活性成分の溶出を徐放性に制御する有核固形製剤
【課題】 層間分離が生じにくく、生体内環境や圧縮成型力の影響を受けにくく、胃腸管滞留時間の変動も小さい、正確な溶出制御が可能な有核固形製剤を提供する。
【解決手段】 コア層と、前記コア層を被覆する外層とを有する有核固形製剤であって、前記コア層は、１種以上の活性成分を含有し、前記外層は、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉を含有し、記活性成分の溶出制御性を有する。
【解決手段】 コア層と、前記コア層を被覆する外層とを有する有核固形製剤であって、前記コア層は、１種以上の活性成分を含有し、前記外層は、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉を含有し、記活性成分の溶出制御性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の溶出速度が、０次溶出、或いは２以上の段階（多段溶出）の徐放性に制御される多層固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬用途における徐放性固形製剤は、活性成分の血中濃度をコントロールすることにより、投与回数が減少し服用性が改善できること、生体内の消失半減期の短い活性成分の持続性が改善できること、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の副作用を低減できること等から有用性の高い製剤である。
【０００３】
活性成分の溶出を徐放性に制御する方法としては、活性成分を溶出制御基剤とともに均一に分散させて圧縮成型する方法が、安定した溶出制御性に加え構造や製造プロセスがシンプルであり開発速度も速いことから実用化の点で多く用いられる（マトリクスシステム）。また、多層錠や有核錠等の層状製剤の各層に溶出制御基剤を配合してマトリクスシステムとすることで、徐放性の多層固形製剤や有核固形製剤とする方法が知られている。例えば、特許文献１〜４には、徐放性の有核固形製剤としては、コア層と外層の溶出速度を適性に制御することで活性成分の溶出を０次溶出や２以上の段階に制御する方法が開示されている。また、特許文献５、６には、外層に、コア層と同一の活性成分を含まない有核固形製剤とすることで、活性成分の溶出を時限溶出とする方法が開示されている。
【０００４】
ところで、マトリックスシステムに用いられる溶出制御基剤には、親水性の溶出制御基剤、親油性の溶出制御著基剤、不活性の溶出制御基剤（熱可塑性ポリマー類に属する）等がある。
【０００５】
まず、親水性の溶出制御基剤としては、特許文献７等に記載されているように、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース誘導体が知られている。これらの溶出制御基剤は、ｐＨの影響を受けることなく活性成分を徐放性に制御できることや、経時安定性に優れる等の特徴を有している。しかし、これらのセルロース誘導体は、溶出溶液中でゲル化が進行するのに伴い圧縮方向に大きく膨潤する性質があるため、溶出後期では活性成分の拡散距離が長くなり溶出速度が低下してしまう欠点や、一方では、ゲル化した固形製剤の強度が弱くなり胃腸管の機械的運動による負荷に耐えられず浸食が進み溶出速度が速まるという欠点を有していた。セルロース誘導体は粘度の異なるグレードが市販されているが、高粘度のグレードほど圧縮方向への膨潤性が大きくなるため、溶出速度低下等の問題は顕著に現れる傾向がある。
【０００６】
また、有核固形製剤は各層が異なる組成から構成されるために、一般に各層間の結合力が弱くなり層間が分離し易くなる傾向が有る。セルロース誘導体を構成成分とする有核固形製剤も層間の結合力が弱くなる問題は避けがたく、特にゲル化が進行し膨潤が大きくなると層間の結合が不十分となり、活性成分の種類や含量又は組成によっては、層間分離に伴う急速な薬物の溶出が生じてしまう欠点を有していた。
【０００７】
また、セルロース誘導体は、イオン強度の大きい溶液中ではイオン強度を作る溶質と水和を競合するため、ゲル化が不十分となり、マトリクスの形状を維持できず崩壊してしまう性質を有する。胃腸管でのイオン強度値はその領域のみならず摂取した食物によっても異なり、約０．０１〜約０．２の範囲で変動することが知られている。このため、セルロース誘導体は、胃腸管の変動するイオン強度環境では、中程度以上のイオン強度で水和が抑制されマトリクスが崩壊してしまう問題も有していた。マトリクスの崩壊によって残りの活性成分の急激な溶出が生じる、いわゆる用量ダンピングが生じると、血中濃度が急激に上昇し、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の効力次第では死に至る可能性もある。医薬品分野における溶出制御固形製剤はイオン強度が変動する胃腸管環境の中でも正確な溶出制御を提供する必要があるため、変動するイオン強度の溶液中、特にイオン強度が高い溶液中で安定した溶出制御性を有する溶出制御固形製剤が求められる。
【０００８】
また、セルロース誘導体の中でもＨＰＭＣは、従来最も頻繁に使用されている溶出制御基剤の１つであるが、上述した問題に加え、流動性に劣る、多少黄色みのある色をしており白色度に劣る、合成糊特有の刺激臭がある等、粉体物性面でも多くの点で改良が望まれている。
【０００９】
特許文献８〜１２には、ＨＰＣやＨＰＭＣの溶出制御性の改善方法として、例えばＨＰＣでは１００メッシュ（目開き約１５０μｍ）の篩いを通過する粒子が５０重量％以上、ＨＰＭＣでは１００メッシュ（目開き約１５０μｍ）の篩いを通過する粒子が９５重量％以上となるように粒子を微細化する方法が開示されている。これらの方法によれば、ＨＰＣやＨＰＭＣの粒子を微細化することで水和速度が促進され、ゲル層を迅速に形成させることが可能となり、活性成分の溶出初期に起こる錠剤の崩壊を抑制して過剰な溶出を防止すことができる。しかし、特許文献８〜１２による微細粒子の使用は、粒子の膨潤性を改善したものでは無いから、加工澱粉の膨潤性や固形製剤の膨潤性を改善することはできず、有核固形製剤の層間分離等の問題を解決することもできない。
【００１０】
セルロース誘導体の他の親水性の溶出制御基剤としては、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類や、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子が知られている。しかし、これらの溶出制御基剤は圧縮方向に垂直な方向と圧縮方向の両方向に非常に大きく膨潤する性質を有しているために、溶出後期では活性成分の拡散距離が長くなり溶出速度が低下してしまう欠点や、一方では、ゲル化した固形製剤の強度が弱くなり胃腸管の機械的運動による負荷に耐えられず浸食が進み溶出速度が速まるという欠点を有していた。更に、時間の経過とともに肥大化が進行するこれらの固形製剤は、胃腸管内での滞留時間の変動を招く可能性が大きいため、再現性良く正確な溶出制御性が求められる医薬品分野においては必ずしも満足のいく溶出制御固形製剤ではなかった。また、膨潤性の大きい上述の溶出制御基剤は、セルロース誘導体と同様に層間の結合力が弱くなる問題は避けがたく、特にゲル化が進行し膨潤が大きくなると層間の結合が不十分となり、活性成分の種類や含量又は組成によっては、層間分離に伴う急速な薬物の溶出が生じる欠点を有していた。
【００１１】
特許文献１３には、保水量が４００％以上、崩壊時間が５時間以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上の加工澱粉、及び該加工澱粉を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤について開示されている。該加工澱粉は、従来の天然加工澱粉には見られないα−アミラーゼに対する高い抵抗性を有するために十分な徐放性を示し、且つ、イオン強度による影響を受けない。そのため用量ダンピングの問題を生じることなく、活性成分を比較的安定に徐放することが可能との記載がある。加えて、天然由来の澱粉質原料を物理的な加工のみで製造している。従って、化学物質残留等の問題がなく安心して摂取することができ、また、流動性、白色度ともに良好である。
【００１２】
しかしながら開示されている該澱粉粉末は比較的粒子の膨潤性が大きいものであり、有核固形製剤とした場合に溶出途中で層間が分離してしまう欠点や、活性成分の溶出速度が圧縮成形圧により変動してしまう欠点を有していた。特に有核固形製剤の場合圧縮成形圧の伝達が各層において一定ではないため、活性成分の溶出性が製造工程における圧縮成形圧の変動や処方及び配合量の変化によって大きく変動してしまうため、圧縮成形圧に依存せずに正確に溶出制御できるものではなかった。
【００１３】
次に、親油性の溶出制御基剤としては、水素化したヒマシ油や、ステアリン、パルミチン等のグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類等が従来から多く用いられているが、保存安定性に欠け活性成分の溶出性が大きく変動する、或いは溶出後期に溶出速度が低下してしまう等、多くの問題を抱えていた。
【００１４】
また、不活性の溶出制御基剤としては、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレン等が従来から用いられている。しかし、不活性の溶出制御基剤を用いた徐放性固形製剤は、水不溶性の粒子が圧縮成形されてできた細孔を活性成分が拡散することによって徐放性が発現するため、圧縮成形圧により細孔の大きさが変動し、活性成分の溶出速度も変動するという問題を有していた。特に有核固形製剤の場合圧縮成形圧の伝達が各層において一定ではないため、活性成分の溶出性が製造工程における圧縮成形圧の変動や処方及び配合量の変化によって大きく変動してしまうため、圧縮成形圧に依存せずに正確に溶出制御できるものではなかった。
【００１５】
以上のように、マトリクスシステムを利用した有核固形製剤は、０次溶出、多段溶出、或いは時限溶出など、活性成分の特性に最適な溶出パターンに設計できる有用な製剤であるにもかかわらず、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さく、また層間分離による溶出速度の変動が無い有核固形製剤は従来技術においては見当たらないのが現状であり、このような有核固形製剤が望まれていた。
【特許文献１】特開２００４−３００１４９号公報
【特許文献２】特開２００２−９７１３２号公報
【特許文献３】特許第２１３１１３７号公報
【特許文献４】特開２００３−９５９４８号公報
【特許文献５】特開２００３−１７１２７７号公報
【特許文献６】ＷＯ０１／０７８６８６号国際公開公報
【特許文献７】ＵＳＰ６２９６８７３号公報
【特許文献８】特公平７−５１５１５６号公報
【特許文献９】特公平７−８８０９号公報
【特許文献１０】特公昭６２−１４９６３２号公報
【特許文献１１】特開平６−１７２１６１号公報
【特許文献１２】特開平６−３０５９８２号公報
【特許文献１３】ＷＯ２００５／００５４８４号国際公開公報
【非特許文献１】Ｕ．Ｃｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．Ｒｅｌ．２６，ｐｐ３９−４７（１９９３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、こうした実情の下に、層間分離が生じにくく、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けにくく、胃腸管滞留時間の変動も小さい、０次溶出、多段溶出、或いは時限溶出などの正確な溶出制御が可能な有核固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、有核固形製剤の膨潤性と活性成分の溶出性の関係について、更には、溶出制御基剤の物性との関係について鋭意検討を重ねた結果、有核固形製剤に、特定の加工澱粉粉末を溶出制御基剤として用いることで上記課題を解決できることを見出して本発明を完成した。
【００１８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）コア層と、前記コア層を被覆する外層とを有する有核固形製剤であって、前記コア層は、１種以上の活性成分を含有し、前記外層は、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉を含有するものであり、さらに前記活性成分の溶出制御性を有することを特徴とする有核固形製剤。（２）前記の溶出制御性は、０次溶出であることを特徴とする（１）に記載の有核固形製剤。（３）前記の溶出制御性は、多段溶出であることを特徴とする（１）に記載の有核固形製剤、（４）前記の溶出制御性は、時限溶出であることを特徴とする（１）に記載の有核固形製剤。（５）前記加工澱粉が、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である、（１）〜（４）のいずれかに記載の有核固形製剤。（６）前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下である、（１）〜（５）に有核固形製剤。（７）前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下である、（１）〜（６）のいずれかに記載の有核固形製剤。（８）前記コア層が、前記加工澱粉を含有することを特徴とする（１）〜（７）のいずれかに記載の有核固形製剤。（９）圧縮方向の膨潤度が１．０〜２．０で、膨潤度比が０．５〜１．５で、イオン強度による溶出率の差が７％以下で、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下であることを特徴とする（１）〜（９）のいずれかに記載の多層固形製剤。（１０）前記１種以上の活性成分が医薬品薬効成分であることを特徴とする（１）〜（９）のいずれかに記載の有核固形製剤。（１１）前記外層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜１００重量％であることを特徴とする（１）〜（１０）のいずれかに記載の有核固形製剤。（１２）前記コア層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜９９．９重量％であることを特徴とする（８）〜（１２）のいずれかに記載の有核固形製剤。（１３）前記コア層は、さらに、水への溶解度が２０℃において０．１ｇ／ｃｍ3以上５．０ｇ／ｃｍ3以下であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を含有することを特徴とする（１２）に記載の有核固形製剤。（１４）さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする（１）〜（１３）のいずれかに記載の有核固形製剤。（１５）さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する（１）〜（１４）のいずれかに記載の固形製剤。（１６）重量が０．２０ｇよりも大きいこと特徴とする（１）〜（１５）のいずれかに記載の有核固形製剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の有核固形製剤は、層間分離が起こりにくく、イオン強度やｐＨ等の生体内環境及び圧縮成形時の圧縮力の影響を受けにくく、胃腸管滞留時間の変動も小さい特性を有し、０次溶出や多段溶出等の錠剤設計に応じた正確な溶出制御が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の固形製剤は、１種以上の活性成分を含有するコア層と、そのコア層を被覆する外層とを有する有核固形製剤である。この外層には、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５％、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の特定の加工澱粉を含むことが必要である。この特定の加工澱粉を外層に用いることで、活性成分に対する様々な溶出パターンをもたらす溶出制御性をもたらす溶出制御基剤として機能する。ここで、本発明でいう加工澱粉とは、天然の澱粉原料を用いて物理的処理のみで物性の改良を行った澱粉である。
【００２１】
まず、この特定の加工澱粉について説明する。このような特定の加工澱粉は、保水量が４００％以上である必要がある。より好ましくは５００％以上、特に好ましくは７００％以上である。ここで保水量とは、乾燥した加工澱粉１ｇを２０℃±５℃の純水に分散し遠心分離（２０００Ｇ、１０分）した後に澱粉が保持する純水量で定義する。保水量が４００％以上で加工澱粉が水和してゲルを形成するため固形製剤が崩壊しにくくなり、かつ活性成分の拡散速度が保たれて十分な徐放性を発現しやすくなる。保水量が高いほどゲル形成能が高くなり、高いイオン強度下でもゲルが破壊されないので好ましいが、最大値は澱粉原料の特性に依存しせいぜい３０００％までである。
【００２２】
また、特定の加工澱粉は、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上である必要がある。ゲル押込み荷重値とは、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重で定義する。ここで、最大荷重とはゲル層の破断がある場合は破断時の荷重値、破断がない場合はアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ進入するまでに示した最大の荷重値とする。ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上で、加工澱粉が形成するゲル層内での活性成分の拡散が速くなりすぎず十分な徐放性を発現しやすくなる。ゲル押込み荷重値が高いほど徐放能が高くなり好ましいが、せいぜい３０００ｇ程度である。
【００２３】
また、特定の加工澱粉は、水溶性成分量が４０〜９５重量％の範囲にある必要がある。水溶性成分量は、以下の計算によって得られる値として定義される。すなわち、加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ3を５０ｃｍ3の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ3を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して水溶性成分の乾燥重量（ｇ）を求める。また、加工澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して加工澱粉の絶乾重量（ｇ）を求める。これらの値と下式（１）により求めた値で定義する。
水溶性成分量（重量％）＝（乾燥重量（ｇ）×１００÷３０）÷澱粉１ｇの絶乾重量（ｇ）×１００・・・（１）
【００２４】
水溶性成分量は、加工澱粉が糊化し水溶性となった糊成分の量を表す値である。水溶性成分量が４０重量％以上で、水和速度が確保されて遅くなりすぎることがなく、徐放性固形製剤が溶媒と接した後直ぐに多量の活性成分が溶出してしまうような現象が生じにくい。水溶性成分量が９５重量％以下で、固形製剤の強度が確保され、十分な徐放性が得られやすくなる。また、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため過度に侵食されることなく溶出速度が一定範囲に確保される。
【００２５】
また、特定の加工澱粉は、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満である必要がある。好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９５重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が３０重量％以上であり、特に好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である。特定の加工澱粉は、粒子が小さい方が膨潤性が小さく、ゲル強度も強い。そのため、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ、平均粒径が５０μｍ未満であれば、澱粉粒子、及び該澱粉粒子からなる固形製剤の膨潤性が比較的小さい範囲に留まる。そのため、固形製剤からの活性成分の溶出が圧縮成形圧により変動しにくくなる。
【００２６】
また、特定の加工澱粉は、膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下であることが好ましい。加工澱粉の膨潤度は、加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ3の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ3とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の（ｃｍ3）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）とを測定し、下式（２）より求めた値と定義する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）＝Ｖ（ｃｍ3）／加工澱粉の乾燥重量（ｇ）・・・（２）
【００２７】
加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇより大きいと、水和してゲルを形成するため活性成分の溶出を徐放性に制御しやすくなる。一方で、加工澱粉の膨潤度が１０ｃｍ3／ｇより大きいと、該加工澱粉の膨潤に起因して固形製剤が大きく膨潤する。その結果、活性成分の溶出速度が遅延したり、或いは膨潤力に耐えられず固形製剤が崩壊してドーズダンピングを起こしてしまうので好ましくない。加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ容積Ｖ以下の範囲で、活性成分が安定に徐放されやすくなるので好ましい。
【００２８】
また、特定の加工澱粉は、安息角が４５°以下であることが好ましい。好ましくは安息角が４３°以下である。また、特定の加工澱粉は見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下であることが好ましい。安息角が４５°以下で、かつ見かけ比重が１．４〜３．６ｃｍ3／ｇの範囲にある加工澱粉は、活性成分との混合性・分散性に優れるため、均一なゲルマトリクスを形成することができ、安定な徐放性としやすいので好ましい。
【００２９】
ところで、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％である加工澱粉の製造方法は特許文献１３に開示されている。本発明者らは、特許文献１３に記載の方法で得られる該加工澱粉について詳細に調べた。その結果、本発明者らは、粒度によって特異的に膨潤性およびゲル押込み荷重値が異なること、及び、該加工澱粉の粒度と膨潤性を適正範囲に制御することによって、初めて圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤が得られることを見出した。その検討プロセスを次に説明する。
【００３０】
本発明者等は、まず、特許文献１３の方法に準拠した方法、具体的には後述の比較製造例１に記載したようにして従来の加工澱粉Ｃを製造した。得られた加工澱粉Ｃを０〜３２、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度毎に分画して基礎物性を比較した。表１に得られた加工澱粉Ｃの粒度分布、加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を、図３〜６に加工澱粉Ｃが膨潤した後の粒子の光学顕微鏡写真を示した。
【００３１】
ここで、表１に示す加温保存条件下のゲル押込み荷重値は、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与えた値として求めた値である。また、表１に示す加工澱粉の膨潤度は、上記したものと同じ方法によって求められた値である。
【００３２】
表１の加工澱粉Ｃのデータ及び、図３〜６の膨潤粒子の写真より、０〜３２μｍ分画の加工澱粉粒子は膨潤度が約１４、膨潤粒子の大きさが１００μｍ程度と膨潤性が小さく、ゲル押込み荷重値は約３００と大きいことがわかる。一方で、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度分画の加工澱粉粒子は、一様にして、膨潤度が２０〜３０、膨潤粒子の大きさが２００〜３００μｍと膨潤性が大きく、ゲル押込み荷重値は約２００と小さいことがわかる。また、３２〜７５μｍ分画と７５〜１５０μｍ、１５０〜５００μｍ分画の膨潤粒子とが同じ大きさであること、および、該加工澱粉粒子の膨潤性は膨潤前の粒子の大きさと相関していることから、７５〜５００μｍの範囲の加工澱粉粒子に含まれる外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子は３２〜７５μｍ分画の外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子とは構成成分が同じであり、該澱粉粒子が水溶性の糊成分（膨潤・溶解して輪郭が消失するため光学顕微鏡では観察されない）で造粒されて７５〜５００μｍの大きな加工澱粉粒子となっていることが分かる。
【００３３】
これらの事実から、特許文献１３に記載の方法で得られる加工澱粉は、澱粉粒子の外殻構造を有し膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画の澱粉粒子群と、外殻構造を有し膨潤性が大きくゲル押込み荷重値の小さい３２〜７５μｍの澱粉粒子群と、水溶性の糊成分の３成分により構成されること、及び、これらの３成分が造粒されて０〜約５００μｍに粒度分布を有する加工澱粉が形成されていることが明らかとなった。なお、何れの粒子も水溶性成分により表面が覆われているため、加工澱粉の外見のみではこれらの事実は判別できない。
【００３４】
更に、膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画と、膨潤性が大きくゲル押込み荷重値が小さい３２〜５００μｍ分画に分けて、それぞれの分画を用いて徐放性固形製剤を製造した。すると、０〜３２μｍ分画から得られた固形製剤は、圧縮力に依存しない正確で安定な溶出性を示した。一方、３２〜５００μｍ分画から得られた固形製剤は、圧縮力が小さいほど圧縮方向への大きな膨潤が起こり、これに伴い活性成分の溶出速度が速くなり、ゲル化した固形製剤の強度も弱くなることが明らかとなった。すなわち、粒径が３２μｍを境にして、得られる固形製剤の特性が大きく変化することが判明した。圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤とするには、該０〜３２μｍ分画粒子のように、膨潤性が小さく、かつゲル強度が強い粒子を用いることが好ましいことが確認された。加工澱粉粒子の膨潤性が小さいことで、固形製剤内部からの崩壊力を抑制できるものと考えられる。
【００３５】
本発明者らは、上述した事実に顧みて、３２〜５００μｍの粒子中に存在する３２〜７５μｍの外殻構造を有する澱粉粒子を破砕することで、該加工澱粉の膨潤性を小さく抑えることができ、その結果、圧縮力に依存しない徐放性固形製剤が得られるのではないかと考えた。様々な粉砕条件について検討を重ねた結果、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満となるように粒度分布を管理することによって、膨潤性が一様に小さくゲル押込み荷重値の大きな加工澱粉が得られることを見出した。このように、加工澱粉の粒度を制御することによって、圧縮成形圧による変動のない徐放性固形製剤が得られるに至った。
【００３６】
ここで、実施例１により得られた、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ満となる加工澱粉Ａを、０〜３２、３２〜７５μｍの粒度毎に分画した場合の各分画粒子の基礎物性を比較した。表１に加工澱粉Ａ全体及び各分画粒子の粒度分布、膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を示した。また、図１、２に各分画粒子が膨潤した後の膨潤粒子の光学顕微鏡写真を示した。加工澱粉の外殻構造を有する一次粒子が破壊されていることは、膨潤粒子の光学顕微鏡画像から確認できる。また、０〜３２μｍ、３２〜７５μｍのいずれの分画粒子も、膨潤性が小さく、かつ、ゲル押込み加重値が大きくなっていることが確認された。
【００３７】
次に、上述の特定の加工澱粉の製法について説明する。特定の加工澱粉は、例えば澱粉質原料を水存在下６０℃以上１００℃未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。或いは、減圧下、１００〜１３０℃で加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下６０〜１５０℃で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで膨潤させた粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。なお、澱粉粒子の外部に存在するアミロース、アミロペクチンとは、加熱処理による膨潤により外殻構造が崩壊した澱粉に由来する、澱粉粒子の外部に溶出されたアミロースとアミロペクチンである。また、澱粉質原料についての水存在下とは、澱粉質原料と水とが存在した状態であって、水分が４０重量％以上である状態をいう。
【００３８】
製造に用いることができる澱粉質原料は、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シワエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシ等の天然澱粉、老化澱粉、架橋澱粉等が例示され、澱粉質物質を含有するものであれば特に制限されないが、粒子の膨潤性が高く保水量を高く制御しやすいという観点からバレイショが好ましい。澱粉質原料は、上記のうち１種を使用してもよいし、２種以上を混合したものを使用することも自由である。また澱粉質原料の粒子の大きさは膨潤しやすさの観点から大きいほどよい。
