活性薬剤構成要素および活性薬剤層の遠位に逆作用薬剤構成要素を含んでなる不正使用防止機能付き経皮的剤形
本発明は、皮膚接触面を有する活性薬剤構成要素、逆作用薬剤構成要素、およびバリアを含んでなる経皮的剤形を含んでなる。剤形は、活性薬剤構成要素の近位と遠位表面との間を通過する少なくとも１つの溝を含んでなる。バリアは、活性薬剤構成要素と逆作用薬剤構成要素との間に挿入される。一態様では、バリアは選択される溶剤に対して浸透性であり、前記溶剤不在下において活性および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性である。別の態様では、バリアは不連続で活性および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性であり、剤形は皮膚接触面と逆作用薬剤構成要素との間を通過する少なくとも１つの溝を含んでなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドなどの活性医薬品を含有する剤形の不正使用、濫用、誤用または流用を防止または思いとどまらせるのに有用な経皮的剤形に関する。本発明はまた、患者をこのような剤形で処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮的薬剤送達は、医薬品を投与するための周知の方法である。麻薬およびその他の精神活性薬などの特定の医薬品の濫用または誤用の可能性についてもまたよく知られている。したがって濫用または誤用の可能性がある物質を含有する経皮的剤形の不正使用、濫用、誤用または流用を防止するまたは思いとどまらせることが望ましい。経皮的剤形は、経皮的に薬剤を送達することが意図されるが、経口、バッカル、および静脈内をはじめとする、その他の様式によるこのような投薬の濫用が起こり得る。
【０００３】
濫用可能物質を濫用可能物質の拮抗薬と組み合わせる方法が、これまでに提案されている。リー（Ｌｅｅ）らの米国特許第５，２３６，７１４号明細書は、濫用可能物質と、濫用可能物質の薬理効果を実質的に無効にするのに十分な量の濫用可能物質の拮抗薬とを組み合わせた混合物を含んでなり、皮膚または粘膜への局所的投与に適合された組成物について述べる。グランガー（Ｇｒａｎｇｅｒ）らの米国特許第５，１４９，５３８号明細書は、皮膚浸透性オピオイド、摂取または溶剤浸漬時に放出性のオピオイド拮抗薬、およびオピオイドと拮抗薬を隔てる不浸透性バリアの手段を含んでなる誤用抵抗性剤形について述べる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では本発明は、ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素、およびバリアを含んでなる、経皮的剤形を含んでなる。活性薬剤構成要素は、近位の皮膚接触面、遠位表面、および近位と遠位表面との間を通過する少なくとも１つの溝を有する。バリアは活性薬剤構成要素の遠位表面と逆作用薬剤構成要素との間に挿入される。さらにバリアは、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に対して浸透性であり、バリアは前記溶剤不在下で、活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性である。
【０００５】
別の態様では本発明は、ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素、および不連続バリアを含んでなる経皮的剤形を含んでなる。活性薬剤構成要素は近位の皮膚接触面、遠位表面、および近位と遠位表面との間を通過する少なくとも１つの溝を有する。バリアは活性薬剤構成要素の遠位表面と逆作用薬剤構成要素との間に挿入される。さらにバリアは活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性である。剤形は皮膚接触面と逆作用薬剤構成要素との間を通過する少なくとも１つの溝を含んでなる。
【０００６】
本発明の目的は、剤形からの活性薬剤の抽出を通じた濫用または誤用に対して抵抗性の経皮的剤形を提供することである。このような抽出は、例えば溶剤中への剤形の完全な浸漬によって、活性薬剤構成要素からの活性薬剤の表面抽出によって、または剤形を唾液などの体液と接触させることで実施されても良い。
【０００７】
上記の本発明の要約は、本発明の開示される各実施態様または全ての具現について述べることを意図しない。以下の図面および詳細な説明が、例証的な実施態様をより詳しく例証する。
【０００８】
添付図を参照して、ここで本発明の好ましい実施態様についてより詳しく述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
図１ａおよび１ｂに示す一実施態様では本発明は、皮膚接触ポリマー材料１１５および活性薬剤を含んでなる活性薬剤含有構成要素１１０（「活性薬剤構成要素」）、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤含有構成要素１６０（「逆作用薬剤構成要素」）、およびバリア１５０を含んでなる経皮的剤形１００を含んでなる。活性薬剤構成要素は、近位の皮膚接触面１２０、近位表面に対向する、すなわち反対側のまたは対置する遠位表面１３０、および近位と遠位表面との間を通過する溝１４０を有する。活性薬剤構成要素の遠位表面１３０と逆作用薬剤構成要素１６０との間に配置されたバリア１５０は、活性薬剤構成要素の遠位表面１３０および逆作用薬剤構成要素１６０に隣り合う層として存在する。バッキング１７０は、剤形１００の外面１９０を提供する位置で、逆作用薬剤構成要素１６０と隣接し隣り合って配置される。
【００１０】
図１ａおよび１ｂに示すように、活性薬剤構成要素１１０は、皮膚接触ポリマー材料および活性薬剤を含んでなる複数の活性薬剤ストリップ１１５を含んでなり、活性薬剤ストリップは隔てられてストリップと隣接する溝１４０を画定する。この実施態様では溝１４０は空気で充填される。一実施態様では活性薬剤ストリップ１１５の幅は好ましくは０．１ｃｍを超え、より好ましくは０．２ｃｍを超え、最も好ましくは０．４ｃｍを超える。別の実施態様では活性薬剤ストリップの幅は、好ましくは２．０ｃｍ未満、より好ましくは１．０ｃｍ未満、最も好ましくは０．６ｃｍ未満である。
【００１１】
別の態様では図２ａおよび２ｂに示すように、活性薬剤構成要素１１０は、空気で充填される中央溝１４０を画定するように構成される、皮膚接触ポリマー材料１１５および活性薬剤を含んでなる環状ディスクからなる。
【００１２】
さらに別の態様では図３ａおよび３ｂに示すように、活性薬剤構成要素１１０は、複数の円柱状空気溝１４０を画定するように構成されるポリマーディスクを含んでなる。一実施態様では円柱状空気溝１４０の直径は好ましくは０．０１５ｃｍを超え、より好ましくは０．０５ｃｍを超え、最も好ましくは０．１ｃｍを超える。別の実施態様では、円柱状空気溝１４０の直径は好ましくは１．０ｃｍ未満、より好ましくは０．５ｃｍ未満、最も好ましくは０．２ｃｍ未満である。
【００１３】
これらの各態様では、溝１４０の総表面積は皮膚接触面１２０の総表面積の好ましくは０．５％を超え、より好ましくは１％を超え、最も好ましくは２％を超える。溝１４０の総表面積は皮膚接触面１２０の総表面積の好ましくは４０％未満、より好ましくは２０％未満、最も好ましくは１０％未満である。
【００１４】
上でいくつかの具体的な形状について述べたが、溝は例えば方形、菱形、または楕円などのあらゆる形状であっても良いものと理解される。溝はまた相互連結して、活性薬剤構成要素中に皮膚接触ポリマー材料の島または半島を残しても良い。
【００１５】
活性薬剤構成要素は、皮膚接触ポリマー材料および活性薬剤を含んでなる。活性薬剤は好ましくは皮膚接触ポリマー材料全体に均質に分散し、より好ましくは皮膚接触ポリマー材料中に溶解している。近位の皮膚接触面は、皮膚表面の少なくとも一部と密接に接触するように、皮膚表面に載せた際に十分に順応性であるべきである。一態様では実質的に全ての皮膚接触ポリマー材料は、皮膚接触面において皮膚表面と密接に接触する。一実施態様では活性薬剤構成要素は、好ましくは１０μｍ以上、より好ましくは２０μｍ以上、最も好ましくは５０μｍ以上の厚さを有する。別の実施態様では皮膚接触層は、好ましくは２５０μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以下、最も好ましくは１５０μｍ以下の厚さを有する。
【００１６】
皮膚接触ポリマー材料は、好ましくはアクリレートと、天然ゴムと、ポリイソブチレン、ポリイソプレンなどの合成ゴムと、スチレンブロック共重合体と、ポリビニルエーテルと、シリコーンポリマーと、ポリウレタンと、ポリウレタン−尿素よりなる群から選択されるポリマーであるポリマーを含んでなる。ポリマーは単独で、または組み合わせで存在できる。皮膚接触ポリマー材料は、任意に例えば浸透促進剤、粘着付与剤、可塑剤、抗酸化剤、着色剤、結晶化阻害剤などのその他の添加剤を含有しても良い。
【００１７】
一態様では、皮膚接触ポリマー材料は感圧接着剤を含んでなっても良い。本発明の剤形中で使用するのに好ましい感圧接着剤としては、アクリレート、ポリイソブチレン、シリコーンポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。有用なポリイソブチレン感圧接着剤の例は、ヴェンカテーシュワラン（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈｗａｒａｎ）らに付与された米国特許５，９８５，３１７第号明細書で述べられている。有用なアクリレートおよびシリコーンポリマー感圧接着剤、およびそれらの混合物の例については、ミランダ（Ｍｉｒａｎｄａ）に付与された米国特許第５，４７４，７８３号明細書で述べられている。
【００１８】
アクリレートポリマーおよび共重合体が、特に好ましい感圧接着剤である。アクリレート共重合体中で使用するのに適したモノマーの例としては、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ブチル、エチル、メチル、およびジメチルヘキシルなどのアルキルアクリレート、そしてラウリル、イソデシル、およびトリデシルなどのアルキルメタクリレートが挙げられる。またカルボン酸、ヒドロキシ、アミド、およびアミノなどの官能基を含有するモノマーをアクリレート共重合体中に組み込んでも良い。官能基を含有する適切なモノマーの例としては、アクリル酸と、ヒドロキシアルキル基中に２〜４個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルアクリレートと、アクリルアミドと、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと、酢酸ビニルと、アルコキシエチルアクリレートとが挙げられる。
【００１９】
アクリレート共重合体は、任意にその他のモノマーと共重合性の実質的に直鎖のマクロモノマーをさらに含んでなっても良い。適切なマクロモノマーとしては、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリル共重合体、ポリエーテル、およびポリスチレンマクロモノマーが挙げられる。有用なマクロモノマーの例とそれらの調製については、クランペ（Ｋｒａｍｐｅ）らに付与された米国特許第４，６９３，７７６号明細書で述べられている。
【００２０】
本発明の活性薬剤は、濫用されることができるあらゆる薬剤物質であっても良い。多くの薬剤は濫用の可能性を有し、例えばモルヒネ、フェンタニル、メペリジン、コデイン、スフェンタニル、およびオキシコドンなどの麻薬、アンフェタミン、メタンフェタミン、およびメチルフェニデートなどの覚醒剤、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）などのメトキシ置換されたアンフェタミン、およびジアゼパム、オキサゼパム、およびロラゼパムなどのベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２１】
