Ｋ類（例えば、ＰＩ３Ｋα）は、細胞増殖及び癌と関連づけられてきた。ＰＩ３Ｋγはシグナルカスケードに関与することが証明されている。例えば、ＰＩ３Ｋγは、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＡＤＰ、及びＩＬ−８のようなリガンド類に応答して活性化される。加えて、ＰＩ３Ｋγは免疫疾患と関連づけられてきた（Hirsch等，Science 2000; 287: 1049-1053）。ＰＩ３Ｋγヌルマクロファージは、低い走化応答、及び炎症と闘う低い能力を示す（Hirsch等，2000, 上掲）。その上さらに、ＰＩ３Ｋγは、血栓崩壊性疾患（例えば、血栓性塞栓症、虚血性疾患、心臓発作及び卒中）にも関連づけられてきた（Hirsch等，FASEB J. 2000; 15 (11): 2019-2021; 及びHirsch等，FASEB J., July 9 2001; 10. 1096/fj.00-0810fje（Hirsch等, 2001としてこの明細書中に引用される。））。
【０００２】
ＰＩ３Ｋ類のメンバーの阻害剤は、ヒトの疾患の治療のために開発されている（例えば、ＷＯ０１／８１３４６；ＷＯ０１／５３２６６；及びＷＯ０１／８３４５６を参照のこと。）。ＰＩ３Ｋ類を阻害できる、医薬剤として使用するための更なる化合物群の必要性が存在している。
【発明の要旨】
【０００３】
一つの側面では、本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化１】
【０００５】
のインドール類、又は薬学的に許容できるそれらの塩を提供するものであり；
式中、Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり；及び、
Ｒ1は、未置換フェニルであるか、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ、メトキシ、ハロ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基で置換されたフェニルである。式IIの化合物群の例には：
５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００６】
式Ｉの一定の態様では、Ｒ1は未置換フェニルであり、それは、式II：
【０００７】
【化２】
【０００８】
の化合物である。式IIの化合物群の例には：
５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
式Ｉの一定の態様では、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ、メトキシ、ハロ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基で置換されたフェニルであり、それは、式III：
【００１０】
【化３】
【００１１】
の化合物である。式IIIの化合物群の例には：
５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
式Ｉの一定の態様では、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、それは、式ＩＶ：
【００１３】
【化４】
【００１４】
の化合物である。式ＩＶの化合物群の例には：
５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
別の側面では、本発明は、治療有効量の式I〜ＩＶの化合物、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物を提供する。一定の態様では、これらの組成物は、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態の治療に、有用である。本発明の化合物は、癌、血栓崩壊性疾患、心臓疾患、卒中、慢性関節リウマチのような炎症性疾患、又は別のＰＩ３Ｋ媒介障害の治療に有用な化合物も含んでなる医薬組成物と組み合わされることもできる。
【００１６】
別の側面では、本発明は、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っている対象を治療する方法を提供し、その方法は、ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害を患っている対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる。一定の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる。他の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症（deep venous thrombosis）、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓性塞栓症、肺塞栓、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、抹消血栓性閉塞、及び冠動脈疾患からなる群から選ばれる。やはり他の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、癌、結腸癌、膠芽腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、及び白血病からなる群から選ばれる。さらに別の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、II型糖尿病からなる群から選ばれる。やはり他の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選ばれる。一定の態様では、該対象はヒトである。
【００１７】
定義
この明細書中で用いられる次の用語は、特に記載がなければ、それらに与えられた意味を有する。
【００１８】
“ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態”は、１又はそれを超えるＰＩ３Ｋ類、又はＰＩ３Ｐホスファターゼ（例えば、ＰＴＥＮ等）が、障害又は状態の始まり、１又はそれを超える症状又は疾患マーカーの顕現、重さ、又は進行に関与することにより特徴付けられる。ＰＩ３Ｋ媒介障害及び状態には、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、肺線維症、自己免疫疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症（deep venous thrombosis）、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓性塞栓症、肺塞栓、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、抹消血栓性閉塞、冠動脈疾患、癌、乳癌、膠芽腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌腫、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、II型糖尿病、呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシトールの３’−ＯＨをリン酸化して、ＰＩ３Ｐを生成することができる酵素である。ＰＩ３Ｋ類には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδが含まれるが、これらに限定されるものではない。ＰＩ３Ｋは、典型的には、少なくとも１の触媒性サブユニット（例えば、ｐ１１０γ）を含んでなり、さらに、調節サブユニット（例えば、ｐ１０１等）を含んでなってもよい。
【００２０】
“アルキル基”又は“アルキル”という用語には、直鎖及び分岐鎖炭素鎖基が含まれる。“アルキレン”という用語は、未置換又は置換アルカンの二価基をいう。例えば、“Ｃ1-4アルキル”は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基である。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。分岐鎖アルキル基の例にはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキレン基の例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-4が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキレン基は、アルキルについて以下に示すような基で置換されることができる。
【００２１】
さらに、アルキルという用語には、“未置換アルキル”及び“置換アルキル”の両方が含まれ、そのうちの後者は、その炭化水素主鎖の水素を、1又はそれを超える炭素上で置換する（例えば、水素を、１、２、３、又は４の炭素に置換する）置換基を有するアルキル部分をいう。そのような置換基には、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｓ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＲ70Ｒ72（Ｒ70とＲ72は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及び、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選ばれる）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
かくして、典型的な置換アルキル基は、アミノメチル、２−ニトロエチル、４−シアノブチル、２，３−ジクロロペンチル、及び、３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、及びペンタフルオロエチルである。
【００２３】
“アルコキシ”は、酸素を介して結合する上記のアルキル基をいい、それらの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。加えて、アルコキシは、Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3等のようなポリエーテルをいう。“アルコキシ”という用語には、置換および未置換アルコキシ基の両方が含まれることが意図されている。アルコキシ基は、アルキルについて上に示したもののような基で、炭素原子上で置換されることができる。典型的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ等が含まれる。
【００２４】
“アルカノイル”基は、カルボニルを介して結合したアルキルであり、例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソブチリルが含まれる。“アルカノイル”という用語には、置換及び未置換アルカノイル基の両方が含まれることが意図されている。アルカノイル基は、アルキルについて上に示したもののような基で置換されることができる。
【００２５】
“ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
“アルケニル”は、２又はそれを超える炭素原子を有し、かつ、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含んでなる、直鎖及び分岐鎖炭化水素基を意味し、それには、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−へキセン−１−イル等が含まれる。“アルケニル”という用語には、置換及び未置換アルケニル基の両方が含まれることが意図されている。“Ｃ2〜Ｃ6アルケニル”は、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基である。アルケニル基は、アルキルについて上に示したもののような基で置換されることができる。“アルケニレン”という用語は、置換又は未置換アルケンの二価基をいう。アルケニレン基の例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
“アルキニル”は、２又はそれを超える炭素原子を有し、かつ、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含んでなる直鎖及び分岐鎖炭化水素基を意味し、それには、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル等が含まれる。“アルキニル”という用語には、置換及び未置換アルキニル基の両方が含まれることが意図されている。アルキニル基は、アルキルについて上に示したもののような基で置換されることができる。一定の態様では、直鎖又は分岐鎖アルキニル基は、その主鎖に、６又はそれより少ない炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ2〜Ｃ6、分岐鎖ではＣ3〜Ｃ6）。Ｃ2〜Ｃ6という用語には、２〜６の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。“アルキニレン”という用語は、置換又は未置換アルキンの二価基をいう。アルキニレン基の例には、−ＣＨ≡ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本発明のいくつかの化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体を含む立体異性体として存在することができる。幾何異性体には、entgegen又はzusammen構造として存在することができるアルケニル基を有する本発明の化合物が含まれ、その場合は、それらの全ての幾何形態、つまり、entgegen及びzusammenの両者、シス及びトランスの両者、及び、それらの混合物が、本発明の範囲内となる。本発明のいくつかの化合物は、１を超える炭素原子で置換されることができるシクロアルキル基を有し、その場合は、それらの全ての幾何形態、つまり、シス及びトランスの両者、及び、それらの混合物が本発明の範囲内となる。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異性体、及びそれらの混合物を含むこれらの形態の全ては、本発明の化合物に含まれることが意図されている。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
I.導入部
本発明は、Ｒ1及びＲ2が本明細書中でそれらについて定義された意義のいずれかを有する式Ｉ〜ＩＶのインドール類と、炎症性疾患、心臓血管疾患、及び癌を含む、疾患及び状態の治療の薬剤として有用である薬学的に許容できるそれらの塩に関する。１又はそれを超える式Ｉ〜ＩＶの化合物を含んでなる医薬組成物も提供する。
【００２９】
II.化合物の調製
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物）は、当該技術分野で知られる合成方法、及び、以下に記載したスキームで概略が示された合成方法を応用することにより調製することができる。
【００３０】
【化５】
【００３１】
スキーム１では、式Ｉの化合物は、描かれた合成スキームを用いて合成することができる。１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル２（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH））が、ジクロロメタン中で、Ｒ1−ＳＨ（例えば、２−メチルベンゼンチオール、３，４−ジクロロベンゼンチオール、ベンゼンチオール、３−メトキシベンゼンチオール等）で処理されたＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応して、４（例えば、５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）を生成する。次いで、このエステル４を、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ；ジオキサン及び水；又は、メタノール及び水の溶液中で、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような無機塩基で鹸化し、カルボン酸６（例えば、５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）を提供する。
【００３２】
次いで、このカルボン酸６を、テトラヒドロフランのような溶媒中で、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）との反応により、５−アミノテトラゾールとカップリングさせ、８（例えば、５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００３３】
【化６】
【００３４】
スキーム２で示すように、式４の化合物は、ＴＨＦ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような水素化物塩基、及びヨードメタンのようなＣ1〜Ｃ3−アルキルハロゲン化物と反応させることにより、インドールの窒素上でアルキル化することができ、Ｎ−アルキル化インドール２０（例えば、５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）を生成する。次いで、２０を、スキーム１に示すように、鹸化して酸２２にする。次いで、アミノテトラゾールを、スキーム１に示すように２２にカップリングさせて、２４を生成する。
【００３５】
III.化合物の評価
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、及び薬学的に許容できるそれらの塩）は、それらのＰＩ３Ｋを阻害する能力についてアッセイをすることができる。これらのアッセイの例を以下に示し、そして、これらには、ＰＩ３Ｋ活性のin vitro及びin vivoアッセイが含まれる。