【００３９】
澱粉質原料は、糊化開始温度が高くなり、粒子の膨潤性が高まるという観点から、例えば特開平４−１３０１０２号公報や特開平７−２５９０２号公報に記載されているように、澱粉質原料に減圧下１００℃〜１３０℃で加熱処理する等の、湿熱処理を施したものであればさらに良い。
【００４０】
例えば、特開平４−１３０１０２号公報には、（１）減圧ラインと加圧蒸気ラインとの両方を付設し、内圧、外圧共に耐圧性の密閉できる容器に澱粉を入れ、減圧とした後、蒸気導入による加圧加熱を行い、あるいはこの操作を繰り返すことにより、澱粉を所定時間加熱した後冷却する湿熱処理方法、（２）（１）の方法に加えて、缶内温度を少なくとも１２０℃以上とすることで、水懸濁液を加熱した時、澱粉粒子の膨潤が認められるが実質的に粘度を示さず、α−アミラーゼ吸着能が著しく高い澱粉を製造する湿熱処理方法、（３）（１）または（２）の方法に加えて、加熱後減圧にして冷却する湿熱処理方法、が開示されているが、これらの湿熱処理方法のいずれでも良い。
【００４１】
また、特開平７−２５９０２号公報には、（４）澱粉質系穀粒を湿熱処理して得られる湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法において、耐圧容器内に充填した澱粉質系穀粒を減圧する第１工程と、減圧後、蒸気を導入して加熱、加圧する第２工程を、少なくとも１回繰り返す湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法、（５）（４）の製造方法の第２工程において、加熱を８０℃以上で、かつ５分〜５時間行う製造方法、が開示されている。これらの方法のいずれでも良い。
【００４２】
これらの方法により、澱粉質原料を減圧下で湿熱処理された澱粉は、高温加熱により、粒子の内部が中空状で、粒子の外殻部の結晶性が増したものである。このような澱粉は、光学顕微鏡の偏光像に見られる偏光十字模様が、生澱粉よりも弱く、非複屈折性粒子が減少しているという特徴を有する。また中空部はアミロースやアミロペクチンの結晶状態がほぐれた構造になっていると思われ、α―アミラーゼによる消化性が生澱粉よりも増しているという特徴を有する。そのため、特定の澱粉質原料として用いるのに適している。
【００４３】
また、澱粉質原料を湿熱処理するに際し、澱粉乳液を５０〜９５℃へ加温していく過程における澱粉乳液の粘度が、５％濃度に調整した場合に４００ブラベンダーユニット（ＢＵ）以下の値であり、かつ９５℃で３０分間保持した時の最大粘度が１０００ＢＵ以下であることは好ましい。加熱処理により澱粉粒子を膨潤させる程度を調整しやすくするためである。
【００４４】
澱粉質原料の加熱の方法は、公知の方法であれば特に制限しないが、例えば水存在下の澱粉質原料を、ジャケット付リアクターに入れてジャケットに蒸気を導入して加熱する方法、水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法、ドラム乾燥機の液溜め部で加熱する方法、噴霧乾燥時に蒸気を澱粉スラリーに供給しながら糊化と噴霧とを同時に行う方法等が挙げられる。澱粉粒子の加熱時間の観点から水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法が好ましい。加熱温度は、上記の種々の方法で澱粉を糊化した後の液温度が、９０〜１５０℃であればよく、好ましくは９０〜１３０℃、さらに好ましくは９５〜１３０℃である。
【００４５】
乾燥方法は特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾燥、気流乾燥、真空乾燥及び溶剤置換による乾燥などが挙げられる。工業的には噴霧乾燥、ドラム乾燥が好ましい。また、乾燥時の液固形分は０．５重量％〜６０重量％程度とするのが好ましい。０．５重量％以上で生産性が良くなり、６０重量％以下で粘度が高くなりすぎず、収率が確保されて好ましい。さらには、1〜３０重量％がより好ましく、1〜２０重量％がさらに好ましい。
【００４６】
粉砕方法は特に制限はないが、例えば、コーンクラッシャー、ダブルロールクラッシャー、ハンマーミル、ボールミル、ロッドミル、ピン型ミル、ジェット型ミルなどが挙げられるが、粉砕不足や過粉砕を避ける目的で、上記粉砕機と分級機を兼ねそろえた閉回路粉砕方式を取るのが好ましい。
【００４７】
目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満となるように粒度調整された、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％の加工澱粉は、粒度未調整のものに比べて膨潤度が小さく、ゲル押込み荷重値が高いのが特徴である。また、加工澱粉は、見かけ比重が１．４〜３．６ｃｍ3／ｇの範囲にあることが好ましいが、該加工澱粉の見かけ比重は、乾燥工程における液濃度の大小にも影響され、また、スプレードライ乾燥工程においてアトマイザーの回転数にも影響される。そのため、見かけ比重を上記の好ましい範囲とするには、これらを適宜調整すればよい。
【００４８】
このような特定の加工澱粉を用いることで、体内のイオン強度や成型圧縮圧に溶出率が影響されにくく、また、層間分離が生じにくいため、コア層等が含有する活性成分の溶出を目的に応じた溶出パターンに的確に制御できる溶出制御性を有する。具体的には、製剤設計に応じて、０次溶出のパターンに的確に制御したり、多段溶出のパターンに的確に制御したり、時限溶出のパターンに的確に制御したりすることができる。
【００４９】
ここで、徐放性が０次溶出パターンに制御するとは、活性成分が、時間に関係ない一定の溶出速度で、徐々に固形製剤から溶出され、かつ活性成分の９０％以上を溶出するのに要する時間が少なくとも３時間以上である特性をいうものとする。活性成分の９０％以上を溶出するのに要する時間は、活性成分の種類と目的により、例えば、投与から８時間、１２時間、２４時間と適時選択することができるが、固形製剤の胃腸管滞留時間に限度があるため上限はせいぜい７２時間である。例えば８時間で活性成分を９０％以上溶出させる場合には、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第１法（回転バスケット法）に準じて測定される活性成分の１時間後の溶出率が１０〜３０％、４時間後の溶出率が４０〜６０％、６時間後の溶出率が７０％以上のように制御することが好ましい。また、例えば２４時間で活性成分の９０％以上を溶出させる場合には、１時間後の溶出率が１０〜３０％、１０時間後の溶出率が４０〜６０％、１８時間後の溶出率が７０％以上のように制御することが好ましい。活性成分を溶出させる時間により、適時時間の間隔を変更して制御することが可能である。
【００５０】
活性成分の溶出が０次溶出に制御される好ましい溶出パターンとしては、活性成分の溶出率が２０〜４０％となる時間帯の単位時間当りの溶出率（初期の溶出速度：Ｍ20-40%）と、７０〜９０％となる時間帯の単位時間当りの溶出率（後期の溶出速度：Ｍ70-90%）の比（Ｍ70-90%／Ｍ20-40%）で活性成分の溶出性を評価するとき、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比が０．５〜１．２となる特徴を有する。
【００５１】
初期の溶出速度と後期の溶出速度は次のようにして求める値と定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａ、及び３００ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４のもの。以下、「第２液」と略すことがある。）、とＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭのもの。以下、「Ｍｃ液」と略すことがある。）とに、それぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒の、いずれかを試験液として用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。
【００５２】
試験開始後３０分経過時及び活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータから活性成分がそれぞれ２０、４０、７０、９０％溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を２０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が２０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率２０％に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を４０％、７０％、９０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ４０％、７０％、９０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率４０％、７０％、９０％に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基づいて、初期の溶出速度：Ｍ20-40%と後期の溶出速度：Ｍ70-90%を求めることができる。
【００５３】
また、徐放性が、多段溶出パターンに従うとは、投与からの経過時間ｔにおける単位時間当りの溶出率Ｍtと、ｔより１時間前の単位時間当りの溶出率Ｍt-1の比Ｍt/Ｍt-1で溶出性を評価するとき、溶出率の比が１．２以上となる経過時間ｔが１つ以上となる特徴を有することを意味する。
【００５４】
ここで、経過時間ｔ及びｔ−１の単位時間当たりの溶出率Ｍt-1及びＭt/Ｍt-1は次のようにして求める値と定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａ、及び３００ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。溶出試験の試験液には、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、またはＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭ）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間毎に試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、時間ｔの溶出率から時間ｔ−１の溶出率を差し引いた値を時間ｔの単位時間当たりの溶出率Ｍt（ｔ＝０、１、２・・・：活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）とし、同様に、時間ｔ−１の溶出率から時間ｔ−２の溶出率を差し引いた値を時間ｔ−１の単位時間当たりの溶出率Ｍt-1（ｔ＝０、１、２・・・：活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）とする。
【００５５】
また、溶出制御性が時限溶出であるとは、投与から活性成分の溶出が開始されるまでの間に所定のラグタイムが存在することをいう。ラグタイムの長さは、コア層の配合内容と外層の加工澱粉の含有量、及び外層の厚みとによって制御することが可能である。ラグタイムの間は活性成分を実質的に溶出しないのが好ましく、ラグタイム経過後の活性成分の溶出は、活性成分の特性に合わせて速放性にも徐放性にも制御することが可能である。コア層に溶出制御基剤としての加工澱粉を含有させることにより、ラグタイム後の活性成分の溶出を徐放化させることも可能となる。
【００５６】
徐放性を０次溶出パターンに制御するには、製剤設計において、コア層、外層共に活性成分と特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤とを含有せしめ、それぞれの含有量を適宜調節してコア層及び外層の溶出速度を制御することにより、０次溶出パターンにコントロールすることができる。また、徐放性を多段溶出パターンに制御するには、コア層と外層の両方に活性成分を含有せしめ、さらにコア層、または外層、或いはコア層と外層の両方に特定の加工澱粉を含む溶出制御剤を含有せしめて、これらの量比を適宜調整することで所望の多段溶出にコントロールすることができる。
【００５７】
また、徐放性を時限溶出に制御するには、外層にはコア層と同一の活性成分を実質的に含めないようにしつつ、少なくとも特定の加工澱粉を含む溶出制御剤だけは含めるようにする。ここで実質的に含めないとは、原則、同一の活性成分の外層における含有量はゼロとするが、時限溶出型の溶出制御の効果を損なわない少量の範囲内であれば、コア層と同一の活性成分を外層に含んでも良いことを意味する。また、特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤に、該溶出制御基剤が水和して形成するゲルの侵食性を促進する成分を配合し、該侵食を促進する成分の配合量を適時調整することにより、ラグタイムを所望の時間に制御することもできる。ゲルの侵食を促進する成分としては、崩壊剤等として用いられる膨潤性の大きい成分や、水への溶解性が大きい成分等を用いることができる。
【００５８】
膨潤性の大きい成分としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【００５９】
また、水への溶解性が大きい成分としては、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ3の成分が好ましく、具体的にはポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等などの親水性高分子、ソルビトールやキシリトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース、フルクトース、デキストラン、ブトウ糖などの糖類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油やポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等の界面活性剤、塩化ナトリウムや塩化マグネシウム等の塩類、クエン酸や酒石酸等の有機酸、グリシンやアラニン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類から選択される１種以上を用いることができる。親水性助剤として特に好ましいものとして、ポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等の親水性高分子や、ソルビトールやマンニトール等の糖アルコールが挙げられる。
【００６０】
いずれにせよ、有核固形製剤の製剤設計に基づいていずれの溶出制御性を持たせるかが決定され、それをより正確に実現するために上述の特定の加工澱粉を用いればよい。特定の加工澱粉の含有量は、コア層に含める場合は５．０重量％以上９９．９重量％以下の任意の値とすればよい。好ましくは５〜９９重量％であり、より好ましくは１０〜９５重量％である。さらに好ましくは２０〜９０重量％以下である。また、外層では、特定の加工澱粉の含有量は、溶出制御性を確保するために５重量％以上とするのが好ましく、製剤設計に応じて１００％であっても良い。より好ましくは１０％以上である。さらに好ましくは２０重量％以上である。
【００６１】
有核固形製剤の各層には、その効果を損ねない限りにおいて、必要に応じて他の溶出制御基剤を用いてもよい。他の溶出制御基剤としては、親水性の溶出制御基剤（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の親水性のセルロース誘導体、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子等）、親油性の溶出制御基剤（例えば水素化したヒマシ油やステアリン、パルミチンなどのグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類等）、不活性の溶出制御基剤（例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレン等）等を挙げることができる。
【００６２】
有核固形製剤における圧縮方向の膨潤度は、１．０以上２．０以下であることが好ましい。特定の加工澱粉を少なくとも外層に所定量用いることにより、圧縮方向の膨潤度がこの範囲となる。より好ましくは１．０以上、１．８以下、特に好ましくは１．０以上１．７以下である。圧縮方向の膨潤度とは、次のようにして求めた試験溶媒中における有核固形製剤の圧縮方向への膨潤の割合で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧が１２０ＭＰａの条件で、静圧プレスを用いて成形した有核固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過した各時点で錠剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさを計測してＭai（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。各経過時間における圧縮方向への膨潤度をＭaiをＭa0で除して求め、その中で最大となる値｛（Ｍai／Ｍa0）max｝を圧縮方向の膨潤度と定義する。
【００６３】
圧縮方向の膨潤度の最小値は、溶出制御基剤による有核固形製剤が吸水により膨潤する性質を共通して有しているため実質的に１．０である。圧縮方向の膨潤度が２．０以下とあまり膨潤しない範囲に抑えることで層間の結合が十分となり層間分離が生じにくくなる。また、活性成分の拡散距離が短い範囲に留まるため、溶出後期で溶出速度が低下する現象が生じにくて０次溶出となりやすく、また、ゲル化した固形製剤の強度が強い範囲に留まるから、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えて溶出速度を一定に保ちやすくなる。そのため、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。
【００６４】
また、固形製剤における圧縮方向の膨潤度を圧縮方向に垂直の方向の膨潤度で除して得られる膨潤度比は、０．５〜１．５であるのが好ましい。特定の加工澱粉を少なくとも外層に所定量用いることにより、圧縮方向の膨潤度がこの範囲となる。膨潤度比をこの範囲に調整すると固形製剤はほぼ等方的かつ均一に膨潤できる。このように膨潤させることで、活性成分の固形製剤内の拡散距離が長くなりすぎず、また、膨潤した固形製剤の強度の低下が一定の範囲に留まる結果、活性成分の０次溶出、ゲル化錠剤の強度低下抑制、胃腸管内の滞留時間の変動抑制の効果が生じうるようになる。膨潤度比は、より好ましくは０．５〜１．４である。
【００６５】
ここで、膨潤度比は、次のようにして求めた試験溶媒中における異なる方向に対する膨潤度の比率で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した有核固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過後、の各時点で固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさと、圧縮方向に垂直の方向の大きさを計測し、それぞれＭai、Ｍbi（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。各時間における圧縮方向への膨潤度、及び圧縮方向に垂直への膨潤度を、それぞれＭaiをＭa0、ＭbiをＭb0で除して求める。さらに、各時点での圧縮方向への膨潤度（Ｍai／Ｍa0）を圧縮方向に垂直への膨潤度（Ｍbi／Ｍb0）で除して求め、その中で最大となる値｛（（Ｍai／Ｍa0）／（Ｍbi／Ｍb0））MAX｝を求める膨潤度比と定義する。
【００６６】
膨潤度比が上記の範囲で、有核固形製剤の膨潤がほぼ等方的かつ均一に行われるため、胃腸管内での滞留時間が変動しにくくなり、また、層間の結合が十分となって層間分離が生じにくくなる。また、活性成分の拡散距離が比較的短い範囲に留まるために、溶出後期でも溶出速度が維持されやすく０次溶出になりやすい。また、ゲル化した固形製剤の強度の低下が小さい範囲に留まり、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるから溶出速度が速くなりにくく、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。
【００６７】
有核固形製剤は、イオン強度に依存しない活性成分の溶出性を有し、イオン強度による溶出率の差が７％以下であることが好ましい。この範囲で、いわゆる用量ダンピングが生じにくくなる。特定の加工澱粉を外層に所定量用いることで、イオン強度による溶出率の差が７％以下となる。好ましくは５％以下であり、更に好ましくは４％以下である。イオン強度による溶出率の差は、イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として、次のようにして求める。
【００６８】
重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形したアセトアミノフェンを活性成分とする有核固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。まず、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、さらに、活性成分が９０％以上溶出するまで１時間経過毎の、各時点において、それぞれの試験液におけるアセトアミノフェンの溶出率：Ｍ第2液i（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。これを溶出率１とする。
【００６９】
また、Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ液に、上記と同様にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液とし、上記と同様にして各時点の溶出率：Ｍmc液i（ｉの意味は上記と同じ）を求め、これを溶出率２とする。
【００７０】
各時点における溶出率１と溶出率２の差を、Ｍ第2液iからＭmc液iを差し引いた値の
絶対値として求め、その中で最大となる値｛｜Ｍ第2液i−Ｍmc液i｜MAX｝をイオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として定義する。なお、活性成分にアセトアミノフェンを用いるのは、活性成分の水溶性が大きいと溶出制御基剤の種類や量によっては溶出速度が速すぎて溶出率の差を過大評価したり、逆に水溶性が小さいと溶出速度が遅すぎて溶出率の差を過少評価したりしないようにするためである。
【００７１】
イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差が７％以下で、胃腸管の領域や摂取した食物の影響を受けて変動するイオン強度の違いによる活性成分の溶出速度の変動が小さい範囲に留まり、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。
【００７２】
また、有核固形製剤は、圧縮成形時の圧縮力に依存しない活性成分の溶出性を有し、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下となるのが好ましい。圧縮成形圧による溶出率の差は、圧縮成形圧１２０ＭＰａで成形された固形製剤の溶出試験で得られた溶出率と、３００ＭＰａで成形された固形製剤の溶出試験から得られた溶出率との差から求める。圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下で、有核固形製剤の製造時における条件変動やバラツキに起因する溶出特性の変動が許容できる範囲に留まる。好ましくは５％以下であり、更に好ましくは４％以下である。
【００７３】
圧縮成形圧による溶出率の差は、次のようにして求めた値で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤と、圧縮成形圧を１２０ＭＰａから３００ＭＰａに変えた以外は同じ条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤とを用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過ごと、の各時点において、それぞれの圧縮成形圧の固形製剤の溶出試験における活性成分の溶出率Ｍ120MPai、Ｍ300MPai（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ120MPaiからＭ300MPaiを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大となる値｛｜Ｍ120MPai−Ｍ300MPai｜MAX｝を圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差と定義する。
【００７４】
圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差が７％以下の範囲内で、固形製剤の製造中、又はスケールアップ時における圧縮成形圧の変動や組成及び配合量の変化が生じても活性成分の溶出性の変動が許容できる範囲に留まりやすくなり、また、固形製剤の経時変化によっても活性成分の溶出性の変動が許容できる範囲に留まりやすくなり、活性成分を正確に溶出制御することが可能になる。
【００７５】
有核固形製剤の各層には、上記加工澱粉に加え、親水性高分子助剤を１〜４０重量％含んでいてよい。このような親水性高分子助剤は、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ3であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量が５０００以上の合成または天然のポリマー類であることが好ましい。該親水性高分子助剤が含まれると、多層固形製剤の層内への水の取り込みを促進し溶出制御基剤のゲル化を促進するため、活性成分の溶出性を０次溶出へと制御しやすいため好ましい。水への溶解度は好ましくは０．２ｇ／ｃｍ3以上、特に好ましくは０．４ｍｇ／ｃｍ3以上である。水への溶解度が０．１以上で固形製剤内への水の取り込みが十分となり、活性成分の溶出を０次溶出または多段溶出へ制御しやすくなる。水への溶解度が５．０ｇ／ｃｍ3以下で、溶出制御基剤の吸水量が多くなりすぎず、ゲル密度が粗にならない範囲でゲル化するため、固形製剤の強度が弱くなりすぎにくく、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため浸食が生じにくく溶出速度が適度な範囲に留まりやすい。なお、この親水性高分子助剤を用いる場合は、特定の加工澱粉の含有量は、コア層では０重量％を超えて９８．９重量％以下の任意の値とすればよい。好ましくは５〜９８重量％である。また、外層では、製剤設計に応じて９９％以下であればよい。より好ましくは１０〜９８重量％である。
【００７６】
水への溶解度が０．１〜５．０ｇ／ｃｍ3である親水性高分子助剤としては、親水性で比較的高分子量の合成または天然のポリマー類とするのがよく、具体的には、ポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等を挙げることができ、特に好ましいものとしてポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７７】
有核固形製剤は、上記成分に加え、さらにコーティング顆粒を含有していることが好ましい。ここにいうコーティング顆粒とは、一種以上の活性成分を含有する顆粒にフィルムコーティングを施したものをいう。コーティング顆粒を含むことにより、必要に応じてより複雑で的確な活性成分の溶出パターンを得ることができる。
【００７８】
コーティング顆粒のコーティング剤としては、徐放性コーティング剤、腸溶性コーティング剤等がある。具体的には、セルロース系コーティング剤（例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（例えばオイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、あるいはシェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。
【００７９】
コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される１種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される１種以上を用いることができる。
【００８０】
これらのごときコーティング剤は、有機溶媒に溶解させたあと顆粒にコーティングしても良いし、水に懸濁させたあと顆粒にコーティングしても良い。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン、ベンゼン等から選択される１種以上を用いることもできるし、更に水を含有させて用いることもできる。
【００８１】
また、上記の活性成分を含有する顆粒とは、活性成分の粉粒体や、活性成分に結合剤等を加えて得られる造粒物でも良く、或いは薬効成分を含まない素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒でも良い。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等から選択される１種以上を用いることができる。活性成分を含有する顆粒として好ましくは、コーティング顆粒の強度が強くなり、圧縮成形によるコーティング皮膜の損傷を抑制できる点で、機械的強度の強い素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒を用いるのが良い。商業的に入手可能である機械的強度の強い素顆粒としては、結晶セルロースを構成成分とする核粒子「セルフィア（登録商標）」ＳＣＰ−１００、ＣＰ−２０３、ＣＰ−３０５、ＣＰ−５０７（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。