活性薬剤または薬物は、組成物が治療する病状に対する治療的有効量を送達するような量で存在する。この量は、使用される薬剤タイプ、治療する病状、組成物が対象の皮膚と接したままにされる時間の長さ、および当業者に知られているその他の要因に従って変動する。例えば用量および経皮的剤形中に存在するオピオイド作動活性薬剤量の情報については、２００１年９月２６日に出願されカントール（Ｃａｎｔｏｒ）らに付与された「フェンタニルの経皮的送達のための組成物（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｆｅｎｔａｎｙｌ）」と題された米国特許出願公開第２００２／０１１９１８７ Ａ１号、および２００２年３月１５日に出願されベンカトラマン（Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ）らに付与された「フェンタニルおよびその類似体の経皮投与（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｅｎｔａｎｙｌ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）」と題された米国特許出願公開第２００３／００２６８２９ Ａ１号で述べられている。一実施態様では、本発明の経皮的薬剤送達組成物中に存在する活性薬剤量は、組成物総重量を基準にして約０．０１ｗｔ％を超え、好ましくは約１．０ｗｔ％を超える。別の実施態様では、本発明の経皮的薬剤送達組成物中に存在する活性薬剤量は、組成物総重量を基準にして約４０ｗｔ％未満、好ましくは約２０．０ｗｔ％未満である。
【００２２】
しかし経皮的剤形中に存在するオピオイドの鎮痛性有効量は、典型的に、一実施態様では約０．０１〜約５０ｍｇ／ｃｍ2、別の実施態様では約０．０５〜約１５ｍｇ／ｃｍ2、別の実施態様では約０．０５〜約５．０ｍｇ／ｃｍ2の範囲である。特定の効能に必要なオピオイドの鎮痛性有効量を容易に判定することは、十分に当業者の認識範囲内である。
【００２３】
図１、２、および３では、逆作用薬剤構成要素１６０は一面でバリア１５０構成要素に結合し、別の面でバッキング１７０に結合する。逆作用薬剤構成要素１６０は、ポリマー材料、多孔性フィルム、または活性薬剤に対する拮抗薬を含有するのに適したその他の材料であることができる。好ましくは逆作用薬剤構成要素１６０は、活性薬剤の少なくとも１つの生物学的効果を鈍らせるまたはブロックする、または剤形１００中の活性薬剤総量を吸収した患者または動物において、少なくとも１つの不快な副作用を引き起こすのに十分な拮抗薬を含有できる。この量は使用する拮抗薬のタイプ、使用する活性薬剤の量およびタイプ、および濫用様式に従って変動できる。
【００２４】
さらに逆作用薬剤構成要素１６０は、水、エタノール、エーテル、またはそれらの混合物などの抽出溶剤と接触した際に拮抗薬を放出できなくてはならない。
【００２５】
逆作用薬剤構成要素中で使用するのに適したポリマー材料としては、アクリレートと、天然ゴムと、ポリイソブチレン、ポリイソプレンなどの合成ゴムと、スチレンブロック共重合体と、ポリビニルエーテルと、シリコーンポリマーと、ポリウレタンと、ポリウレタン尿素とが挙げられる。拮抗薬は好ましくはポリマー材料全体に均質に分散する。一態様では、拮抗薬はポリマー材料中に溶解する。別の態様では、拮抗薬の固晶はポリマー材料全体に分散する。好ましくはポリマー材料は感圧接着剤である。適切な感圧接着剤としては、皮膚接触ポリマー材料として使用するのに適したものが挙げられる。さらに直接的な皮膚接触に適さない感圧接着剤は、逆作用薬剤構成要素のポリマー材料として使用するのに適することができる。
【００２６】
逆作用薬剤構成要素はまた、孔が拮抗薬で少なくとも部分的に充填される、織布、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムなどの多孔性媒体、またはその他の開放メッシュ様材料であることができる。拮抗薬は孔内に固晶または粉末材料として存在できる。代案としては、拮抗薬は粘稠な液体または半固形材料などのキャリアと混合されても良い。適切なフィルムの例としては、例えばシップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）に付与された米国特許第４，５３９，２５６号明細書で述べられるような、ポリエチレンまたはポリプロピレンを鉱油と共に押出して形成されるマイクロ多孔性フィルムが挙げられる。
【００２７】
活性薬剤に対する拮抗薬は、活性薬剤の薬理効果を防止する、減らす、または遅延するように作用する、またはその他の様式で作用して濫用可能性を妨げる化合物または組成物である。拮抗薬としては、例えばナルトレキソン、ナロキソン、およびナルブフィンなどの麻薬拮抗薬、苦味物質、吐剤、または嘔吐薬が挙げられる。最も好ましくはナルトレキソンである麻薬拮抗薬が、好ましくは濫用可能麻薬との組み合わせで使用される。拮抗薬は好ましくは、活性薬剤の少なくとも１つの生物学的効果を鈍らせるまたはブロックするように、または活性薬剤を吸収した患者または動物において少なくとも１つの不快な副作用を引き起こすように作用する。
【００２８】
図１、２、および３に示すように、バリア１５０は、一面で活性薬剤構成要素の遠位表面１３０に、別の面で逆作用薬剤構成要素１６０と隣接して隣り合う、実質的に連続の構成要素である。バリアは水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に対して浸透性であり、前記溶剤不在下でバリアは、活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性である。
【００２９】
本発明に関連して、溶剤に対するバリアの透過度は、溶剤がバリアを超えて通過できるように、または溶剤存在下で薬剤および／または拮抗薬がバリアを通過できるように、溶剤がバリアを溶解または浸食できるように画定される。バリアを越える薬剤および／または拮抗薬の動きは、剤形の特定用途、ならびに薬剤および拮抗薬の相対量とタイプ次第で変動する量および時間枠で生じるが、溶剤存在下で十分な拮抗薬がバリアを通過して、溶剤によって同時抽出されるかもしれない一定量の活性薬剤の濫用可能性に対する減衰効果を有するものと理解される。バリアが溶剤に３０分未満、より好ましくは１５分未満、および最も好ましくは５分未満の時間で露出した後に、拮抗薬がバリアを通過することが好ましい。バリアを通過する拮抗薬の量は、好ましくは１０μｇを超え、より好ましくは５０μｇを超え、および最も好ましくは２００μｇを超える。
【００３０】
抽出は実験室タイプの状況（例えば溶剤ビーカー内への剤形の浸漬によって）で実施されても良いが、拮抗薬および活性薬剤の抽出は生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）、すなわち口腔中に存在する唾液、または胃中に存在する胃液中などの生理的状況で起こりうることも理解すべきである。
【００３１】
溶剤不在下におけるバリアの活性薬剤および拮抗薬の拡散に対する不透過性は、剤形の正常な保存または使用中に、顕著な量未満の、好ましくは皆無の活性薬剤または拮抗薬がバリアを越えて拡散するようなものである。顕著な量未満の正確な量は、剤形の特定の組成物および意図される治療的な用途次第で変動するが、剤形の治療的効果を顕著に変化させない（例えば活性薬剤構成要素中の活性薬剤濃度がバリアを超えた活性薬剤の拡散によって顕著に変化しない、そして拮抗薬の薬理学的有効量がバリアを越えて活性薬剤構成要素中に拡散しない）あらゆる量の活性薬剤または拮抗薬を含むものと理解される。バリアを越えて拡散しても良い活性薬剤のあらゆる顕著でない量は、剤形中の全薬剤の好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１ｗｔ％未満である。バリアを越えて拡散しても良い薬剤のあらゆる顕著でない量は、好ましくは１ヶ月を超え、より好ましくは６ヶ月を超え、最も好ましくは２年を超える期間をかけて拡散する。
【００３２】
好ましい実施態様では、活性薬剤は逆作用薬剤構成要素と拡散連絡しない。拡散連絡は、薬剤などの物質が、１つ以上の固形物または液体媒体を通過または越えることで、一領域から別の領域に拡散できることを意味するものと理解される。
【００３３】
適切なバリアとしては、例えばポリビニルアルコールなどの溶解性フィルム、または例えば追加的材料が配合されたポリビニルアルコールなどの変性ポリビニルアルコールが挙げられる。適切なバリアとしては、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムも挙げられる。
【００３４】
バリアの厚さは、好ましくは１μｍを超え、より好ましくは１０μｍを超え、最も好ましくは２０μｍを超える。バリアの厚さは好ましくは１００μｍ未満、より好ましくは７５μｍ未満、最も好ましくは５０μｍ未満である。
【００３５】
図４ａおよび４ｂに示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素２１０である活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなるレザバーまたは逆作用薬剤構成要素２６０、およびバリア２５０を含んでなる経皮的剤形２００を含んでなる。皮膚接触構成要素は近位の皮膚接触面２２０、皮膚接触面に対向する遠位表面２３０、および近位と遠位表面との間を通過する溝２４０を有する。バリア２５０は、皮膚接触構成要素の遠位表面２３０およびレザバー構成要素２６０と隣接し隣り合う不連続構成要素として存在する。バッキング２７０はレザバー２６０表面と隣接し隣り合って、剤形２００の外面２９０を提供する。
【００３６】
図４ａおよび４ｂに示すように、皮膚接触構成要素２１０は、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性薬剤を含んでなる複数のストリップを含んでなり、ストリップは溝２４０によって隔てられる。この実施態様では、溝２４０は空気で充填される。不連続バリアは、少なくとも１つの連続空気溝２４０が、隣接する近位の皮膚接触面２２０によって確定される平面からレザバー構成要素２６０まで通過するように、皮膚接触ポリマー材料２１５に整列する。一実施態様では、皮膚接触ポリマー材料２１５および活性薬剤を含んでなるストリップの幅は、０．１ｃｍを超え、好ましくは０．２ｃｍを超え、より好ましくは０．４ｃｍを超える。別の実施態様では、皮膚接触ポリマー材料２１５および活性薬剤を含んでなるストリップの幅は、２．０ｃｍ未満、好ましくは１．０ｃｍ未満、より好ましくは０．６ｃｍ未満である。
【００３７】
別の態様では、図５ａおよび５ｂに示すように、活性薬剤または皮膚接触構成要素２１０は、空気で充填される中央溝２４０がある皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性薬剤を含んでなる環状ディスクからなる。
【００３８】
さらに別の態様では、図６ａおよび６ｂに示すように、活性薬剤または皮膚接触構成要素２１０は、複数の円柱状空気溝２４０があるディスクからなる。一実施態様では、円柱状空気溝２４０の直径は０．０１５ｃｍを超え、好ましくは０．０５ｃｍを超え、より好ましくは０．１ｃｍを超える。別の実施態様では、円柱状空気溝２４０の直径は１．０ｃｍ未満、好ましくは０．５ｃｍ未満、より好ましくは０．２ｃｍ未満である。
【００３９】
これらの各態様で、溝２４０の総表面積は、皮膚接触面２２０の総表面積の好ましくは０．５％を超え、より好ましくは１％を超え、最も好ましくは２％を超える。溝２４０の総表面積は、皮膚接触面２２０の総表面積の好ましくは４０％未満、より好ましくは２０％未満、および最も好ましくは１０％未満である。