【００３６】
本発明の一定の態様では、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド依存性タンパク質キナーゼ、ＰＤＧＦ、チロシンキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、サイクリン依存性タンパク質キナーゼが含まれるがこれらに限定されない１又はそれを超える酵素と比較して、１又はそれを超えるＰＩ３Ｋ類を選択的に阻害する。本発明の他の態様では、本発明の化合物は、別のＰＩ３Ｋに比べて、１つのＰＩ３Ｋを選択的に阻害する。例えば、一定の態様では、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα又はＰＩ３Ｋβと比較して、ＰＩ３Ｋγを選択的に阻害する能力を示す。化合物の第一酵素に向けてのＩＣ50が、その化合物の第二化合物に向けてのＩＣ50よりも少ないときは、化合物は、第二酵素に比較して、第一酵素を選択的に阻害する。ＩＣ50は、例えば、in vitroＰＩ３Ｋアッセイで測定することができる。
【００３７】
現時点の好ましい態様では、本発明の化合物は、in vitro又はin vivoアッセイ（以下参照）で、それらのＰＩ３Ｋ活性を阻害する能力を評価することができる。
ＰＩ３Ｋアッセイは、ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の存在下又は不存在下で行われ、ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の阻害活性を決定するために、酵素活性の量が比較される。
【００３８】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物を含まないサンプルには、相対的なＰＩ３Ｋ活性値を１００と割り当てる。ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の存在下でのＰＩ３Ｋ活性が、コントロールサンプル（すなわち、阻害性化合物がないもの）よりも少ない時、ＰＩ３Ｋ活性の阻害が達成されている。化合物のＩＣ50は、コントロールサンプルの活性の５０％を示す化合物の濃度である。一定の態様では、本発明の化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ50を有する。他の態様では、本発明の化合物は、約１μＭ又はそれより少ないＩＣ50を有する。さらに他の態様では、本発明の化合物は、約２００ｎＭ又はそれより少ないＩＣ50を有する。
【００３９】
ＰＩ３Ｋγアッセイは、当該技術分野で記載されてきた（例えば、Leopoldt等， J. Biol. Chem., 1998; 273: 7024-7029を参照のこと）。典型的には、ｐ１０１及びｐ１１０γタンパク質の複合体を含むサンプルを、Ｇβ及びＧγタンパク質（例えば、Ｇプロテインβ1／γ2サブユニット）と混合する。次いで、放射性標識されたＡＴＰ（例えば、γ−32Ｐ−ＡＴＰ）をこの混合物に加える。脂質のミセルを含むＰＩＰ2を創り出すことにより、脂質の基質が形成される。次いで、この反応を、脂質と酵素の混合物を加えることにより開始させ、そして、Ｈ３ＰＯ４の添加で停止させる。次いで、脂質生成物をグラスファイバー製フィルタープレートに移し、Ｈ３ＰＯ４で数回洗浄する。放射活性脂質生成物（ＰＩＰ3）の存在は、当該技術分野でよく知られている放射分析方法を用いて測定することができる。
【００４０】
生長因子に制御されたＰＩ３Ｋ類の活性は、脂質キナーゼアッセイを用いて測定することもできる。例えば、ＰＩ３Ｋαは、調節及び触媒性サブユニットを含むサンプルを用いてアッセイをすることができる。活性化ペプチド（例えば、ｐＹペプチド、SynPep Corp.）を、放射性標識されたＡＴＰとともにサンプルに加える。次いで、脂質のミセルを含むＰＩＰ2をそのサンプルに加えて、反応を開始させる。この反応液を、先程示したＰＩ３Ｋγアッセイについて説明したように処理して分析する。アッセイは、細胞性抽出物を用いて行うこともできる（Susa等, J. Biol. Chem., 1992; 267: 22951-22956）。
【００４１】
ＩＶ.薬学的に許容できる塩及び溶媒和物
本発明で用いられる化合物は、非溶媒和物形態、並びに、水和物形態を含む溶媒和物形態で存在することができる。一般的には、水和物形態を含む溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物）は、薬学的に許容できる塩をさらに形成することができ、その塩には、酸付加及び／又は塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加及び塩基塩（二塩を含む）が含まれる。適する塩の例は、例えば、Sthal及びWermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002);及び、Berge等, “Pharmaceutical Salts”, J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19に見出すことができる。
【００４３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導された無毒の塩、並びに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等のような有機酸から誘導された無毒の塩が含まれる。かくして、そのような塩には、式Ｉ〜ＩＶの化合物の、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート（ベンゼンスルホン酸塩）、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、カプリル酸塩、カムシレート（カンファースルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシレート（１，２−エタンジスルホン酸塩）、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、エシレート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩化水素塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イソ酪酸塩、一水素リン酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシレート（２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サッカレート、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、スクシン酸硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩）、及びキシナホエート（xinafoate）塩等が含まれる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のようなアミノ酸の塩も意図されている。
【００４４】
塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を、慣用的な手法で十分量の望まれる酸と接触させて、塩を生成させることにより調製される。その遊離塩基形態は、その塩形態を、慣用的な手法で塩基と接触させて、その遊離塩基を単離することにより再生成させることができる。その遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性のような一定の物理的性質おいて、それらのそれぞれの塩形態とはやや異なるが、他の点では、それらの塩は、本発明の目的のためにはそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００４５】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、又は有機アミンのような金属又はアミンで形成される。陽イオンとして用いられる金属の例は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム等である。適するアミンの例には、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、グリシン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、オールアミン（olamine）、プロカイン（ベンザチン）、及びトロメタミンが含まれる。
【００４６】
酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を、慣用的な手法で十分量の望まれる塩基と接触させて、塩を生成させることにより調製される。その遊離酸形態は、その塩形態を、慣用的な手法で酸と接触させて、その遊離酸を単離することにより再生成させることができる。その遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性のような一定の物理的性質において、それらのそれぞれの塩形態とはやや異なるが、他の点では、それらの塩は、本発明の目的のためにはそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
【００４７】
Ｖ．医薬組成物及び投与方法
この発明は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物又は薬学的に許容できるそれの塩を、それらのための薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦刑剤とともに含んでなる医薬組成物も提供する。“医薬組成物”という語句は、医学又は獣医学の用途で投与するのに適した組成物をいう。“治療有効量”という語句は、特定の対象又は対象集団へ、単独で又は、他の医薬剤又は治療とともに投与する時に、治療される障害又は状態の阻害、停止、又は改善ができるのに十分な化合物又は薬学的に許容できるそれの塩の量を意味する。例えば、ヒト又は他の哺乳動物で、治療有効量は、実験室又は臨床状況で実験的に決定されても、治療される特定の疾患及び対象のために、米国食品医薬品局又はそれと同等の外国の部局のガイドラインにより必要とされる量であってもよい。
【００４８】
妥当な剤形、用量、及び投与ルートの決定は、薬学及び医学の技術分野に属する当業者のレベルの範囲内であることが認識されるべきであり、以下に説明されるところである。
本発明の化合物は、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、散剤、粒剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、水溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、乳濁液剤等の形態の医薬組成物として製剤することができる。好ましくは、本発明の化合物は、量的又は質的に測定したときに、ＰＩ３Ｋ媒介障害に付随する症状又は疾患兆候の軽減をもたらすものとなる。
【００４９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容できる担体は、固体又は液体のどちらでもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として作用できる１又はそれを超える物質であることができる。
【００５０】
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物中の微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合性質を有する担体と適する割合で混合され、そして望まれる形と大きさに成形される。
【００５１】
散剤及び錠剤は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。一定の態様では、この活性化合物は５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲である。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等である。“製剤”という用語には、活性化合物の、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との配合物であって、そのカプセル内で、他の担体を伴う又は伴わないその活性成分がその担体により囲まれ、かくして、それと合体している配合物が含まれることが意図されている。同様に、カシェ剤、及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適する固体剤形として用いられることができる。
【００５２】
坐剤の調製のためには、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、まず溶融させ、そして、活性成分を、撹拌によるなどして、その中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を都合のよい大きさの型に流し入れ、冷却させておき、それにより固化させる。
【００５３】
液体形態の製剤には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳濁液剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液剤が含まれる。非経口注射のためには、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液剤に製剤されることができる。
【００５４】
経口用途に適する水溶液剤は、活性成分を水に溶解し、そして、適する着色剤、矯味剤、安定化剤、及び望まれる濃化剤（thickening agents）を加えることにより調製することができる。経口用途に適する水性懸濁液剤は、微粉砕した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤のような粘性材料とともに水中に分散することにより作ることができる。
【００５５】
固体形態の製剤には、使用の直前に、経口投与のために液体形態の製剤に転化することが意図されている固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳濁液剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、濃化剤（thickening agents）、可溶化剤等を含んでもよい。
【００５６】
この医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態では、本製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位剤形は、細かく区切られた錠剤、カプセル剤、及び、バイアル瓶又はアンプル中の散剤のようなばらばらになった量の製剤を含むパッケージされた製剤であることができる。この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ剤自体であっても、パッケージされた形態にある適切な数のこれらのいずれであってもよい。
【００５７】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の投与及びその活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１．０ｍｇ〜１００ｍｇ、又は、単位用量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）で変動又は調節されてもよい。望まれるならば、その組成物は、他の両立できる治療剤も含むことができる。
【００５８】
薬学的に許容できる担体は、部分的には、投与される特定の組成物により、並びに、その組成物を投与するために用いられる特定の方法により決定される。従って、本発明の医薬組成物の多種多様の適する製剤がある（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro等, Eds., Lippincott Williams及びWilkins, 2000を参照のこと）。
【００５９】
単独又は他の適する成分と組み合わされた本発明の化合物は、エアゾール製剤（すなわち、それらは“噴霧される”ことができる）にして、吸入を介して投与されることができる。エアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン窒素等のような、加圧された許容できる噴射剤の中に入れることができる。
【００６０】
例えば、静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下経路によるような非経口投与に適する製剤には、水性及び非水性の等張性無菌注射溶液剤であって、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図される受容者の血液と等張性にする溶質を含むことができる溶液剤、及び、水性及び非水性無菌懸濁液剤であって、懸濁剤、可溶化剤、濃化剤（thickening agents）、安定化剤、及び保存剤を含むことができる懸濁液剤が含まれる。この発明の実施では、組成物は、例えば、静脈内注入、経口、局所、腹膜内、嚢内、又は鞘内により投与されることができる。この化合物の製剤は、アンプル及びバイアル瓶のような、単位用量又は複数用量密閉容器で提供されることができる。注射溶液剤及び懸濁液剤は、先に記載した種類の、無菌の散剤、粒剤、及び錠剤から調製することができる。
【００６１】
