治療食品の製造へのヒト又は家畜使用用ポリアミン欠乏食品組成物の新規使用
本発明は、１６００ピコモル未満のポリアミンを有する、ヒト又は家畜使用用食品組成物を、病因に関係なく、どのような心拍数異常も予防又は治療することを目的とする治療食品の製造へ新規に使用することに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤及び獣医学分野に関する。
更に具体的には、本発明は、ヒト又は動物を目的とする、治療効果を有し得る食品の製造への、ポリアミン欠乏食品組成物の新規使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
従って、本発明の目的は、病因に関係なく、心拍数異常を予防又は治療できる治療剤を提案することである。
本発明の他の目的は、特定の疾病で生じる異常と戦うのに使用されるような治療剤を提案することである。
本発明の１つの目的は、（例えば手術等の）ストレスの後、又は嗜癖の場合におこるような異常を制御するのに使用される治療剤を提案することでもある。
これらの目的は、１６００ピコモル未満のポリアミンを有する、ヒト又は家畜使用用食品組成物を、病因に関係なく、どのような心拍数異常も予防又は治療することを目的とする治療食品の製造へ使用することに関わる本発明により達成される。
【０００３】
ヒト使用の食品組成物は、自体公知であり、かつ出願人の名でＷＯ−９５０００４１及びＷＯ−２００５／０２０９７４に記載されていることに注目すべきである。
ＷＯ−９５０００４１の範囲内で、これらの組成物は、免疫系を刺激する（特に前立腺癌のための）抗癌剤として使用され、鎮痛剤及び食欲減退を目的とする薬剤のように、ＮＫ細胞活性を刺激し、内因性インターロイキン−２の製造を刺激する。
【０００４】
ＷＯ−２００５／０２０９７４の範囲内で、これらの組成物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプターのＮＲ２−Ｂサブユニットが関係する症候群又は疾病と戦うことを目的とする薬剤として使用される。
【０００５】
出願人は、意想外にも、そのような組成物が心拍数異常を予防又は治療するのに使用できることを示した。
そのような食品組成物は、経口投与できるが、例えばカテーテルを使用して、経腸投与もできる。
【０００６】
注目されるのは、ポリアミン、特に、プトレッシン（Ｉ）、スペルミジン（ＩＩ）及びスペルミン（ＩＩＩ）が、全細胞中で見られることである。
＋ＮＨ３−（ＣＨ２）４−ＮＨ３＋ （Ｉ）
＋ＮＨ３−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ３＋ （ＩＩ）
＋ＮＨ３−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ３＋ （ＩＩＩ）
【０００７】
これらの分子は、どのような生理的役割もなく、組織異化の最終段階を表すのみであると、従来考えられていたが、多数の学術著作物から、オルチニン脱炭酸反応から得られたポリアミンは、現実に、細胞寿命の種々の重要レベルに関わり得る生物活性分子であることが示された。
【０００８】
細胞自体の内部に見られるだけでなく、生体液、例えば血液、の循環状態中にもみられるこれらの分子は３つの主要な源泉から得られる：
― 生理学的増殖（身体構成細胞の成長及び／又は再生）及び腫瘍細胞増殖、
― 食品
― 腸内細菌。
さらに、種々の著作が示すように、動物において、
― ポリアミン不含食品と、
― α−ＤＦＭＯと、
― スペルミジン及びスペルミンのプトレッシンへの酸化による逆変換を抑圧するポリアミンオキシダーゼ（ＰＡＯ）阻害剤と、
― ネオマイシン及びメトロニダゾールと
の併用は、３ＬＬ ルイス肺癌腫瘍性進行（Ｓｅｉｌｅｒ Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０，Ｎｏ．５０，ｐｐ．５０７７〜５０８３）、Ｕ２５１ヒトグリア芽腫（Ｍｏｕｌｉｎｏｕｘ Ｊ−Ｐｈ．ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１７５〜１８０）、ＭＡＴ−ＬｙＬｕ Ｄｕｎｎｉｎｇ 前立腺癌（Ｍｏｕｌｉｎｏｕｘ Ｊ−Ｐｈ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｎｏ．１４６，ｐｐ．１４０８，１４１２）及びヒト神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ ２ａ（Ｑｕｅｍｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ，“Ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ”，Ｄｏｗｌｉｎｇ Ｒ．Ｈ．，Ｆｏｅｌｓｃｈ Ｉ．Ｒ． ａｎｄ Ｌｏｅｓｅｒ Ｃ Ｅｄ．,Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂｏｓｔｏｎ，１９９２,ｐｐ.３７５〜３８５）のほぼ完全な阻害を引き起こす。
【０００９】
更に、ポリアミン枯渇は、動物の生存期間を延長すると同時に、慣用の抗腫瘍薬（メトトレキサート、シクロホスファミド、ビンデシン）の抗増殖作用を相当に高めることができ、かつ同一の抗腫瘍効果を保持しながら、投与薬物量を減じることを可能にできたことも、動物において示された（Ｑｕｅｍｅｎｅｒ Ｖ．ｅｔ ａｌ，“Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｏ．１２，１９９２，ｐｐ．１４４７〜１４５４）。
【００１０】
そのため、本発明は、従来技術に関しては、明白でない使用、即ち心拍数の異常の予防又は治療という、そのような食品組成物の新規使用を対象とする。
【００１１】
心拍数の異常が観察される症候群及び疾病には、
― 不整脈（頻脈、徐脈）、
― 狭心症、
― 心筋梗塞、
― 外傷、
― 手術、
― 不安、
― ストレス、
― 嗜癖、即ち種々の常習性を持つと考えられる物質（アルコール、タバコ、薬物等々）への依存状態及びこの依存状態から生じる強迫行動、
― 過剰な肉体的又は精神的活動
がある。
【００１２】
そのため、本発明は、これらの疾病又は症候群を治療又は必要とあれば予防するのに使用することができる。
具体的には、手術中起こりうるなんらかの心拍数異常を予防するために、手術前に、患者又は動物に、当該食品組成物を投与することができる。
【００１３】
好ましくは、本発明により使用される組成物は、約４００ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、４００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約４００ピコモル／ｇ未満のスペルミン及び約４００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有する。
好ましくは、本発明により使用される組成物は、約４００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約２００ピコモル／ｇ未満のポリアミンを有する。
【００１４】
有利には、本発明により使用される組成物は、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のスペルミン及び約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有する。そのような組成物は、一日に、大抵のヒト用ポリアミン欠乏天然食品より少なくとも１７倍少ないプトレッシン、４０倍少ないカダベリン、７０倍少ないスペルミジン、及び２２０倍少ないスペルミンを提供するが、これは、しかしながらヒトの栄養必要量は満たしている。