【００４０】
バリア２５０は、図４、５、および６に示すように、一面で活性薬剤遠位表面または皮膚接触構成要素２３０に隣接し隣り合い、別の面で逆作用薬剤またはレザバー構成要素２６０と隣接し隣り合う不連続構成要素である。バリアは活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性である。
【００４１】
活性薬剤および拮抗薬の拡散に対するバリアの不透過性は、剤形の正常な保存または使用中に、顕著な量未満の、好ましくは皆無の活性薬剤または拮抗薬がバリアを越えて拡散するようなものである。顕著な量未満の正確な量は、剤形の特定の組成物および意図される治療的な用途次第で変動するが、剤形の治療的効果を顕著に変化させない（例えば活性薬剤構成要素中の活性薬剤濃度がバリアを超えた活性薬剤の拡散によって顕著に変化しない、そして拮抗薬の薬理学的有効量がバリアを越えて活性薬剤構成要素中に拡散しない）あらゆる量の活性薬剤または拮抗薬を含むものと理解される。バリアを越えて拡散しても良い活性薬剤のあらゆる顕著でない量は、剤形中の全薬剤の好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１ｗｔ％未満である。バリアを越えて拡散しても良い薬剤のあらゆる顕著でない量は、好ましくは１ヶ月を超え、より好ましくは６ヶ月を超え、最も好ましくは２年を超える期間をかけて拡散する。
【００４２】
バリアとして使用するのに適した不連続構成要素は、例えばポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルと、ポリプロピレンと、高密度ポリエチレンなどのポリエチレンとを含んでなるフィルムから調製できる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材、またはポリエチレンテレフタレート−エチレンビニル酢酸複合材などの多層フィルムもまた適する。
【００４３】
バリアの厚さは、好ましくは１μｍを超え、より好ましくは１０μｍを超え、最も好ましくは２０μｍを超える。バリアの厚さは、好ましくは１００μｍ未満、より好ましくは８０μｍ未満、最も好ましくは６０μｍ未満である。
【００４４】
図１、２、および３に示す実施態様で述べるフィルムなどの溶解性フィルムを任意に使用しても良い。
【００４５】
本発明のバリアは、活性薬剤構成要素の不連続構造に引き続いてラミネートされ、またはその他の様式で付着される不連続構造を有して形成されても良い。バリアおよび皮膚接触ポリマー材料またはマトリックスが完全に整列することが好ましい。バリアが、バリア層を越えた活性薬剤および拮抗薬の拡散を妨げる役目を果たす限り、２層を完全に見当合わせする必要はない。本発明の不連続バリアはまた、皮膚接触ポリマー材料中の不連続性が形成されるのと同時に形成されても良い。例えば連続バリアフィルムは、連続皮膚接触ポリマーマトリックスで被覆されても、または連続皮膚接触ポリマーマトリックスにラミネートされても良い。開口部または孔は、整列する溝がバリアおよび皮膚接触ポリマー材料の双方の中に同時に作られるように、打ち抜きなどのあらゆる適切な孔形成工程を使用してラミネート中に作られても良い。
【００４６】
本発明のバリアはまた、皮膚接触面に対向する活性薬剤構成要素の遠位表面、または活性薬剤構成要素に面する逆作用薬剤構成要素表面などの、剤形中に存在するその他の表面の１つに塗布された不浸透性表面コーティングを含んでなっても良い。適切なコーティングの例としては、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、および／またはフッ化ビニリデンのポリマーまたは共重合体などのフルオロポリマーが挙げられる。ダイニオン（Ｄｙｎｅｏｎ）（登録商標）フッ素サーモプラスチックＴＨＶなどのテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、およびビニリデンフッ化物のターポリマーが好ましいコーティングである。不浸透性表面コーティングの厚さは、好ましくは０．５〜１０μｍの厚さ、より好ましくは１〜５μｍの厚さ、最も好ましくは２〜４μｍの厚さである。一態様では、バリアはマイクロ多孔性フィルムを構成する逆作用薬剤構成要素表面の薄層コーティングである。
【００４７】
溝３４０はまた、逆作用薬剤またはレザバー構成要素３６０中に存在しても良い。図７ａ、および７ｂに示すように、溝３４０は、バリア３５０および皮膚接触ポリマーマトリックス３１５中の溝と実質的に整列する複数の開口部である。レザバー構成要素３６０中の溝は、その他の構成要素中の溝と同様に、すなわち引き続くラミネーション／位置合わせステップとは独立に、または連続構成要素のラミネーションに続いて同時に形成されても良い。
【００４８】
図４、５、６、および７に示す実施態様では、適切な皮膚接触構成要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性薬剤、レザバー構成要素、および拮抗薬は、図１、２、および３に示す実施態様で述べたものと同様である。
【００４９】
図８ａおよび８ｂに示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス４１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素４１０である活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤またはレザバー構成要素４６０、およびバリア４５０を含んでなる経皮的剤形４００を含んでなる。皮膚接触構成要素は、近位の皮膚接触面４２０、皮膚接触面に対向する遠位表面４３０、および近位と遠位表面との間を通過する溝４４０を有する。バリア４５０は、皮膚接触構成要素の遠位表面４３０およびレザバー構成要素４６０と隣接し隣り合う構成要素として存在する。バッキング４７０は逆作用薬剤構成要素４６０と隣接し隣り合い、剤形４００の外面４９０を提供する。
【００５０】
図８ａおよび８ｂに示すように、皮膚接触構成要素４１０は、複数の円柱状溝４４０があるディスクからなる。溝４４０は、溝４４０が、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に対して浸透性であり、溝４４０が前記溶剤不在下で、活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性であるように、溶解性、浸食性、または多孔性材料で充填される。溝４４０として使用するのに適した材料としては、例えばポリビニルアルコールまたは変性（改質）されたポリビニルアルコールなどの溶解性フィルムが挙げられる。適切な材料としては、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムも挙げられる。
【００５１】
一実施態様では、円柱状溝４４０の直径は０．０１５ｃｍを超え、好ましくは０．０５ｃｍを超え、より好ましくは０．１ｃｍを超える。別の実施態様では、円柱状空気溝４４０の直径は１．０ｃｍ未満、好ましくは０．５ｃｍ未満、より好ましくは０．２ｃｍ未満である。
【００５２】
これらの各態様で、溝４４０の総表面積は皮膚接触面４２０の総表面積の好ましくは０．５％を超え、より好ましくは１％を超え、最も好ましくは２％を超える。溝４４０の総表面積は皮膚接触面４２０の総表面積の好ましくは４０％未満、より好ましくは２０％未満、最も好ましくは１０％未満である。
【００５３】
図８に示す実施態様では、適切な皮膚接触構成要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性薬剤、逆作用薬剤構成要素、バリア、および拮抗薬は、図１、２、および３で示す実施態様で述べたものと同様である。
【００５４】
図９で示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス５１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素５１０である、活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤またはレザバー構成要素５６０、およびバリア５５０を含んでなる経皮的剤形５００を含んでなる。皮膚接触構成要素は、近位の皮膚接触面５２０および皮膚接触面に対向する遠位表面５３０を有する。図９に示すように、皮膚接触面に対向する遠位表面５３０は、一連の隆線または代案としては錐体から構成される組織化表面である。バリア５５０は、皮膚接触構成要素の遠位表面５３０と隣接し隣り合う構成要素として存在するので、かみ合う隆線または錐体のパターンを有する。バリアのパターン化されていない面は、レザバー構成要素５６０と隣り合う。バッキング５７０は、レザバー構成要素５６０と隣り合い、剤形５００の外面５９０を提供する。
【００５５】
隆線または錐体は、マズレク（Ｍａｚｕｒｅｋ）らに付与された米国特許第６，１２３，８９０号明細書にあるものなどのエンボス加工または微細複製されたポリマー層を調製するためのあらゆる周知の技術によって形成されても良い。
【００５６】
適切なバリアとしては、図１、２、および３で述べた実施態様のバリア材料が挙げられる。
【００５７】
溝５４０は、皮膚接触面５２０をレザバー構成要素５６０に連結して形成される。図９に示すように、溝５４０はバリア５５０で充填される。バリアは、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤中に浸透性および／または少なくとも部分的に可溶性であり、バリアは前記溶剤不在下で活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して実質的に不浸透性である。皮膚接触ポリマーマトリックス５１５の隆線または錐体は、好ましくは隣接する隆線と錐体との間に小さな開口が存在するように形成される。図９に示すように隆線または錐体は、接点で互いに境を接する。隣接する隆線間の接点は、皮膚接触面５２０とレザバー構成要素５６０との間の溶剤の流体連通を効果的に可能にするものと理解される。さらに溝が、実質のない量の皮膚接触ポリマー材料を含有しても良いが、なおも実質的に溶剤への開放流路を提供できるものと理解される。隣接する隆線または錐体の間の連結部は、好ましくは厚さ５μｍ未満、より好ましくは１μｍ未満の実質のない量である。
【００５８】
この実施態様では、適切な皮膚接触構成要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性薬剤、逆作用薬剤構成要素、バリア、および拮抗薬は、図１、２、および３で示す実施態様で述べたものと同様である。
【００５９】
図１０に示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス６１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素６１０である活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤またはレザバー構成要素６６０、およびバリア６５０を含んでなる経皮的剤形６００を含んでなる。皮膚接触構成要素は、近位の皮膚接触面６２０、皮膚接触面に対向する遠位表面６３０、および近位と遠位表面との間を通過する溝６４０を有する。図１０に示すように、皮膚接触ポリマーマトリックス６１５は、隆線または先端を切った錐体を含んでなる構造化構成要素である。
【００６０】