本発明の文脈では、対象に投与される用量は、対象において時間の経過で有益な治療応答を及ぼすのに十分なものであるべきである。“対象”という用語は、哺乳類のメンバーをいう。哺乳動物の例には、限定はないが、ヒト、霊長類、チンパンジー、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ、及びウシが含まれる。
【００６２】
用量は、用いられる特定の化合物の効力と対象の状態、並びに、治療されるべき対象の体重又は体表面積により決定されることとなる。用量の大きさは、特定の対象における特定の化合物の投与に付随する何らかの副作用の存在、性質、及び程度により決定されることともなる。治療される障害の治療又は予防で投与される化合物の有効量を決定するに際して、医師は、その化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性、及び／又はその疾患の進行等のような要因を評価することができる。一般的に、化合物の用量当量は、典型的な対象について、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。多くの異なる投与方法が当業者に知られている。
【００６３】
投与のためには、本発明の化合物は、ほぼ及び完全に健康な状態の対象へ適用されたときの、化合物のＬＤ50、化合物の薬物動態プロフィール、禁忌薬物、及び化合物の様々な濃度での副作用が含まれるがこれらに限定されない要因により決定される速さで投与されることができる。投与は、単一又は分割した用量を介して成し遂げられる。
【００６４】
典型的な錠剤、非経口、及び膏薬製剤の例には次のものが含まれる：
錠剤製剤例１
【００６５】
【表１】
【００６６】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物又は薬学的に許容できるそれの塩）は、ラクトース及びコーンスターチ（混合用）とともに混合され、均一な粉末へとブレンドされることができる。コーンスターチ（ペースト用）を６ｍＬの水に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを混合された粉末に加えてこの混合物を顆粒化する。この湿った顆粒をＮｏ．８ハードスクリーンに通過させて、５０℃で乾燥させる。この混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで滑性にし、錠剤へと圧縮する。この錠剤は、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態の治療のために毎日１〜４の割合で患者に投与される。
【００６７】
非経口溶液剤製剤例１
７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液に、２０．０ｇの本発明の化合物を加えることができる。この混合液を撹拌して、ｐＨを塩酸で５．５に調節する。この容量を注射用水で１０００ｍＬに調節する。この溶液を滅菌して、５．０ｍＬのアンプルへ各々２．０ｍＬ（４０ｍｇの本発明化合物）を含むように満たして、窒素気流下で密閉する。この溶液剤は、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っていて、治療を必要とする対象へ注射により投与される。
【００６８】
膏薬製剤例１
１０ミリグラムの本発明の化合物を、１ｍＬのプロピレングリコール及び、樹脂架橋剤を含む２ｍｇのアクリルベースポリマー接着剤とともに混合することができる。この混合物を、不浸透性の布（３０ｃｍ2）に塗り、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態の持続放出治療ために、患者の背中にあてがう。
【００６９】
ＶI．ＰＩ３Ｋ媒介障害及び状態を治療する方法
本発明の化合物及び本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っている対象に投与することができる。ＰＩ３Ｋ媒介障害及び状態は、その障害又は状態の性質に依存して、本発明の化合物を用いて、予防的に、急性的に、及び慢性的に治療することができる。典型的には、これらの方法の各々のホスト又は対象はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与により恩恵を受けることができる。
【００７０】
治療用途には、本発明の化合物は、多種多様の経口及び非経口剤形で調製及び投与されることができる。“投与”という用語は、化合物を対象に接触させる方法をいう。かくして、本発明の化合物は、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口、又は腹膜内により投与することができる。本明細書中に記載された化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内投与することもできる。加えて、本発明の化合物は、経皮的に、局所的に、及び移植を介して投与することができる。一定の態様では、本発明の化合物は、経口的に送達される。この化合物は、直腸、舌下、膣内、眼内、アンディアリー（andially）、又は吹送法により送達されることもできる。
【００７１】
本発明の薬学的方法に用いられる化合物は、毎日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与することができる。一定の態様では、毎日の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。しかし、この用量は、対象の必要性、治療される状態の重さ、及び用いられる化合物に依存して変動してもよい。特定の状況のための妥当な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適な用量に満たないより少ない用量で開始される。その後、この用量は、その環境下で最適な効果に達するまで、少しずつ増加されていく。便宜のためには、望まれるならば、毎日の総用量を分割して、その日の間に分けて投与してもよい。“治療”という用語には、治療される障害に付随するか又はそれにより生ずる少なくとも１の症状又は特徴の、急性的、慢性的、又は予防的な軽減又は緩和が含まれる。例えば、治療には、障害のいくつかの症状の軽減、障害の病的進行の阻害、又は障害の完全な根絶が含まれる。本発明の化合物は、対象へ同時投与されてもよい。“同時投与”という用語は、同じ医薬組成物又は別の医薬組成物の組み合わせにより対象へ投与される、２又はそれを超える異なる医薬剤又は治療（例えば、放射線治療）の投与を意味する。かくして、同時投与は、２又はそれを超える医薬剤を含んでなる単一の医薬組成物を同時に投与すること、又は、２又はそれを超える異なる組成物を同じ対象に同時に又は異時に投与することが含まれる。例えば、午前８時に本発明の化合物を含んでなる最初の用量が投与され、次いで、同じ日の１〜１２時間後、例えば午後６時に、CELEBREXRが投与される対象は、本発明の化合物とCELEBREXRとを同時投与されたことになる。また、例えば、午前８時に本発明の化合物とCELEBREXRとを含んでなる単一の用量で投与された対象は、本発明の化合物とCELEBREXRとを同時投与されたことになる。
【００７２】
かくして、本発明の化合物は、癌の治療に有用な化合物（例えば、TAXOLR、タキソテール（taxotere）、GLEEVECR（イマチニブ（Imatinib）メシレート）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ビンカ（vinca）アルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メトトレキサートのような細胞障害薬剤；ビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、エンドスタチン（endostatin）及びアンジオスタチン（angiostatin）のようなアルカロイド；ＶＥＧＦ阻害材；及び、メトトレキサートのような代謝拮抗物質）と同時投与することもできる。本発明の化合物は、タクサン（taxane）誘導体、プラチナ配位錯体、ヌクレオシド類似物、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤又はアロマターゼ阻害剤と組み合わせて用いられてもよい。癌の治療のために、放射線治療を本発明の化合物と同時施与することもできる。
【００７３】
本発明の化合物は、血栓崩壊性疾患、心臓疾患、卒中等の治療に有用な化合物（例えば、アスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、抗凝血剤、抗血小板薬剤（例えば、PLAVIXR；クロピドグレル（clopidogrel）硫酸水素塩）、スタチン（例えば、LIPITORR（アトルバスタチンカルシウム）、ZOCORR（シンバスタチン（Simvastatin））、CRESTORR（ロスバスタチン（Rosuvastatin））等）、ベータブロッカー（例えば、アテノロール）、NORVASCR（アムロジピン（amlodipine）ベシレート）、及びＡＣＥ阻害剤（例えば、AccuprilR（塩酸キナプリル）、リシノプリル（Lisinopril）等）と、同時投与されることもできる。
【００７４】
本発明の化合物は、高血圧の治療のために、ＡＣＥ阻害剤；スタチンのような脂質低下剤；LIPITORR（アトルバスタチンカルシウム）；NORVASCR（アムロジピン（amlodipine）ベシレート）のようなカルシウムチャネルブロッカーのような化合物と同時投与されることができる。本発明の化合物は、フィブレート（fibrates）、ベータブロッカー、ＮＥＰＩ阻害剤、アンジオテンシン−２レセプターアンタゴニスト、及び血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いられてもよい。
【００７５】
慢性関節リウマチを含む炎症性疾患の治療のためには、本発明の化合物は、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体（REMICADER、ＣＤＰ−８７０、及びHUMIRATM（アダリムマブ（adalimumab））等）のようなＴＮＦ−α阻害剤、ＴＮＦレセプター−イムノグロブリン融合分子（ENBRELR等）、ＩＬ−１阻害剤、レセプターアンタゴニスト又は可溶性ＩＬ−１Ｒα（例えば、KINERETTM又はＩＣＥ阻害剤）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロクサン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナメート（fenamates）、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン（apazone）、ピラゾロン類、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤（CELEBREXR（セレコキシブ（celecoxib）等）、VIOXXR（ロフェコキシブ（rofecoxib））、BEXTRAR（バルデコキシブ（valdecoxib））、及びエトリコキシブ（etoricoxib）等）、メタロプロテアーゼ阻害剤（好ましくは、ＭＭＰ−１３選択的阻害剤）、NEUROTINR、プレガバリン（pregabalin）、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、又は、非経口若しくは経口の金のような物質と同時投与されてもよい。
【００７６】
本発明の化合物は、骨関節炎の治療のために現行の治療剤と同時投与されてもよい。組み合わせて用いられるのに適する物質には、ピロキシカムのような標準的非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤという）；ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェンのようなプロピオン酸類；メフェナム酸のようなフェナメート（fenamates）；インドメタシン；スリンダク；アパゾン（apazone）；フェニルブタゾン類のようなピラゾロン類；アスピリンのようなサリチレート；セレコキシブ（celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、及びエトリコキシブ（etoricoxib）のようなＣＯＸ−２阻害剤；鎮痛剤；コルチコステロイドのような関節内療法剤；及び、ヒアルガン（hyalgan）及びシンビスク（synvisc）のようなヒアルロン酸が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物は、ビラセプト（Viracept）、ＡＺＴ、アシクロビル、及びファムシクロビル（famciclovir）のような抗ウイルス剤、及び、バラント（Valant）のような抗敗血症化合物と同時投与されてもよい。
【００７８】
さらに、本発明の化合物は、抗鬱剤（セルトラリン（sertraline）等）、抗パーキンソン病薬剤（デプレニル（deprenyl）；Ｌ−ドーパ；リクイップ（Requip）；ミラペクス（Mirapex）；セレジン（selegine）及びラサジリン（rasagiline）のようなＭＡＯＢ阻害剤；タスマル（Tasmar）のようなｃｏｍＰ阻害剤；Ａ−２阻害剤；ドーパミン再取り込み阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ニコチンアゴニスト；ドーパミンアゴニスト；及び神経酸化窒素シンターゼ阻害剤等）、ドネペジル（donepezil）のような抗アルツハイマー病薬剤、タクリン、NEUROTINR、プレガバリン（pregabalin）、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、又はメトリフォナートのような、ＣＮＳ剤と同時投与されてもよい。
【００７９】
加えて、本発明の化合物は、EVISTAR（塩酸ラロキシフェン（raloxifene））、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラソホキシフェン（lasofoxifene）、又はホソマクス（fosomax）のような骨粗鬆症剤、及び、ＦＫ−５０６及びラパマイシン（rapamycin）のような免疫抑制剤と同時投与されてもよい。
【実施例】
【００８０】
実施例１〜７
【００８１】
【化７】
【００８２】
【化８】
【００８３】
中間体１：５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル。ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＮ−クロロスクシンイミドの−７８℃の溶液に、２−メチルベンゼンチオール（０．７０９ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を０℃まで温まるようにし、次いで、３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH）（１．５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液が室温まで温まったら一晩撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を残存物に加えて、固体を形成した。この固体を集め、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して風乾し、淡褐色固体（１．４６ｇ、６６％）を生成した。ＭＳ：Ｍ+−１＝３７０．２Ｄａ。
【００８４】
中間体２：５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸。メタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の中間体１（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（２．９６ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を一晩撹拌し、次いで、さらに１Ｎ水酸化リチウム（２．９６ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を再び一晩撹拌させておいた。この反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｎ塩酸でｐＨ２へと酸性化した。この有機相を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、粗固体を生成した。この固体を集めて、１：１ヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄し、次いで風乾し、純粋な生成物（０．２６０ｇ、５６％）を与えた。ＭＳ：Ｍ+−１＝３４２．１Ｄａ。
【００８５】
実施例１．５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体２（０．２２０ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、４−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び５−アミノテトラゾール（０．０５４、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を一晩撹拌させておいた。次いで、この反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。この有機相を５％クエン酸で２回洗浄し、次いで食塩水で1回洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、粗固体を生成した。この固体を集めてジエチルエーテルで洗浄し、表題の生成物（０．１２８ｇ、４９％）を生成した。
【００８６】