【００１５】
もう１つの実施形態によれば、本発明により使用される組成物は、また、全乾燥重量に対する乾燥重量の百分率として、脂肪１０〜３５％、タンパク質８〜３０％、炭水化物３５〜８０％、ビタミン、ミネラル及び電解質からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）混合物１０％までを含有する。
【００１６】
そのような組成物は、即座に中性賦形剤に溶解される乾燥状で提供されるか又は即席使用の液体形態で提供することができる。どんな場合でも、組成物は、滅菌状態で提供される。
【００１７】
そのような組成物は、ヒトに特に好適であり、患者からポリアミンを効果的に枯渇させるのに使用することができる代用食品を表わす。事実、そのような組成物は、一方で細胞内ポリアミンの合成を抑制し、他方で、ポリアミンの外因性摂取を減じることにより、ポリアミン欠乏を引き起こしながら、満足のいくやり方で、患者に給食することを可能にする。
【００１８】
そのような組成物は、内因性ポリアミン合成を抑制でき、かつ前記組成物の種々の構成成分は、実際にポリアミンを含まないので、これらの化合物の摂取を非常に著しく減じる。腸内細菌を介するポリアミン摂取も減じるために、抗生物質及び／又は駆虫薬（例えばネオマイシン及びメトロニダゾール等）により消化管を汚染除去するのに合わせて、この組成物を投与することができる。更に、本発明の範囲から外れずに、そのような抗生物質及び／又は駆虫薬を前記組成物中に直接に含ませる目論みも可能であろう。
【００１９】
本発明による食品組成物中に使用される栄養素は、患者にとっても良好な栄養価を有する。
本発明により使用される組成物を調製するために使用される水の量は、組成物が、おおよそ液体であり、かつ患者に容易に摂取され得るように決定される。
【００２０】
ビタミン、ミネラル及び電解質からなる混合物の重量％は、バランスの取れた食事に必要とされる、当業者に公知の割合に準拠して選択される。
好ましくは、本発明により使用される組成物は、１００ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、１００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、１００ピコモル／ｇのスペルミン及び１００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有する。
そのような組成物は、細胞内ポリアミン合成阻害剤少なくとも１つと併用することができる。
【００２１】
本発明の有利なもう１つの実施形態により、本発明により使用される組成物は、少なくとも１つの細胞内ポリアミン合成阻害剤が、組成物の全乾燥重量に対して１５重量％以内の割合で、好ましくは０．２〜７重量％の量の割合で、強化（ｅｎｒｉｃｈ）されている。
【００２２】
使用できるＯＤＣ阻害剤は、具体的には、以下の化合物から選択される：
ピリドキサルリン酸アンタゴニスト
・ Ｌ−カナリン
・ Ｎ−（５’−ホスホピリドキシル）オルニチン
競合阻害剤
・ α−ヒドラジノ−オルニチン
・ ＤＫ−α−ヒドラジノ−δ−アミノ吉草酸
・ α−メチルオルニチン
・ トランス−３−デヒドロ−ＤＬ−オルニチン
・ １，４−ジアミノ−トランス−２−ブテン
・ １，４−ジアミノブタノン
・ レチノール、レチノイド、ｂ−カロテン
・ ポリフェノール
・ ゲラニオール
・ テルペン
・ フラボノイド
・ プロシアニジン
・ レスベラトロール
ジアミン阻害剤
・ １，３−ジアミノプロパン
・ １，３−ジアミノ−２−プロパノール
・ ビス（エチル）スペルミン
・ グアニジノブチルアミン
自殺及び不可逆阻害剤
・ ２−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）
・ モノフルオロメチルオルニチン
・ ２−モノフルオロメチルデヒドロ−オルニチン
・ ２−モノフルオロメチルデヒドロ−オルニチンメチルエステル
・ ５−ヘキシン−１，４−ジアミン
・ トランス−ヘキセ−２−エン−５−イン−１，４−ジアミン
・ モノフルオロメチルプトレッシン
・ ジフルオロメチルプトレッシン
・ α−アレニルプトレッシン
・ （２Ｒ,５Ｒ）−６−ヘプチン−２，５−ジアミン。
【００２３】
これらの阻害剤のうち、競合阻害剤、具体的にはα−メチルオルニチン（α−ＭＯ）、が特に好まれる。
α−メチルオルニチンは、本明細書に提示された使用の範囲内で、多数の利点を示す。事実、α−ＭＯは、容易に合成でき、高い阻害定数を有する天然化合物だという利点がある。
【００２４】
α−メチルオルニチンは、腸管に自然に生息する最も一般的な細菌である、大腸菌のなかでのポリアミン合成を抑制する利点もあり、これは、ＤＦＭＯの場合とは異なる。
【００２５】
このようにして、α−メチルオルニチンを細胞内ポリアミン合成阻害剤として含有する、本発明による食品組成物を使用すると、この組成物と併用される抗生物質治療法の使用に頼ることなく、腸内細菌を介する外因性ポリアミン摂取を減じることができ、あるいは少なくとも、抗生物質投与量を減じることができる。
【００２６】
最終的に、α−ＭＯは、単純競合オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤であるという利点を提供し、かつ細胞抵抗を増加させる突然変異を介する、身体による習慣性のリスクを著しく減じる。
【００２７】
もう１つ他の実施形態により、本発明による組成物の使用は、ビタミン、特に健康なヒトでは、腸内細菌により提供されるビタミン、が強化されている。事実、前記組成物の投与を伴い得る抗生物質治療は、また、特定ビタミンの摂取を減じる結果をもたらし得る。この場合、前記組成物の長期投与後にビタミン欠乏を誘発しないために、これらのビタミンを使用組成物に強化することが必要なこともある。具体的には、組成物に、ビタミン又はビタミン誘導体を強化することが有用なこともある。ある種のビタミンＡ誘導体（レチノイン酸）は、事実、ＯＤＣ活性阻害剤である。
【００２８】
好ましくは、使用組成物中の炭水化物は、グルコースポリマー、マルトデキストリン、サッカロース、加工でんぷん、グルコース１水和物、脱水グルコースシロップ、グリセロールモノステアレート及びこれらの混合物を含む群に属する。そのような炭水化物は、事実、消化器系疾患の場合ですら、消化しやすい。
【００２９】
本発明の他の実施形態によれば、使用タンパク質は、可溶性乳タンパク質、大豆タンパク質、血清ペプチド、粉末卵黄、カゼイン酸カリウム、非リン酸化ペプチド、カゼインペプチド、混合カゼイン塩、大豆タンパク質単離物（ｓｏｙａ ｉｓｏｌａｔｅ）及びこれらの混合物を含む群に属する。
【００３０】
好ましくは、脂肪は、バターオイル、落花生油、中鎖トリグリセリド、グレープシードオイル、大豆油、イブニングプリムローズオイル及びこれらの混合物を含む群に属する。有利には、前記脂肪は、動物由来の油少なくとも１つと、植物由来の油少なくとも１つと、グリセロールステアレートとの混合物からなる。
【００３１】
本発明の他の実施形態により、本発明により使用される組成物は、ヒトの１日の栄養摂取を表し、かつ
― 最終的には、５０ｇ未満、好ましくは１〜１０ｇの割合の、前記細胞内ポリアミン合成阻害剤、
― 炭水化物７５ｇ〜５００ｇ、
― 脂肪２０ｇ〜１８５ｇ、
― タンパク質２０ｇ〜２２５ｇ、
― 人の１日の栄養必要量を満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含む。
【００３２】
使用されるビタミン、ミネラル及び電解質の量は、当業者には公知であり、文献中に容易に見つけることができる（例えば、“Ａｐｐｏｒｔｓ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎｎｅｌｓ ｃｏｎｓｅｉｌｌｅｓ”，Ｄｕｐｉｎ，Ａｂｒａｈａｍ ａｎｄ Ｇｉａｃｈｅｔｔｅ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １９９２，Ｅｄ．ＴＥＣ ｅｔ ＤＯＣ Ｌａｖｏｉｓｉｅｒを参照）。