【００８２】
有核固形製剤は、１製剤あたりの重量が０．２０ｇ以上であることが好ましい。これにより、溶出後期の溶出速度を減少させることなく溶出時間を簡単に延長することが可能となる。これは、固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にあるために、固形製剤の形状を大きくしても活性成分の溶出性には影響を及ぼさないことによる。ちなみに、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の溶出制御基剤を用いて、圧縮方向の膨潤度又は膨潤度比が本発明の範囲にない例では、固形製剤の重量が大きくなると溶出後期の溶出速度が減少してしまうので好ましくない。固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にある場合には、活性成分の溶出性を維持したまま、単純に固形製剤の重量を大きくすることで活性成分の溶出時間を延長ことが可能となる。
【００８３】
ここで、活性成分とは、固形製剤が投与された体内等の周辺環境に対して、化学的または生物学的に望ましい影響を与える成分を言い、例えば、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤等をいう。活性成分は、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状等のいずれの性状でも良いし、粉末、細粒、顆粒等のいずれの形態でも良い。活性成分は、それ単独で使用しても、２種以上を併用しても良い。活性成分としては、溶出制御性に対する要求性能が厳しい医薬品薬効成分とするのが最も好ましい。
【００８４】
医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００８５】
有核固形製剤は、（ａ）４〜８時間以下のオーダーの短い半減期を持ち、通例の調製物中で投与される時に１日に数回に分けた用量で摂取しなければならない場合、または（ｂ）狭い治療指数を持つ場合、または（ｃ）全胃腸管にわたり十分に吸収される必要がある場合、（ｄ）治療に効果的な用量が比較的少量である場合等の、何れか１つ又は２つ以上の特徴を有する１種以上の医薬品薬効成分を製剤化するために特に有用である。以下に、固形製剤で用いることのできる医薬品薬効成分について例示するが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
鎮痛および抗炎症性薬剤（NSAID、フェンタニール、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン(nabumetone)、パラセタモール、ピロキシカム、トラマドール、セロコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ(rofecoxib)のようなCOX-2インヒビター）；
抗不整脈剤（プロカインアミド、キニジン、ベラパミル）；
【００８７】
抗細菌および抗原生動物剤（アモキシリン、アンピシリン、ベンザチン ペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セフプロジル(cefprozil)、セフロキシム アキセチル(cefuroxime axetil)、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン(doxyxyclin)、エリスロマイシン、フルクロキサシリン(flucloxacillin) ナトリウム、ハロファントリン(halofantrine)、イソニアジド、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリン ナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン(ofloxacin)、オキサシリン、フェノキシメチル-ペニシリン カリウム、ピリメタミン-スルファドキシム、ストレプトマイシン）；
抗凝固剤（ワルファリン）；
【００８８】
抗鬱剤（アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（dothiepin）、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン（reboxetine）、アミネプチン（amineptine）、セレジリン、ジェピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン（milnacipran）、ノルトリプチリン、パロキセチン（paroxetine）、セルトラリン（sertraline)；3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフラン[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン)；
抗糖尿病剤（グリベンクラミド（glibenclamide)、メトホルミン）；
【００８９】
抗癲癇剤（カルマバゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン、レベチラセタム（lavetiracetam）、フェノバルビトン（phenobarbitone）、フェニトイン、プリミドン、チアガビン（tiagabine）、トピラメート（topiramate）、バルプロミド（valpromide）、ビガバトリン）；
抗菌剤（アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール（fluconazole）、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール（itraconazole）、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン（terbinafine）、ボリコナゾール（voriconazole））；
【００９０】
抗ヒスタミン剤（アステミゾール、シンナリジン（cinnarizine）、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン（decarboethoxyloratadine)、フェキソフェナジン（fexofenadine）、フルナリジン、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ノルアステミゾール（norastemizole)、オキサトミド（oxatomide）、プロメタジン、テルフェナジン）；
抗高血圧剤（カプトプリルエナラプリル、ケンタセリン、リジノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル（ramipril)、レセルピン、テラゾシン）；
抗ムスカリン作用剤（硫酸アトロピン、ヒオスシン）；
【００９１】
抗腫瘍剤および代謝拮抗物質（シスプラチン、カルボプラチンのような白金化合物； パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel)のようなタキサン（taxane)； カンプトテシン（camptothecin）、イリノテカン（irinotecan）、トポテカン（topotecan）のようなテカン（tecan）； ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカ アルカロイド； 5-フルオロウラシル、カペシタビン（capecitabine）、ジェムシタビン（gemcitabine）、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン（cladribine）、メトトレキセートのようなヌクレオシド誘導体および葉酸アンタゴニスト； ナイトロジェン マスタード、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（chlorambucil）、クロルメチン（chlormethine）、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン（melphalan）、あるいはニトロソウレア、例えばカルムスチン、ロムスチンのようなアルキル化剤、あるいは他のアルキル化剤、例えばブスルファン、ダルカルバジン、プロカルバジン、チオテパ；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン(idarubicin）、エピルビシン（epirubicin）、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンのような抗生物質； トラスツズマブ（trastuzumab）のようなHER 2抗体； エトポシド、テニポシド（teniposide）のようなポドフィロトキシン誘導体； ファルネシル トランスフェラーゼ インヒビター； ミトザントロンのようなアントラキノン誘導体)；
【００９２】
抗偏頭痛剤（アルニジタン（alniditan)、ナラトリプタン（naratriptan)、スマトリプタン（sumatriptan)）；
抗パーキンソン剤（ブロモクリプチン メシレート（bromocryptine mesylate）レボトバ、セレジリン）；
抗精神性、催眠性および鎮静剤（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、クロルプロマジン（chlorpromazine）クロザピン、ジアゼパム、フルペチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、9-ヒドロキシリスペリドン（hydroxyrisperidone）、ロラゼパム、マザペルチン（mazapertine）、オランザピン（olanzapine）、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム（piracetam）、プロマジン、リスペリドン(risperidone）、セルホテル（selfotel）、セロクエル（seroquel）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン（ziprasidone）、ゾルピデム）；
【００９３】
抗発作剤（ルベルゾール(lubeluzole)、ルベルゾール オキシド(lubeluzole oxide)、リルゾール(riluzole)、アプチガネル（aptiganel）、エリプロジル（eliprodil）、レマセミド（remacemide)）；
鎮咳剤（デキストロメトルファン、レボドロプロピジン（laevodropropizine））；
抗ウイルス剤（アシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド（loviride）、チビラピン（tivirapine）、ジドブジン、ラミブジン（lamivudine）、ジドブジン＋ラミブジン、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavir）、ロピナビル（lopinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ネビラピン（nevirapine）、エファビレンズ（efavirenz）、デラビルジン（delavirdine）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、リトナビル（ritonavir）、サキナビル（saquinavir）、アデホビル（adefovir）、ヒドロキシウレア）；
【００９４】
ベータ-アドレナリン作用性受容体剤（アテノロール、カルベディロール、メトプロロール、ネビボロール（nebivolol)、プロパノルオール）；
心変力性剤（アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノン）；
コルチコステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソニド（budesonide）、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）；
殺菌剤（クロルヘキシジン）；
利尿剤（アセタゾラミド、フルセミド（frusemide）、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド）；
酵素；
【００９５】
精油（アネトール、アニス油、キャラウェイ、カルダモン、カシア油、シネオール、シナモン油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化（dementholised)ミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、からし油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）；
胃腸薬（シメチジン、シサプリド（cisapride）、クレボプリド（clebopride）、ジフェノキシラート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール（lansoprazole）、ロペルアミド（loperamide）、ロペルアミド オキシド（loperamide oxide）、メサラジン（mesalazine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、モサプリド（mosapride）、ニザチジン、ノルシスアプリド（norcisapride）、オルサラジン（olsalazine）、オメプラゾール、パントプラゾール（pantoprazole)、ペルプラゾール（perprazole）、プルカロプリド（prucalopride)、ラベプラゾール（rabeprazole)、ラニチジン、リドグレル（ridogrel)、スルファサラジン（suphasalazine））；
【００９６】
止血剤（アミノカプロン酸）；
脂質調節剤（アトルバスチン（atorvastine)、セバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチン）；
局所麻酔剤（ベンゾカイン、リグノカイン（lignocaine)）；
オピオイド鎮痛剤（ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモルアミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルフィネ）；
副交感神経作用性および抗痴呆剤（AIT-082、エプタスチグミン(eptastigmine)、ガランタミン、メトリホナート、ミラメリン（milameline)、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、サブコメリン（sabcomeline）、タルサクリジン（talsaclidine）、キサノメリン（xanomeline）、メマンチン（memantine）、ラザベミド（lazabemide））；
【００９７】
ペプチドおよびタンパク質（抗体、ベカルプレルミン（becaplermine)、シクロスポリン、エリスロポエチン、免疫グロブリン、インスリン）；
性ホルモン（卵胞ホルモン：抱合卵胞ホルモン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲステロン；酢酸クロマジン、酢酸シプロテン、17-デアセチル ノルゲスチメート(deacetyl norgestimate）、デソゲストレル（desogestrel）、ジエノゲスト（dienogest）、ジドロゲステロン、エチノジオール（ethynodiol) ジアセテート、ゲストデン(gestodene)、3-ケト デソゲストレル（keto desogestrel）、レボノルゲストレル（levonorgestrel）、リネストレノール、酢酸メトキシプロゲステロン、メゲステロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート（norgestimate)、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン（norgestrienone）、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール）；
【００９８】
刺激剤（シルデナフィル（sildenafil））；
血管拡張剤（アムロジピン、ブフロメジル（buflomedil)、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、イソソルビドジニトレート、リドフラジン、モルシドミン（molsidomine）、ニサルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン（oxpentifylline）、三硝酸ペンタエリスリトール）；
上記の物質のN-オキシド、上記の物質の医薬的に許容され得る酸または塩基付加塩、および上記の物質の立体化学異性体。
【００９９】
有核固形製剤には、活性成分の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を含有することも自由である。また他の成分は希釈剤として使用することも自由である。
【０１００】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース（例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セオラス（登録商標、以下同じ）」ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０１Ｌ、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０１Ｚ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ−Ｍ０６、Ｍ１５、Ｍ２５、ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２等）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられことができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【０１０１】
結合剤として使用できる結晶セルロースとしては、圧縮成形性に優れるものが好ましい。圧縮成形性に優れる結晶セルロースを使用することにより、低打圧で打錠できるため打圧で失活する活性成分の活性維持が可能であり、顆粒含有錠にすることができ、少量添加で硬度を付与できる。そのため、嵩高い活性成分の錠剤化や多種類の活性成分を含む薬剤の錠剤化が可能である。従って、場合によっては小型化でき、液状成分の担持性に優れ、打錠障害を抑制できる等の利点がある。商業的に入手可能である圧縮成形性に優れる結晶セルロースとしては、「セオラス」ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。
【０１０２】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０３】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類を挙げることができる。それを単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０４】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０５】
ここで、水への溶解度が０．０００１〜１００ｍｇ／ｃｍ3の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。
【０１０６】
また、水への溶解度が１００〜１０００００ｍｇ／ｃｍ3の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。
【０１０７】
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０８】
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０９】
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１１０】
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１１１】
本発明の有核固形製剤は、医薬品分野で通常行われる有核固形製剤の製造法を用いて製造することができる。例えば、プレスコート法またはドライコート法と呼ばれる圧縮成形法が挙げられ、予め圧縮成形されたコア層の上に外層を圧縮被膜する方法などを用いることができる。有核固形製剤を構成する活性成分や溶出制御基剤は、必要に応じて圧縮成形する前に造粒することも可能である。溶出制御製剤は活性成分と一緒に造粒しても良く、また顆粒に後から加えても良く、その両方を用いることも可能である。水溶性の結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）を用いて造粒を行っても良く、或いは、常温で固体であるが４０℃以上で液体となる、例えばカルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ポリグリセリンなどの脂溶性の物質や、ポリエチレングリコール６０００等の親水性高分子等を利用する溶融造粒法を用いることもできる。圧縮被膜層は、通常の有核打錠機或いは圧縮打錠機を用いて、通常の条件で容易に調製することが可能である。
【０１１２】
また、本発明の効果を損なわない限り、有核固形製剤それ自体に、活性成分の溶出性の制御や味のマスキングや防湿等の目的でコーティングが施されていても良い。コーティング剤としては例えばセルロース系コーティング剤（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（オイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、シェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。コーティング剤は有機溶媒に溶解しても、水に懸濁させて用いてもよい。
【実施例】
【０１１３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各試験法、及び物性の測定方法は以下の通りである。
（１）溶出試験 回転バスケット法
【０１１４】
溶出試験（回転バスケット法）は、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４、以下、「第２液」と略すことがある）、或いは、Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．０ｍＭ、以下、「Ｍｃ液」と略すことがある）を用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で行う。なお、各試験液にはα−アミラーゼ製剤（組成：α−アミラーゼ／炭酸カルシウム／コーンスターチ＝５／５／９０、ＡＤ「アマノ」１、アマノエンザイム株式会社）を９０ｍｇ加え、α−アミラーゼ含有量を５μｇ／ｃｍ3とする。
（２）溶出試験 パドル法
【０１１５】
溶出試験（パドル法）は、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第二法（パドル法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用い、試験液９００ｃｍ3、パドル回転数２００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で行う。なお、試験液にはα−アミラーゼ製剤（組成：α−アミラーゼ／炭酸カルシウム／コーンスターチ＝５／５／９０、ＡＤ「アマノ」１、アマノエンザイム株式会社）を９０ｍｇ加え、α−アミラーゼ含有量を５μｇ／ｃｍ3とする。
（３）固形製剤の圧縮方向の膨潤度
【０１１６】
処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。
【０１１７】
１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3の量となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過時、の各時点に固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさを計測してＭａｉ（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。ＭａｉをＭａ０で除して各時点における圧縮方向への膨潤度Ｍａｉ／Ｍａ０を求め、その中で最大値（Ｍａｉ／Ｍａ０）ｍａｘを固形製剤の圧縮方向の膨潤度として求める。
（４）膨潤度比
【０１１８】
処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。
【０１１９】
第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3の量となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間に固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさと、圧縮方向に垂直の方向の大きさを計測し、それぞれＭａｉ、Ｍｂｉ（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。ＭａｉをＭａ０で除した各時間における圧縮方向への膨潤度Ｍａｉ／Ｍａ０、及び、ＭｂｉをＭｂ０で除した各時間における圧縮方向に垂直への膨潤度Ｍｂｉ／Ｍｂ０を求める。圧縮方向への膨潤度を圧縮方向に垂直への膨潤度で除して、各時間における膨潤度の比率（Ｍａｉ／Ｍａ０）／（Ｍｂｉ／Ｍｂ０）を求め、その中で最大値（（Ｍａｉ／Ｍａ０）／（Ｍｂｉ／Ｍｂ０））ＭＡＸを膨潤度比として求める。
（５）イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差
【０１２０】
処方粉末０．１８ｇを、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。
【０１２１】
第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、アセトアミノフェンを活性成分に用い、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、とＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭ）にそれぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した各溶媒を試験液に用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で、それぞれの試験液を用いた溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎、の各時点に、それぞれの試験液におけるアセトアミノフェンの溶出率であるＭ２液ｉとＭｍｃ液ｉ（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ２液ｉからＭｍｃ液ｉを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大値｜Ｍ２液ｉ−Ｍｍｃ液ｉ｜ＭＡＸをイオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として求める。
（６）圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差
【０１２２】
処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ及び３００ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。
【０１２３】
第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎、の各時点に、圧縮成形圧の異なる錠剤それぞれについて活性成分の溶出率であるＭ１２０ＭＰａｉとＭ３００ＭＰａｉ（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ１２０ＭＰａｉからＭ３００ＭＰａｉを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大値｜Ｍ１２０ＭＰａｉ−Ｍ３００ＭＰａｉ｜ＭＡＸを圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差として求める。
（７）粒度分布 ３２μｍより小さい粒子数
【０１２４】
ＪＩＳ篩の目開き３２μｍを利用し、測定試料５ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過する測定試料の重量百分率より求める。
（８）粒度分布 ７５μｍより小さい粒子数
【０１２５】
ＪＩＳ篩の目開き７５μｍを利用し、測定試料１０ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過する測定試料の重量百分率より求める。
（９）粒度分布 平均粒径（μｍ）
【０１２６】
ＪＩＳ篩目開き５００μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、２１２μｍ、１５０μｍ篩を用い、測定試料２０ｇを１５分間ロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）で篩分する。次に、１５０μｍ篩を篩過した測定試料５ｇを、ＪＩＳ篩目開き７５μｍを用い、５分間エアージェットシーブで篩分する。更に、１５０μｍ篩を篩過した測定試料５ｇを、ＪＩＳ篩目開き３２μｍを用い、５分間エアージェットシーブで篩分する。各篩の篩上重量百分率［％］を求め、累積重量百分率が５０％の時の粒子径として求める。