実施例２．３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、３，４−ジクロロベンゼンチオールを２−メチルベンゼンチオールの代わりに用いて、実施例１に記載したのと類似の手法で合成した。生成物は、黄色粉末（０．１３２ｇ、２３％）として得られた。
【００８７】
中間体３：５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル。５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン溶液に、水素化ナトリウム（９５％、０．０３７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨードメタン（０．０９６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、ベンゼンチオールを２−メチルベンゼンチオールの代わりに用いて、中間体１と類似の手法で合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて反応液を均質化した。この反応液が室温まで温まったら一晩撹拌させておいた。この反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この有機相を１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、表題の生成物を得て、この生成物はさらなる精製を行わずに用いられた。
【００８８】
実施例３．５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、中間体３を中間体１の代わりに用いて、実施例１に記載したのと類似の手法で合成した。生成物は白色粉末（０．０２５ｇ、１１％）として得られた。
【００８９】
実施例４．５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、ベンゼンチオールを２−メチルベンゼンチオールの代わりに用いて、実施例１に記載したのと類似の手法で合成した。生成物は黄色粉末（０．０７９ｇ、３３％）として得られた。
【００９０】
実施例５．５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、３−メトキシベンゼンチオールを２−メチルベンゼンチオールの代わりに用いて、実施例１について記載したのと類似の手法で合成した。生成物は黄色紛末（０．０２４ｇ、１６％）として得られた。
【００９１】
実施例６．１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、ヨードエタンを中間体３の合成で使用されたヨードメタンの代わりに用いて、実施例３について記載したのと類似の手法で合成した。
【００９２】
実施例７．５、６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、１−ヨードプロパンを中間体３の合成で使用されたヨードメタンの代わりに用いて、実施例３について記載したのと類似の手法で合成した。
【００９３】
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋγタンパク質発現及び精製プロトコル
ESF921培地で増殖させたSpodtera frugiperda細胞を、gluタグ付けしたｐ１０１を発現するバキュロウイルス、及びHAタグ付けしたｐ１１０γを発現するバキュロウイルスで、ｐ１０１バキュロウイルスのｐ１１０γバキュロウイルスに対する３：１の割合で同時感染させた。Sf9細胞を１×１０7総細胞数／ｍＬまで１０Ｌのバイオリアクター中で増殖させ、感染から４８〜７２時間後に採取した。次いで感染細胞のサンプルを、免疫沈降及びウエスタンブロット分析法（以下参照）により、ｐ１０１／ｐ１１０γＰＩ３キナーゼの発現について試験した。
【００９４】
ＰＩ３Ｋγを精製するために、細胞ペーストのグラム当たり４容量の室温の低張性細胞溶解バッファー（１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ペファブロク（Pefabloc）、０．５μＭアプロチニン、５μＭロイペプチン（leupeptin）、２μＭペプスタチン、５μＭ Ｅ６４、ｐＨ８）を、撹拌しながら、凍結した細胞ペレット上に注ぎ、次いで、４００psiの窒素“bomb”（599HC T316, Parr Instrument Co, Moline, IL）中で細胞溶解させた。ＮａＣｌを１５０ｍＭまで加えて、コール酸ナトリウムを１％まで加え、さらに４５分間混合した。この溶解産物を、１４，０００ｒｐｍで２５分間遠心することにより澄明にした。次いでこの溶解産物を、２０ｍＬ樹脂／５０ｇ細胞ペーストを用いて、抗glu連結型Protein-Ｇセファロースビーズ（Covance Research Products, Richmond, CA）へ充填した。このカラムを、１５容量の洗浄バッファー（１ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ペファブロク（Pefabloc）、０．５μＭアプロチニン、５μＭロイペプチン（leupeptin）、２μＭペプスタチン、５μＭ Ｅ６４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％コール酸ナトリウム、ｐＨ８）で洗浄した。ＰＩ３Ｋγを、gluタグの結合に競合する１００μｇ／ｍＬのペプチドを含有する６カラム容量の洗浄バッファーで溶出した。溶出したタンパク質（ＯＤ280の読み取りを行うことにより確認されたもの）を含むカラムフラクションを集めて、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ペファブロク（Pefabloc）、５μＭロイペプチン（leupeptin）、０．５％コール酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び５０％グリセロール、ｐＨ８中で透析した。このフラクションは、さらに用いる時まで、−８０℃で保管した。
【００９５】
生物学的実施例２
Ｇプロテインサブユニット発現
Spodtera frugiperda細胞を、gluタグ付けしたＧプロテインβ1を発現するバキュロウイルス及びＧプロテインβ2を発現するバキュロウイルスで、gluタグ付けしたＧプロテインβ1バキュロウイルスのＧプロテインβ2バキュロウイルスに対する１：１の割合で、同時感染させた。Sf9細胞を１０Ｌのバイオリアクター中で増殖させて、感染から４８〜７２時間後に採取した。感染細胞のサンプルを、以下に記載されるようなウエスタンブロット分析法により、Ｇプロテインβ1／β2発現について試験した。細胞溶解産物を均質化させ、生物学的実施例１におけるようにgluタグ付けしたビーズカラムに充填し、gluペプチドで競合させてカラムから外し、生物学的実施例１に記載したように処理した。
【００９６】
生物学的実施例３
ウエスタンブロット分析
タンパク質サンプルを、８％トリス−グリシンゲル上に載せ、４５μＭニトロセルロース膜に移動させた。次いで、ブロットを、ＴＢＳＴ（５０ｍＭトリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ Tween 20、ｐＨ７．４）中の５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び５％卵白アルブミンで、室温1時間でブロックし、０．５％ＢＳＡを含むＴＢＳＴで１：１０００に希釈した一次抗体とともに、４℃で一晩インキュベートした。ｐ１１０γ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ８５α、Ｇプロテインβ1及びＧプロテインγ2サブユニットについての一次抗体は、Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CAから購入した。ｐ１０１サブユニット抗体は、ｐ１０１ペプチド抗原に基づいて、Research Genetics, Inc., Huntsville, ALで開発された。
【００９７】
一次抗体とのインキュベーションの後、ブロットを、ＴＢＳＴで洗浄して、０．５％ＢＳＡを含むＴＢＳＴで１：１０，０００に希釈されたヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, product Number 170-6515）とともに、室温で２時間インキュベートした。この抗体を、ECLTM検出試薬（Amersham Biosciences Corp., Piscataway, New Jersey）で検出して、Kodac ISO400Fスキャナーで定量した。
【００９８】
生物学的実施例４
免疫沈降
生物学的実施例１又は２からの１００μＬの細胞ペーストを解凍し、４００μＬの低張性細胞溶解バッファー（２５ｍＭトリス、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭペファブロク（Pefabloc）、５μＭロイペプチン（leupeptin）、５μＭ Ｅ−６４（Roche）、１％ノニデット（Nonidet）P40、ｐＨ７．５〜８）で、氷上で細胞溶解させた。この溶解産物を、gluタグ付けしたビーズ（Covance Research Products, Cambridge, England, product Number AFC-115P）とともに、室温で２時間インキュベートした。このビーズを洗浄バッファー（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．８〜８、１５０ｍＭ ＮａＣｌ2、０．５％ ＮＰ４０）で３回洗浄して、タンパク質を、サンプルバッファー（Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, product Number LC1676）中で２回加熱することにより、溶離させた。
【００９９】
生物学的実施例５
ＰＩ３Ｋγ In Vitro キナーゼアッセイ
表１の化合物の阻害特性を、in vitro ＰＩ３Ｋアッセイでアッセイした。９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて、各々のウェルに、ＤＭＳＯ中の望まれる最終濃度の５０倍の化合物を２μＬずつ滴下した。各々の反応について、精製された組換えｐ１０１／ｐ１１０γタンパク質（０．０３μｇ；〜２．７ｎＭ）及びＧプロテインβ1／γ2サブユニット（０．０９μｇ；〜５７．７ｎＭ）を、アッセイバッファー（３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、及び１ｍＭ ＤＴＴ）中で混合した。ＡＴＰ及び［γ−32Ｐ−ＡＴＰ］（０．０９μＣｉ）を、この混合液に、反応液の最終ＡＴＰ濃度が２０μＭとなるように加えた。反応液中の最終濃度を２５μＭ ＰＩＰ2、３００μＭ ＰＥ、０．０２％コール酸Ｎａ、及び１０ｍＭ ＭｇＣｌ2とするために、アッセイバッファー中でホスファチジルイノシトール−４，５−ジホスフェート（ＰＩＰ2）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、及びコール酸Ｎａを1０分間超音波処理し、ＭｇＣｌ2を加え、そして氷上で２０分間インキュベートすることにより、脂質のミセルが形成された。この反応は、５０μＬの総容量に、等容量の脂質と酵素の混合物を加えることにより開始させ、室温で２０分間進行させておき、１００μＬ７５ｍＭ Ｈ3ＰＯ4で停止させた。脂質生成物を、グラスファイバーフィルタープレートに移し、７５ｍＭ Ｈ3ＰＯ4で数回洗浄した。放射活性脂質生成物（ＰＩＰ3）の存在を、Wallac Optiphaseミックスを各々のウェルに加えることにより確認し、Wallac 1450 Triluxプレートリーダー（PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA 02118）でカウントした。試験された各々の化合物についてのＩＣ50を表１にμＭ単位で示す：
【０１００】
【表２】
【０１０１】
この明細書中に記載された実施例及び態様は、例示する目的のみのためであること、及び、それらから、様々な修飾や変形が当業者に示唆され、また、それらが本出願及び添付した特許請求の範囲の精神及び範囲内で含められるべきであることが理解されるべきである。本明細書中に引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために、その全体が参照により組み込まれる。
【発明の背景】
【０００１】
この出願は、２００３年６月５日出願の、米国仮出願Ｎｏ．６０／４７５，９９２の優先権を主張するものであり、それの教示は、参照によりこの明細書中に組み込まれる。
ホスホイノシチド−３−キナーゼ類（ＰＩ３Ｋ類）は、ホスホイノシトール類をその３’−ＯＨ上でリン酸化して、ＰＩ−３−Ｐ（ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート）、ＰＩ−３，４−Ｐ２、及びＰＩ−３，４，５−Ｐ３を生成する脂質キナーゼ類のファミリーである。生長因子類により刺激されるＰＩ３Ｋ類の１つのクラスには、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδが含まれる。ＰＩ３Ｋ類の別のクラスは、レセプターとカップリングしたＧ−プロテインにより活性化され、そのクラスにはＰＩ３Ｋγが含まれる。生長因子に刺激されたＰＩ３Ｋ類（例えば、ＰＩ３Ｋα）は、細胞増殖及び癌と関連づけられてきた。ＰＩ３Ｋγはシグナルカスケードに関与することが証明されている。例えば、ＰＩ３Ｋγは、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＡＤＰ、及びＩＬ−８のようなリガンド類に応答して活性化される。加えて、ＰＩ３Ｋγは免疫疾患と関連づけられてきた（Hirsch等，Science 2000; 287: 1049-1053）。ＰＩ３Ｋγヌルマクロファージは、低い走化応答、及び炎症と闘う低い能力を示す（Hirsch等，2000, 上掲）。その上さらに、ＰＩ３Ｋγは、血栓崩壊性疾患（例えば、血栓性塞栓症、虚血性疾患、心臓発作及び卒中）にも関連づけられてきた（Hirsch等，FASEB J. 2000; 15 (11): 2019-2021; 及びHirsch等，FASEB J., July 9 2001; 10. 1096/fj.00-0810fje（Hirsch等, 2001としてこの明細書中に引用される。））。
【０００２】
ＰＩ３Ｋ類のメンバーの阻害剤は、ヒトの疾患の治療のために開発されている（例えば、ＷＯ０１／８１３４６；ＷＯ０１／５３２６６；及びＷＯ０１／８３４５６を参照のこと。）。ＰＩ３Ｋ類を阻害できる、医薬剤として使用するための更なる化合物群の必要性が存在している。
【発明の要旨】
【０００３】
一つの側面では、本発明は式Ｉ：
【０００４】
【化１】
【０００５】
のインドール類、又は薬学的に許容できるそれらの塩を提供するものであり；
式中、Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり；及び、
Ｒ1は、未置換フェニルであるか、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ、メトキシ、ハロ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基で置換されたフェニルである。式IIの化合物群の例には：
５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００６】
式Ｉの一定の態様では、Ｒ1は未置換フェニルであり、それは、式II：
【０００７】
【化２】
【０００８】
の化合物である。式IIの化合物群の例には：
５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００９】
式Ｉの一定の態様では、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ、メトキシ、ハロ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基で置換されたフェニルであり、それは、式III：
【００１０】
【化３】
【００１１】
の化合物である。式IIIの化合物群の例には：
５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
式Ｉの一定の態様では、Ｒ2はＣ1〜Ｃ3アルキルであり、それは、式ＩＶ：
【００１３】
【化４】
【００１４】
の化合物である。式ＩＶの化合物群の例には：
５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
別の側面では、本発明は、治療有効量の式I〜ＩＶの化合物、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物を提供する。一定の態様では、これらの組成物は、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態の治療に、有用である。本発明の化合物は、癌、血栓崩壊性疾患、心臓疾患、卒中、慢性関節リウマチのような炎症性疾患、又は別のＰＩ３Ｋ媒介障害の治療に有用な化合物も含んでなる医薬組成物と組み合わされることもできる。
【００１６】