【００３３】
そのような組成物は、単独使用で、患者の１日の栄養必要量を満たすことができ、同時に、ポリアミンの細胞内合成及び外部からの摂取を減じることができる。そのため、これは、それ自体で食品を表す。
【００３４】
当然ながら、そのような組成物を１回の服用量ではなく、同一日にわたる数回の服用量で投与することを目論むことができる。この場合に、各摂取量は、ヒトの１日の栄養摂取量の分割分（ｓｕｂ−ｍｕｌｔｉｐｌｅ）を表すように、重量で決定され、かつ以下を含むであろう：
― 最終的には、５０／Ｘｇ未満、好ましくは１／Ｘ〜１０／Ｘｇの割合で、前記細胞内ポリアミン合成阻害剤、
― 炭水化物７５／Ｘｇ〜５００／Ｘｇ、
― 脂肪２０／Ｘｇ〜１８５／Ｘｇ、
― タンパク質２０／Ｘｇ〜２２５／Ｘｇ、
― 人の１日の栄養必要量を部分的に満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質。
Ｘは、２から８の間の整数であり、１日の栄養必要量を満たすために、患者に摂取されるべき摂取回数に相当する。
【００３５】
そのような摂取回数は、患者の１日の栄養必要量を完全に満たすように選択されるか、又はその栄養必要量の一部を補うだけのために選択され得る。後者の場合、これらの必要量の残りは、天然のポリアミン欠乏食品（例えば、ハム及びパスタ又は米）により満たされる。
この場合、食品組成物は、食品サプリメントとして使用されよう。
【００３６】
本発明者は、この後に詳細に記載される、種々の研究を行い、ポリアミン欠乏食の使用が、心拍数異常に有効であることを、ラットで立証することができた。
【実施例】
【００３７】
平均体重３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのオス２０匹を１０匹の群２つに、無作為に振り分けた。テスト前の２週間、欧州基準に従って、動物店でラットを飼育した。
本研究は、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ）により公布された指針に従い、ヘルシンキ宣言の範囲内で行われた。
【００３８】
これらのラット１０匹の群（ケージ当たり５匹）２つは、テスト前の４日間（９６時間）、以下のように給餌した：
― 通常のポリアミン含分を有する食品、即ち５４ｍｇ／ｋｇのプトレッシン、２７ｍｇ／ｋｇのスペルミジン、２７ｍｇ／ｋｇのスペルミン及び３７ｍｇ／ｋｇのカダベリンを含有する食品を用いる。この群は、「対照群」と呼ばれる。
― 又は食品ｋｇ当たりポリアミン１０μｇ未満を含有する、非常に低いポリアミン含分の食品を用いる。これは、Ｃｈｅａｕｖｅａｕ ｅｔ ａｌ．（Ａｒｃｈ．Ｓｃｉ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９５１，５，３０５〜３２２）による推奨に従い、先に既述された（Ｋｅｒｇｏｚｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９６，５８，２２０９〜１５）ようにして合成され、かつげっ歯類の１日の栄養必要量を満たす。
【００３９】
次いで、対照群及び処置群の動物に、２％ハロタン（空気で２％の割合まで希釈された全身麻酔ガス）を吸収させ、全身麻酔をかけた。
次いで、両群の動物に、心電計に接続された外部電極を埋め込んだ。
心電図（ＥＣＧ）を、電極の埋め込み後の最初の３時間実施して、ラット達の基本心拍数を定めた。
心臓電極埋め込みの３時間後に、各動物は、生理食塩水中の２％カラギーナン溶液０．２ｍｌの注射を、右後足の足裏に受けた。カラギーナンは、炎症性疼痛を引き起こす分子である。
前記注射の直後に、ＥＣＧを全工程各ラットに、５分間実行した。
【００４０】
その後、動物に、生理食塩水中の０．２５％ブピバカイン溶液０．５ｍｌの注射を、坐骨神経路に施した。ブピバカインは、局所麻酔薬である。この注射は、以下のようにして実施した。外部神経刺激器具（ＨＮＳ１１１；Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、右坐骨神経路を各ラット上に示した。その後、ブピバカインを、インスリン針（Ｓｔｉｍｕｐｌｅｘ Ａ）を用いて、前記神経路上に注射した。
【００４１】
神経学的テストを実行して、坐骨神経の局所麻酔を検証した。注射直後に、ＥＣＧを全工程各ラットに、６分間実行した。
主要な結果は、図１に記録した。
【００４２】
カラギーナン注射前３時間の間、全身麻酔下に、基本心拍数は、対照動物と処置動物において同程度である。心電図（ＥＣＧ）の異常は、動物群のどちらにも検出されない。
【００４３】
依然として全身麻酔下に、覚醒状態で炎症性疼痛を引き起こすカラギーナンを注射した後、対照動物の心拍数は、初期段階で、非常に著しく増加する。対照動物において、心拍数は、カラギーナンの注射後１分未満に、１分当たり、３５０脈拍から４２５脈拍まで変化し、即ち、心拍数の１２０％の増加である（頻脈）。
同じようにカラギーナンの注射を受けた処置動物においては、全身麻酔下でも、その心拍数の加速は記録されなかった。
【００４４】
依然として全身麻酔下に、坐骨神経の神経流入の伝達（運動神経及び知覚神経）を阻害するブピバカインを局所投与しても、頻脈を示し続ける対照動物及びカラギーナンの注射前に観察されたものに相当する正常な心拍数を有し続ける処置動物の両方で、心拍数のいかなる著しい変化もない。
【００４５】
カラギーナンの注射前４日間、栄養成分ポリアミンの摂取を減じた処置動物においては、標準的なポリアミン含分の食品が給餌された対照動物と異なり、頻脈は観察されない。
【００４６】
ところで、対照動物及び処置動物のこれら２つの群に、全身麻酔下にカラギーナンの注射を施した。
動物へのカラギーナンの注射は、文献に広範囲に記述され、かつ広く使用される実験モデルである。
【００４７】
同様に、疼痛の知覚は、一般に、心拍数の増加を伴う。匹敵するプロセスが、麻酔された動物に生じる。痛みを伴う刺激は、全身麻酔下で、頻脈を引き起こし得ることが公知である。これは、カラギーナン投与後の症状である。
【００４８】
この研究において、保持された頻脈により伝達される「疼痛」の情報が、（カラギーナンの注射）周辺から中央神経系へと坐骨神経を経て神経伝達されるのを阻害する、ブピバカインの局所注射の恩恵を、全身麻酔下の対照動物が受けないという事実から、前記頻脈の保持の中心原因を示唆することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】神経学的テストの結果を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤及び獣医学分野に関する。
更に具体的には、本発明は、ヒト又は動物を目的とする、治療効果を有し得る食品の製造への、ポリアミン欠乏食品組成物の新規使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
従って、本発明の目的は、病因に関係なく、心拍数異常を予防又は治療できる治療剤を提案することである。
本発明の他の目的は、特定の疾病で生じる異常と戦うのに使用されるような治療剤を提案することである。
本発明の１つの目的は、（例えば手術等の）ストレスの後、又は嗜癖の場合におこるような異常を制御するのに使用される治療剤を提案することでもある。
これらの目的は、１６００ピコモル未満のポリアミンを有する、ヒト又は家畜使用用食品組成物を、病因に関係なく、どのような心拍数異常も予防又は治療することを目的とする治療食品の製造へ使用することに関わる本発明により達成される。