（１０）安息角（°）
【０１２７】
杉原式安息角測定器（薬剤学２７、ｐ．２６０、１９６５年）を使用して求める。
（１１）見かけ比重（ｇ／ｃｍ3）
【０１２８】
スコットボリュームメーター（筒井理化学機器株式会社）を用いて測定する。粉体試料を定量フィーダーを用いて２−３分かけて測定容器内に粉体があふれるまで流下させる。次いで容器の上部に堆積した過剰量の粉体をすり落とし、また、容器の側面に付着した試料を除去する。その後、容器に疎充填された粉体重量を量る。測定容器の容積を容器に疎充填された粉体重量で除した値を見かけ比重とする。
（１２）保水量
【０１２９】
乾燥した加工澱粉Ｗ０（ｇ）（約１ｇ）を、約１５ｃｍ3の２０℃±５℃の純水が入った５０ｃｍ3遠沈管へ少しずつ入れ、かき混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。５０ｃｍ3沈降管の７割程度になるよう２０℃±５℃の純水を追加して遠心分離（２０００Ｇ、１０分）する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量Ｗ（ｇ）（澱粉＋澱粉が保持する純水量）から下式（２）により保水量を求める。
保水量（％）＝１００×（Ｗ−Ｗ０）／Ｗ０・・・・（２）
（１３）崩壊時間（ｈｒ）
【０１３０】
処方粉末０．２ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第１４改正日本薬局方に記載の第２液（ｐＨ６．８）であり、崩壊試験は第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。
（１４）ゲル押込み荷重（ｇ）
【０１３１】
処方粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とする。５個の平均値で算出する。
（１５）水溶性成分量（％）
【０１３２】
加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ3を５０ｃｍ3の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ3を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して乾燥重量（ｇ）を測定する。また、澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して絶乾重量（ｇ）を測定する。これらの測定値及び下式（３）により求めた値を水溶性成分量と定義する。
水溶性成分（％）＝（乾燥重量×１００÷３０）÷絶乾重量×１００ （３）
（１６）加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）
【０１３３】
加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ3の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ3とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積Ｖ（ｃｍ3）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）を測定し、下式（４）より算出する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）＝Ｖ／加工澱粉の乾燥重量・・・・・（４）
（１７）加温保存条件下のゲル押込み荷重（ｇ）
【０１３４】
加工澱粉０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時に最初にピークを与える値と定義して求める。５個の平均値で算出する。
（１８）初期の溶出速度と後期の溶出速度の比
【０１３５】
処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ及び３００ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製し、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液と、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭのもの。）とに、それぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒の、いずれか一方を試験液として用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。
【０１３６】
試験開始後３０分経過時及び活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータから活性成分がそれぞれ２０、４０、７０、９０％溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を２０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が２０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率２０％に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を４０％、７０％、９０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ４０％、７０％、９０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率４０％、７０％、９０％に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基づいて、初期の溶出速度：Ｍ20-40%と後期の溶出速度：Ｍ20-40%を求め、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比（Ｍ20-40%／Ｍ20-40%）を求める。
［比較製造例１］
【０１３７】
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）させ、３Ｌ容器の滞留管（１００℃）を連続的に通過した後噴霧乾燥して加工澱粉Ｃを得た。加工澱粉Ｃの基礎物性を表２に示した（特許文献１３の実施例６に相当）。また、加工澱粉Ｃを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０〜３２μｍの粒度毎に分画し、加工澱粉Ｃの膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図３〜６に示した。
［実施例１］
【０１３８】
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）し、噴霧乾燥した後、分級機を内蔵したピン型ミルを用いて粉砕・分級処理を行い加工澱粉Ａを得た。加工澱粉Ａの基礎物性を表２に示した。また、加工澱粉Ａを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０−３２μｍの粒度毎に分画し、加工澱粉全体と各分画の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図１〜２に示した。
【０１３９】
得られた加工澱粉Ａと、結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）と、活性成分としてのアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、６０／２０／１０／１０の重量比となるように混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２０ｇのコア層を得た。１０該コア層に、加工澱粉Ａと結晶セルロースとポリエチレングリコールとアセトアミノフェンを５０／２０／２０／の重量比となるように混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１４０】
また、圧縮圧力を１２０ＭＰａから３００ＭＰａに代えた以外は同様にして、やはり直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１４１】
１２０ＭＰａの圧縮成形圧で得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、またはＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０）を用い、何れの溶液にもα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。また、３００ＭＰａの圧縮成形圧で得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液を用い、α−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、溶出試験を行った。
【０１４２】
有核固形製剤の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図７に、イオン強度による溶出率の差、及び圧縮成形力による溶出率の差、０次溶出の指標としての初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。また、比較例１の溶出試験の結果も合わせて図７に示した。
【０１４３】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用いて作製した有核固形製剤は、圧縮方向の膨潤度、膨潤度比ともに適正範囲であり、試験液のイオン強度や圧縮成形圧に依存することなく安定して０次溶出を示した。また、後述の有核ではない比較例１の錠剤に比べて溶出初期の活性成分の溶出を抑えることができ、より直線的な０次溶出を示した。
［比較例１］
【０１４４】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を６０／２０／１０／１０の重量比となるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの無核で均一な錠剤を得た。得られた錠剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用い、α−アミラーゼを５μｍ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。錠剤の膨潤度を表３に示した。また、溶出試験の結果を実施例１の結果と合わせて図７に示した。
［比較例２］
【０１４５】
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１１５℃）させた後、噴霧乾燥して加工澱粉Ｂを得た（特許文献１３の実施例５に相当）。加工澱粉Ｂの基礎物性を表２に示した。
【０１４６】
次に、加工澱粉Ａを加工澱粉Ｂとする以外は実施例１と同様の方法で有核錠を作製し、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図８に、異なる試験液間のイオン強度による溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の圧縮成型力による溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。
【０１４７】
加工澱粉Ｂを溶出制御剤に用いて作製した有核錠は、膨潤度比が大きく、圧縮成形圧が１２０ＭＰａの条件では層間分離が生じてしまい、活性成分の溶出量が６時間以後増加してしまった。
［比較例３］
【０１４８】
加工澱粉Ａの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業株式会社製）を用いる以外は実施例１と同様の方法で有核錠を作製し、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図９に、異なる試験液間の溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。
【０１４９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶出制御基剤に用いて作製した有核錠は、高イオン強度条件（イオン強度０．１４）では試験開始後間もなく錠剤が崩壊してしまい、活性成分の全量が溶出してしまった。
［比較例４］
【０１５０】
加工澱粉Ａの代わりにオイドラギットＲＳＰＯ（デグサ社製）を用いた以外は実施例１と同様の方法で有核錠を作製し、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１０に、異なる試験液間の溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。
【０１５１】
オイドラギットＲＳＰＯを溶出制御基剤に用いて作製した有核錠剤（外層は活性成分を含まないバリア層）は、圧縮成形圧に依存し溶出速度が変動してしまった。
［実施例２］
【０１５２】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を３０／１５／４５／１０の重量比となるように混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２０ｇのコア層を得た。比該コア層に、加工澱粉Ａと結晶セルロースとポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェンを６０／２０／１０／１０の重量となるように混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１５３】
得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｍ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核固形製剤の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を溶出制御性とすることにより、溶出後期に溶出速度が大きくなる多段溶出性を示した。
［実施例３］
【０１５４】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を２０／２５／４５／１０の重量比となるように混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２０ｇのコア層を得た。該コア層に、加工澱粉Ａを前述の静圧プレスを用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１５５】
得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核固形製剤の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。
【０１５６】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。
［実施例４］
【０１５７】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を６０／２０／１０／１０の重量比となるように混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２０ｇのコア層を得た。該コア層に、加工澱粉Ａを前述の静圧プレスを用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１５８】
得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核固形製剤の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。
【０１５９】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を溶出制御性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が緩やかに溶出する時限溶出を示した。
[実施例５]
【０１６０】
結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、直打用乳糖（スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、クロスカルメロースナトリウム（「キッコレート」ＮＤ−２ＨＳ）と、アセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを２０／６９／１／１０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇのコア層を得た。
【０１６１】
該コア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを８０／２０／２０の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ａを得た。
【０１６２】
同様に、外層処方粉末に加工澱粉Ａと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを８０／２０／１０、および８０／２０／５の重量比で均一に混合した粉末を用い、クロスカルメロース配合量の異なる有核錠Ｂ、および有核錠Ｃを得た。
得られた有核錠Ａ〜Ｃと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１２に示した。
【０１６３】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉Ａおよびカルメロースナトリウムの配合比率を変えることでラグタイム２、６、１０時間の時限溶出となった。
[実施例６]
【０１６４】
実勢例５と同様の方法で得たコア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００（商品名）、三洋化成工業株式会社製）とを８０／２０／７の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ｄを得た。
【０１６５】
同様に、外層処方粉末に加工澱粉Ａと結晶セルロースとポリエチレングリコールとを８０／２０／０．５の重量比で均一に混合した粉末を用い、ポリエチレングリコール配合量の異なる有核錠Ｅを得た。
【０１６６】
得られた有核錠Ｄ、Ｅと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１３に示した。
【０１６７】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉Ａおよびポリエチレングリコールの配合比率を変えることでラグタイム２、７時間の時限溶出となった。
[実施例７]
【０１６８】
実勢例５と同様の方法で得たコア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とを７５／２５の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ｆを得た。
【０１６９】
同様に、外層処方粉末に加工澱粉Ａと結晶セルロースとを７０／３０、６０／４０、および５０／５０の重量比で均一に混合した粉末を用い、加工澱粉Ａの配合量の異なる有核錠Ｇ〜Ｉを得た。
【０１７０】
得られた有核錠Ｆ〜Ｉと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１４に示した。
【０１７１】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉Ａの配合比率を変えることでラグタイム２、４、９、１２時間の時限溶出となった。
[実施例８]
【０１７２】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと、結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、直打用乳糖（スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００（商品名）、三洋化成工業株式会社製）と、アセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、４５／１０／１５／１０／２０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．６ｃｍ、重量０．０８ｇのコア層を得た。
【０１７３】
該コア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロースとソルビトール（ソルビトールＳＰ、日研化学株式会社製）とクロスカルメロースナトリウムと、アセトアミノフェンとを、５５／２４／１０／６／５の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径９．０ｍｍ、重量０．３２ｇの有核錠Ｊを得た。
【０１７４】
得られた有核錠Ｊと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１５に示した。
【０１７５】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層と外層ともに加工澱粉Ａと活性成分を含み、加工澱粉Ａおよび活性成分の配合量を調整することにより、溶出後期に溶出速度が大きくなる２段階の溶出性を示した。
[実施例９]
【０１７６】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと、結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、直打用乳糖（スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００（商品名）、三洋化成工業株式会社製）と、アセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、５５／１０／２０／１０／１０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇのコア層を得た。
【０１７７】
該コア層に、加工澱粉Ａと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを８０／２０／１０の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ｋを得た。
【０１７８】
得られた有核錠Ｋと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１６に示した。
【０１７９】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を徐放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が徐放する時限溶出を示した。
[実施例１０]
【０１８０】
実施例１と同様にして得られたコア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とソルビトール（ソルビトールＳＰ、日研化学株式会社製）とを８０／２０／１０の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ｌを得た。
【０１８１】
得られた有核錠Ｌと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１７に示した。
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を徐放性、外層を活性成分の透過性を有するバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が徐放する時限溶出を示した。
【０１８２】
【表１】
【０１８３】
【表２】
【０１８４】
【表３】
【０１８５】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【０１８６】
【図１】加工澱粉Ａ（０−３２μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図２】加工澱粉Ａ（３２−７５μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図３】加工澱粉Ｃ（０−３２μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図４】加工澱粉Ｃ（３２−７５μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図５】加工澱粉Ｃ（７５−１５０μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図６】加工澱粉Ｃ（１５０μｍ−５００μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図７】実施例１及び比較例１の溶出試験結果を示したグラフである。
【図８】比較例２の溶出試験結果を示したグラフである。
【図９】比較例３の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１０】比較例４の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１１】実施例２〜４の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１２】実施例５の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１３】実施例６の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１４】実施例７の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１５】実施例８の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１６】実施例９の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１７】実施例１０の溶出試験結果を示したグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の溶出速度が、０次溶出、或いは２以上の段階（多段溶出）の徐放性に制御される多層固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬用途における徐放性固形製剤は、活性成分の血中濃度をコントロールすることにより、投与回数が減少し服用性が改善できること、生体内の消失半減期の短い活性成分の持続性が改善できること、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の副作用を低減できること等から有用性の高い製剤である。
【０００３】
活性成分の溶出を徐放性に制御する方法としては、活性成分を溶出制御基剤とともに均一に分散させて圧縮成型する方法が、安定した溶出制御性に加え構造や製造プロセスがシンプルであり開発速度も速いことから実用化の点で多く用いられる（マトリクスシステム）。また、多層錠や有核錠等の層状製剤の各層に溶出制御基剤を配合してマトリクスシステムとすることで、徐放性の多層固形製剤や有核固形製剤とする方法が知られている。例えば、特許文献１〜４には、徐放性の有核固形製剤としては、コア層と外層の溶出速度を適性に制御することで活性成分の溶出を０次溶出や２以上の段階に制御する方法が開示されている。また、特許文献５、６には、外層に、コア層と同一の活性成分を含まない有核固形製剤とすることで、活性成分の溶出を時限溶出とする方法が開示されている。
【０００４】
ところで、マトリックスシステムに用いられる溶出制御基剤には、親水性の溶出制御基剤、親油性の溶出制御著基剤、不活性の溶出制御基剤（熱可塑性ポリマー類に属する）等がある。
【０００５】
まず、親水性の溶出制御基剤としては、特許文献７等に記載されているように、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース誘導体が知られている。これらの溶出制御基剤は、ｐＨの影響を受けることなく活性成分を徐放性に制御できることや、経時安定性に優れる等の特徴を有している。しかし、これらのセルロース誘導体は、溶出溶液中でゲル化が進行するのに伴い圧縮方向に大きく膨潤する性質があるため、溶出後期では活性成分の拡散距離が長くなり溶出速度が低下してしまう欠点や、一方では、ゲル化した固形製剤の強度が弱くなり胃腸管の機械的運動による負荷に耐えられず浸食が進み溶出速度が速まるという欠点を有していた。セルロース誘導体は粘度の異なるグレードが市販されているが、高粘度のグレードほど圧縮方向への膨潤性が大きくなるため、溶出速度低下等の問題は顕著に現れる傾向がある。
【０００６】
また、有核固形製剤は各層が異なる組成から構成されるために、一般に各層間の結合力が弱くなり層間が分離し易くなる傾向が有る。セルロース誘導体を構成成分とする有核固形製剤も層間の結合力が弱くなる問題は避けがたく、特にゲル化が進行し膨潤が大きくなると層間の結合が不十分となり、活性成分の種類や含量又は組成によっては、層間分離に伴う急速な薬物の溶出が生じてしまう欠点を有していた。
【０００７】