別の側面では、本発明は、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っている対象を治療する方法を提供し、その方法は、ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害を患っている対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる。一定の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる。他の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症（deep venous thrombosis）、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓性塞栓症、肺塞栓、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、抹消血栓性閉塞、及び冠動脈疾患からなる群から選ばれる。やはり他の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、癌、結腸癌、膠芽腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、及び白血病からなる群から選ばれる。さらに別の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、II型糖尿病からなる群から選ばれる。やはり他の態様では、該ＰＩ３Ｋ媒介状態又は障害は、呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患からなる群から選ばれる。一定の態様では、該対象はヒトである。
【００１７】
定義
この明細書中で用いられる次の用語は、特に記載がなければ、それらに与えられた意味を有する。
【００１８】
“ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態”は、１又はそれを超えるＰＩ３Ｋ類、又はＰＩ３Ｐホスファターゼ（例えば、ＰＴＥＮ等）が、障害又は状態の始まり、１又はそれを超える症状又は疾患マーカーの顕現、重さ、又は進行に関与することにより特徴付けられる。ＰＩ３Ｋ媒介障害及び状態には、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、肺線維症、自己免疫疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症（deep venous thrombosis）、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓性塞栓症、肺塞栓、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、抹消血栓性閉塞、冠動脈疾患、癌、乳癌、膠芽腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌腫、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、II型糖尿病、呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
ＰＩ３Ｋは、ホスホイノシトールの３’−ＯＨをリン酸化して、ＰＩ３Ｐを生成することができる酵素である。ＰＩ３Ｋ類には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、及びＰＩ３Ｋδが含まれるが、これらに限定されるものではない。ＰＩ３Ｋは、典型的には、少なくとも１の触媒性サブユニット（例えば、ｐ１１０γ）を含んでなり、さらに、調節サブユニット（例えば、ｐ１０１等）を含んでなってもよい。
【００２０】
“アルキル基”又は“アルキル”という用語には、直鎖及び分岐鎖炭素鎖基が含まれる。“アルキレン”という用語は、未置換又は置換アルカンの二価基をいう。例えば、“Ｃ1-4アルキル”は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基である。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。分岐鎖アルキル基の例にはイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキレン基の例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-4が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキレン基は、アルキルについて以下に示すような基で置換されることができる。
【００２１】
さらに、アルキルという用語には、“未置換アルキル”及び“置換アルキル”の両方が含まれ、そのうちの後者は、その炭化水素主鎖の水素を、1又はそれを超える炭素上で置換する（例えば、水素を、１、２、３、又は４の炭素に置換する）置換基を有するアルキル部分をいう。そのような置換基には、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、メルカプト、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）Ｓ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＲ70Ｒ72（Ｒ70とＲ72は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、及び、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選ばれる）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
かくして、典型的な置換アルキル基は、アミノメチル、２−ニトロエチル、４−シアノブチル、２，３−ジクロロペンチル、及び、３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、及びペンタフルオロエチルである。
【００２３】
“アルコキシ”は、酸素を介して結合する上記のアルキル基をいい、それらの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。加えて、アルコキシは、Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3等のようなポリエーテルをいう。“アルコキシ”という用語には、置換および未置換アルコキシ基の両方が含まれることが意図されている。アルコキシ基は、アルキルについて上に示したもののような基で、炭素原子上で置換されることができる。典型的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ等が含まれる。
【００２４】
“アルカノイル”基は、カルボニルを介して結合したアルキルであり、例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソブチリルが含まれる。“アルカノイル”という用語には、置換及び未置換アルカノイル基の両方が含まれることが意図されている。アルカノイル基は、アルキルについて上に示したもののような基で置換されることができる。
【００２５】
“ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
“アルケニル”は、２又はそれを超える炭素原子を有し、かつ、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含んでなる、直鎖及び分岐鎖炭化水素基を意味し、それには、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−へキセン−１−イル等が含まれる。“アルケニル”という用語には、置換及び未置換アルケニル基の両方が含まれることが意図されている。“Ｃ2〜Ｃ6アルケニル”は、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基である。アルケニル基は、アルキルについて上に示したもののような基で置換されることができる。“アルケニレン”という用語は、置換又は未置換アルケンの二価基をいう。アルケニレン基の例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
“アルキニル”は、２又はそれを超える炭素原子を有し、かつ、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含んでなる直鎖及び分岐鎖炭化水素基を意味し、それには、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル等が含まれる。“アルキニル”という用語には、置換及び未置換アルキニル基の両方が含まれることが意図されている。アルキニル基は、アルキルについて上に示したもののような基で置換されることができる。一定の態様では、直鎖又は分岐鎖アルキニル基は、その主鎖に、６又はそれより少ない炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ2〜Ｃ6、分岐鎖ではＣ3〜Ｃ6）。Ｃ2〜Ｃ6という用語には、２〜６の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。“アルキニレン”という用語は、置換又は未置換アルキンの二価基をいう。アルキニレン基の例には、−ＣＨ≡ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、及び−（ＣＨ2）1-6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本発明のいくつかの化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体を含む立体異性体として存在することができる。幾何異性体には、entgegen又はzusammen構造として存在することができるアルケニル基を有する本発明の化合物が含まれ、その場合は、それらの全ての幾何形態、つまり、entgegen及びzusammenの両者、シス及びトランスの両者、及び、それらの混合物が、本発明の範囲内となる。本発明のいくつかの化合物は、１を超える炭素原子で置換されることができるシクロアルキル基を有し、その場合は、それらの全ての幾何形態、つまり、シス及びトランスの両者、及び、それらの混合物が本発明の範囲内となる。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異性体、及びそれらの混合物を含むこれらの形態の全ては、本発明の化合物に含まれることが意図されている。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
I.導入部
本発明は、Ｒ1及びＲ2が本明細書中でそれらについて定義された意義のいずれかを有する式Ｉ〜ＩＶのインドール類と、炎症性疾患、心臓血管疾患、及び癌を含む、疾患及び状態の治療の薬剤として有用である薬学的に許容できるそれらの塩に関する。１又はそれを超える式Ｉ〜ＩＶの化合物を含んでなる医薬組成物も提供する。
【００２９】
II.化合物の調製
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物）は、当該技術分野で知られる合成方法、及び、以下に記載したスキームで概略が示された合成方法を応用することにより調製することができる。
【００３０】
【化５】
【００３１】
スキーム１では、式Ｉの化合物は、描かれた合成スキームを用いて合成することができる。１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル２（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH））が、ジクロロメタン中で、Ｒ1−ＳＨ（例えば、２−メチルベンゼンチオール、３，４−ジクロロベンゼンチオール、ベンゼンチオール、３−メトキシベンゼンチオール等）で処理されたＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応して、４（例えば、５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）を生成する。次いで、このエステル４を、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ；ジオキサン及び水；又は、メタノール及び水の溶液中で、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような無機塩基で鹸化し、カルボン酸６（例えば、５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）を提供する。
【００３２】
次いで、このカルボン酸６を、テトラヒドロフランのような溶媒中で、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）との反応により、５−アミノテトラゾールとカップリングさせ、８（例えば、５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド）を得る。
【００３３】
【化６】
【００３４】
スキーム２で示すように、式４の化合物は、ＴＨＦ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような水素化物塩基、及びヨードメタンのようなＣ1〜Ｃ3−アルキルハロゲン化物と反応させることにより、インドールの窒素上でアルキル化することができ、Ｎ−アルキル化インドール２０（例えば、５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）を生成する。次いで、２０を、スキーム１に示すように、鹸化して酸２２にする。次いで、アミノテトラゾールを、スキーム１に示すように２２にカップリングさせて、２４を生成する。
【００３５】
III.化合物の評価
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、及び薬学的に許容できるそれらの塩）は、それらのＰＩ３Ｋを阻害する能力についてアッセイをすることができる。これらのアッセイの例を以下に示し、そして、これらには、ＰＩ３Ｋ活性のin vitro及びin vivoアッセイが含まれる。
【００３６】
本発明の一定の態様では、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド依存性タンパク質キナーゼ、ＰＤＧＦ、チロシンキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、サイクリン依存性タンパク質キナーゼが含まれるがこれらに限定されない１又はそれを超える酵素と比較して、１又はそれを超えるＰＩ３Ｋ類を選択的に阻害する。本発明の他の態様では、本発明の化合物は、別のＰＩ３Ｋに比べて、１つのＰＩ３Ｋを選択的に阻害する。例えば、一定の態様では、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα又はＰＩ３Ｋβと比較して、ＰＩ３Ｋγを選択的に阻害する能力を示す。化合物の第一酵素に向けてのＩＣ50が、その化合物の第二化合物に向けてのＩＣ50よりも少ないときは、化合物は、第二酵素に比較して、第一酵素を選択的に阻害する。ＩＣ50は、例えば、in vitroＰＩ３Ｋアッセイで測定することができる。
【００３７】
現時点の好ましい態様では、本発明の化合物は、in vitro又はin vivoアッセイ（以下参照）で、それらのＰＩ３Ｋ活性を阻害する能力を評価することができる。
ＰＩ３Ｋアッセイは、ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の存在下又は不存在下で行われ、ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の阻害活性を決定するために、酵素活性の量が比較される。
【００３８】
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物を含まないサンプルには、相対的なＰＩ３Ｋ活性値を１００と割り当てる。ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の存在下でのＰＩ３Ｋ活性が、コントロールサンプル（すなわち、阻害性化合物がないもの）よりも少ない時、ＰＩ３Ｋ活性の阻害が達成されている。化合物のＩＣ50は、コントロールサンプルの活性の５０％を示す化合物の濃度である。一定の態様では、本発明の化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ50を有する。他の態様では、本発明の化合物は、約１μＭ又はそれより少ないＩＣ50を有する。さらに他の態様では、本発明の化合物は、約２００ｎＭ又はそれより少ないＩＣ50を有する。
【００３９】
ＰＩ３Ｋγアッセイは、当該技術分野で記載されてきた（例えば、Leopoldt等， J. Biol. Chem., 1998; 273: 7024-7029を参照のこと）。典型的には、ｐ１０１及びｐ１１０γタンパク質の複合体を含むサンプルを、Ｇβ及びＧγタンパク質（例えば、Ｇプロテインβ1／γ2サブユニット）と混合する。次いで、放射性標識されたＡＴＰ（例えば、γ−32Ｐ−ＡＴＰ）をこの混合物に加える。脂質のミセルを含むＰＩＰ2を創り出すことにより、脂質の基質が形成される。次いで、この反応を、脂質と酵素の混合物を加えることにより開始させ、そして、Ｈ３ＰＯ４の添加で停止させる。次いで、脂質生成物をグラスファイバー製フィルタープレートに移し、Ｈ３ＰＯ４で数回洗浄する。放射活性脂質生成物（ＰＩＰ3）の存在は、当該技術分野でよく知られている放射分析方法を用いて測定することができる。
【００４０】
生長因子に制御されたＰＩ３Ｋ類の活性は、脂質キナーゼアッセイを用いて測定することもできる。例えば、ＰＩ３Ｋαは、調節及び触媒性サブユニットを含むサンプルを用いてアッセイをすることができる。活性化ペプチド（例えば、ｐＹペプチド、SynPep Corp.）を、放射性標識されたＡＴＰとともにサンプルに加える。次いで、脂質のミセルを含むＰＩＰ2をそのサンプルに加えて、反応を開始させる。この反応液を、先程示したＰＩ３Ｋγアッセイについて説明したように処理して分析する。アッセイは、細胞性抽出物を用いて行うこともできる（Susa等, J. Biol. Chem., 1992; 267: 22951-22956）。
【００４１】
ＩＶ.薬学的に許容できる塩及び溶媒和物