【０００３】
ヒト使用の食品組成物は、自体公知であり、かつ出願人の名でＷＯ−９５０００４１及びＷＯ−２００５／０２０９７４に記載されていることに注目すべきである。
ＷＯ−９５０００４１の範囲内で、これらの組成物は、免疫系を刺激する（特に前立腺癌のための）抗癌剤として使用され、鎮痛剤及び食欲減退を目的とする薬剤のように、ＮＫ細胞活性を刺激し、内因性インターロイキン−２の製造を刺激する。
【０００４】
ＷＯ−２００５／０２０９７４の範囲内で、これらの組成物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプターのＮＲ２−Ｂサブユニットが関係する症候群又は疾病と戦うことを目的とする薬剤として使用される。
【０００５】
出願人は、意想外にも、そのような組成物が心拍数異常を予防又は治療するのに使用できることを示した。
そのような食品組成物は、経口投与できるが、例えばカテーテルを使用して、経腸投与もできる。
【０００６】
注目されるのは、ポリアミン、特に、プトレッシン（Ｉ）、スペルミジン（ＩＩ）及びスペルミン（ＩＩＩ）が、全細胞中で見られることである。
＋ＮＨ３−（ＣＨ２）４−ＮＨ３＋ （Ｉ）
＋ＮＨ３−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ３＋ （ＩＩ）
＋ＮＨ３−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ３＋ （ＩＩＩ）
【０００７】
これらの分子は、どのような生理的役割もなく、組織異化の最終段階を表すのみであると、従来考えられていたが、多数の学術著作物から、オルチニン脱炭酸反応から得られたポリアミンは、現実に、細胞寿命の種々の重要レベルに関わり得る生物活性分子であることが示された。
【０００８】
細胞自体の内部に見られるだけでなく、生体液、例えば血液、の循環状態中にもみられるこれらの分子は３つの主要な源泉から得られる：
― 生理学的増殖（身体構成細胞の成長及び／又は再生）及び腫瘍細胞増殖、
― 食品
― 腸内細菌。
さらに、種々の著作が示すように、動物において、
― ポリアミン不含食品と、
― α−ＤＦＭＯと、
― スペルミジン及びスペルミンのプトレッシンへの酸化による逆変換を抑圧するポリアミンオキシダーゼ（ＰＡＯ）阻害剤と、
― ネオマイシン及びメトロニダゾールと
の併用は、３ＬＬ ルイス肺癌腫瘍性進行（Ｓｅｉｌｅｒ Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０，Ｎｏ．５０，ｐｐ．５０７７〜５０８３）、Ｕ２５１ヒトグリア芽腫（Ｍｏｕｌｉｎｏｕｘ Ｊ−Ｐｈ．ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９１，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１７５〜１８０）、ＭＡＴ−ＬｙＬｕ Ｄｕｎｎｉｎｇ 前立腺癌（Ｍｏｕｌｉｎｏｕｘ Ｊ−Ｐｈ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｎｏ．１４６，ｐｐ．１４０８，１４１２）及びヒト神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ ２ａ（Ｑｕｅｍｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ，“Ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ”，Ｄｏｗｌｉｎｇ Ｒ．Ｈ．，Ｆｏｅｌｓｃｈ Ｉ．Ｒ． ａｎｄ Ｌｏｅｓｅｒ Ｃ Ｅｄ．,Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂｏｓｔｏｎ，１９９２,ｐｐ.３７５〜３８５）のほぼ完全な阻害を引き起こす。
【０００９】
更に、ポリアミン枯渇は、動物の生存期間を延長すると同時に、慣用の抗腫瘍薬（メトトレキサート、シクロホスファミド、ビンデシン）の抗増殖作用を相当に高めることができ、かつ同一の抗腫瘍効果を保持しながら、投与薬物量を減じることを可能にできたことも、動物において示された（Ｑｕｅｍｅｎｅｒ Ｖ．ｅｔ ａｌ，“Ｐｏｌｙａｍｉｎｅ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｏ．１２，１９９２，ｐｐ．１４４７〜１４５４）。
【００１０】
そのため、本発明は、従来技術に関しては、明白でない使用、即ち心拍数の異常の予防又は治療という、そのような食品組成物の新規使用を対象とする。
【００１１】
心拍数の異常が観察される症候群及び疾病には、
― 不整脈（頻脈、徐脈）、
― 狭心症、
― 心筋梗塞、
― 外傷、
― 手術、
― 不安、
― ストレス、
― 嗜癖、即ち種々の常習性を持つと考えられる物質（アルコール、タバコ、薬物等々）への依存状態及びこの依存状態から生じる強迫行動、
― 過剰な肉体的又は精神的活動
がある。
【００１２】
そのため、本発明は、これらの疾病又は症候群を治療又は必要とあれば予防するのに使用することができる。
具体的には、手術中起こりうるなんらかの心拍数異常を予防するために、手術前に、患者又は動物に、当該食品組成物を投与することができる。
【００１３】
好ましくは、本発明により使用される組成物は、約４００ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、４００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約４００ピコモル／ｇ未満のスペルミン及び約４００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有する。
好ましくは、本発明により使用される組成物は、約４００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約２００ピコモル／ｇ未満のポリアミンを有する。
【００１４】
有利には、本発明により使用される組成物は、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のスペルミン及び約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有する。そのような組成物は、一日に、大抵のヒト用ポリアミン欠乏天然食品より少なくとも１７倍少ないプトレッシン、４０倍少ないカダベリン、７０倍少ないスペルミジン、及び２２０倍少ないスペルミンを提供するが、これは、しかしながらヒトの栄養必要量は満たしている。
【００１５】
もう１つの実施形態によれば、本発明により使用される組成物は、また、全乾燥重量に対する乾燥重量の百分率として、脂肪１０〜３５％、タンパク質８〜３０％、炭水化物３５〜８０％、ビタミン、ミネラル及び電解質からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）混合物１０％までを含有する。
【００１６】
そのような組成物は、即座に中性賦形剤に溶解される乾燥状で提供されるか又は即席使用の液体形態で提供することができる。どんな場合でも、組成物は、滅菌状態で提供される。
【００１７】
そのような組成物は、ヒトに特に好適であり、患者からポリアミンを効果的に枯渇させるのに使用することができる代用食品を表わす。事実、そのような組成物は、一方で細胞内ポリアミンの合成を抑制し、他方で、ポリアミンの外因性摂取を減じることにより、ポリアミン欠乏を引き起こしながら、満足のいくやり方で、患者に給食することを可能にする。
【００１８】