溝６４０は、皮膚接触面６２０とバリア６５０との間に開放流体連通を提供する。皮膚接触構成要素６１０の隆線または錐体は、好ましくは隣接する隆線または錐体の間に小さな開口部が存在するように形成される。図１０に示すように、隆線または錐体は、接点で互いに境を接する。隣接する隆線間の接点は、皮膚接触面６２０とバリア６５０との間の溶剤の流体連通を効果的に可能にするものと理解される。さらに溝は実質のない量の皮膚接触ポリマーマトリックスを含有しても良いが、なおも溶剤への開放流路を実質的に提供できるものと理解される。隣接する隆線または錐体間の連結部は実質のない量であり、好ましくは５μｍ未満、より好ましくは１μｍ未満の厚さである。
【００６１】
図１１に示すように、図１０の剤形は、剤形の使用に先だって皮膚接触ポリマー材料６１５の組織化表面を保護する役割をする構造化剥離ライナー６８０をさらに含んでなっても良い。
【００６２】
この実施態様では、適切な皮膚接触構成要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性薬剤、レザバー構成要素、バリア、および拮抗薬は、図１、２、および３で示す実施態様で述べたものと同様である。
【００６３】
図１２に示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス７１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素７１０である活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤またはレザバー構成要素７６０、およびバリア７５０を含んでなる経皮的剤形７００を含んでなる。皮膚接触構成要素は、近位の皮膚接触面７２０、皮膚接触面に対向する遠位表面７３０、および実質的に完全に近位および遠位表面との間を通過する溝７４０を有する。皮膚接触面７２０をレザバー構成要素７６０に連結する溝７４０は、皮膚接触ポリマー材料７１５内に埋め込まれる１つ以上の溶解性、浸食性、または多孔性ビーズから形成される。１つ以上のビーズは、皮膚接触構成要素７１０を完全に通過しても良い。代案としては、１つ以上のビーズが、溶剤存在下で活性薬剤構成要素７１０を通過する溝を効果的に提供するように、互いに隣接していても良い。ビーズは、好ましくは近位の皮膚接触面７２０から皮膚接触面に対向する遠位表面７３０にまで伸びるが、ビーズ（群）の片面または両面に実質のない量の皮膚接触ポリマー材料が存在しても良いものと理解される。したがって溝は少量の皮膚接触ポリマーマトリックス７１５を含有しても良いが、なおも実質的に溶剤への開放流路を提供する。溝７４０内の皮膚接触ポリマー材料７１５の量は実質のない量であるが、好ましくは５μｍ未満、より好ましくは１μｍ未満の厚さである。
【００６４】
これまでに述べた実施態様のいずれか１つと共に、いくつかの任意の徴群が含まれても良い。
【００６５】
図１３ａおよび１３ｂに示すようにオーバーレイバッキング８７０は、オーバーレイバッキング８７０の外周縁が患者の皮膚表面と接触するように、逆作用薬剤またはレザバー構成要素８６０、バリア８５０、および活性薬剤または皮膚接触構成要素８１０の領域を超えて十分に伸びる。
【００６６】
オーバーレイバッキング８７０の縁は、オーバーレイバッキング８７０の縁を皮膚表面に固定するために使用される、オーバーレイ感圧接着剤（ＰＳＡ）８８０で被覆される。既述のように、皮膚接触用途で使用するのに適したあらゆる感圧接着剤がオーバーレイＰＳＡ８８０として使用できる。本発明のために有用かもしれない従来のテープバッキングとして用いられる典型的な可撓性裏当て材の例としては、ポリプロピレンと、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、および高密度ポリエチレンと、ポリ塩化ビニルと、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタレート）と、エチレン−酢酸ビニル共重合体と、ポリウレタンと、酢酸セルロースと、エチルセルロースなどのポリマーフィルムからできたものが挙げられる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材などの重なり合うバッキングもまた適する。布帛および不織布もまた適する。好ましい実施態様では、オーバーレイバッキングは、シャワーおよび入浴などの活動からの逆作用薬剤構成要素中への外的水分の移入を防止する連続ポリマーフィルムである。このような連続フィルムの例としては、ポリウレタン、ポリエチレン、およびポリエステルが挙げられる。
【００６７】
図１４に示すように、オーバーレイバッキング８７０は、オーバーレイバッキング８７０の縁を皮膚表面に固定するために使用される、オーバーレイ感圧接着剤（ＰＳＡ）８８０で連続的に被覆される。追加的な任意の徴群はレザバー８６０とオーバーレイＰＳＡ８８０との間に含まれる多孔性媒体８６５である。この実施態様では、オーバーレイＰＳＡ８８０は、二重の目的を果たす。オーバーレイＰＳＡ８８０の領域は、レザバー構成要素８６０、バリア８５０、および活性薬剤または皮膚接触構成要素８１０の領域を越えて伸び、剤形を皮膚表面に固定し、空気溝８９０を画定する役割を果たす。レザバー構成要素８６０を超えて伸びないオーバーレイＰＳＡ８８０の領域は、多孔性媒体８６５への（または代案としては多孔性層を有さない剤形中のレザバー構成要素８６０への）オーバーレイバッキング８７０の安定したラミネーションを提供する。
【００６８】
多孔性媒体８６５は、織布、マイクロ多孔性フィルム、またはその他の開放メッシュ様材料などのあらゆる多孔性媒体であることができる。剤形８００が溶剤浴中に浸漬されると、多孔性媒体８６５は溶剤と逆作用薬剤構成要素８６０の上面の流体連通を可能にする。逆作用薬剤構成要素とオーバーレイとの間に多孔性媒体を組み込んだ剤形の例については、２００３年１２月２３日に出願されハート（Ｈａｒｔ）らに付与された「濫用抵抗性経皮剤形（Ａｂｕｓｅ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ）」と題された米国特許出願第１０／７４４，９９６号で述べられている。
【００６９】
多孔性媒体８６５は、オーバーレイバッキング８７０の組み合わせで使用できるが、これらの任意の徴群を組み合わせることは必要ない。例えば多孔性媒体８６５は、図１５ａおよび１５ｂに示すように剤形中にもまた存在しても良く、ここでは多孔性媒体８６５がバッキング１７０と逆作用薬剤構成要素１６０との間に挿入されること以外は、あらゆる徴群は図１ａおよび１ｂに示すのと同一である。
【００７０】
皮膚接触構成要素であっても良い活性薬剤構成要素は、ポリマー材料またはマトリックスおよび活性薬剤に加えて、いくつかの追加的構成要素を含んでなっても良い。活性薬剤構成要素の追加的構成要素としては、皮膚浸透促進剤、薬物可溶化剤、可塑剤、抗酸化剤、着色剤などが挙げられる。
【００７１】
経皮的ドラッグ送達システム中で皮膚浸透促進剤または可溶化剤として有用な賦形剤の例としては、イソステアリン酸、オクタン酸、およびオレイン酸などのＣ8〜Ｃ24脂肪酸と、オレイルアルコールおよびラウリルアルコールなどのＣ8〜Ｃ24脂肪族アルコールと、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、およびラウリン酸メチルなどのＣ8〜Ｃ24脂肪酸の低級アルキルエステルと、モノラウリン酸グリセリルなどのＣ8〜Ｃ24脂肪酸のモノグリセリドと、テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）と、テトラエチレングリコール（エタノール，２，２’−（オキシビス（エチレンオキシ））ジグリコール）と、ポリエチレングリコールと、プロピレングリコールと、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドと、ｄ−リモネン、メントール、およびテルピネオールなどのテルペンとが挙げられる。
【００７２】
本発明の活性薬剤構成要素の組成物中では、皮膚浸透促進剤、薬物可溶化剤、可塑剤、およびその他の添加剤が、組成物中に好ましくは実質的に均一に分散し、より好ましくは溶解する。添加剤が浸透促進剤である場合、それはピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）に付与された米国特許第５，５８５，１１１号明細書におけるような標準皮膚透過モデルを使用してこの現象を測定した際に、浸透促進剤（群）を含有しない同様の組成物と比べて、皮膚を通じた薬剤浸透を増強する量で存在する。浸透促進剤および可溶化剤の総量は、組成物総重量を基準にして一般に４０ｗｔ％未満、好ましくは３０％未満である。
【００７３】
本発明の活性薬剤または皮膚接触構成要素組成物は、ポリマーマトリックス、活性薬剤、および（浸透促進剤などの）任意の添加剤と、有機溶剤（例えば酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカンおよびそれらの混合物）とを組み合わせてコーティング組成物を提供して調製できる。混合物は、均質なコーティング組成物が得られるまで振盪または撹拌される。得られる組成物を次に従来のコーティング方法（例えばナイフコーティングまたは押出しダイコーティング）を使用して剥離ライナーに塗布し、所定の均一厚さのコーティング組成物を提供する。ストライプ塗り、スクリーン印刷、およびインクジェット印刷などの方法を使用して、非連続のまたは不連続のコーティングを調製しても良い。
【００７４】
適切な剥離ライナーとしては、適切なフルオロポリマーまたはシリコーンベースのコーティングで被覆された、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、またはポリエチレン被覆紙などの既知のシート材料を含んでなる従来の剥離ライナーが挙げられる。次に組成物で被覆された剥離ライナーを乾燥させ、従来の方法を使用してバリア層上にラミネートする。任意のつなぎ層を使用して、皮膚接触構成要素をバリア層と結合しても良い。代案としては、皮膚接触構成要素組成物をバリア層上に直接被覆して、引き続いて乾燥させ剥離ライナー上にラミネートしても良い。
【００７５】
逆作用薬剤またはレザバー構成要素が感圧接着剤または同様のポリマー材料またはマトリックスを含んでなる場合、本発明の逆作用薬剤またはレザバー構成要素組成物は、活性薬剤の代わりに拮抗薬が使用されてコーティング組成物が調製されること以外は、活性薬剤または皮膚接触構成要素を調製するためのものと類似の方法を使用して調製できる。代案としては逆作用薬剤またはレザバー構成要素は、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムなどの多孔性媒体を含んでなることができる。拮抗薬は含浸溶剤中に溶解でき、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムは溶剤中に十分な時間浸漬されて、拮抗薬をフィルムの孔に貫通させる。次に溶剤を乾燥させて、フィルム全体に分散された拮抗薬を残す。逆作用薬剤構成要素は、任意に熱または追加的つなぎ層を使用して、レザバー構成要素とバリアとの間の適正な接触を確保して、バリア／皮膚接触マルチラミネートのバリア側にラミネートされる。
【００７６】
バッキングは、任意に熱または追加的つなぎ層を使用して、レザバー構成要素とバッキングとの間の適正な接触を確保して、逆作用薬剤表面またはバリアに対向するレザバー構成要素にラミネートされる。当業者は、剤形を含んでなる層のタイプおよび厚さ次第で、ラミネーションステップの順序を変動させることが好ましいかもしれないことを理解するであろう。
【００７７】
本発明の経皮的剤形は、テープ、パッチ、シート、ドレッシングなどの物品の形態、または当業者知られているあらゆるその他の形態にできる。一般に剤形は、あらかじめ選択される量の活性薬剤を皮膚を通じて送達するのに適したサイズのパッチの形態である。
【００７８】
一般に剤形は、１ｃｍ2を超え、好ましくは５ｃｍ2を超える表面積を有する。一般に剤形は、１００ｃｍ2未満、好ましくは４０ｃｍ2未満の表面積を有する。
【００７９】