本発明で用いられる化合物は、非溶媒和物形態、並びに、水和物形態を含む溶媒和物形態で存在することができる。一般的には、水和物形態を含む溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物）は、薬学的に許容できる塩をさらに形成することができ、その塩には、酸付加及び／又は塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加及び塩基塩（二塩を含む）が含まれる。適する塩の例は、例えば、Sthal及びWermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002);及び、Berge等, “Pharmaceutical Salts”, J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19に見出すことができる。
【００４３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導された無毒の塩、並びに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等のような有機酸から誘導された無毒の塩が含まれる。かくして、そのような塩には、式Ｉ〜ＩＶの化合物の、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート（ベンゼンスルホン酸塩）、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、カプリル酸塩、カムシレート（カンファースルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシレート（１，２−エタンジスルホン酸塩）、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、エシレート（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩化水素塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イソ酪酸塩、一水素リン酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシレート（２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サッカレート、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、スクシン酸硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩）、及びキシナホエート（xinafoate）塩等が含まれる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のようなアミノ酸の塩も意図されている。
【００４４】
塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を、慣用的な手法で十分量の望まれる酸と接触させて、塩を生成させることにより調製される。その遊離塩基形態は、その塩形態を、慣用的な手法で塩基と接触させて、その遊離塩基を単離することにより再生成させることができる。その遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性のような一定の物理的性質おいて、それらのそれぞれの塩形態とはやや異なるが、他の点では、それらの塩は、本発明の目的のためにはそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００４５】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、又は有機アミンのような金属又はアミンで形成される。陽イオンとして用いられる金属の例は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム等である。適するアミンの例には、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、グリシン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、オールアミン（olamine）、プロカイン（ベンザチン）、及びトロメタミンが含まれる。
【００４６】
酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を、慣用的な手法で十分量の望まれる塩基と接触させて、塩を生成させることにより調製される。その遊離酸形態は、その塩形態を、慣用的な手法で酸と接触させて、その遊離酸を単離することにより再生成させることができる。その遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性のような一定の物理的性質において、それらのそれぞれの塩形態とはやや異なるが、他の点では、それらの塩は、本発明の目的のためにはそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
【００４７】
Ｖ．医薬組成物及び投与方法
この発明は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物又は薬学的に許容できるそれの塩を、それらのための薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦刑剤とともに含んでなる医薬組成物も提供する。“医薬組成物”という語句は、医学又は獣医学の用途で投与するのに適した組成物をいう。“治療有効量”という語句は、特定の対象又は対象集団へ、単独で又は、他の医薬剤又は治療とともに投与する時に、治療される障害又は状態の阻害、停止、又は改善ができるのに十分な化合物又は薬学的に許容できるそれの塩の量を意味する。例えば、ヒト又は他の哺乳動物で、治療有効量は、実験室又は臨床状況で実験的に決定されても、治療される特定の疾患及び対象のために、米国食品医薬品局又はそれと同等の外国の部局のガイドラインにより必要とされる量であってもよい。
【００４８】
妥当な剤形、用量、及び投与ルートの決定は、薬学及び医学の技術分野に属する当業者のレベルの範囲内であることが認識されるべきであり、以下に説明されるところである。
本発明の化合物は、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、散剤、粒剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、水溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、乳濁液剤等の形態の医薬組成物として製剤することができる。好ましくは、本発明の化合物は、量的又は質的に測定したときに、ＰＩ３Ｋ媒介障害に付随する症状又は疾患兆候の軽減をもたらすものとなる。
【００４９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容できる担体は、固体又は液体のどちらでもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、矯味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料として作用できる１又はそれを超える物質であることができる。
【００５０】
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物中の微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合性質を有する担体と適する割合で混合され、そして望まれる形と大きさに成形される。
【００５１】
散剤及び錠剤は、１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。一定の態様では、この活性化合物は５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲である。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等である。“製剤”という用語には、活性化合物の、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との配合物であって、そのカプセル内で、他の担体を伴う又は伴わないその活性成分がその担体により囲まれ、かくして、それと合体している配合物が含まれることが意図されている。同様に、カシェ剤、及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適する固体剤形として用いられることができる。
【００５２】
坐剤の調製のためには、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、まず溶融させ、そして、活性成分を、撹拌によるなどして、その中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を都合のよい大きさの型に流し入れ、冷却させておき、それにより固化させる。
【００５３】
液体形態の製剤には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳濁液剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液剤が含まれる。非経口注射のためには、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液剤に製剤されることができる。
【００５４】
経口用途に適する水溶液剤は、活性成分を水に溶解し、そして、適する着色剤、矯味剤、安定化剤、及び望まれる濃化剤（thickening agents）を加えることにより調製することができる。経口用途に適する水性懸濁液剤は、微粉砕した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤のような粘性材料とともに水中に分散することにより作ることができる。
【００５５】
固体形態の製剤には、使用の直前に、経口投与のために液体形態の製剤に転化することが意図されている固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳濁液剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、濃化剤（thickening agents）、可溶化剤等を含んでもよい。
【００５６】
この医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態では、本製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位剤形は、細かく区切られた錠剤、カプセル剤、及び、バイアル瓶又はアンプル中の散剤のようなばらばらになった量の製剤を含むパッケージされた製剤であることができる。この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ剤自体であっても、パッケージされた形態にある適切な数のこれらのいずれであってもよい。
【００５７】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の投与及びその活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１．０ｍｇ〜１００ｍｇ、又は、単位用量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）で変動又は調節されてもよい。望まれるならば、その組成物は、他の両立できる治療剤も含むことができる。
【００５８】
薬学的に許容できる担体は、部分的には、投与される特定の組成物により、並びに、その組成物を投与するために用いられる特定の方法により決定される。従って、本発明の医薬組成物の多種多様の適する製剤がある（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Gennaro等, Eds., Lippincott Williams及びWilkins, 2000を参照のこと）。
【００５９】
単独又は他の適する成分と組み合わされた本発明の化合物は、エアゾール製剤（すなわち、それらは“噴霧される”ことができる）にして、吸入を介して投与されることができる。エアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン窒素等のような、加圧された許容できる噴射剤の中に入れることができる。
【００６０】
例えば、静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下経路によるような非経口投与に適する製剤には、水性及び非水性の等張性無菌注射溶液剤であって、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図される受容者の血液と等張性にする溶質を含むことができる溶液剤、及び、水性及び非水性無菌懸濁液剤であって、懸濁剤、可溶化剤、濃化剤（thickening agents）、安定化剤、及び保存剤を含むことができる懸濁液剤が含まれる。この発明の実施では、組成物は、例えば、静脈内注入、経口、局所、腹膜内、嚢内、又は鞘内により投与されることができる。この化合物の製剤は、アンプル及びバイアル瓶のような、単位用量又は複数用量密閉容器で提供されることができる。注射溶液剤及び懸濁液剤は、先に記載した種類の、無菌の散剤、粒剤、及び錠剤から調製することができる。
【００６１】
本発明の文脈では、対象に投与される用量は、対象において時間の経過で有益な治療応答を及ぼすのに十分なものであるべきである。“対象”という用語は、哺乳類のメンバーをいう。哺乳動物の例には、限定はないが、ヒト、霊長類、チンパンジー、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ、及びウシが含まれる。
【００６２】
用量は、用いられる特定の化合物の効力と対象の状態、並びに、治療されるべき対象の体重又は体表面積により決定されることとなる。用量の大きさは、特定の対象における特定の化合物の投与に付随する何らかの副作用の存在、性質、及び程度により決定されることともなる。治療される障害の治療又は予防で投与される化合物の有効量を決定するに際して、医師は、その化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性、及び／又はその疾患の進行等のような要因を評価することができる。一般的に、化合物の用量当量は、典型的な対象について、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。多くの異なる投与方法が当業者に知られている。
【００６３】
投与のためには、本発明の化合物は、ほぼ及び完全に健康な状態の対象へ適用されたときの、化合物のＬＤ50、化合物の薬物動態プロフィール、禁忌薬物、及び化合物の様々な濃度での副作用が含まれるがこれらに限定されない要因により決定される速さで投与されることができる。投与は、単一又は分割した用量を介して成し遂げられる。
【００６４】
典型的な錠剤、非経口、及び膏薬製剤の例には次のものが含まれる：
錠剤製剤例１
【００６５】
【表１】
【００６６】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物又は薬学的に許容できるそれの塩）は、ラクトース及びコーンスターチ（混合用）とともに混合され、均一な粉末へとブレンドされることができる。コーンスターチ（ペースト用）を６ｍＬの水に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを混合された粉末に加えてこの混合物を顆粒化する。この湿った顆粒をＮｏ．８ハードスクリーンに通過させて、５０℃で乾燥させる。この混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで滑性にし、錠剤へと圧縮する。この錠剤は、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態の治療のために毎日１〜４の割合で患者に投与される。
【００６７】
非経口溶液剤製剤例１
７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬの注射用水の溶液に、２０．０ｇの本発明の化合物を加えることができる。この混合液を撹拌して、ｐＨを塩酸で５．５に調節する。この容量を注射用水で１０００ｍＬに調節する。この溶液を滅菌して、５．０ｍＬのアンプルへ各々２．０ｍＬ（４０ｍｇの本発明化合物）を含むように満たして、窒素気流下で密閉する。この溶液剤は、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っていて、治療を必要とする対象へ注射により投与される。
【００６８】
膏薬製剤例１
１０ミリグラムの本発明の化合物を、１ｍＬのプロピレングリコール及び、樹脂架橋剤を含む２ｍｇのアクリルベースポリマー接着剤とともに混合することができる。この混合物を、不浸透性の布（３０ｃｍ2）に塗り、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態の持続放出治療ために、患者の背中にあてがう。
【００６９】
ＶI．ＰＩ３Ｋ媒介障害及び状態を治療する方法
本発明の化合物及び本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っている対象に投与することができる。ＰＩ３Ｋ媒介障害及び状態は、その障害又は状態の性質に依存して、本発明の化合物を用いて、予防的に、急性的に、及び慢性的に治療することができる。典型的には、これらの方法の各々のホスト又は対象はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与により恩恵を受けることができる。