そのような組成物は、内因性ポリアミン合成を抑制でき、かつ前記組成物の種々の構成成分は、実際にポリアミンを含まないので、これらの化合物の摂取を非常に著しく減じる。腸内細菌を介するポリアミン摂取も減じるために、抗生物質及び／又は駆虫薬（例えばネオマイシン及びメトロニダゾール等）により消化管を汚染除去するのに合わせて、この組成物を投与することができる。更に、本発明の範囲から外れずに、そのような抗生物質及び／又は駆虫薬を前記組成物中に直接に含ませる目論みも可能であろう。
【００１９】
本発明による食品組成物中に使用される栄養素は、患者にとっても良好な栄養価を有する。
本発明により使用される組成物を調製するために使用される水の量は、組成物が、おおよそ液体であり、かつ患者に容易に摂取され得るように決定される。
【００２０】
ビタミン、ミネラル及び電解質からなる混合物の重量％は、バランスの取れた食事に必要とされる、当業者に公知の割合に準拠して選択される。
好ましくは、本発明により使用される組成物は、１００ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、１００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、１００ピコモル／ｇのスペルミン及び１００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有する。
そのような組成物は、細胞内ポリアミン合成阻害剤少なくとも１つと併用することができる。
【００２１】
本発明の有利なもう１つの実施形態により、本発明により使用される組成物は、少なくとも１つの細胞内ポリアミン合成阻害剤が、組成物の全乾燥重量に対して１５重量％以内の割合で、好ましくは０．２〜７重量％の量の割合で、強化（ｅｎｒｉｃｈ）されている。
【００２２】
使用できるＯＤＣ阻害剤は、具体的には、以下の化合物から選択される：
ピリドキサルリン酸アンタゴニスト
・ Ｌ−カナリン
・ Ｎ−（５’−ホスホピリドキシル）オルニチン
競合阻害剤
・ α−ヒドラジノ−オルニチン
・ ＤＫ−α−ヒドラジノ−δ−アミノ吉草酸
・ α−メチルオルニチン
・ トランス−３−デヒドロ−ＤＬ−オルニチン
・ １，４−ジアミノ−トランス−２−ブテン
・ １，４−ジアミノブタノン
・ レチノール、レチノイド、ｂ−カロテン
・ ポリフェノール
・ ゲラニオール
・ テルペン
・ フラボノイド
・ プロシアニジン
・ レスベラトロール
ジアミン阻害剤
・ １，３−ジアミノプロパン
・ １，３−ジアミノ−２−プロパノール
・ ビス（エチル）スペルミン
・ グアニジノブチルアミン
自殺及び不可逆阻害剤
・ ２−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）
・ モノフルオロメチルオルニチン
・ ２−モノフルオロメチルデヒドロ−オルニチン
・ ２−モノフルオロメチルデヒドロ−オルニチンメチルエステル
・ ５−ヘキシン−１，４−ジアミン
・ トランス−ヘキセ−２−エン−５−イン−１，４−ジアミン
・ モノフルオロメチルプトレッシン
・ ジフルオロメチルプトレッシン
・ α−アレニルプトレッシン
・ （２Ｒ,５Ｒ）−６−ヘプチン−２，５−ジアミン。
【００２３】
これらの阻害剤のうち、競合阻害剤、具体的にはα−メチルオルニチン（α−ＭＯ）、が特に好まれる。
α−メチルオルニチンは、本明細書に提示された使用の範囲内で、多数の利点を示す。事実、α−ＭＯは、容易に合成でき、高い阻害定数を有する天然化合物だという利点がある。
【００２４】
α−メチルオルニチンは、腸管に自然に生息する最も一般的な細菌である、大腸菌のなかでのポリアミン合成を抑制する利点もあり、これは、ＤＦＭＯの場合とは異なる。
【００２５】
このようにして、α−メチルオルニチンを細胞内ポリアミン合成阻害剤として含有する、本発明による食品組成物を使用すると、この組成物と併用される抗生物質治療法の使用に頼ることなく、腸内細菌を介する外因性ポリアミン摂取を減じることができ、あるいは少なくとも、抗生物質投与量を減じることができる。
【００２６】
最終的に、α−ＭＯは、単純競合オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤であるという利点を提供し、かつ細胞抵抗を増加させる突然変異を介する、身体による習慣性のリスクを著しく減じる。
【００２７】
もう１つ他の実施形態により、本発明による組成物の使用は、ビタミン、特に健康なヒトでは、腸内細菌により提供されるビタミン、が強化されている。事実、前記組成物の投与を伴い得る抗生物質治療は、また、特定ビタミンの摂取を減じる結果をもたらし得る。この場合、前記組成物の長期投与後にビタミン欠乏を誘発しないために、これらのビタミンを使用組成物に強化することが必要なこともある。具体的には、組成物に、ビタミン又はビタミン誘導体を強化することが有用なこともある。ある種のビタミンＡ誘導体（レチノイン酸）は、事実、ＯＤＣ活性阻害剤である。
【００２８】
好ましくは、使用組成物中の炭水化物は、グルコースポリマー、マルトデキストリン、サッカロース、加工でんぷん、グルコース１水和物、脱水グルコースシロップ、グリセロールモノステアレート及びこれらの混合物を含む群に属する。そのような炭水化物は、事実、消化器系疾患の場合ですら、消化しやすい。
【００２９】
本発明の他の実施形態によれば、使用タンパク質は、可溶性乳タンパク質、大豆タンパク質、血清ペプチド、粉末卵黄、カゼイン酸カリウム、非リン酸化ペプチド、カゼインペプチド、混合カゼイン塩、大豆タンパク質単離物（ｓｏｙａ ｉｓｏｌａｔｅ）及びこれらの混合物を含む群に属する。
【００３０】
好ましくは、脂肪は、バターオイル、落花生油、中鎖トリグリセリド、グレープシードオイル、大豆油、イブニングプリムローズオイル及びこれらの混合物を含む群に属する。有利には、前記脂肪は、動物由来の油少なくとも１つと、植物由来の油少なくとも１つと、グリセロールステアレートとの混合物からなる。
【００３１】
本発明の他の実施形態により、本発明により使用される組成物は、ヒトの１日の栄養摂取を表し、かつ
― 最終的には、５０ｇ未満、好ましくは１〜１０ｇの割合の、前記細胞内ポリアミン合成阻害剤、
― 炭水化物７５ｇ〜５００ｇ、
― 脂肪２０ｇ〜１８５ｇ、
― タンパク質２０ｇ〜２２５ｇ、
― 人の１日の栄養必要量を満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含む。
【００３２】
使用されるビタミン、ミネラル及び電解質の量は、当業者には公知であり、文献中に容易に見つけることができる（例えば、“Ａｐｐｏｒｔｓ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎｎｅｌｓ ｃｏｎｓｅｉｌｌｅｓ”，Ｄｕｐｉｎ，Ａｂｒａｈａｍ ａｎｄ Ｇｉａｃｈｅｔｔｅ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ １９９２，Ｅｄ．ＴＥＣ ｅｔ ＤＯＣ Ｌａｖｏｉｓｉｅｒを参照）。
【００３３】
そのような組成物は、単独使用で、患者の１日の栄養必要量を満たすことができ、同時に、ポリアミンの細胞内合成及び外部からの摂取を減じることができる。そのため、これは、それ自体で食品を表す。
【００３４】
当然ながら、そのような組成物を１回の服用量ではなく、同一日にわたる数回の服用量で投与することを目論むことができる。この場合に、各摂取量は、ヒトの１日の栄養摂取量の分割分（ｓｕｂ−ｍｕｌｔｉｐｌｅ）を表すように、重量で決定され、かつ以下を含むであろう：
― 最終的には、５０／Ｘｇ未満、好ましくは１／Ｘ〜１０／Ｘｇの割合で、前記細胞内ポリアミン合成阻害剤、
― 炭水化物７５／Ｘｇ〜５００／Ｘｇ、
― 脂肪２０／Ｘｇ〜１８５／Ｘｇ、
― タンパク質２０／Ｘｇ〜２２５／Ｘｇ、
― 人の１日の栄養必要量を部分的に満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質。