本発明の剤形は、典型的に患者による使用に先だって皮膚接触面を覆って保護する剥離ライナーを含んでなる。適切な剥離ライナーとしては、適切なフルオロポリマーまたはシリコーンベースのコーティングで被覆された、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリプロピレンウェブ、またはポリエチレン被覆紙などの既知のシート材料を含んでなる、従来の剥離ライナーが挙げられる。本発明の剤形は、典型的に保存のためにフォイル張りのポーチ内に個別に包装される。本発明の剤形は、代案としては定量供給する装置と共に使用するのに適したロールまたはスタック形態で提供されても良い。
【００８０】
別の実施態様では、本発明は、以下のステップを含んでなる、濫用抵抗性剤形からの薬剤の経皮的送達の方法を含んでなる。ポリマー材料およびポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素を含んでなる剤形を提供するステップであって、活性薬剤構成要素が皮膚接触面を有し、逆作用薬剤構成要素が活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなり、不連続バリアが活性薬剤と逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性であり、バリアが活性薬剤構成要素と逆作用薬剤構成要素との間に挿入されるステップ。剤形中に、活性薬剤構成要素を通過して、実質的に皮膚接触面と逆作用薬剤構成要素との間に開放流体連通を提供する少なくとも１つの溝を提供するステップ。剤形をヒト身体の外部に十分な時間被着して、所望の治療的な結果を達成するステップ。一実施態様では、剤形をヒト身体の外部に被着するステップは、剤形を提供し、剤形中に少なくとも１つの溝を提供する別の２つのステップに続く。このような剤形の溶剤による表面抽出は、溶剤が逆作用薬剤構成要素と流体連通できるようにする。したがってこのような剤形からの表面抽出は、活性薬剤と逆作用薬剤の混合物を放出する。これは未使用剤形の濫用または誤用を防止するまたは思いとどまらせる役割を果たすので、患者による使用に先だって、このような溝が剤形に中に存在することは有利である。
【実施例】
【００８１】
生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）皮膚浸透試験方法
下の実施例に示す皮膚浸透データは、以下の試験方法を使用して得られた。試験サンプルとして使用するために、５．０ｃｍ2の経皮パッチを１０．０ｃｍ2のオーバーレイパッチ（５．０ｃｍ2作用面積）の中心から型抜きした。剥離ライナーを除去して、パッチをヒト死体皮膚に被着し、圧迫して皮膚と均一に接触させた。得られたパッチ／皮膚ラミネートをパッチ面を上にして、垂直拡散セルの下位部のオリフィスを横切って置いた。拡散セルをアセンブルして、受容体流体が皮膚に接触するように、下位部に２５ｍＬの温（３２℃）受容体流体（０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．８）を満たした。使用時以外はサンプリングポートを覆った。
【００８２】
実験過程全体を通してセルを３２±２℃に保った。実験全体を通して磁気撹拌機の手段によって受容体流体を撹拌し、均一なサンプルと、皮膚の真皮面における拡散バリアの低下を確実にした。受容体流体の総容積を規定の時間間隔で取り除き、即座に新鮮な流体と交換した。取り除いた流体を０．４５μｍのフィルターを通して濾過した。次に従来の高速液体クロマトグラフィー法を使用して、最後の１〜２ｍＬをフェンタニルについて分析した（カラム：ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ ＡＱ、５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒度；移動相：２２ｍＭリン酸塩緩衝液中３〜２０％のイソプロパノール；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出器：２３０ｎｍのｕｖ；注入容積：１０μＬ；実行時間：６分間）。皮膚を通過したフェンタニルの累積量をμｇ／ｃｍ2で計算して報告した。特に断りのない限り、結果は８回の反復試験の平均で報告する。
【００８３】
抽出方法
試験サンプルは３．５ｃｍ2の経皮パッチであった。抽出溶液を以下の溶液の１つから選択した。酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、 Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．５、０．５Ｍ塩化ナトリウム）；ジエチルエーテル（ＢＨＴ防腐剤添加試薬等級）；脱イオン（ＤＩ）水；エタノール（ＵＳＰ、無水）；酢酸エチル（ＨＰＬＣ等級）。
【００８４】
１５ｍＬの抽出溶液を４０ｍＬバイアルに添加した。パッチがバイアル開口部を完全に覆うように、パッチの皮膚接着面をバイアルの縁に被着した。ねじ留め式のテフロン（登録商標）隔壁キャップをパッチの上にはめて、バイアルを密封した。密封したバイアルをまっすぐ立てて、振盪に先だって１時間以下保管した。
【００８５】
バイアルを２５０ｒｐｍに設定した振盪台（ＩＫＡラボルテクニック（Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）５０１デジタル振盪機）上で振盪した。５、１５、および３０分間の一定の時間間隔で、０．５ｍＬのアリコートをシリンジを使用して中隔を通して除去した。各アリコートを１ｍＬバイアルに入れた。抽出溶剤が酢酸エチルまたはエーテルであれば乾燥するまで蒸発させた。サンプルにメタノール（０．５ｍＬ、ＨＰＬＣ等級）を添加し、混合して逆相ＨＰＬＣにより活性薬剤物質についてアッセイした。抽出溶剤が水またはエタノールであれば、サンプルを逆相ＨＰＬＣによって活性および逆作用薬剤について直接アッセイした。
【００８６】
機械的分離方法
試験サンプルは１０．０ｃｍ2のオーバーレイ経皮パッチ（活性領域５．０ｃｍ2）であった。１０人の個人が、各タイプの単一パッチを試験した。試験者は、パッチの個々の層を示すダイヤグラムを与えられた。被験者はまた工具として使用するための小刀、ピンセット、および接着テープを提供された。各試験者には１時間が与えられ、ナルトレキソンからのフェンタニル分離を試みるため、パッチを機械的に分離するように指示された。フェンタニルを含有しナルトレキソンを含まないと思われる分離された材料を４０ｍＬバイアルに入れて、およそ５ｍＬのメタノールで抽出してＨＰＬＣでフェンタニルおよびナルトレキソン含量の双方について試験した。結果を各パッチから回収されたフェンタニルの平均量、各パッチから回収されたナルトレキソンの平均量、および回収されたフェンタニルとナルトレキソンの比率として報告する。
【００８７】
共重合体Ａ。イソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０共重合体溶液の調製
イソオクチルアクリレート（７１４．００ｇ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（５２３．００ｇ）、エルバサイト（ＥＬＶＡＣＩＴＥ）（登録商標）１０１０（ＩＣＩアクリリック（Ａｃｒｙｌｉｃｓ）から入手できる）のポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５２．００ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．６０ｇ）、酢酸エチル（１２４５．５０ｇ）およびイソプロパノール（４５．５０ｇ）を組み合わせて、マスターバッチを調製した。得られた溶液を等分に分割し、６本の１クォート（０．９５Ｌ）こはく色ガラスびんに入れた。びんを窒素１分あたり１Ｌの流速で２分間パージした。びんを密封して５７℃の回転水浴中に２４時間入れた。２４時間目にびんを回転水浴から取り出して開封し、びん毎に７６ｇのメタノールで希釈して均質になるまで混和し、１ガロン（３．８Ｌ）のガラスジャー中で再度合わせた。得られた共重合体の固形分百分率は４０．５％であった。インヘレント粘度（２７℃で測定された酢酸エチル中の０．１５ｇ／ｄＬポリマー溶液の）は、０．７７ｄＬ／ｇであった。
【００８８】
共重合体Ｂ。２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリラートメチル四級塩化物／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレート共重合体溶液の調製
２−エチルヘキシルアクリレート（２３４ｇ）、ジメチルアミノエチルアクリラートメチル四級塩化物（９０ｇ）、メトキシポリエチレングリコール４００アクリレート（５４ｇ）、メタノール（２００．８４ｇ）、およびアセトン（２２１．１４ｇ）を組み合わせてマスターバッチを調製した。得られた溶液を等分に分割し、２本の１クォート（０．９５Ｌ）こはく色ガラスびんに入れた。びんを窒素で１分あたり１Ｌの流速で２分間パージした。びんを密封して５７℃の回転水浴中に２４時間入れた。２４時間目にびんを回転水浴から取り出して冷却した。メタノール（５０ｇ）およびアセトン（５０ｇ）をそれぞれのびんに添加して、均質になるまで混和した。次に得られた溶液をラジカル重合開始剤でさらに６時間５７℃で処理して、残留モノマーの量を低下させた。２本のびんの中の得られた共重合体溶液を１ガロン（３．８Ｌ）ガラスジャー中で合わせた。得られた共重合体の固形分百分率は３６．３％であった。ブルックフィールド粘度は８３５センチポアズであった。
【００８９】
共重合体Ｃ。ポリ尿素共重合体溶液
テキサス州ヒューストンのハンツマン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃｏ．（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）からのポリオキシプロピレンジアミン（１９８．７５ｇ）（ジェファミン（Ｊｅｆｆａｍｉｎ）（登録商標）Ｄ２０００、テキサス州ヒューストンのハンツマン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃｏ．（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）からのポリオキシアルキレンアミン（６６．２５ｇ、（ジェファミン（Ｊｅｆｆａｍｉｎ）（登録商標）ＸＴＪ５０２）、２−メチル−１，５−ペンタンジアミン（０．４４ｇ）、および２−プロパノール（３０１．１４ｇ）を１クォート（０．９５Ｌ）ジャーに入れて、均質になるまで混和した。次にジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（３５．７０ｇ）を２−プロパノール洗浄液と共にジャーに添加して、１６時間混和してポリマー溶液を調製した。
【００９０】
得られた溶液を工程中シリコーン被覆された剥離ライナー上に未乾燥塗膜厚２２ミル（５５９μｍ）でナイフ被覆して、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、そして２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間乾燥させた。次に乾燥共重合体（１６１．８ｇ）をアセトン（２４２．７ｇ）に入れて４０．１％固形分溶液を調製した。
【００９１】
多孔性ポリエチレンフィルム
シップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）に付与された米国特許第４，５３９，２５６号明細書で述べられる方法に従って、多孔性ポリエチレンフィルムを製造した。簡潔に述べると、テキサス州ヒューストンのアトフィーナ・ペトロケミカルズ（Ａｔｏｆｉｎａ Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、Ｔｅｘａｓ）からの溶融高密度ポリエチレン（フィナセン（Ｆｉｎａｔｈｅｎｅ）（登録商標）７２０８）をカリフォルニア州サンラモンのシェブロン・プロダクツ（Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．（Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ））からのＵＳＰ等級鉱油（シェブロン・シュペーラ（Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｓｕｐｅｒｌａ）（登録商標）白色油３１と混合して水冷ホイール上に押出し、そこで油充填膜を形成させた。次に溶剤で洗浄して油を除去し、続いて二軸延伸して５ミル（１２７μｍ）厚の多孔性フィルムを形成した。多孔性フィルムは多孔度７４％の多孔性であり、２５０ｎｍのバブルポイント孔径を有した。水冷ホイールに接触するフィルム表面は「ホイール」面と称される。多孔性フィルムは、シランおよび酸素プラズマ中での３回の逐次プラズマエッチング処理を通じて親水性にされた。
【００９２】
実施例１
図７ａ、ｂに従った経皮的剤形は、次のようにして調製された。
【００９３】
フェンタニル（１９．５ｇ）をメタノール（２３．５ｇ）に添加し、全てのフェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液に、共重合体（上記共重合体Ａからの２５１．６ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０溶液）を添加して、均一のコーティング調合物が得られるまで混合した。シリコーン剥離ライナー上にコーティング調合物をナイフ被覆した。被覆されたライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、および２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥させた。得られた乾燥付着量は１２．６ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは、１６．０％のフェンタニルを含有した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングの一時的な保存のために、被覆されたライナーを工程内シリコーン剥離ライナー上にラミネートした。
【００９４】
テトラヒドロフラン中で濃度０．２６５８ｇ／ｍＬのナルトレキソン溶液を調製した。ナルトレキソン溶液を上述の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に被覆して、１２５°Ｆ（５１．７℃）で２０分間乾燥させた。得られたフィルムは、３．１１ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度を有した。
【００９５】
次に＃５マイヤーロッドを使用して、ナルトレキソン含浸フィルムのホイール面に、アセトン中３０％（ｗ／ｗ）のテトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン−ビニリデンフッ化物ターポリマー（ミネソタ州オークデールのジネオン（Ｄｙｎｅｏｎ（Ｏａｋｄａｌｅ、ＭＮ））からのＴＨＶ２２０）のフルオロポリマーコーティングを塗布した。得られたフィルムは、およそ０．１５ミル（４μｍ）の公称乾燥厚を有した。
【００９６】
フェンタニルコーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、乾燥コーティングを多孔性ポリエチレンフィルム上記のフルオロポリマーコーティングにラミネートし、マルチラミネート構造体を形成した。
【００９７】
得られたマルチラミネート構造体を、３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2のパッチに転換した。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である９個のほぼ均一間隔の孔を、各３．５ｃｍ2のパッチの全層を通して打ち抜いた。テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチのフルオロポリマーコーティングに対向する多孔性ポリエチレンフィルム面に接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である１５個のほぼ均一間隔の孔を各５．０ｃｍ2のパッチの全層を通して打ち抜いた。図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチのフルオロポリマーコーティングに対向する多孔性ポリエチレンフィルム面に接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【００９８】
上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通したフェンタニルおよびナルトレキソン双方の浸透を測定した。結果を表１および２に示す。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表３に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表４に示す。
【００９９】
【表１】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
実施例２
図６ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１０４】
拮抗薬レザバーを次のようにして調製した。ナルトレキソン（１３．５５ｇ）を共重合体（上記の共重合体Ｂからの１４９．４ｇの２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチル四級塩化物／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの溶液）に添加して、均質になるまで混合した。コーティング調合物をシリコーン剥離ライナー上にナイフ被覆した。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥させた。得られた乾燥付着量は１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１０５】
乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを実施例１で述べるようにして調製した。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥フェンタニル−共重合体コーティングから除去し、乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを２．０ミル（５１μｍ）厚さのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）とエチレンビニル酢酸のラミネートフィルム（ミネソタ州セントポールの３Ｍ（３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ））からのスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）（登録商標）９７３２）のエチレンビニル酢酸側にラミネートした。
【０１０６】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2のパーツに転換した。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である９個のほぼ均一間隔の孔を各３．５ｃｍ2パーツパッチの全層を通して打ち抜いた。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である１５個のほぼ均一間隔の孔を各５．０ｃｍ2パーツのパッチの全層を通して打ち抜いた。
【０１０７】
各マルチラミネート３．５または５．０ｃｍ2パーツのＰＥＴ側を乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。得られたマルチラミネート構造体をそれぞれ３．５または５ｃｍ2のパッチに転換した。
【０１０８】
工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着させ、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１０９】
上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通したフェンタニルおよびナルトレキソン双方の浸透を測定した。結果を表１および２に示す。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表３に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表４に示す。
【０１１０】
実施例３
図６ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１１１】
乾燥ナルトレキソンコーティングを次のようにして調製した。ナルトレキソン（１４．００ｇ）、アセトン（３５．１ｇ）、テトラヒドロフラン（１３．１ｇ）、および共重合体（１４０ｇの上記のポリ尿素共重合体Ｃのアセトン中４０．１％固形分溶液）を共に加えて均質になるまで混合した。得られた組成物を工程内シリコーン被覆された剥離ライナー上に被覆して、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間乾燥させた。得られた乾燥コーティングは２０．０％のナルトレキソンを含有した。得られた乾燥付着量はほぼ１５．７ｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１１２】
乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを実施例１で述べるようにして調製した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを２．０ミル（５１μｍ）厚さのポリエチレンテレフタレートとエチレンビニル酢酸のラミネートフィルム（ミネソタ州セントポールの３Ｍ（３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ））からのスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）（登録商標）９７３２）のポリエチレンテレフタレート側にラミネートした。
【０１１３】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2のパーツに転換した。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である９個の均一間隔の孔を各３．５ｃｍ2パーツのパッチの全層を通して打ち抜いた。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である１５個の均一間隔の孔を各５．０ｃｍ2パーツのパッチの全層を通して打ち抜いた。
【０１１４】
各マルチラミネート３．５または５．０ｃｍ2パーツのエチレンビニル酢酸側を乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。得られたマルチラミネート構造体をそれぞれ３．５または５ｃｍ2のパッチに転換した。
【０１１５】
工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着させ、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１１６】