また、セルロース誘導体は、イオン強度の大きい溶液中ではイオン強度を作る溶質と水和を競合するため、ゲル化が不十分となり、マトリクスの形状を維持できず崩壊してしまう性質を有する。胃腸管でのイオン強度値はその領域のみならず摂取した食物によっても異なり、約０．０１〜約０．２の範囲で変動することが知られている。このため、セルロース誘導体は、胃腸管の変動するイオン強度環境では、中程度以上のイオン強度で水和が抑制されマトリクスが崩壊してしまう問題も有していた。マトリクスの崩壊によって残りの活性成分の急激な溶出が生じる、いわゆる用量ダンピングが生じると、血中濃度が急激に上昇し、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の効力次第では死に至る可能性もある。医薬品分野における溶出制御固形製剤はイオン強度が変動する胃腸管環境の中でも正確な溶出制御を提供する必要があるため、変動するイオン強度の溶液中、特にイオン強度が高い溶液中で安定した溶出制御性を有する溶出制御固形製剤が求められる。
【０００８】
また、セルロース誘導体の中でもＨＰＭＣは、従来最も頻繁に使用されている溶出制御基剤の１つであるが、上述した問題に加え、流動性に劣る、多少黄色みのある色をしており白色度に劣る、合成糊特有の刺激臭がある等、粉体物性面でも多くの点で改良が望まれている。
【０００９】
特許文献８〜１２には、ＨＰＣやＨＰＭＣの溶出制御性の改善方法として、例えばＨＰＣでは１００メッシュ（目開き約１５０μｍ）の篩いを通過する粒子が５０重量％以上、ＨＰＭＣでは１００メッシュ（目開き約１５０μｍ）の篩いを通過する粒子が９５重量％以上となるように粒子を微細化する方法が開示されている。これらの方法によれば、ＨＰＣやＨＰＭＣの粒子を微細化することで水和速度が促進され、ゲル層を迅速に形成させることが可能となり、活性成分の溶出初期に起こる錠剤の崩壊を抑制して過剰な溶出を防止すことができる。しかし、特許文献８〜１２による微細粒子の使用は、粒子の膨潤性を改善したものでは無いから、加工澱粉の膨潤性や固形製剤の膨潤性を改善することはできず、有核固形製剤の層間分離等の問題を解決することもできない。
【００１０】
セルロース誘導体の他の親水性の溶出制御基剤としては、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類や、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子が知られている。しかし、これらの溶出制御基剤は圧縮方向に垂直な方向と圧縮方向の両方向に非常に大きく膨潤する性質を有しているために、溶出後期では活性成分の拡散距離が長くなり溶出速度が低下してしまう欠点や、一方では、ゲル化した固形製剤の強度が弱くなり胃腸管の機械的運動による負荷に耐えられず浸食が進み溶出速度が速まるという欠点を有していた。更に、時間の経過とともに肥大化が進行するこれらの固形製剤は、胃腸管内での滞留時間の変動を招く可能性が大きいため、再現性良く正確な溶出制御性が求められる医薬品分野においては必ずしも満足のいく溶出制御固形製剤ではなかった。また、膨潤性の大きい上述の溶出制御基剤は、セルロース誘導体と同様に層間の結合力が弱くなる問題は避けがたく、特にゲル化が進行し膨潤が大きくなると層間の結合が不十分となり、活性成分の種類や含量又は組成によっては、層間分離に伴う急速な薬物の溶出が生じる欠点を有していた。
【００１１】
特許文献１３には、保水量が４００％以上、崩壊時間が５時間以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上の加工澱粉、及び該加工澱粉を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤について開示されている。該加工澱粉は、従来の天然加工澱粉には見られないα−アミラーゼに対する高い抵抗性を有するために十分な徐放性を示し、且つ、イオン強度による影響を受けない。そのため用量ダンピングの問題を生じることなく、活性成分を比較的安定に徐放することが可能との記載がある。加えて、天然由来の澱粉質原料を物理的な加工のみで製造している。従って、化学物質残留等の問題がなく安心して摂取することができ、また、流動性、白色度ともに良好である。
【００１２】
しかしながら開示されている該澱粉粉末は比較的粒子の膨潤性が大きいものであり、有核固形製剤とした場合に溶出途中で層間が分離してしまう欠点や、活性成分の溶出速度が圧縮成形圧により変動してしまう欠点を有していた。特に有核固形製剤の場合圧縮成形圧の伝達が各層において一定ではないため、活性成分の溶出性が製造工程における圧縮成形圧の変動や処方及び配合量の変化によって大きく変動してしまうため、圧縮成形圧に依存せずに正確に溶出制御できるものではなかった。
【００１３】
次に、親油性の溶出制御基剤としては、水素化したヒマシ油や、ステアリン、パルミチン等のグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類等が従来から多く用いられているが、保存安定性に欠け活性成分の溶出性が大きく変動する、或いは溶出後期に溶出速度が低下してしまう等、多くの問題を抱えていた。
【００１４】
また、不活性の溶出制御基剤としては、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレン等が従来から用いられている。しかし、不活性の溶出制御基剤を用いた徐放性固形製剤は、水不溶性の粒子が圧縮成形されてできた細孔を活性成分が拡散することによって徐放性が発現するため、圧縮成形圧により細孔の大きさが変動し、活性成分の溶出速度も変動するという問題を有していた。特に有核固形製剤の場合圧縮成形圧の伝達が各層において一定ではないため、活性成分の溶出性が製造工程における圧縮成形圧の変動や処方及び配合量の変化によって大きく変動してしまうため、圧縮成形圧に依存せずに正確に溶出制御できるものではなかった。
【００１５】
以上のように、マトリクスシステムを利用した有核固形製剤は、０次溶出、多段溶出、或いは時限溶出など、活性成分の特性に最適な溶出パターンに設計できる有用な製剤であるにもかかわらず、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さく、また層間分離による溶出速度の変動が無い有核固形製剤は従来技術においては見当たらないのが現状であり、このような有核固形製剤が望まれていた。
【特許文献１】特開２００４−３００１４９号公報
【特許文献２】特開２００２−９７１３２号公報
【特許文献３】特許第２１３１１３７号公報
【特許文献４】特開２００３−９５９４８号公報
【特許文献５】特開２００３−１７１２７７号公報
【特許文献６】ＷＯ０１／０７８６８６号国際公開公報
【特許文献７】ＵＳＰ６２９６８７３号公報
【特許文献８】特公平７−５１５１５６号公報
【特許文献９】特公平７−８８０９号公報
【特許文献１０】特公昭６２−１４９６３２号公報
【特許文献１１】特開平６−１７２１６１号公報
【特許文献１２】特開平６−３０５９８２号公報
【特許文献１３】ＷＯ２００５／００５４８４号国際公開公報
【非特許文献１】Ｕ．Ｃｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．Ｒｅｌ．２６，ｐｐ３９−４７（１９９３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、こうした実情の下に、層間分離が生じにくく、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けにくく、胃腸管滞留時間の変動も小さい、０次溶出、多段溶出、或いは時限溶出などの正確な溶出制御が可能な有核固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、有核固形製剤の膨潤性と活性成分の溶出性の関係について、更には、溶出制御基剤の物性との関係について鋭意検討を重ねた結果、有核固形製剤に、特定の加工澱粉粉末を溶出制御基剤として用いることで上記課題を解決できることを見出して本発明を完成した。
【００１８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）コア層と、前記コア層を被覆する外層とを有する有核固形製剤であって、前記コア層は、１種以上の活性成分を含有し、前記外層は、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉を含有するものであり、さらに前記活性成分の溶出制御性を有することを特徴とする有核固形製剤。（２）前記の溶出制御性は、０次溶出であることを特徴とする（１）に記載の有核固形製剤。（３）前記の溶出制御性は、多段溶出であることを特徴とする（１）に記載の有核固形製剤、（４）前記の溶出制御性は、時限溶出であることを特徴とする（１）に記載の有核固形製剤。（５）前記加工澱粉が、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である、（１）〜（４）のいずれかに記載の有核固形製剤。（６）前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下である、（１）〜（５）に有核固形製剤。（７）前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下である、（１）〜（６）のいずれかに記載の有核固形製剤。（８）前記コア層が、前記加工澱粉を含有することを特徴とする（１）〜（７）のいずれかに記載の有核固形製剤。（９）圧縮方向の膨潤度が１．０〜２．０で、膨潤度比が０．５〜１．５で、イオン強度による溶出率の差が７％以下で、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下であることを特徴とする（１）〜（９）のいずれかに記載の多層固形製剤。（１０）前記１種以上の活性成分が医薬品薬効成分であることを特徴とする（１）〜（９）のいずれかに記載の有核固形製剤。（１１）前記外層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜１００重量％であることを特徴とする（１）〜（１０）のいずれかに記載の有核固形製剤。（１２）前記コア層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜９９．９重量％であることを特徴とする（８）〜（１２）のいずれかに記載の有核固形製剤。（１３）前記コア層は、さらに、水への溶解度が２０℃において０．１ｇ／ｃｍ3以上５．０ｇ／ｃｍ3以下であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を含有することを特徴とする（１２）に記載の有核固形製剤。（１４）さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする（１）〜（１３）のいずれかに記載の有核固形製剤。（１５）さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する（１）〜（１４）のいずれかに記載の固形製剤。（１６）重量が０．２０ｇよりも大きいこと特徴とする（１）〜（１５）のいずれかに記載の有核固形製剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の有核固形製剤は、層間分離が起こりにくく、イオン強度やｐＨ等の生体内環境及び圧縮成形時の圧縮力の影響を受けにくく、胃腸管滞留時間の変動も小さい特性を有し、０次溶出や多段溶出等の錠剤設計に応じた正確な溶出制御が可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の固形製剤は、１種以上の活性成分を含有するコア層と、そのコア層を被覆する外層とを有する有核固形製剤である。この外層には、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５％、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の特定の加工澱粉を含むことが必要である。この特定の加工澱粉を外層に用いることで、活性成分に対する様々な溶出パターンをもたらす溶出制御性をもたらす溶出制御基剤として機能する。ここで、本発明でいう加工澱粉とは、天然の澱粉原料を用いて物理的処理のみで物性の改良を行った澱粉である。
【００２１】
まず、この特定の加工澱粉について説明する。このような特定の加工澱粉は、保水量が４００％以上である必要がある。より好ましくは５００％以上、特に好ましくは７００％以上である。ここで保水量とは、乾燥した加工澱粉１ｇを２０℃±５℃の純水に分散し遠心分離（２０００Ｇ、１０分）した後に澱粉が保持する純水量で定義する。保水量が４００％以上で加工澱粉が水和してゲルを形成するため固形製剤が崩壊しにくくなり、かつ活性成分の拡散速度が保たれて十分な徐放性を発現しやすくなる。保水量が高いほどゲル形成能が高くなり、高いイオン強度下でもゲルが破壊されないので好ましいが、最大値は澱粉原料の特性に依存しせいぜい３０００％までである。
【００２２】
また、特定の加工澱粉は、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上である必要がある。ゲル押込み荷重値とは、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重で定義する。ここで、最大荷重とはゲル層の破断がある場合は破断時の荷重値、破断がない場合はアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ進入するまでに示した最大の荷重値とする。ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上で、加工澱粉が形成するゲル層内での活性成分の拡散が速くなりすぎず十分な徐放性を発現しやすくなる。ゲル押込み荷重値が高いほど徐放能が高くなり好ましいが、せいぜい３０００ｇ程度である。
【００２３】
また、特定の加工澱粉は、水溶性成分量が４０〜９５重量％の範囲にある必要がある。水溶性成分量は、以下の計算によって得られる値として定義される。すなわち、加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ3を５０ｃｍ3の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ3を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して水溶性成分の乾燥重量（ｇ）を求める。また、加工澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して加工澱粉の絶乾重量（ｇ）を求める。これらの値と下式（１）により求めた値で定義する。
水溶性成分量（重量％）＝（乾燥重量（ｇ）×１００÷３０）÷澱粉１ｇの絶乾重量（ｇ）×１００・・・（１）
【００２４】
水溶性成分量は、加工澱粉が糊化し水溶性となった糊成分の量を表す値である。水溶性成分量が４０重量％以上で、水和速度が確保されて遅くなりすぎることがなく、徐放性固形製剤が溶媒と接した後直ぐに多量の活性成分が溶出してしまうような現象が生じにくい。水溶性成分量が９５重量％以下で、固形製剤の強度が確保され、十分な徐放性が得られやすくなる。また、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため過度に侵食されることなく溶出速度が一定範囲に確保される。
【００２５】
また、特定の加工澱粉は、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満である必要がある。好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９５重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が３０重量％以上であり、特に好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である。特定の加工澱粉は、粒子が小さい方が膨潤性が小さく、ゲル強度も強い。そのため、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ、平均粒径が５０μｍ未満であれば、澱粉粒子、及び該澱粉粒子からなる固形製剤の膨潤性が比較的小さい範囲に留まる。そのため、固形製剤からの活性成分の溶出が圧縮成形圧により変動しにくくなる。
【００２６】
また、特定の加工澱粉は、膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下であることが好ましい。加工澱粉の膨潤度は、加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ3の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ3とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の（ｃｍ3）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）とを測定し、下式（２）より求めた値と定義する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）＝Ｖ（ｃｍ3）／加工澱粉の乾燥重量（ｇ）・・・（２）
【００２７】
加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇより大きいと、水和してゲルを形成するため活性成分の溶出を徐放性に制御しやすくなる。一方で、加工澱粉の膨潤度が１０ｃｍ3／ｇより大きいと、該加工澱粉の膨潤に起因して固形製剤が大きく膨潤する。その結果、活性成分の溶出速度が遅延したり、或いは膨潤力に耐えられず固形製剤が崩壊してドーズダンピングを起こしてしまうので好ましくない。加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ容積Ｖ以下の範囲で、活性成分が安定に徐放されやすくなるので好ましい。
【００２８】
また、特定の加工澱粉は、安息角が４５°以下であることが好ましい。好ましくは安息角が４３°以下である。また、特定の加工澱粉は見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下であることが好ましい。安息角が４５°以下で、かつ見かけ比重が１．４〜３．６ｃｍ3／ｇの範囲にある加工澱粉は、活性成分との混合性・分散性に優れるため、均一なゲルマトリクスを形成することができ、安定な徐放性としやすいので好ましい。
【００２９】
ところで、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％である加工澱粉の製造方法は特許文献１３に開示されている。本発明者らは、特許文献１３に記載の方法で得られる該加工澱粉について詳細に調べた。その結果、本発明者らは、粒度によって特異的に膨潤性およびゲル押込み荷重値が異なること、及び、該加工澱粉の粒度と膨潤性を適正範囲に制御することによって、初めて圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤が得られることを見出した。その検討プロセスを次に説明する。
【００３０】
本発明者等は、まず、特許文献１３の方法に準拠した方法、具体的には後述の比較製造例１に記載したようにして従来の加工澱粉Ｃを製造した。得られた加工澱粉Ｃを０〜３２、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度毎に分画して基礎物性を比較した。表１に得られた加工澱粉Ｃの粒度分布、加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を、図３〜６に加工澱粉Ｃが膨潤した後の粒子の光学顕微鏡写真を示した。
【００３１】
ここで、表１に示す加温保存条件下のゲル押込み荷重値は、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与えた値として求めた値である。また、表１に示す加工澱粉の膨潤度は、上記したものと同じ方法によって求められた値である。
【００３２】
表１の加工澱粉Ｃのデータ及び、図３〜６の膨潤粒子の写真より、０〜３２μｍ分画の加工澱粉粒子は膨潤度が約１４、膨潤粒子の大きさが１００μｍ程度と膨潤性が小さく、ゲル押込み荷重値は約３００と大きいことがわかる。一方で、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度分画の加工澱粉粒子は、一様にして、膨潤度が２０〜３０、膨潤粒子の大きさが２００〜３００μｍと膨潤性が大きく、ゲル押込み荷重値は約２００と小さいことがわかる。また、３２〜７５μｍ分画と７５〜１５０μｍ、１５０〜５００μｍ分画の膨潤粒子とが同じ大きさであること、および、該加工澱粉粒子の膨潤性は膨潤前の粒子の大きさと相関していることから、７５〜５００μｍの範囲の加工澱粉粒子に含まれる外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子は３２〜７５μｍ分画の外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子とは構成成分が同じであり、該澱粉粒子が水溶性の糊成分（膨潤・溶解して輪郭が消失するため光学顕微鏡では観察されない）で造粒されて７５〜５００μｍの大きな加工澱粉粒子となっていることが分かる。
【００３３】
これらの事実から、特許文献１３に記載の方法で得られる加工澱粉は、澱粉粒子の外殻構造を有し膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画の澱粉粒子群と、外殻構造を有し膨潤性が大きくゲル押込み荷重値の小さい３２〜７５μｍの澱粉粒子群と、水溶性の糊成分の３成分により構成されること、及び、これらの３成分が造粒されて０〜約５００μｍに粒度分布を有する加工澱粉が形成されていることが明らかとなった。なお、何れの粒子も水溶性成分により表面が覆われているため、加工澱粉の外見のみではこれらの事実は判別できない。
【００３４】
更に、膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画と、膨潤性が大きくゲル押込み荷重値が小さい３２〜５００μｍ分画に分けて、それぞれの分画を用いて徐放性固形製剤を製造した。すると、０〜３２μｍ分画から得られた固形製剤は、圧縮力に依存しない正確で安定な溶出性を示した。一方、３２〜５００μｍ分画から得られた固形製剤は、圧縮力が小さいほど圧縮方向への大きな膨潤が起こり、これに伴い活性成分の溶出速度が速くなり、ゲル化した固形製剤の強度も弱くなることが明らかとなった。すなわち、粒径が３２μｍを境にして、得られる固形製剤の特性が大きく変化することが判明した。圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤とするには、該０〜３２μｍ分画粒子のように、膨潤性が小さく、かつゲル強度が強い粒子を用いることが好ましいことが確認された。加工澱粉粒子の膨潤性が小さいことで、固形製剤内部からの崩壊力を抑制できるものと考えられる。
【００３５】
本発明者らは、上述した事実に顧みて、３２〜５００μｍの粒子中に存在する３２〜７５μｍの外殻構造を有する澱粉粒子を破砕することで、該加工澱粉の膨潤性を小さく抑えることができ、その結果、圧縮力に依存しない徐放性固形製剤が得られるのではないかと考えた。様々な粉砕条件について検討を重ねた結果、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満となるように粒度分布を管理することによって、膨潤性が一様に小さくゲル押込み荷重値の大きな加工澱粉が得られることを見出した。このように、加工澱粉の粒度を制御することによって、圧縮成形圧による変動のない徐放性固形製剤が得られるに至った。
【００３６】
ここで、実施例１により得られた、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ満となる加工澱粉Ａを、０〜３２、３２〜７５μｍの粒度毎に分画した場合の各分画粒子の基礎物性を比較した。表１に加工澱粉Ａ全体及び各分画粒子の粒度分布、膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を示した。また、図１、２に各分画粒子が膨潤した後の膨潤粒子の光学顕微鏡写真を示した。加工澱粉の外殻構造を有する一次粒子が破壊されていることは、膨潤粒子の光学顕微鏡画像から確認できる。また、０〜３２μｍ、３２〜７５μｍのいずれの分画粒子も、膨潤性が小さく、かつ、ゲル押込み加重値が大きくなっていることが確認された。
【００３７】
次に、上述の特定の加工澱粉の製法について説明する。特定の加工澱粉は、例えば澱粉質原料を水存在下６０℃以上１００℃未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。或いは、減圧下、１００〜１３０℃で加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下６０〜１５０℃で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで膨潤させた粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。なお、澱粉粒子の外部に存在するアミロース、アミロペクチンとは、加熱処理による膨潤により外殻構造が崩壊した澱粉に由来する、澱粉粒子の外部に溶出されたアミロースとアミロペクチンである。また、澱粉質原料についての水存在下とは、澱粉質原料と水とが存在した状態であって、水分が４０重量％以上である状態をいう。
【００３８】
製造に用いることができる澱粉質原料は、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シワエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシ等の天然澱粉、老化澱粉、架橋澱粉等が例示され、澱粉質物質を含有するものであれば特に制限されないが、粒子の膨潤性が高く保水量を高く制御しやすいという観点からバレイショが好ましい。澱粉質原料は、上記のうち１種を使用してもよいし、２種以上を混合したものを使用することも自由である。また澱粉質原料の粒子の大きさは膨潤しやすさの観点から大きいほどよい。
【００３９】
澱粉質原料は、糊化開始温度が高くなり、粒子の膨潤性が高まるという観点から、例えば特開平４−１３０１０２号公報や特開平７−２５９０２号公報に記載されているように、澱粉質原料に減圧下１００℃〜１３０℃で加熱処理する等の、湿熱処理を施したものであればさらに良い。
【００４０】
例えば、特開平４−１３０１０２号公報には、（１）減圧ラインと加圧蒸気ラインとの両方を付設し、内圧、外圧共に耐圧性の密閉できる容器に澱粉を入れ、減圧とした後、蒸気導入による加圧加熱を行い、あるいはこの操作を繰り返すことにより、澱粉を所定時間加熱した後冷却する湿熱処理方法、（２）（１）の方法に加えて、缶内温度を少なくとも１２０℃以上とすることで、水懸濁液を加熱した時、澱粉粒子の膨潤が認められるが実質的に粘度を示さず、α−アミラーゼ吸着能が著しく高い澱粉を製造する湿熱処理方法、（３）（１）または（２）の方法に加えて、加熱後減圧にして冷却する湿熱処理方法、が開示されているが、これらの湿熱処理方法のいずれでも良い。
【００４１】
また、特開平７−２５９０２号公報には、（４）澱粉質系穀粒を湿熱処理して得られる湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法において、耐圧容器内に充填した澱粉質系穀粒を減圧する第１工程と、減圧後、蒸気を導入して加熱、加圧する第２工程を、少なくとも１回繰り返す湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法、（５）（４）の製造方法の第２工程において、加熱を８０℃以上で、かつ５分〜５時間行う製造方法、が開示されている。これらの方法のいずれでも良い。
【００４２】
これらの方法により、澱粉質原料を減圧下で湿熱処理された澱粉は、高温加熱により、粒子の内部が中空状で、粒子の外殻部の結晶性が増したものである。このような澱粉は、光学顕微鏡の偏光像に見られる偏光十字模様が、生澱粉よりも弱く、非複屈折性粒子が減少しているという特徴を有する。また中空部はアミロースやアミロペクチンの結晶状態がほぐれた構造になっていると思われ、α―アミラーゼによる消化性が生澱粉よりも増しているという特徴を有する。そのため、特定の澱粉質原料として用いるのに適している。
【００４３】
また、澱粉質原料を湿熱処理するに際し、澱粉乳液を５０〜９５℃へ加温していく過程における澱粉乳液の粘度が、５％濃度に調整した場合に４００ブラベンダーユニット（ＢＵ）以下の値であり、かつ９５℃で３０分間保持した時の最大粘度が１０００ＢＵ以下であることは好ましい。加熱処理により澱粉粒子を膨潤させる程度を調整しやすくするためである。
【００４４】
澱粉質原料の加熱の方法は、公知の方法であれば特に制限しないが、例えば水存在下の澱粉質原料を、ジャケット付リアクターに入れてジャケットに蒸気を導入して加熱する方法、水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法、ドラム乾燥機の液溜め部で加熱する方法、噴霧乾燥時に蒸気を澱粉スラリーに供給しながら糊化と噴霧とを同時に行う方法等が挙げられる。澱粉粒子の加熱時間の観点から水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法が好ましい。加熱温度は、上記の種々の方法で澱粉を糊化した後の液温度が、９０〜１５０℃であればよく、好ましくは９０〜１３０℃、さらに好ましくは９５〜１３０℃である。
【００４５】
乾燥方法は特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾燥、気流乾燥、真空乾燥及び溶剤置換による乾燥などが挙げられる。工業的には噴霧乾燥、ドラム乾燥が好ましい。また、乾燥時の液固形分は０．５重量％〜６０重量％程度とするのが好ましい。０．５重量％以上で生産性が良くなり、６０重量％以下で粘度が高くなりすぎず、収率が確保されて好ましい。さらには、1〜３０重量％がより好ましく、1〜２０重量％がさらに好ましい。
【００４６】
粉砕方法は特に制限はないが、例えば、コーンクラッシャー、ダブルロールクラッシャー、ハンマーミル、ボールミル、ロッドミル、ピン型ミル、ジェット型ミルなどが挙げられるが、粉砕不足や過粉砕を避ける目的で、上記粉砕機と分級機を兼ねそろえた閉回路粉砕方式を取るのが好ましい。