Ｘは、２から８の間の整数であり、１日の栄養必要量を満たすために、患者に摂取されるべき摂取回数に相当する。
【００３５】
そのような摂取回数は、患者の１日の栄養必要量を完全に満たすように選択されるか、又はその栄養必要量の一部を補うだけのために選択され得る。後者の場合、これらの必要量の残りは、天然のポリアミン欠乏食品（例えば、ハム及びパスタ又は米）により満たされる。
この場合、食品組成物は、食品サプリメントとして使用されよう。
【００３６】
本発明者は、この後に詳細に記載される、種々の研究を行い、ポリアミン欠乏食の使用が、心拍数異常に有効であることを、ラットで立証することができた。
【実施例】
【００３７】
平均体重３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットのオス２０匹を１０匹の群２つに、無作為に振り分けた。テスト前の２週間、欧州基準に従って、動物店でラットを飼育した。
本研究は、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ）により公布された指針に従い、ヘルシンキ宣言の範囲内で行われた。
【００３８】
これらのラット１０匹の群（ケージ当たり５匹）２つは、テスト前の４日間（９６時間）、以下のように給餌した：
― 通常のポリアミン含分を有する食品、即ち５４ｍｇ／ｋｇのプトレッシン、２７ｍｇ／ｋｇのスペルミジン、２７ｍｇ／ｋｇのスペルミン及び３７ｍｇ／ｋｇのカダベリンを含有する食品を用いる。この群は、「対照群」と呼ばれる。
― 又は食品ｋｇ当たりポリアミン１０μｇ未満を含有する、非常に低いポリアミン含分の食品を用いる。これは、Ｃｈｅａｕｖｅａｕ ｅｔ ａｌ．（Ａｒｃｈ．Ｓｃｉ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９５１，５，３０５〜３２２）による推奨に従い、先に既述された（Ｋｅｒｇｏｚｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９６，５８，２２０９〜１５）ようにして合成され、かつげっ歯類の１日の栄養必要量を満たす。
【００３９】
次いで、対照群及び処置群の動物に、２％ハロタン（空気で２％の割合まで希釈された全身麻酔ガス）を吸収させ、全身麻酔をかけた。
次いで、両群の動物に、心電計に接続された外部電極を埋め込んだ。
心電図（ＥＣＧ）を、電極の埋め込み後の最初の３時間実施して、ラット達の基本心拍数を定めた。
心臓電極埋め込みの３時間後に、各動物は、生理食塩水中の２％カラギーナン溶液０．２ｍｌの注射を、右後足の足裏に受けた。カラギーナンは、炎症性疼痛を引き起こす分子である。
前記注射の直後に、ＥＣＧを全工程各ラットに、５分間実行した。
【００４０】
その後、動物に、生理食塩水中の０．２５％ブピバカイン溶液０．５ｍｌの注射を、坐骨神経路に施した。ブピバカインは、局所麻酔薬である。この注射は、以下のようにして実施した。外部神経刺激器具（ＨＮＳ１１１；Ｂｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、右坐骨神経路を各ラット上に示した。その後、ブピバカインを、インスリン針（Ｓｔｉｍｕｐｌｅｘ Ａ）を用いて、前記神経路上に注射した。
【００４１】
神経学的テストを実行して、坐骨神経の局所麻酔を検証した。注射直後に、ＥＣＧを全工程各ラットに、６分間実行した。
主要な結果は、図１に記録した。
【００４２】
カラギーナン注射前３時間の間、全身麻酔下に、基本心拍数は、対照動物と処置動物において同程度である。心電図（ＥＣＧ）の異常は、動物群のどちらにも検出されない。
【００４３】
依然として全身麻酔下に、覚醒状態で炎症性疼痛を引き起こすカラギーナンを注射した後、対照動物の心拍数は、初期段階で、非常に著しく増加する。対照動物において、心拍数は、カラギーナンの注射後１分未満に、１分当たり、３５０脈拍から４２５脈拍まで変化し、即ち、心拍数の１２０％の増加である（頻脈）。
同じようにカラギーナンの注射を受けた処置動物においては、全身麻酔下でも、その心拍数の加速は記録されなかった。
【００４４】
依然として全身麻酔下に、坐骨神経の神経流入の伝達（運動神経及び知覚神経）を阻害するブピバカインを局所投与しても、頻脈を示し続ける対照動物及びカラギーナンの注射前に観察されたものに相当する正常な心拍数を有し続ける処置動物の両方で、心拍数のいかなる著しい変化もない。
【００４５】
カラギーナンの注射前４日間、栄養成分ポリアミンの摂取を減じた処置動物においては、標準的なポリアミン含分の食品が給餌された対照動物と異なり、頻脈は観察されない。
【００４６】
ところで、対照動物及び処置動物のこれら２つの群に、全身麻酔下にカラギーナンの注射を施した。
動物へのカラギーナンの注射は、文献に広範囲に記述され、かつ広く使用される実験モデルである。
【００４７】
同様に、疼痛の知覚は、一般に、心拍数の増加を伴う。匹敵するプロセスが、麻酔された動物に生じる。痛みを伴う刺激は、全身麻酔下で、頻脈を引き起こし得ることが公知である。これは、カラギーナン投与後の症状である。
【００４８】
この研究において、保持された頻脈により伝達される「疼痛」の情報が、（カラギーナンの注射）周辺から中央神経系へと坐骨神経を経て神経伝達されるのを阻害する、ブピバカインの局所注射の恩恵を、全身麻酔下の対照動物が受けないという事実から、前記頻脈の保持の中心原因を示唆することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】神経学的テストの結果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病因に関係なく、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための治療食品の製造における、１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の使用。
【請求項２】
心不整脈を予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項３】
狭心症を予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項４】
心筋梗塞を予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項５】
外傷により誘発された、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項６】
嗜癖により誘発された、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項７】
不安により誘発された、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項８】