上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通したフェンタニルおよびナルトレキソン双方の浸透を測定した。結果を表１および２に示す。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表３に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表４に示す。
【０１１７】
実施例４
図１ａ、ｂに従った経皮的薬剤送達デバイスを次のようにして調製した。
【０１１８】
フェンタニル（１９．５ｇ）をメタノール（２３．５ｇ）に添加して、フェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液に、共重合体（上記の共重合体Ａからの２５１．６ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０（５７／３９／４）溶液）を添加して、均一のコーティング調合物が得られるまで混合した。コーティングダムを使用して接着剤のストリップを作り出し、溝付ナイフを使用してシリコーン剥離ライナー上にコーティング調合物をナイフ被覆した。被覆されたストリップはほぼ５ｍｍ幅で、ほぼ１．５ｍｍ幅の未被覆領域で隔てられた。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥した。得られた乾燥付着量は、被覆領域でほぼ１０．５ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは、１６．０％のフェンタニルを含有した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングの一時的な保存のために、被覆されたライナーを工程内シリコーン剥離ライナー上にラミネートした。
【０１１９】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フィルムを以下の原液から調製した。４５０．０ｇの脱イオン水含有するビーカーに、５０．０ｇのポリビニルアルコール（８７〜８９％の加水分解、分子量１２４，０００〜１８６，０００）を添加して原液Ａを調製した。混合物をホットプレート上で加温して、溶液が均質になるまで（ほぼ３０分間）絶え間なく撹拌した。４．０ｇのポリアクリル酸（分子量１，２５０，０００）を１９６．３ｇの脱イオン水添加して、均質になるまで撹拌して原液Ｂを調製した。２２．９ｇのモノラウリン酸グリセリルを３７．７ｇのイソプロピルアルコールおよび１６．０ｇの脱イオン水に添加して、原液Ｃを調製した。混合物を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン内で３０分間加熱して、モノラウリン酸グリセリルを溶解した。原液Ａ（３０５．０ｇ）を原液Ｂ（９９．８ｇ）と均質になるまで混合した。この溶液に原液Ｃ（５８．３ｇ）を添加して、均質になるまで混合した。得られた溶液は１１％の固形分、および６１：４：３５のポリビニルアルコール：ポリアクリル酸：モノラウリン酸グリセリルの組成を有した。
【０１２０】
この溶液をシリコーン被覆された剥離ライナーに未乾燥塗膜厚１０ミル（２５４μｍ）でナイフ被覆した。被覆したライナーを１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２２５°Ｆ（１０７℃）で６分間オーブン乾燥してＰＶＡフィルムを形成した。得られた乾燥付着量はほぼ２ｍｇ／ｃｍ2であった。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートして、ＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを形成した。
【０１２１】
実施例２で述べるようにして、拮抗薬レザバー構成要素を調製した。得られた乾燥コーティングは、２０．０％のナルトレキソンを含有した。得られた乾燥付着量はほぼ１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１２２】
乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出ＰＶＡ表面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。
【０１２３】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去し、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１２４】
上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表５に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表６に示す。
【０１２５】
【表５】
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
【表７】
【０１２８】
実施例５
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１２９】
フェンタニル（１０．３ｇ）をメタノール（１２．４ｇ）に添加して、全てのフェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液に、ラウリン酸メチル（１５．０ｇ）および共重合体（上記の共重合体Ａからの８５．６ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０溶液）を添加して、均一のコーティング調合物が得られるまで混合した。コーティングダムを使用して接着剤のストリップを作り出し、溝付ナイフを使用してシリコーン剥離ライナー上にコーティング調合物をナイフ被覆した。被覆されたストリップはほぼ５ｍｍ幅で、ほぼ１．５ｍｍ幅の未被覆領域で隔てられた。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥した。得られた乾燥付着量は、被覆領域でほぼ１４．１ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは、１７．１％のフェンタニルを含有した。乾燥フェンタニル−ラウリン酸メチル−共重合体コーティングの一時的な保存のために、被覆されたライナーを工程内シリコーン剥離ライナー上にラミネートした。
【０１３０】
実施例４で述べるようにして、ＰＶＡフィルムを調製した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートし、ＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを形成した。
【０１３１】
実施例２で述べるようにして、拮抗薬レザバー構成要素を調製した。得られた乾燥コーティングは、２０．０％のナルトレキソンを含有した。得られた乾燥付着量はほぼ１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１３２】
乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出したＰＶＡ表面にラミネートしてマルチラミネート構造体を形成した。
【０１３３】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2のパッチに転換した。乾燥ナルトレキソンコーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１３４】
上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表５に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表６に示す。
【０１３５】
実施例６
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１３６】
実施例４で述べるようにしてＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを調製した。実施例３で述べるようにして乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出したＰＶＡ表面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。
【０１３７】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１３８】
上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通した浸透を測定した。結果を表１に示す。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表２に示す。
【０１３９】
実施例７
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１４０】
実施例５で述べるようにしてＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを調製した。実施例３で述べるようにして乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。乾燥ナルトレキソンコーティングラミネートの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングの露出したＰＶＡ表面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。
【０１４１】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去し、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１４２】
上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表５に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表６に示す。
【０１４３】
実施例８
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１４４】
テトラヒドロフラン中濃度３０．０％（ｗ／ｗ）のナルトレキソン溶液を調製した。ナルトレキソン溶液を上述の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に被覆して、１２分間１２５°Ｆ（５１．７℃）で乾燥させた。得られたフィルムは３．２ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度を有した。
【０１４５】
１１％の固形分、および６１：４：３５ポリビニルアルコール：ポリアクリル酸：モノラウリン酸グリセリルの組成を有する溶液を実施例４で述べるようにして調製した。この溶液を上述のナルトレキソン−充填多孔性ポリエチレンフィルムに＃１２マイヤーロッドで被覆して、１４０°Ｆ（６０℃）で１０分間オーブン乾燥して、ＰＶＡ−多孔性ポリエチレンマルチラミネートを調製した。
【０１４６】
実施例４で述べるようにして、乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを調製した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートし、フェンタニル−ＰＶＡ−多孔性ポリエチレンマルチラミネートを形成した。