【００４７】
目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満となるように粒度調整された、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％の加工澱粉は、粒度未調整のものに比べて膨潤度が小さく、ゲル押込み荷重値が高いのが特徴である。また、加工澱粉は、見かけ比重が１．４〜３．６ｃｍ3／ｇの範囲にあることが好ましいが、該加工澱粉の見かけ比重は、乾燥工程における液濃度の大小にも影響され、また、スプレードライ乾燥工程においてアトマイザーの回転数にも影響される。そのため、見かけ比重を上記の好ましい範囲とするには、これらを適宜調整すればよい。
【００４８】
このような特定の加工澱粉を用いることで、体内のイオン強度や成型圧縮圧に溶出率が影響されにくく、また、層間分離が生じにくいため、コア層等が含有する活性成分の溶出を目的に応じた溶出パターンに的確に制御できる溶出制御性を有する。具体的には、製剤設計に応じて、０次溶出のパターンに的確に制御したり、多段溶出のパターンに的確に制御したり、時限溶出のパターンに的確に制御したりすることができる。
【００４９】
ここで、徐放性が０次溶出パターンに制御するとは、活性成分が、時間に関係ない一定の溶出速度で、徐々に固形製剤から溶出され、かつ活性成分の９０％以上を溶出するのに要する時間が少なくとも３時間以上である特性をいうものとする。活性成分の９０％以上を溶出するのに要する時間は、活性成分の種類と目的により、例えば、投与から８時間、１２時間、２４時間と適時選択することができるが、固形製剤の胃腸管滞留時間に限度があるため上限はせいぜい７２時間である。例えば８時間で活性成分を９０％以上溶出させる場合には、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第１法（回転バスケット法）に準じて測定される活性成分の１時間後の溶出率が１０〜３０％、４時間後の溶出率が４０〜６０％、６時間後の溶出率が７０％以上のように制御することが好ましい。また、例えば２４時間で活性成分の９０％以上を溶出させる場合には、１時間後の溶出率が１０〜３０％、１０時間後の溶出率が４０〜６０％、１８時間後の溶出率が７０％以上のように制御することが好ましい。活性成分を溶出させる時間により、適時時間の間隔を変更して制御することが可能である。
【００５０】
活性成分の溶出が０次溶出に制御される好ましい溶出パターンとしては、活性成分の溶出率が２０〜４０％となる時間帯の単位時間当りの溶出率（初期の溶出速度：Ｍ20-40%）と、７０〜９０％となる時間帯の単位時間当りの溶出率（後期の溶出速度：Ｍ70-90%）の比（Ｍ70-90%／Ｍ20-40%）で活性成分の溶出性を評価するとき、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比が０．５〜１．２となる特徴を有する。
【００５１】
初期の溶出速度と後期の溶出速度は次のようにして求める値と定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａ、及び３００ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４のもの。以下、「第２液」と略すことがある。）、とＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭのもの。以下、「Ｍｃ液」と略すことがある。）とに、それぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒の、いずれかを試験液として用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。
【００５２】
試験開始後３０分経過時及び活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータから活性成分がそれぞれ２０、４０、７０、９０％溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を２０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が２０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率２０％に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を４０％、７０％、９０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ４０％、７０％、９０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率４０％、７０％、９０％に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基づいて、初期の溶出速度：Ｍ20-40%と後期の溶出速度：Ｍ70-90%を求めることができる。
【００５３】
また、徐放性が、多段溶出パターンに従うとは、投与からの経過時間ｔにおける単位時間当りの溶出率Ｍtと、ｔより１時間前の単位時間当りの溶出率Ｍt-1の比Ｍt/Ｍt-1で溶出性を評価するとき、溶出率の比が１．２以上となる経過時間ｔが１つ以上となる特徴を有することを意味する。
【００５４】
ここで、経過時間ｔ及びｔ−１の単位時間当たりの溶出率Ｍt-1及びＭt/Ｍt-1は次のようにして求める値と定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａ、及び３００ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。溶出試験の試験液には、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、またはＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭ）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間毎に試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、時間ｔの溶出率から時間ｔ−１の溶出率を差し引いた値を時間ｔの単位時間当たりの溶出率Ｍt（ｔ＝０、１、２・・・：活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）とし、同様に、時間ｔ−１の溶出率から時間ｔ−２の溶出率を差し引いた値を時間ｔ−１の単位時間当たりの溶出率Ｍt-1（ｔ＝０、１、２・・・：活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）とする。
【００５５】
また、溶出制御性が時限溶出であるとは、投与から活性成分の溶出が開始されるまでの間に所定のラグタイムが存在することをいう。ラグタイムの長さは、コア層の配合内容と外層の加工澱粉の含有量、及び外層の厚みとによって制御することが可能である。ラグタイムの間は活性成分を実質的に溶出しないのが好ましく、ラグタイム経過後の活性成分の溶出は、活性成分の特性に合わせて速放性にも徐放性にも制御することが可能である。コア層に溶出制御基剤としての加工澱粉を含有させることにより、ラグタイム後の活性成分の溶出を徐放化させることも可能となる。
【００５６】
徐放性を０次溶出パターンに制御するには、製剤設計において、コア層、外層共に活性成分と特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤とを含有せしめ、それぞれの含有量を適宜調節してコア層及び外層の溶出速度を制御することにより、０次溶出パターンにコントロールすることができる。また、徐放性を多段溶出パターンに制御するには、コア層と外層の両方に活性成分を含有せしめ、さらにコア層、または外層、或いはコア層と外層の両方に特定の加工澱粉を含む溶出制御剤を含有せしめて、これらの量比を適宜調整することで所望の多段溶出にコントロールすることができる。
【００５７】
また、徐放性を時限溶出に制御するには、外層にはコア層と同一の活性成分を実質的に含めないようにしつつ、少なくとも特定の加工澱粉を含む溶出制御剤だけは含めるようにする。ここで実質的に含めないとは、原則、同一の活性成分の外層における含有量はゼロとするが、時限溶出型の溶出制御の効果を損なわない少量の範囲内であれば、コア層と同一の活性成分を外層に含んでも良いことを意味する。また、特定の加工澱粉を含む溶出制御基剤に、該溶出制御基剤が水和して形成するゲルの侵食性を促進する成分を配合し、該侵食を促進する成分の配合量を適時調整することにより、ラグタイムを所望の時間に制御することもできる。ゲルの侵食を促進する成分としては、崩壊剤等として用いられる膨潤性の大きい成分や、水への溶解性が大きい成分等を用いることができる。
【００５８】
膨潤性の大きい成分としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【００５９】
また、水への溶解性が大きい成分としては、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ3の成分が好ましく、具体的にはポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等などの親水性高分子、ソルビトールやキシリトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース、フルクトース、デキストラン、ブトウ糖などの糖類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油やポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等の界面活性剤、塩化ナトリウムや塩化マグネシウム等の塩類、クエン酸や酒石酸等の有機酸、グリシンやアラニン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類から選択される１種以上を用いることができる。親水性助剤として特に好ましいものとして、ポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等の親水性高分子や、ソルビトールやマンニトール等の糖アルコールが挙げられる。
【００６０】
いずれにせよ、有核固形製剤の製剤設計に基づいていずれの溶出制御性を持たせるかが決定され、それをより正確に実現するために上述の特定の加工澱粉を用いればよい。特定の加工澱粉の含有量は、コア層に含める場合は５．０重量％以上９９．９重量％以下の任意の値とすればよい。好ましくは５〜９９重量％であり、より好ましくは１０〜９５重量％である。さらに好ましくは２０〜９０重量％以下である。また、外層では、特定の加工澱粉の含有量は、溶出制御性を確保するために５重量％以上とするのが好ましく、製剤設計に応じて１００％であっても良い。より好ましくは１０％以上である。さらに好ましくは２０重量％以上である。
【００６１】
有核固形製剤の各層には、その効果を損ねない限りにおいて、必要に応じて他の溶出制御基剤を用いてもよい。他の溶出制御基剤としては、親水性の溶出制御基剤（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の親水性のセルロース誘導体、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子等）、親油性の溶出制御基剤（例えば水素化したヒマシ油やステアリン、パルミチンなどのグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類等）、不活性の溶出制御基剤（例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレン等）等を挙げることができる。
【００６２】
有核固形製剤における圧縮方向の膨潤度は、１．０以上２．０以下であることが好ましい。特定の加工澱粉を少なくとも外層に所定量用いることにより、圧縮方向の膨潤度がこの範囲となる。より好ましくは１．０以上、１．８以下、特に好ましくは１．０以上１．７以下である。圧縮方向の膨潤度とは、次のようにして求めた試験溶媒中における有核固形製剤の圧縮方向への膨潤の割合で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧が１２０ＭＰａの条件で、静圧プレスを用いて成形した有核固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過した各時点で錠剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさを計測してＭai（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。各経過時間における圧縮方向への膨潤度をＭaiをＭa0で除して求め、その中で最大となる値｛（Ｍai／Ｍa0）max｝を圧縮方向の膨潤度と定義する。
【００６３】
圧縮方向の膨潤度の最小値は、溶出制御基剤による有核固形製剤が吸水により膨潤する性質を共通して有しているため実質的に１．０である。圧縮方向の膨潤度が２．０以下とあまり膨潤しない範囲に抑えることで層間の結合が十分となり層間分離が生じにくくなる。また、活性成分の拡散距離が短い範囲に留まるため、溶出後期で溶出速度が低下する現象が生じにくて０次溶出となりやすく、また、ゲル化した固形製剤の強度が強い範囲に留まるから、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えて溶出速度を一定に保ちやすくなる。そのため、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。
【００６４】
また、固形製剤における圧縮方向の膨潤度を圧縮方向に垂直の方向の膨潤度で除して得られる膨潤度比は、０．５〜１．５であるのが好ましい。特定の加工澱粉を少なくとも外層に所定量用いることにより、圧縮方向の膨潤度がこの範囲となる。膨潤度比をこの範囲に調整すると固形製剤はほぼ等方的かつ均一に膨潤できる。このように膨潤させることで、活性成分の固形製剤内の拡散距離が長くなりすぎず、また、膨潤した固形製剤の強度の低下が一定の範囲に留まる結果、活性成分の０次溶出、ゲル化錠剤の強度低下抑制、胃腸管内の滞留時間の変動抑制の効果が生じうるようになる。膨潤度比は、より好ましくは０．５〜１．４である。
【００６５】
ここで、膨潤度比は、次のようにして求めた試験溶媒中における異なる方向に対する膨潤度の比率で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した有核固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過後、の各時点で固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさと、圧縮方向に垂直の方向の大きさを計測し、それぞれＭai、Ｍbi（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。各時間における圧縮方向への膨潤度、及び圧縮方向に垂直への膨潤度を、それぞれＭaiをＭa0、ＭbiをＭb0で除して求める。さらに、各時点での圧縮方向への膨潤度（Ｍai／Ｍa0）を圧縮方向に垂直への膨潤度（Ｍbi／Ｍb0）で除して求め、その中で最大となる値｛（（Ｍai／Ｍa0）／（Ｍbi／Ｍb0））MAX｝を求める膨潤度比と定義する。
【００６６】
膨潤度比が上記の範囲で、有核固形製剤の膨潤がほぼ等方的かつ均一に行われるため、胃腸管内での滞留時間が変動しにくくなり、また、層間の結合が十分となって層間分離が生じにくくなる。また、活性成分の拡散距離が比較的短い範囲に留まるために、溶出後期でも溶出速度が維持されやすく０次溶出になりやすい。また、ゲル化した固形製剤の強度の低下が小さい範囲に留まり、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるから溶出速度が速くなりにくく、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。
【００６７】
有核固形製剤は、イオン強度に依存しない活性成分の溶出性を有し、イオン強度による溶出率の差が７％以下であることが好ましい。この範囲で、いわゆる用量ダンピングが生じにくくなる。特定の加工澱粉を外層に所定量用いることで、イオン強度による溶出率の差が７％以下となる。好ましくは５％以下であり、更に好ましくは４％以下である。イオン強度による溶出率の差は、イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として、次のようにして求める。
【００６８】
重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形したアセトアミノフェンを活性成分とする有核固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。まず、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、さらに、活性成分が９０％以上溶出するまで１時間経過毎の、各時点において、それぞれの試験液におけるアセトアミノフェンの溶出率：Ｍ第2液i（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。これを溶出率１とする。
【００６９】
また、Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ液に、上記と同様にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液とし、上記と同様にして各時点の溶出率：Ｍmc液i（ｉの意味は上記と同じ）を求め、これを溶出率２とする。
【００７０】
各時点における溶出率１と溶出率２の差を、Ｍ第2液iからＭmc液iを差し引いた値の
絶対値として求め、その中で最大となる値｛｜Ｍ第2液i−Ｍmc液i｜MAX｝をイオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として定義する。なお、活性成分にアセトアミノフェンを用いるのは、活性成分の水溶性が大きいと溶出制御基剤の種類や量によっては溶出速度が速すぎて溶出率の差を過大評価したり、逆に水溶性が小さいと溶出速度が遅すぎて溶出率の差を過少評価したりしないようにするためである。
【００７１】
イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差が７％以下で、胃腸管の領域や摂取した食物の影響を受けて変動するイオン強度の違いによる活性成分の溶出速度の変動が小さい範囲に留まり、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。
【００７２】
また、有核固形製剤は、圧縮成形時の圧縮力に依存しない活性成分の溶出性を有し、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下となるのが好ましい。圧縮成形圧による溶出率の差は、圧縮成形圧１２０ＭＰａで成形された固形製剤の溶出試験で得られた溶出率と、３００ＭＰａで成形された固形製剤の溶出試験から得られた溶出率との差から求める。圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下で、有核固形製剤の製造時における条件変動やバラツキに起因する溶出特性の変動が許容できる範囲に留まる。好ましくは５％以下であり、更に好ましくは４％以下である。
【００７３】
圧縮成形圧による溶出率の差は、次のようにして求めた値で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤と、圧縮成形圧を１２０ＭＰａから３００ＭＰａに変えた以外は同じ条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤とを用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過ごと、の各時点において、それぞれの圧縮成形圧の固形製剤の溶出試験における活性成分の溶出率Ｍ120MPai、Ｍ300MPai（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ120MPaiからＭ300MPaiを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大となる値｛｜Ｍ120MPai−Ｍ300MPai｜MAX｝を圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差と定義する。
【００７４】
圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差が７％以下の範囲内で、固形製剤の製造中、又はスケールアップ時における圧縮成形圧の変動や組成及び配合量の変化が生じても活性成分の溶出性の変動が許容できる範囲に留まりやすくなり、また、固形製剤の経時変化によっても活性成分の溶出性の変動が許容できる範囲に留まりやすくなり、活性成分を正確に溶出制御することが可能になる。
【００７５】
有核固形製剤の各層には、上記加工澱粉に加え、親水性高分子助剤を１〜４０重量％含んでいてよい。このような親水性高分子助剤は、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ3であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量が５０００以上の合成または天然のポリマー類であることが好ましい。該親水性高分子助剤が含まれると、多層固形製剤の層内への水の取り込みを促進し溶出制御基剤のゲル化を促進するため、活性成分の溶出性を０次溶出へと制御しやすいため好ましい。水への溶解度は好ましくは０．２ｇ／ｃｍ3以上、特に好ましくは０．４ｍｇ／ｃｍ3以上である。水への溶解度が０．１以上で固形製剤内への水の取り込みが十分となり、活性成分の溶出を０次溶出または多段溶出へ制御しやすくなる。水への溶解度が５．０ｇ／ｃｍ3以下で、溶出制御基剤の吸水量が多くなりすぎず、ゲル密度が粗にならない範囲でゲル化するため、固形製剤の強度が弱くなりすぎにくく、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため浸食が生じにくく溶出速度が適度な範囲に留まりやすい。なお、この親水性高分子助剤を用いる場合は、特定の加工澱粉の含有量は、コア層では０重量％を超えて９８．９重量％以下の任意の値とすればよい。好ましくは５〜９８重量％である。また、外層では、製剤設計に応じて９９％以下であればよい。より好ましくは１０〜９８重量％である。
【００７６】
水への溶解度が０．１〜５．０ｇ／ｃｍ3である親水性高分子助剤としては、親水性で比較的高分子量の合成または天然のポリマー類とするのがよく、具体的には、ポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等を挙げることができ、特に好ましいものとしてポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７７】
有核固形製剤は、上記成分に加え、さらにコーティング顆粒を含有していることが好ましい。ここにいうコーティング顆粒とは、一種以上の活性成分を含有する顆粒にフィルムコーティングを施したものをいう。コーティング顆粒を含むことにより、必要に応じてより複雑で的確な活性成分の溶出パターンを得ることができる。
【００７８】
コーティング顆粒のコーティング剤としては、徐放性コーティング剤、腸溶性コーティング剤等がある。具体的には、セルロース系コーティング剤（例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（例えばオイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、あるいはシェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。
【００７９】
コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される１種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される１種以上を用いることができる。
【００８０】
これらのごときコーティング剤は、有機溶媒に溶解させたあと顆粒にコーティングしても良いし、水に懸濁させたあと顆粒にコーティングしても良い。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン、ベンゼン等から選択される１種以上を用いることもできるし、更に水を含有させて用いることもできる。
【００８１】
また、上記の活性成分を含有する顆粒とは、活性成分の粉粒体や、活性成分に結合剤等を加えて得られる造粒物でも良く、或いは薬効成分を含まない素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒でも良い。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等から選択される１種以上を用いることができる。活性成分を含有する顆粒として好ましくは、コーティング顆粒の強度が強くなり、圧縮成形によるコーティング皮膜の損傷を抑制できる点で、機械的強度の強い素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒を用いるのが良い。商業的に入手可能である機械的強度の強い素顆粒としては、結晶セルロースを構成成分とする核粒子「セルフィア（登録商標）」ＳＣＰ−１００、ＣＰ−２０３、ＣＰ−３０５、ＣＰ−５０７（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。
【００８２】
有核固形製剤は、１製剤あたりの重量が０．２０ｇ以上であることが好ましい。これにより、溶出後期の溶出速度を減少させることなく溶出時間を簡単に延長することが可能となる。これは、固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にあるために、固形製剤の形状を大きくしても活性成分の溶出性には影響を及ぼさないことによる。ちなみに、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の溶出制御基剤を用いて、圧縮方向の膨潤度又は膨潤度比が本発明の範囲にない例では、固形製剤の重量が大きくなると溶出後期の溶出速度が減少してしまうので好ましくない。固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にある場合には、活性成分の溶出性を維持したまま、単純に固形製剤の重量を大きくすることで活性成分の溶出時間を延長ことが可能となる。
【００８３】
ここで、活性成分とは、固形製剤が投与された体内等の周辺環境に対して、化学的または生物学的に望ましい影響を与える成分を言い、例えば、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤等をいう。活性成分は、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状等のいずれの性状でも良いし、粉末、細粒、顆粒等のいずれの形態でも良い。活性成分は、それ単独で使用しても、２種以上を併用しても良い。活性成分としては、溶出制御性に対する要求性能が厳しい医薬品薬効成分とするのが最も好ましい。
【００８４】
医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【００８５】
有核固形製剤は、（ａ）４〜８時間以下のオーダーの短い半減期を持ち、通例の調製物中で投与される時に１日に数回に分けた用量で摂取しなければならない場合、または（ｂ）狭い治療指数を持つ場合、または（ｃ）全胃腸管にわたり十分に吸収される必要がある場合、（ｄ）治療に効果的な用量が比較的少量である場合等の、何れか１つ又は２つ以上の特徴を有する１種以上の医薬品薬効成分を製剤化するために特に有用である。以下に、固形製剤で用いることのできる医薬品薬効成分について例示するが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
鎮痛および抗炎症性薬剤（NSAID、フェンタニール、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン(nabumetone)、パラセタモール、ピロキシカム、トラマドール、セロコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ(rofecoxib)のようなCOX-2インヒビター）；
抗不整脈剤（プロカインアミド、キニジン、ベラパミル）；
【００８７】
抗細菌および抗原生動物剤（アモキシリン、アンピシリン、ベンザチン ペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セフプロジル(cefprozil)、セフロキシム アキセチル(cefuroxime axetil)、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン(doxyxyclin)、エリスロマイシン、フルクロキサシリン(flucloxacillin) ナトリウム、ハロファントリン(halofantrine)、イソニアジド、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリン ナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン(ofloxacin)、オキサシリン、フェノキシメチル-ペニシリン カリウム、ピリメタミン-スルファドキシム、ストレプトマイシン）；
抗凝固剤（ワルファリン）；
【００８８】