過剰な精神及び／又は肉体活動により誘発された、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、約４００ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、約４００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約４００ピコモル／ｇ未満のスペルミン及び約４００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、約４００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約２００ピコモル／ｇ未満のポリアミンを含有することを特徴とする請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のスペルミン及び約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有することを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が、全乾燥重量に対する乾燥重量の百分率として、脂肪１０〜３５％、蛋白質８〜３０％、炭水化物３５〜８０％、ビタミン、ミネラル及び電解質からなる混合物１０％までを含有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が、前記組成物の全乾燥重量に対して１５重量％以内の割合で、少なくとも１つの細胞内ポリアミン合成阻害剤で強化されていることを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が、前記組成物の全乾燥重量に対して０．２〜７重量％の割合で、前記阻害剤で強化されていることを特徴とする請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記組成物の前記阻害剤が、オルニチンデカルボキシラーゼ競合阻害剤であることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記組成物の前記競合阻害剤が、α−メチルオルニチンであることを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記組成物が、少なくとも１つの抗生物質を含有することを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記組成物が、ビタミンで強化されていることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記組成物の前記炭水化物が、グルコースポリマー、マルトデキストリン、サッカロース、加工でんぷん、グルコース１水和物、脱水グルコースシロップ、グリセロールモノステアレート及びこれらの混合物を含む群に属することを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記組成物の前記タンパク質が、可溶性乳タンパク質、大豆タンパク質、血清ペプチド、粉末卵黄、カゼイン酸カリウム、非リン酸化ペプチド、カゼインペプチド、混合カゼイン塩、大豆タンパク質単離物及びこれらの混合物を含む群に属することを特徴とする請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記組成物の前記脂肪が、バターオイル、落花生油、中鎖トリグリセリド、グレープシードオイル、大豆油、イブニングプリムローズオイル及びこれらの混合物を含む群に属することを特徴とする請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記組成物の前記脂肪が、動物由来の油少なくとも１つと、植物由来の油少なくとも１つと、グリセロールステアレートとの混合物からなることを特徴とする請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記組成物が、ヒトの１日の栄養摂取を表し、かつ
― 炭水化物７５ｇ〜５００ｇ、
― 脂肪２０ｇ〜１８５ｇ、
― タンパク質２０ｇ〜２２５ｇ、
― 人の１日の栄養必要量を満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含むことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
前記組成物が、ヒトの１日の栄養摂取を表し、かつ
― 前記細胞内ポリアミン合成阻害剤５０ｇ未満、好ましくは１〜１０ｇ、
― 炭水化物７５ｇ〜５００ｇ、
― 脂肪２０ｇ〜１８５ｇ、
― タンパク質２０ｇ〜２２５ｇ、
― 人の１日の栄養必要量を満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含むことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記組成物が、ヒトの１日の栄養摂取量の分割分であり、かつ
― 炭水化物７５／Ｘｇ〜５００／Ｘｇ、
― 脂肪２０／Ｘｇ〜１８５／Ｘｇ、
― タンパク質２０／Ｘｇ〜２２５／Ｘｇ、
― 人の１日の栄養必要量を部分的に満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含み、但し、Ｘは、２から８の間の整数であり、１日の栄養必要量を満たすために、患者が摂取すべき摂取回数に相当することを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記組成物が、ヒトの１日の栄養摂取量の分割分であり、かつ
― 前記細胞内ポリアミン合成阻害剤５０／Ｘｇ未満、好ましくは１／Ｘ〜１０／Ｘｇ、
― 炭水化物７５／Ｘｇ〜５００／Ｘｇ、
― 脂肪２０／Ｘｇ〜１８５／Ｘｇ、
― タンパク質２０／Ｘｇ〜２２５／Ｘｇ、
― 人の１日の栄養必要量を部分的に満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含み、但し、Ｘは、２から８の間の整数であり、１日の栄養必要量を満たすために、患者が摂取すべき摂取回数に相当することを特徴とする請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
前記組成物が、即座に中性賦形剤に溶解される乾燥状で提供されることを特徴とする請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記組成物が、使用を容易にする中性賦形剤を含むことを特徴とする請求項１〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１】
病因に関係なく、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための治療食品の製造における、１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の使用。
【請求項２】
心不整脈を予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項３】
狭心症を予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項４】
心筋梗塞を予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項５】
外傷により誘発された、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項６】
嗜癖により誘発された、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項７】
不安により誘発された、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項８】