【００７０】
治療用途には、本発明の化合物は、多種多様の経口及び非経口剤形で調製及び投与されることができる。“投与”という用語は、化合物を対象に接触させる方法をいう。かくして、本発明の化合物は、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口、又は腹膜内により投与することができる。本明細書中に記載された化合物は、吸入により、例えば、鼻腔内投与することもできる。加えて、本発明の化合物は、経皮的に、局所的に、及び移植を介して投与することができる。一定の態様では、本発明の化合物は、経口的に送達される。この化合物は、直腸、舌下、膣内、眼内、アンディアリー（andially）、又は吹送法により送達されることもできる。
【００７１】
本発明の薬学的方法に用いられる化合物は、毎日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与することができる。一定の態様では、毎日の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。しかし、この用量は、対象の必要性、治療される状態の重さ、及び用いられる化合物に依存して変動してもよい。特定の状況のための妥当な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適な用量に満たないより少ない用量で開始される。その後、この用量は、その環境下で最適な効果に達するまで、少しずつ増加されていく。便宜のためには、望まれるならば、毎日の総用量を分割して、その日の間に分けて投与してもよい。“治療”という用語には、治療される障害に付随するか又はそれにより生ずる少なくとも１の症状又は特徴の、急性的、慢性的、又は予防的な軽減又は緩和が含まれる。例えば、治療には、障害のいくつかの症状の軽減、障害の病的進行の阻害、又は障害の完全な根絶が含まれる。本発明の化合物は、対象へ同時投与されてもよい。“同時投与”という用語は、同じ医薬組成物又は別の医薬組成物の組み合わせにより対象へ投与される、２又はそれを超える異なる医薬剤又は治療（例えば、放射線治療）の投与を意味する。かくして、同時投与は、２又はそれを超える医薬剤を含んでなる単一の医薬組成物を同時に投与すること、又は、２又はそれを超える異なる組成物を同じ対象に同時に又は異時に投与することが含まれる。例えば、午前８時に本発明の化合物を含んでなる最初の用量が投与され、次いで、同じ日の１〜１２時間後、例えば午後６時に、CELEBREXRが投与される対象は、本発明の化合物とCELEBREXRとを同時投与されたことになる。また、例えば、午前８時に本発明の化合物とCELEBREXRとを含んでなる単一の用量で投与された対象は、本発明の化合物とCELEBREXRとを同時投与されたことになる。
【００７２】
かくして、本発明の化合物は、癌の治療に有用な化合物（例えば、TAXOLR、タキソテール（taxotere）、GLEEVECR（イマチニブ（Imatinib）メシレート）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ビンカ（vinca）アルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メトトレキサートのような細胞障害薬剤；ビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、エンドスタチン（endostatin）及びアンジオスタチン（angiostatin）のようなアルカロイド；ＶＥＧＦ阻害材；及び、メトトレキサートのような代謝拮抗物質）と同時投与することもできる。本発明の化合物は、タクサン（taxane）誘導体、プラチナ配位錯体、ヌクレオシド類似物、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤又はアロマターゼ阻害剤と組み合わせて用いられてもよい。癌の治療のために、放射線治療を本発明の化合物と同時施与することもできる。
【００７３】
本発明の化合物は、血栓崩壊性疾患、心臓疾患、卒中等の治療に有用な化合物（例えば、アスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、抗凝血剤、抗血小板薬剤（例えば、PLAVIXR；クロピドグレル（clopidogrel）硫酸水素塩）、スタチン（例えば、LIPITORR（アトルバスタチンカルシウム）、ZOCORR（シンバスタチン（Simvastatin））、CRESTORR（ロスバスタチン（Rosuvastatin））等）、ベータブロッカー（例えば、アテノロール）、NORVASCR（アムロジピン（amlodipine）ベシレート）、及びＡＣＥ阻害剤（例えば、AccuprilR（塩酸キナプリル）、リシノプリル（Lisinopril）等）と、同時投与されることもできる。
【００７４】
本発明の化合物は、高血圧の治療のために、ＡＣＥ阻害剤；スタチンのような脂質低下剤；LIPITORR（アトルバスタチンカルシウム）；NORVASCR（アムロジピン（amlodipine）ベシレート）のようなカルシウムチャネルブロッカーのような化合物と同時投与されることができる。本発明の化合物は、フィブレート（fibrates）、ベータブロッカー、ＮＥＰＩ阻害剤、アンジオテンシン−２レセプターアンタゴニスト、及び血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いられてもよい。
【００７５】
慢性関節リウマチを含む炎症性疾患の治療のためには、本発明の化合物は、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体（REMICADER、ＣＤＰ−８７０、及びHUMIRATM（アダリムマブ（adalimumab））等）のようなＴＮＦ−α阻害剤、ＴＮＦレセプター−イムノグロブリン融合分子（ENBRELR等）、ＩＬ−１阻害剤、レセプターアンタゴニスト又は可溶性ＩＬ−１Ｒα（例えば、KINERETTM又はＩＣＥ阻害剤）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロクサン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナメート（fenamates）、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン（apazone）、ピラゾロン類、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤（CELEBREXR（セレコキシブ（celecoxib）等）、VIOXXR（ロフェコキシブ（rofecoxib））、BEXTRAR（バルデコキシブ（valdecoxib））、及びエトリコキシブ（etoricoxib）等）、メタロプロテアーゼ阻害剤（好ましくは、ＭＭＰ−１３選択的阻害剤）、NEUROTINR、プレガバリン（pregabalin）、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、又は、非経口若しくは経口の金のような物質と同時投与されてもよい。
【００７６】
本発明の化合物は、骨関節炎の治療のために現行の治療剤と同時投与されてもよい。組み合わせて用いられるのに適する物質には、ピロキシカムのような標準的非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤという）；ジクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェンのようなプロピオン酸類；メフェナム酸のようなフェナメート（fenamates）；インドメタシン；スリンダク；アパゾン（apazone）；フェニルブタゾン類のようなピラゾロン類；アスピリンのようなサリチレート；セレコキシブ（celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、及びエトリコキシブ（etoricoxib）のようなＣＯＸ−２阻害剤；鎮痛剤；コルチコステロイドのような関節内療法剤；及び、ヒアルガン（hyalgan）及びシンビスク（synvisc）のようなヒアルロン酸が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物は、ビラセプト（Viracept）、ＡＺＴ、アシクロビル、及びファムシクロビル（famciclovir）のような抗ウイルス剤、及び、バラント（Valant）のような抗敗血症化合物と同時投与されてもよい。
【００７８】
さらに、本発明の化合物は、抗鬱剤（セルトラリン（sertraline）等）、抗パーキンソン病薬剤（デプレニル（deprenyl）；Ｌ−ドーパ；リクイップ（Requip）；ミラペクス（Mirapex）；セレジン（selegine）及びラサジリン（rasagiline）のようなＭＡＯＢ阻害剤；タスマル（Tasmar）のようなｃｏｍＰ阻害剤；Ａ−２阻害剤；ドーパミン再取り込み阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ニコチンアゴニスト；ドーパミンアゴニスト；及び神経酸化窒素シンターゼ阻害剤等）、ドネペジル（donepezil）のような抗アルツハイマー病薬剤、タクリン、NEUROTINR、プレガバリン（pregabalin）、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、又はメトリフォナートのような、ＣＮＳ剤と同時投与されてもよい。
【００７９】
加えて、本発明の化合物は、EVISTAR（塩酸ラロキシフェン（raloxifene））、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラソホキシフェン（lasofoxifene）、又はホソマクス（fosomax）のような骨粗鬆症剤、及び、ＦＫ−５０６及びラパマイシン（rapamycin）のような免疫抑制剤と同時投与されてもよい。
【実施例】
【００８０】
実施例１〜７
【００８１】
【化７】
【００８２】
【化８】
【００８３】
中間体１：５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル。ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＮ−クロロスクシンイミドの−７８℃の溶液に、２−メチルベンゼンチオール（０．７０９ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を０℃まで温まるようにし、次いで、３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH）（１．５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液が室温まで温まったら一晩撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を残存物に加えて、固体を形成した。この固体を集め、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して風乾し、淡褐色固体（１．４６ｇ、６６％）を生成した。ＭＳ：Ｍ+−１＝３７０．２Ｄａ。
【００８４】
中間体２：５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸。メタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の中間体１（０．５００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（２．９６ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を一晩撹拌し、次いで、さらに１Ｎ水酸化リチウム（２．９６ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を再び一晩撹拌させておいた。この反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｎ塩酸でｐＨ２へと酸性化した。この有機相を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、粗固体を生成した。この固体を集めて、１：１ヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄し、次いで風乾し、純粋な生成物（０．２６０ｇ、５６％）を与えた。ＭＳ：Ｍ+−１＝３４２．１Ｄａ。
【００８５】
実施例１．５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体２（０．２２０ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、４−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び５−アミノテトラゾール（０．０５４、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を一晩撹拌させておいた。次いで、この反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。この有機相を５％クエン酸で２回洗浄し、次いで食塩水で1回洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、粗固体を生成した。この固体を集めてジエチルエーテルで洗浄し、表題の生成物（０．１２８ｇ、４９％）を生成した。
【００８６】
実施例２．３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、３，４−ジクロロベンゼンチオールを２−メチルベンゼンチオールの代わりに用いて、実施例１に記載したのと類似の手法で合成した。生成物は、黄色粉末（０．１３２ｇ、２３％）として得られた。
【００８７】
中間体３：５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル。５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン溶液に、水素化ナトリウム（９５％、０．０３７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨードメタン（０．０９６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、ベンゼンチオールを２−メチルベンゼンチオールの代わりに用いて、中間体１と類似の手法で合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて反応液を均質化した。この反応液が室温まで温まったら一晩撹拌させておいた。この反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。この有機相を１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、表題の生成物を得て、この生成物はさらなる精製を行わずに用いられた。
【００８８】
実施例３．５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、中間体３を中間体１の代わりに用いて、実施例１に記載したのと類似の手法で合成した。生成物は白色粉末（０．０２５ｇ、１１％）として得られた。
【００８９】
実施例４．５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、ベンゼンチオールを２−メチルベンゼンチオールの代わりに用いて、実施例１に記載したのと類似の手法で合成した。生成物は黄色粉末（０．０７９ｇ、３３％）として得られた。
【００９０】
実施例５．５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、３−メトキシベンゼンチオールを２−メチルベンゼンチオールの代わりに用いて、実施例１について記載したのと類似の手法で合成した。生成物は黄色紛末（０．０２４ｇ、１６％）として得られた。
【００９１】
実施例６．１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、ヨードエタンを中間体３の合成で使用されたヨードメタンの代わりに用いて、実施例３について記載したのと類似の手法で合成した。
【００９２】
実施例７．５、６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド。表題の化合物を、１−ヨードプロパンを中間体３の合成で使用されたヨードメタンの代わりに用いて、実施例３について記載したのと類似の手法で合成した。
【００９３】
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋγタンパク質発現及び精製プロトコル
ESF921培地で増殖させたSpodtera frugiperda細胞を、gluタグ付けしたｐ１０１を発現するバキュロウイルス、及びHAタグ付けしたｐ１１０γを発現するバキュロウイルスで、ｐ１０１バキュロウイルスのｐ１１０γバキュロウイルスに対する３：１の割合で同時感染させた。Sf9細胞を１×１０7総細胞数／ｍＬまで１０Ｌのバイオリアクター中で増殖させ、感染から４８〜７２時間後に採取した。次いで感染細胞のサンプルを、免疫沈降及びウエスタンブロット分析法（以下参照）により、ｐ１０１／ｐ１１０γＰＩ３キナーゼの発現について試験した。
【００９４】