抗鬱剤（アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（dothiepin）、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン（reboxetine）、アミネプチン（amineptine）、セレジリン、ジェピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン（milnacipran）、ノルトリプチリン、パロキセチン（paroxetine）、セルトラリン（sertraline)；3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフラン[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン)；
抗糖尿病剤（グリベンクラミド（glibenclamide)、メトホルミン）；
【００８９】
抗癲癇剤（カルマバゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン、レベチラセタム（lavetiracetam）、フェノバルビトン（phenobarbitone）、フェニトイン、プリミドン、チアガビン（tiagabine）、トピラメート（topiramate）、バルプロミド（valpromide）、ビガバトリン）；
抗菌剤（アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール（fluconazole）、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール（itraconazole）、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン（terbinafine）、ボリコナゾール（voriconazole））；
【００９０】
抗ヒスタミン剤（アステミゾール、シンナリジン（cinnarizine）、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン（decarboethoxyloratadine)、フェキソフェナジン（fexofenadine）、フルナリジン、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ノルアステミゾール（norastemizole)、オキサトミド（oxatomide）、プロメタジン、テルフェナジン）；
抗高血圧剤（カプトプリルエナラプリル、ケンタセリン、リジノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル（ramipril)、レセルピン、テラゾシン）；
抗ムスカリン作用剤（硫酸アトロピン、ヒオスシン）；
【００９１】
抗腫瘍剤および代謝拮抗物質（シスプラチン、カルボプラチンのような白金化合物； パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel)のようなタキサン（taxane)； カンプトテシン（camptothecin）、イリノテカン（irinotecan）、トポテカン（topotecan）のようなテカン（tecan）； ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカ アルカロイド； 5-フルオロウラシル、カペシタビン（capecitabine）、ジェムシタビン（gemcitabine）、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン（cladribine）、メトトレキセートのようなヌクレオシド誘導体および葉酸アンタゴニスト； ナイトロジェン マスタード、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（chlorambucil）、クロルメチン（chlormethine）、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン（melphalan）、あるいはニトロソウレア、例えばカルムスチン、ロムスチンのようなアルキル化剤、あるいは他のアルキル化剤、例えばブスルファン、ダルカルバジン、プロカルバジン、チオテパ；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン(idarubicin）、エピルビシン（epirubicin）、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンのような抗生物質； トラスツズマブ（trastuzumab）のようなHER 2抗体； エトポシド、テニポシド（teniposide）のようなポドフィロトキシン誘導体； ファルネシル トランスフェラーゼ インヒビター； ミトザントロンのようなアントラキノン誘導体)；
【００９２】
抗偏頭痛剤（アルニジタン（alniditan)、ナラトリプタン（naratriptan)、スマトリプタン（sumatriptan)）；
抗パーキンソン剤（ブロモクリプチン メシレート（bromocryptine mesylate）レボトバ、セレジリン）；
抗精神性、催眠性および鎮静剤（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、クロルプロマジン（chlorpromazine）クロザピン、ジアゼパム、フルペチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、9-ヒドロキシリスペリドン（hydroxyrisperidone）、ロラゼパム、マザペルチン（mazapertine）、オランザピン（olanzapine）、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム（piracetam）、プロマジン、リスペリドン(risperidone）、セルホテル（selfotel）、セロクエル（seroquel）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン（ziprasidone）、ゾルピデム）；
【００９３】
抗発作剤（ルベルゾール(lubeluzole)、ルベルゾール オキシド(lubeluzole oxide)、リルゾール(riluzole)、アプチガネル（aptiganel）、エリプロジル（eliprodil）、レマセミド（remacemide)）；
鎮咳剤（デキストロメトルファン、レボドロプロピジン（laevodropropizine））；
抗ウイルス剤（アシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド（loviride）、チビラピン（tivirapine）、ジドブジン、ラミブジン（lamivudine）、ジドブジン＋ラミブジン、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavir）、ロピナビル（lopinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ネビラピン（nevirapine）、エファビレンズ（efavirenz）、デラビルジン（delavirdine）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、リトナビル（ritonavir）、サキナビル（saquinavir）、アデホビル（adefovir）、ヒドロキシウレア）；
【００９４】
ベータ-アドレナリン作用性受容体剤（アテノロール、カルベディロール、メトプロロール、ネビボロール（nebivolol)、プロパノルオール）；
心変力性剤（アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノン）；
コルチコステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソニド（budesonide）、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）；
殺菌剤（クロルヘキシジン）；
利尿剤（アセタゾラミド、フルセミド（frusemide）、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド）；
酵素；
【００９５】
精油（アネトール、アニス油、キャラウェイ、カルダモン、カシア油、シネオール、シナモン油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化（dementholised)ミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、からし油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）；
胃腸薬（シメチジン、シサプリド（cisapride）、クレボプリド（clebopride）、ジフェノキシラート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール（lansoprazole）、ロペルアミド（loperamide）、ロペルアミド オキシド（loperamide oxide）、メサラジン（mesalazine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、モサプリド（mosapride）、ニザチジン、ノルシスアプリド（norcisapride）、オルサラジン（olsalazine）、オメプラゾール、パントプラゾール（pantoprazole)、ペルプラゾール（perprazole）、プルカロプリド（prucalopride)、ラベプラゾール（rabeprazole)、ラニチジン、リドグレル（ridogrel)、スルファサラジン（suphasalazine））；
【００９６】
止血剤（アミノカプロン酸）；
脂質調節剤（アトルバスチン（atorvastine)、セバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチン）；
局所麻酔剤（ベンゾカイン、リグノカイン（lignocaine)）；
オピオイド鎮痛剤（ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモルアミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルフィネ）；
副交感神経作用性および抗痴呆剤（AIT-082、エプタスチグミン(eptastigmine)、ガランタミン、メトリホナート、ミラメリン（milameline)、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、サブコメリン（sabcomeline）、タルサクリジン（talsaclidine）、キサノメリン（xanomeline）、メマンチン（memantine）、ラザベミド（lazabemide））；
【００９７】
ペプチドおよびタンパク質（抗体、ベカルプレルミン（becaplermine)、シクロスポリン、エリスロポエチン、免疫グロブリン、インスリン）；
性ホルモン（卵胞ホルモン：抱合卵胞ホルモン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲステロン；酢酸クロマジン、酢酸シプロテン、17-デアセチル ノルゲスチメート(deacetyl norgestimate）、デソゲストレル（desogestrel）、ジエノゲスト（dienogest）、ジドロゲステロン、エチノジオール（ethynodiol) ジアセテート、ゲストデン(gestodene)、3-ケト デソゲストレル（keto desogestrel）、レボノルゲストレル（levonorgestrel）、リネストレノール、酢酸メトキシプロゲステロン、メゲステロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート（norgestimate)、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン（norgestrienone）、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール）；
【００９８】
刺激剤（シルデナフィル（sildenafil））；
血管拡張剤（アムロジピン、ブフロメジル（buflomedil)、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、イソソルビドジニトレート、リドフラジン、モルシドミン（molsidomine）、ニサルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン（oxpentifylline）、三硝酸ペンタエリスリトール）；
上記の物質のN-オキシド、上記の物質の医薬的に許容され得る酸または塩基付加塩、および上記の物質の立体化学異性体。
【００９９】
有核固形製剤には、活性成分の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を含有することも自由である。また他の成分は希釈剤として使用することも自由である。
【０１００】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース（例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セオラス（登録商標、以下同じ）」ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０１Ｌ、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０１Ｚ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ−Ｍ０６、Ｍ１５、Ｍ２５、ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２等）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられことができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。
【０１０１】
結合剤として使用できる結晶セルロースとしては、圧縮成形性に優れるものが好ましい。圧縮成形性に優れる結晶セルロースを使用することにより、低打圧で打錠できるため打圧で失活する活性成分の活性維持が可能であり、顆粒含有錠にすることができ、少量添加で硬度を付与できる。そのため、嵩高い活性成分の錠剤化や多種類の活性成分を含む薬剤の錠剤化が可能である。従って、場合によっては小型化でき、液状成分の担持性に優れ、打錠障害を抑制できる等の利点がある。商業的に入手可能である圧縮成形性に優れる結晶セルロースとしては、「セオラス」ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。
【０１０２】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０３】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類を挙げることができる。それを単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０４】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０５】
ここで、水への溶解度が０．０００１〜１００ｍｇ／ｃｍ3の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。
【０１０６】
また、水への溶解度が１００〜１０００００ｍｇ／ｃｍ3の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。
【０１０７】
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０８】
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１０９】
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１１０】
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【０１１１】
本発明の有核固形製剤は、医薬品分野で通常行われる有核固形製剤の製造法を用いて製造することができる。例えば、プレスコート法またはドライコート法と呼ばれる圧縮成形法が挙げられ、予め圧縮成形されたコア層の上に外層を圧縮被膜する方法などを用いることができる。有核固形製剤を構成する活性成分や溶出制御基剤は、必要に応じて圧縮成形する前に造粒することも可能である。溶出制御製剤は活性成分と一緒に造粒しても良く、また顆粒に後から加えても良く、その両方を用いることも可能である。水溶性の結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）を用いて造粒を行っても良く、或いは、常温で固体であるが４０℃以上で液体となる、例えばカルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ポリグリセリンなどの脂溶性の物質や、ポリエチレングリコール６０００等の親水性高分子等を利用する溶融造粒法を用いることもできる。圧縮被膜層は、通常の有核打錠機或いは圧縮打錠機を用いて、通常の条件で容易に調製することが可能である。
【０１１２】
また、本発明の効果を損なわない限り、有核固形製剤それ自体に、活性成分の溶出性の制御や味のマスキングや防湿等の目的でコーティングが施されていても良い。コーティング剤としては例えばセルロース系コーティング剤（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（オイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、シェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。コーティング剤は有機溶媒に溶解しても、水に懸濁させて用いてもよい。
【実施例】
【０１１３】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各試験法、及び物性の測定方法は以下の通りである。
（１）溶出試験 回転バスケット法
【０１１４】
溶出試験（回転バスケット法）は、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４、以下、「第２液」と略すことがある）、或いは、Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．０ｍＭ、以下、「Ｍｃ液」と略すことがある）を用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で行う。なお、各試験液にはα−アミラーゼ製剤（組成：α−アミラーゼ／炭酸カルシウム／コーンスターチ＝５／５／９０、ＡＤ「アマノ」１、アマノエンザイム株式会社）を９０ｍｇ加え、α−アミラーゼ含有量を５μｇ／ｃｍ3とする。
（２）溶出試験 パドル法
【０１１５】
溶出試験（パドル法）は、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第二法（パドル法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用い、試験液９００ｃｍ3、パドル回転数２００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で行う。なお、試験液にはα−アミラーゼ製剤（組成：α−アミラーゼ／炭酸カルシウム／コーンスターチ＝５／５／９０、ＡＤ「アマノ」１、アマノエンザイム株式会社）を９０ｍｇ加え、α−アミラーゼ含有量を５μｇ／ｃｍ3とする。
（３）固形製剤の圧縮方向の膨潤度
【０１１６】
処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。
【０１１７】
１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3の量となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過時、の各時点に固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさを計測してＭａｉ（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。ＭａｉをＭａ０で除して各時点における圧縮方向への膨潤度Ｍａｉ／Ｍａ０を求め、その中で最大値（Ｍａｉ／Ｍａ０）ｍａｘを固形製剤の圧縮方向の膨潤度として求める。
（４）膨潤度比
【０１１８】
処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。
【０１１９】
第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3の量となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間に固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさと、圧縮方向に垂直の方向の大きさを計測し、それぞれＭａｉ、Ｍｂｉ（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。ＭａｉをＭａ０で除した各時間における圧縮方向への膨潤度Ｍａｉ／Ｍａ０、及び、ＭｂｉをＭｂ０で除した各時間における圧縮方向に垂直への膨潤度Ｍｂｉ／Ｍｂ０を求める。圧縮方向への膨潤度を圧縮方向に垂直への膨潤度で除して、各時間における膨潤度の比率（Ｍａｉ／Ｍａ０）／（Ｍｂｉ／Ｍｂ０）を求め、その中で最大値（（Ｍａｉ／Ｍａ０）／（Ｍｂｉ／Ｍｂ０））ＭＡＸを膨潤度比として求める。
（５）イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差
【０１２０】
処方粉末０．１８ｇを、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。
【０１２１】
第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、アセトアミノフェンを活性成分に用い、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、とＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭ）にそれぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した各溶媒を試験液に用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で、それぞれの試験液を用いた溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎、の各時点に、それぞれの試験液におけるアセトアミノフェンの溶出率であるＭ２液ｉとＭｍｃ液ｉ（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ２液ｉからＭｍｃ液ｉを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大値｜Ｍ２液ｉ−Ｍｍｃ液ｉ｜ＭＡＸをイオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として求める。
（６）圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差
【０１２２】
処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ及び３００ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。
【０１２３】
第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎、の各時点に、圧縮成形圧の異なる錠剤それぞれについて活性成分の溶出率であるＭ１２０ＭＰａｉとＭ３００ＭＰａｉ（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ１２０ＭＰａｉからＭ３００ＭＰａｉを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大値｜Ｍ１２０ＭＰａｉ−Ｍ３００ＭＰａｉ｜ＭＡＸを圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差として求める。
（７）粒度分布 ３２μｍより小さい粒子数
【０１２４】
ＪＩＳ篩の目開き３２μｍを利用し、測定試料５ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過する測定試料の重量百分率より求める。
（８）粒度分布 ７５μｍより小さい粒子数
【０１２５】
ＪＩＳ篩の目開き７５μｍを利用し、測定試料１０ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過する測定試料の重量百分率より求める。
（９）粒度分布 平均粒径（μｍ）
【０１２６】
ＪＩＳ篩目開き５００μｍ、３００μｍ、２５０μｍ、２１２μｍ、１５０μｍ篩を用い、測定試料２０ｇを１５分間ロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）で篩分する。次に、１５０μｍ篩を篩過した測定試料５ｇを、ＪＩＳ篩目開き７５μｍを用い、５分間エアージェットシーブで篩分する。更に、１５０μｍ篩を篩過した測定試料５ｇを、ＪＩＳ篩目開き３２μｍを用い、５分間エアージェットシーブで篩分する。各篩の篩上重量百分率［％］を求め、累積重量百分率が５０％の時の粒子径として求める。
（１０）安息角（°）
【０１２７】
杉原式安息角測定器（薬剤学２７、ｐ．２６０、１９６５年）を使用して求める。
（１１）見かけ比重（ｇ／ｃｍ3）
【０１２８】
スコットボリュームメーター（筒井理化学機器株式会社）を用いて測定する。粉体試料を定量フィーダーを用いて２−３分かけて測定容器内に粉体があふれるまで流下させる。次いで容器の上部に堆積した過剰量の粉体をすり落とし、また、容器の側面に付着した試料を除去する。その後、容器に疎充填された粉体重量を量る。測定容器の容積を容器に疎充填された粉体重量で除した値を見かけ比重とする。
（１２）保水量
【０１２９】
乾燥した加工澱粉Ｗ０（ｇ）（約１ｇ）を、約１５ｃｍ3の２０℃±５℃の純水が入った５０ｃｍ3遠沈管へ少しずつ入れ、かき混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。５０ｃｍ3沈降管の７割程度になるよう２０℃±５℃の純水を追加して遠心分離（２０００Ｇ、１０分）する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量Ｗ（ｇ）（澱粉＋澱粉が保持する純水量）から下式（２）により保水量を求める。
保水量（％）＝１００×（Ｗ−Ｗ０）／Ｗ０・・・・（２）
（１３）崩壊時間（ｈｒ）
【０１３０】
処方粉末０．２ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第１４改正日本薬局方に記載の第２液（ｐＨ６．８）であり、崩壊試験は第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。
（１４）ゲル押込み荷重（ｇ）
【０１３１】
処方粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とする。５個の平均値で算出する。
（１５）水溶性成分量（％）
【０１３２】
加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ3を５０ｃｍ3の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ3を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して乾燥重量（ｇ）を測定する。また、澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して絶乾重量（ｇ）を測定する。これらの測定値及び下式（３）により求めた値を水溶性成分量と定義する。
水溶性成分（％）＝（乾燥重量×１００÷３０）÷絶乾重量×１００ （３）
（１６）加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）
【０１３３】
加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ3の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ3とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積Ｖ（ｃｍ3）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）を測定し、下式（４）より算出する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）＝Ｖ／加工澱粉の乾燥重量・・・・・（４）
（１７）加温保存条件下のゲル押込み荷重（ｇ）
【０１３４】
加工澱粉０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時に最初にピークを与える値と定義して求める。５個の平均値で算出する。
（１８）初期の溶出速度と後期の溶出速度の比
【０１３５】