過剰な精神及び／又は肉体活動により誘発された、どのような心拍数異常でも予防又は治療するための１６００ピコモル未満のポリアミンを有するヒト又は家畜使用用食品組成物の請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、約４００ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、約４００ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約４００ピコモル／ｇ未満のスペルミン及び約４００ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、約４００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約２００ピコモル／ｇ未満のポリアミンを含有することを特徴とする請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のプトレッシン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のスペルミジン、約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のスペルミン及び約１００ピコモル／ｇ未満、好ましくは約５０ピコモル／ｇ未満のカダベリンを含有することを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が、全乾燥重量に対する乾燥重量の百分率として、脂肪１０〜３５％、蛋白質８〜３０％、炭水化物３５〜８０％、ビタミン、ミネラル及び電解質からなる混合物１０％までを含有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が、前記組成物の全乾燥重量に対して１５重量％以内の割合で、少なくとも１つの細胞内ポリアミン合成阻害剤で強化されていることを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が、前記組成物の全乾燥重量に対して０．２〜７重量％の割合で、前記阻害剤で強化されていることを特徴とする請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記組成物の前記阻害剤が、オルニチンデカルボキシラーゼ競合阻害剤であることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記組成物の前記競合阻害剤が、α−メチルオルニチンであることを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記組成物が、少なくとも１つの抗生物質を含有することを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記組成物が、ビタミンで強化されていることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記組成物の前記炭水化物が、グルコースポリマー、マルトデキストリン、サッカロース、加工でんぷん、グルコース１水和物、脱水グルコースシロップ、グリセロールモノステアレート及びこれらの混合物を含む群に属することを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記組成物の前記タンパク質が、可溶性乳タンパク質、大豆タンパク質、血清ペプチド、粉末卵黄、カゼイン酸カリウム、非リン酸化ペプチド、カゼインペプチド、混合カゼイン塩、大豆タンパク質単離物及びこれらの混合物を含む群に属することを特徴とする請求項１２〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記組成物の前記脂肪が、バターオイル、落花生油、中鎖トリグリセリド、グレープシードオイル、大豆油、イブニングプリムローズオイル及びこれらの混合物を含む群に属することを特徴とする請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記組成物の前記脂肪が、動物由来の油少なくとも１つと、植物由来の油少なくとも１つと、グリセロールステアレートとの混合物からなることを特徴とする請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記組成物が、ヒトの１日の栄養摂取を表し、かつ
― 炭水化物７５ｇ〜５００ｇ、
― 脂肪２０ｇ〜１８５ｇ、
― タンパク質２０ｇ〜２２５ｇ、
― 人の１日の栄養必要量を満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含むことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
前記組成物が、ヒトの１日の栄養摂取を表し、かつ
― 前記細胞内ポリアミン合成阻害剤５０ｇ未満、好ましくは１〜１０ｇ、
― 炭水化物７５ｇ〜５００ｇ、
― 脂肪２０ｇ〜１８５ｇ、
― タンパク質２０ｇ〜２２５ｇ、
― 人の１日の栄養必要量を満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含むことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記組成物が、ヒトの１日の栄養摂取量の分割分であり、かつ
― 炭水化物７５／Ｘｇ〜５００／Ｘｇ、
― 脂肪２０／Ｘｇ〜１８５／Ｘｇ、
― タンパク質２０／Ｘｇ〜２２５／Ｘｇ、
― 人の１日の栄養必要量を部分的に満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含み、但し、Ｘは、２から８の間の整数であり、１日の栄養必要量を満たすために、患者が摂取すべき摂取回数に相当することを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記組成物が、ヒトの１日の栄養摂取量の分割分であり、かつ
― 前記細胞内ポリアミン合成阻害剤５０／Ｘｇ未満、好ましくは１／Ｘ〜１０／Ｘｇ、
― 炭水化物７５／Ｘｇ〜５００／Ｘｇ、
― 脂肪２０／Ｘｇ〜１８５／Ｘｇ、
― タンパク質２０／Ｘｇ〜２２５／Ｘｇ、
― 人の１日の栄養必要量を部分的に満たすのに十分な量のビタミン、ミネラル及び電解質
を含み、但し、Ｘは、２から８の間の整数であり、１日の栄養必要量を満たすために、患者が摂取すべき摂取回数に相当することを特徴とする請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
前記組成物が、即座に中性賦形剤に溶解される乾燥状で提供されることを特徴とする請求項１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記組成物が、使用を容易にする中性賦形剤を含むことを特徴とする請求項１〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５２３７５５（Ｐ２００９−５２３７５５Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５０７２１（Ｐ２００８−５５０７２１）
【出願日】平成１９年１月１０日（２００７．１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５０２１５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２８２２
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０３２６１１１１）ユニヴェルシテ・ドゥ・レンヌ・１ (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１０日（２００７．１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５０２１５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２８２２
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０３２６１１１１）ユニヴェルシテ・ドゥ・レンヌ・１ (9)
【Ｆターム（参考）】
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