ＰＩ３Ｋγを精製するために、細胞ペーストのグラム当たり４容量の室温の低張性細胞溶解バッファー（１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ペファブロク（Pefabloc）、０．５μＭアプロチニン、５μＭロイペプチン（leupeptin）、２μＭペプスタチン、５μＭ Ｅ６４、ｐＨ８）を、撹拌しながら、凍結した細胞ペレット上に注ぎ、次いで、４００psiの窒素“bomb”（599HC T316, Parr Instrument Co, Moline, IL）中で細胞溶解させた。ＮａＣｌを１５０ｍＭまで加えて、コール酸ナトリウムを１％まで加え、さらに４５分間混合した。この溶解産物を、１４，０００ｒｐｍで２５分間遠心することにより澄明にした。次いでこの溶解産物を、２０ｍＬ樹脂／５０ｇ細胞ペーストを用いて、抗glu連結型Protein-Ｇセファロースビーズ（Covance Research Products, Richmond, CA）へ充填した。このカラムを、１５容量の洗浄バッファー（１ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ペファブロク（Pefabloc）、０．５μＭアプロチニン、５μＭロイペプチン（leupeptin）、２μＭペプスタチン、５μＭ Ｅ６４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％コール酸ナトリウム、ｐＨ８）で洗浄した。ＰＩ３Ｋγを、gluタグの結合に競合する１００μｇ／ｍＬのペプチドを含有する６カラム容量の洗浄バッファーで溶出した。溶出したタンパク質（ＯＤ280の読み取りを行うことにより確認されたもの）を含むカラムフラクションを集めて、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ペファブロク（Pefabloc）、５μＭロイペプチン（leupeptin）、０．５％コール酸ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、及び５０％グリセロール、ｐＨ８中で透析した。このフラクションは、さらに用いる時まで、−８０℃で保管した。
【００９５】
生物学的実施例２
Ｇプロテインサブユニット発現
Spodtera frugiperda細胞を、gluタグ付けしたＧプロテインβ1を発現するバキュロウイルス及びＧプロテインβ2を発現するバキュロウイルスで、gluタグ付けしたＧプロテインβ1バキュロウイルスのＧプロテインβ2バキュロウイルスに対する１：１の割合で、同時感染させた。Sf9細胞を１０Ｌのバイオリアクター中で増殖させて、感染から４８〜７２時間後に採取した。感染細胞のサンプルを、以下に記載されるようなウエスタンブロット分析法により、Ｇプロテインβ1／β2発現について試験した。細胞溶解産物を均質化させ、生物学的実施例１におけるようにgluタグ付けしたビーズカラムに充填し、gluペプチドで競合させてカラムから外し、生物学的実施例１に記載したように処理した。
【００９６】
生物学的実施例３
ウエスタンブロット分析
タンパク質サンプルを、８％トリス−グリシンゲル上に載せ、４５μＭニトロセルロース膜に移動させた。次いで、ブロットを、ＴＢＳＴ（５０ｍＭトリス、２００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ Tween 20、ｐＨ７．４）中の５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び５％卵白アルブミンで、室温1時間でブロックし、０．５％ＢＳＡを含むＴＢＳＴで１：１０００に希釈した一次抗体とともに、４℃で一晩インキュベートした。ｐ１１０γ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ８５α、Ｇプロテインβ1及びＧプロテインγ2サブユニットについての一次抗体は、Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CAから購入した。ｐ１０１サブユニット抗体は、ｐ１０１ペプチド抗原に基づいて、Research Genetics, Inc., Huntsville, ALで開発された。
【００９７】
一次抗体とのインキュベーションの後、ブロットを、ＴＢＳＴで洗浄して、０．５％ＢＳＡを含むＴＢＳＴで１：１０，０００に希釈されたヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, product Number 170-6515）とともに、室温で２時間インキュベートした。この抗体を、ECLTM検出試薬（Amersham Biosciences Corp., Piscataway, New Jersey）で検出して、Kodac ISO400Fスキャナーで定量した。
【００９８】
生物学的実施例４
免疫沈降
生物学的実施例１又は２からの１００μＬの細胞ペーストを解凍し、４００μＬの低張性細胞溶解バッファー（２５ｍＭトリス、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭペファブロク（Pefabloc）、５μＭロイペプチン（leupeptin）、５μＭ Ｅ−６４（Roche）、１％ノニデット（Nonidet）P40、ｐＨ７．５〜８）で、氷上で細胞溶解させた。この溶解産物を、gluタグ付けしたビーズ（Covance Research Products, Cambridge, England, product Number AFC-115P）とともに、室温で２時間インキュベートした。このビーズを洗浄バッファー（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．８〜８、１５０ｍＭ ＮａＣｌ2、０．５％ ＮＰ４０）で３回洗浄して、タンパク質を、サンプルバッファー（Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, product Number LC1676）中で２回加熱することにより、溶離させた。
【００９９】
生物学的実施例５
ＰＩ３Ｋγ In Vitro キナーゼアッセイ
表１の化合物の阻害特性を、in vitro ＰＩ３Ｋアッセイでアッセイした。９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて、各々のウェルに、ＤＭＳＯ中の望まれる最終濃度の５０倍の化合物を２μＬずつ滴下した。各々の反応について、精製された組換えｐ１０１／ｐ１１０γタンパク質（０．０３μｇ；〜２．７ｎＭ）及びＧプロテインβ1／γ2サブユニット（０．０９μｇ；〜５７．７ｎＭ）を、アッセイバッファー（３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、及び１ｍＭ ＤＴＴ）中で混合した。ＡＴＰ及び［γ−32Ｐ−ＡＴＰ］（０．０９μＣｉ）を、この混合液に、反応液の最終ＡＴＰ濃度が２０μＭとなるように加えた。反応液中の最終濃度を２５μＭ ＰＩＰ2、３００μＭ ＰＥ、０．０２％コール酸Ｎａ、及び１０ｍＭ ＭｇＣｌ2とするために、アッセイバッファー中でホスファチジルイノシトール−４，５−ジホスフェート（ＰＩＰ2）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、及びコール酸Ｎａを1０分間超音波処理し、ＭｇＣｌ2を加え、そして氷上で２０分間インキュベートすることにより、脂質のミセルが形成された。この反応は、５０μＬの総容量に、等容量の脂質と酵素の混合物を加えることにより開始させ、室温で２０分間進行させておき、１００μＬ７５ｍＭ Ｈ3ＰＯ4で停止させた。脂質生成物を、グラスファイバーフィルタープレートに移し、７５ｍＭ Ｈ3ＰＯ4で数回洗浄した。放射活性脂質生成物（ＰＩＰ3）の存在を、Wallac Optiphaseミックスを各々のウェルに加えることにより確認し、Wallac 1450 Triluxプレートリーダー（PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA 02118）でカウントした。試験された各々の化合物についてのＩＣ50を表１にμＭ単位で示す：
【０１００】
【表２】
【０１０１】
この明細書中に記載された実施例及び態様は、例示する目的のみのためであること、及び、それらから、様々な修飾や変形が当業者に示唆され、また、それらが本出願及び添付した特許請求の範囲の精神及び範囲内で含められるべきであることが理解されるべきである。本明細書中に引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために、その全体が参照により組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
の化合物又は薬学的に許容できるそれの塩であって；
式中、Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり；そして、
Ｒ1は、未置換フェニルであるか、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ、メトキシ、ハロ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基で置換されたフェニルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、Ｒ1が未置換フェニルである化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ、メトキシ、ハロ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３置換基で置換されたフェニルである化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、該化合物が：
５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項５】
ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っている対象を治療する方法であって：
ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っている対象へ、治療有効量の請求項１の化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物を投与すること
を含んでなる方法。
【請求項６】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が：
慢性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、骨関節炎、炎症性疾患、及び自己免疫疾患
からなる群から選ばれる方法。
【請求項７】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が：
心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓性塞栓症、肺塞栓、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、抹消血栓性閉塞、及び冠動脈疾患
からなる群から選ばれる方法。
【請求項８】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が：
癌、乳癌、膠芽腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌腫、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、及びリンパ増殖症候群
からなる群から選ばれる方法。
【請求項９】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が、II型糖尿病からなる群から選ばれる方法。
【請求項１０】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が：
呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患
からなる群から選ばれる方法。
【請求項１１】
請求項５の方法であって、前記化合物が、請求項１〜４のいずれか１の化合物である方法。
【請求項１２】
医薬組成物であって：
治療有効量の請求項１の化合物、及び薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。
【請求項１３】
医薬組成物であって：
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１の化合物、及び薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。
【請求項１】
式I：
【化１】
の化合物又は薬学的に許容できるそれの塩であって；
式中、Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1〜Ｃ3アルキルであり；そして、
Ｒ1は、未置換フェニルであるか、又は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ、メトキシ、ハロ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３の置換基で置換されたフェニルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、Ｒ1が未置換フェニルである化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ、メトキシ、ハロ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選ばれる１、２、又は３置換基で置換されたフェニルである化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、該化合物が：
５，６−ジメトキシ−３−ｏ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
５，６−ジメトキシ−３−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−エチル−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；及び、
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項５】
ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っている対象を治療する方法であって：
ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態を患っている対象へ、治療有効量の請求項１の化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物を投与すること
を含んでなる方法。
【請求項６】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が：
慢性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、骨関節炎、炎症性疾患、及び自己免疫疾患
からなる群から選ばれる方法。
【請求項７】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が：
心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓性塞栓症、肺塞栓、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、抹消血栓性閉塞、及び冠動脈疾患
からなる群から選ばれる方法。
【請求項８】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が：
癌、乳癌、膠芽腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌腫、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、及びリンパ増殖症候群
からなる群から選ばれる方法。
【請求項９】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が、II型糖尿病からなる群から選ばれる方法。
【請求項１０】
請求項５の方法であって、前記ＰＩ３Ｋ媒介障害又は状態が：
呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患
からなる群から選ばれる方法。
【請求項１１】
請求項５の方法であって、前記化合物が、請求項１〜４のいずれか１の化合物である方法。
【請求項１２】
医薬組成物であって：
治療有効量の請求項１の化合物、及び薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。
【請求項１３】
医薬組成物であって：
治療有効量の請求項１〜４のいずれか１の化合物、及び薬学的に許容できる担体
を含んでなる組成物。
【公表番号】特表２００６−５２６６０５（Ｐ２００６−５２６６０５Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０８４１３（Ｐ２００６−５０８４１３）
【出願日】平成１６年５月２４日（２００４．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１７４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８７０８
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月２４日（２００４．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１７４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８７０８
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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