処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ及び３００ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製し、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液と、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭのもの。）とに、それぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒の、いずれか一方を試験液として用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。
【０１３６】
試験開始後３０分経過時及び活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータから活性成分がそれぞれ２０、４０、７０、９０％溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を２０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が２０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率２０％に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を４０％、７０％、９０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ４０％、７０％、９０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率４０％、７０％、９０％に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基づいて、初期の溶出速度：Ｍ20-40%と後期の溶出速度：Ｍ20-40%を求め、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比（Ｍ20-40%／Ｍ20-40%）を求める。
［比較製造例１］
【０１３７】
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）させ、３Ｌ容器の滞留管（１００℃）を連続的に通過した後噴霧乾燥して加工澱粉Ｃを得た。加工澱粉Ｃの基礎物性を表２に示した（特許文献１３の実施例６に相当）。また、加工澱粉Ｃを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０〜３２μｍの粒度毎に分画し、加工澱粉Ｃの膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図３〜６に示した。
［実施例１］
【０１３８】
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）し、噴霧乾燥した後、分級機を内蔵したピン型ミルを用いて粉砕・分級処理を行い加工澱粉Ａを得た。加工澱粉Ａの基礎物性を表２に示した。また、加工澱粉Ａを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０−３２μｍの粒度毎に分画し、加工澱粉全体と各分画の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図１〜２に示した。
【０１３９】
得られた加工澱粉Ａと、結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）と、活性成分としてのアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、６０／２０／１０／１０の重量比となるように混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２０ｇのコア層を得た。１０該コア層に、加工澱粉Ａと結晶セルロースとポリエチレングリコールとアセトアミノフェンを５０／２０／２０／の重量比となるように混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１４０】
また、圧縮圧力を１２０ＭＰａから３００ＭＰａに代えた以外は同様にして、やはり直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１４１】
１２０ＭＰａの圧縮成形圧で得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、またはＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０）を用い、何れの溶液にもα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。また、３００ＭＰａの圧縮成形圧で得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液を用い、α−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、溶出試験を行った。
【０１４２】
有核固形製剤の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図７に、イオン強度による溶出率の差、及び圧縮成形力による溶出率の差、０次溶出の指標としての初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。また、比較例１の溶出試験の結果も合わせて図７に示した。
【０１４３】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用いて作製した有核固形製剤は、圧縮方向の膨潤度、膨潤度比ともに適正範囲であり、試験液のイオン強度や圧縮成形圧に依存することなく安定して０次溶出を示した。また、後述の有核ではない比較例１の錠剤に比べて溶出初期の活性成分の溶出を抑えることができ、より直線的な０次溶出を示した。
［比較例１］
【０１４４】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を６０／２０／１０／１０の重量比となるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの無核で均一な錠剤を得た。得られた錠剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用い、α−アミラーゼを５μｍ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。錠剤の膨潤度を表３に示した。また、溶出試験の結果を実施例１の結果と合わせて図７に示した。
［比較例２］
【０１４５】
バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１１５℃）させた後、噴霧乾燥して加工澱粉Ｂを得た（特許文献１３の実施例５に相当）。加工澱粉Ｂの基礎物性を表２に示した。
【０１４６】
次に、加工澱粉Ａを加工澱粉Ｂとする以外は実施例１と同様の方法で有核錠を作製し、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図８に、異なる試験液間のイオン強度による溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の圧縮成型力による溶出率の差、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。
【０１４７】
加工澱粉Ｂを溶出制御剤に用いて作製した有核錠は、膨潤度比が大きく、圧縮成形圧が１２０ＭＰａの条件では層間分離が生じてしまい、活性成分の溶出量が６時間以後増加してしまった。
［比較例３］
【０１４８】
加工澱粉Ａの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業株式会社製）を用いる以外は実施例１と同様の方法で有核錠を作製し、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図９に、異なる試験液間の溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。
【０１４９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶出制御基剤に用いて作製した有核錠は、高イオン強度条件（イオン強度０．１４）では試験開始後間もなく錠剤が崩壊してしまい、活性成分の全量が溶出してしまった。
［比較例４］
【０１５０】
加工澱粉Ａの代わりにオイドラギットＲＳＰＯ（デグサ社製）を用いた以外は実施例１と同様の方法で有核錠を作製し、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１０に、異なる試験液間の溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。
【０１５１】
オイドラギットＲＳＰＯを溶出制御基剤に用いて作製した有核錠剤（外層は活性成分を含まないバリア層）は、圧縮成形圧に依存し溶出速度が変動してしまった。
［実施例２］
【０１５２】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を３０／１５／４５／１０の重量比となるように混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２０ｇのコア層を得た。比該コア層に、加工澱粉Ａと結晶セルロースとポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェンを６０／２０／１０／１０の重量となるように混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１５３】
得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｍ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核固形製剤の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を溶出制御性とすることにより、溶出後期に溶出速度が大きくなる多段溶出性を示した。
［実施例３］
【０１５４】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を２０／２５／４５／１０の重量比となるように混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２０ｇのコア層を得た。該コア層に、加工澱粉Ａを前述の静圧プレスを用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１５５】
得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核固形製剤の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。
【０１５６】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。
［実施例４］
【０１５７】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を６０／２０／１０／１０の重量比となるように混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２０ｇのコア層を得た。該コア層に、加工澱粉Ａを前述の静圧プレスを用いて１２０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．５０ｇの有核固形製剤を得た。
【０１５８】
得られた有核固形製剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、回転バスケット法（１００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行った。有核固形製剤の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。
【０１５９】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を溶出制御性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が緩やかに溶出する時限溶出を示した。
[実施例５]
【０１６０】
結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、直打用乳糖（スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、クロスカルメロースナトリウム（「キッコレート」ＮＤ−２ＨＳ）と、アセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを２０／６９／１／１０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇのコア層を得た。
【０１６１】
該コア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを８０／２０／２０の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ａを得た。
【０１６２】
同様に、外層処方粉末に加工澱粉Ａと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを８０／２０／１０、および８０／２０／５の重量比で均一に混合した粉末を用い、クロスカルメロース配合量の異なる有核錠Ｂ、および有核錠Ｃを得た。
得られた有核錠Ａ〜Ｃと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１２に示した。
【０１６３】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉Ａおよびカルメロースナトリウムの配合比率を変えることでラグタイム２、６、１０時間の時限溶出となった。
[実施例６]
【０１６４】
実勢例５と同様の方法で得たコア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００（商品名）、三洋化成工業株式会社製）とを８０／２０／７の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ｄを得た。
【０１６５】
同様に、外層処方粉末に加工澱粉Ａと結晶セルロースとポリエチレングリコールとを８０／２０／０．５の重量比で均一に混合した粉末を用い、ポリエチレングリコール配合量の異なる有核錠Ｅを得た。
【０１６６】
得られた有核錠Ｄ、Ｅと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１３に示した。
【０１６７】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉Ａおよびポリエチレングリコールの配合比率を変えることでラグタイム２、７時間の時限溶出となった。
[実施例７]
【０１６８】
実勢例５と同様の方法で得たコア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とを７５／２５の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ｆを得た。
【０１６９】
同様に、外層処方粉末に加工澱粉Ａと結晶セルロースとを７０／３０、６０／４０、および５０／５０の重量比で均一に混合した粉末を用い、加工澱粉Ａの配合量の異なる有核錠Ｇ〜Ｉを得た。
【０１７０】
得られた有核錠Ｆ〜Ｉと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１４に示した。
【０１７１】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を速放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が急激に溶出する時限溶出を示した。また、外層処方中の加工澱粉Ａの配合比率を変えることでラグタイム２、４、９、１２時間の時限溶出となった。
[実施例８]
【０１７２】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと、結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、直打用乳糖（スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００（商品名）、三洋化成工業株式会社製）と、アセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、４５／１０／１５／１０／２０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．６ｃｍ、重量０．０８ｇのコア層を得た。
【０１７３】
該コア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロースとソルビトール（ソルビトールＳＰ、日研化学株式会社製）とクロスカルメロースナトリウムと、アセトアミノフェンとを、５５／２４／１０／６／５の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径９．０ｍｍ、重量０．３２ｇの有核錠Ｊを得た。
【０１７４】
得られた有核錠Ｊと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１５に示した。
【０１７５】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層と外層ともに加工澱粉Ａと活性成分を含み、加工澱粉Ａおよび活性成分の配合量を調整することにより、溶出後期に溶出速度が大きくなる２段階の溶出性を示した。
[実施例９]
【０１７６】
実施例１で得られた加工澱粉Ａと、結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、直打用乳糖（スーパータブ、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００（商品名）、三洋化成工業株式会社製）と、アセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、５５／１０／２０／１０／１０の重量比になるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇのコア層を得た。
【０１７７】
該コア層に、加工澱粉Ａと結晶セルロースとクロスカルメロールナトリウムとを８０／２０／１０の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ｋを得た。
【０１７８】
得られた有核錠Ｋと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１６に示した。
【０１７９】
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を徐放性、外層を活性成分を含まないバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が徐放する時限溶出を示した。
[実施例１０]
【０１８０】
実施例１と同様にして得られたコア層に、実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とソルビトール（ソルビトールＳＰ、日研化学株式会社製）とを８０／２０／１０の重量比になるように均一に混合した外層処方粉末を前述の静圧プレスを用いて２４０ＭＰａの圧力で圧縮被膜し、直径１１．３ｍｍ、重量０．６０ｇの有核錠Ｌを得た。
【０１８１】
得られた有核錠Ｌと、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用い、パドル法（２００ｒｐｍ）の条件で溶出試験を行い、アセトアミノフェンの溶出パターンを測定した。測定結果を図１７に示した。
加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、コア層を徐放性、外層を活性成分の透過性を有するバリア層とすることにより、ラグタイムの後に活性成分が徐放する時限溶出を示した。
【０１８２】
【表１】
【０１８３】
【表２】
【０１８４】
【表３】
【０１８５】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【０１８６】
【図１】加工澱粉Ａ（０−３２μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図２】加工澱粉Ａ（３２−７５μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図３】加工澱粉Ｃ（０−３２μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図４】加工澱粉Ｃ（３２−７５μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図５】加工澱粉Ｃ（７５−１５０μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図６】加工澱粉Ｃ（１５０μｍ−５００μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。
【図７】実施例１及び比較例１の溶出試験結果を示したグラフである。
【図８】比較例２の溶出試験結果を示したグラフである。
【図９】比較例３の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１０】比較例４の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１１】実施例２〜４の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１２】実施例５の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１３】実施例６の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１４】実施例７の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１５】実施例８の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１６】実施例９の溶出試験結果を示したグラフである。
【図１７】実施例１０の溶出試験結果を示したグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア層と、前記コア層を被覆する外層とを有する有核固形製剤であって、前記コア層は、１種以上の活性成分を含有し、前記外層は、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉を含有するものであり、さらに前記活性成分の溶出制御性を有することを特徴とする有核固形製剤。
【請求項２】
前記の溶出制御性は、０次溶出であることを特徴とする請求項１に記載の有核固形製剤。
【請求項３】
前記の溶出制御性は、多段溶出であることを特徴とする請求項１に記載の有核固形製剤
【請求項４】
前記の溶出制御性は、時限溶出であることを特徴とする請求項１に記載の有核固形製剤。
【請求項５】
前記加工澱粉が、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項６】
前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下である、請求項１〜５に有核固形製剤。
【請求項７】
前記加工澱粉が、安息角が４５°以下であり、かつ見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下である、請求項１〜６のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項８】
前記コア層が、前記加工澱粉を含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項９】
圧縮方向の膨潤度が１．０〜２．０で、膨潤度比が０．５〜１．５で、イオン強度による溶出率の差が７％以下で、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１０】
前記１種以上の活性成分が医薬品薬効成分であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１１】
前記外層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜１００重量％であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１２】
前記コア層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜９９．９重量％であることを特徴とする請求項８〜１２のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１３】
前記コア層は、さらに、水への溶解度が２０℃において０．１ｇ／ｃｍ3以上５．０ｇ／ｃｍ3以下であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を含有することを特徴とする請求項１２に記載の有核固形製剤。
【請求項１４】
さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１５】
さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１６】
重量が０．２０ｇよりも大きいこと特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１】
コア層と、前記コア層を被覆する外層とを有する有核固形製剤であって、前記コア層は、１種以上の活性成分を含有し、前記外層は、保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉を含有するものであり、さらに前記活性成分の溶出制御性を有することを特徴とする有核固形製剤。
【請求項２】
前記の溶出制御性は、０次溶出であることを特徴とする請求項１に記載の有核固形製剤。
【請求項３】
前記の溶出制御性は、多段溶出であることを特徴とする請求項１に記載の有核固形製剤
【請求項４】
前記の溶出制御性は、時限溶出であることを特徴とする請求項１に記載の有核固形製剤。
【請求項５】
前記加工澱粉が、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項６】
前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下である、請求項１〜５に有核固形製剤。
【請求項７】
前記加工澱粉が、安息角が４５°以下であり、かつ見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下である、請求項１〜６のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項８】
前記コア層が、前記加工澱粉を含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項９】
圧縮方向の膨潤度が１．０〜２．０で、膨潤度比が０．５〜１．５で、イオン強度による溶出率の差が７％以下で、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１０】
前記１種以上の活性成分が医薬品薬効成分であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１１】
前記外層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜１００重量％であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１２】
前記コア層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜９９．９重量％であることを特徴とする請求項８〜１２のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１３】
前記コア層は、さらに、水への溶解度が２０℃において０．１ｇ／ｃｍ3以上５．０ｇ／ｃｍ3以下であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を含有することを特徴とする請求項１２に記載の有核固形製剤。
【請求項１４】
さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の有核固形製剤。
【請求項１５】
さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１６】
重量が０．２０ｇよりも大きいこと特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の有核固形製剤。
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００７−１５３８８５（Ｐ２００７−１５３８８５Ａ）
【公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３０７１９３（Ｐ２００６−３０７１９３）
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【出願人】（３０３０４６３１４）旭化成ケミカルズ株式会社 (2,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１３日（２００６．１１．１３）
【出願人】（３０３０４６３１４）旭化成ケミカルズ株式会社 (2,513)
【Ｆターム（参考）】
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