【０１４７】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着して、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１４８】
上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表５に示す。
【０１４９】
実施例９
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１５０】
実施例５で述べたようにして、乾燥フェンタニル−ラウリン酸メチル−共重合体コーティングを調製した。
【０１５１】
テトラヒドロフラン中濃度２９．９％（ｗ／ｗ）のナルトレキソン溶液を調製した。ナルトレキソン溶液を上述の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に被覆して、１２５°Ｆ（５１．７℃）で２０分間乾燥した。得られたフィルムは２．９９ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度を有した。
【０１５２】
１１％の固形分および６１：４：３５ポリビニルアルコール：ポリアクリル酸：モノラウリン酸グリセリルの組成を有する溶液を実施例４で述べるようにして調製した。この溶液を上述のナルトレキソン−充填多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に＃１２マイヤーロッドで被覆して、１４０°Ｆ（６０℃）で１０分間オーブン乾燥して、ＰＶＡ−多孔性ポリエチレンマルチラミネートを調製した。
【０１５３】
乾燥フェンタニル−ラウリン酸メチル−共重合体コーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートして、フェンタニル−ＰＶＡ−多孔性ポリエチレンマルチラミネートを形成した。
【０１５４】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した結果を表５に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表６に示す。
【０１５５】
いくつかの実施態様を参照して、本発明について説明した。前述の詳細な説明および実施例は理解の明確さのためにのみ提供され、不必要な制限は意図されない。本発明の精神と範囲と逸脱することなく、説明した実施態様に多数の変更が可能なことは当業者には明らかである。したがって本発明の範囲はここで述べる組成物および構造の正確な詳細に限定されず、以下の特許請求の範囲によって限定されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１ａ】活性薬剤構成要素が空気溝によって隔てられたストリップを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（１ａ）を示す。
【図１ｂ】活性薬剤構成要素が空気溝によって隔てられたストリップを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（１ｂ）を示す。
【図２ａ】活性薬剤構成要素が中央空気溝がある環状ディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（２ａ）を示す。
【図２ｂ】活性薬剤構成要素が中央空気溝がある環状ディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（２ｂ）を示す。
【図３ａ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面（３ａ）図を示す。
【図３ｂ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（３ｂ）を示す。
【図４ａ】活性薬剤構成要素が空気溝によって隔てられたストリップを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面（４ａ）図を示す。この実施態様ではバリアは空気溝によって隔てられたストリップを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素と整列する。
【図４ｂ】活性薬剤構成要素が空気溝によって隔てられたストリップを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（４ｂ）を示す。この実施態様ではバリアは空気溝によって隔てられたストリップを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素と整列する。
【図５ａ】活性薬剤構成要素が、中央空気溝がある環状ディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（５ａ）を示す。この実施態様ではバリアは中央空気溝がある環状ディスクを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素に整列する。
【図５ｂ】活性薬剤構成要素が、中央空気溝がある環状ディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（５ｂ）を示す。この実施態様ではバリアは中央空気溝がある環状ディスクを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素に整列する。
【図６ａ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（６ａ）を示す。この実施態様ではバリアは複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素に整列する。
【図６ｂ】活性薬剤構成要素が、複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（６ｂ）を示す。この実施態様ではバリアは複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素に整列する。
【図７ａ】活性薬剤構成要素が、複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（７ａ）を示す。この実施態様ではバリアおよび逆作用薬剤構成要素は、複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる。バリアおよび逆作用薬剤構成要素は、活性薬剤構成要素に整列する。
【図７ｂ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（７ｂ）を示す。この実施態様ではバリアおよび逆作用薬剤構成要素は、複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる。バリアおよび逆作用薬剤構成要素は、活性薬剤構成要素に整列する。
【図８ａ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状溝があるディスクを含んでなり、溝が溶解性材料を含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（８ａ）を示す。
【図８ｂ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状溝があるディスクを含んでなり、溝が溶解性材料を含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（８ｂ）を示す。
【図９】活性薬剤構成要素がバリアに面する組織化表面を有する、本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１０】活性薬剤構成要素がバリアから外方に向く組織化表面を有する、本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１１】構造化剥離ライナーをさらに含んでなる、図１０に示すのと同様の本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１２】活性薬剤構成要素が皮膚接触面とバリアとの間に溝を提供する溶解性ビーズを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１３ａ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアが複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアが活性薬剤構成要素に整列する（図６ａと同様に）、本発明の実施態様の模式的断面図（１３ａ）を示す。この実施態様では、バッキングおよびオーバーレイＰＳＡは逆作用薬剤構成要素、バリア、および活性薬剤構成要素を越えて伸びる。
【図１３ｂ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアが複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアが活性薬剤構成要素に整列する（図６ｂと同様に）、本発明の実施態様の模式的平面図（１３ｂ）を示す。この実施態様では、バッキングおよびオーバーレイＰＳＡは逆作用薬剤構成要素、バリア、および活性薬剤構成要素を越えて伸びる。
【図１４】オーバーレイＰＳＡがバッキングの外面縁のみに存在する代わりに、バッキング全体に均一に被覆されること以外は、図１３ａに示すのと類似した本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１５ａ】多孔性媒体が逆作用薬剤構成要素とバッキング層との間に挿入されること以外は、図１ａに示すのと類似の本発明の実施態様の模式的横断面（１５ａ）図を示す。
【図１５ｂ】多孔性媒体が逆作用薬剤構成要素とバッキング層との間に挿入されること以外は、図１ｂに示すのと類似の本発明の実施態様の模式的平面図（１５ｂ）を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドなどの活性医薬品を含有する剤形の不正使用、濫用、誤用または流用を防止または思いとどまらせるのに有用な経皮的剤形に関する。本発明はまた、患者をこのような剤形で処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮的薬剤送達は、医薬品を投与するための周知の方法である。麻薬およびその他の精神活性薬などの特定の医薬品の濫用または誤用の可能性についてもまたよく知られている。したがって濫用または誤用の可能性がある物質を含有する経皮的剤形の不正使用、濫用、誤用または流用を防止するまたは思いとどまらせることが望ましい。経皮的剤形は、経皮的に薬剤を送達することが意図されるが、経口、バッカル、および静脈内をはじめとする、その他の様式によるこのような投薬の濫用が起こり得る。
【０００３】
濫用可能物質を濫用可能物質の拮抗薬と組み合わせる方法が、これまでに提案されている。リー（Ｌｅｅ）らの米国特許第５，２３６，７１４号明細書は、濫用可能物質と、濫用可能物質の薬理効果を実質的に無効にするのに十分な量の濫用可能物質の拮抗薬とを組み合わせた混合物を含んでなり、皮膚または粘膜への局所的投与に適合された組成物について述べる。グランガー（Ｇｒａｎｇｅｒ）らの米国特許第５，１４９，５３８号明細書は、皮膚浸透性オピオイド、摂取または溶剤浸漬時に放出性のオピオイド拮抗薬、およびオピオイドと拮抗薬を隔てる不浸透性バリアの手段を含んでなる誤用抵抗性剤形について述べる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では本発明は、ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素、およびバリアを含んでなる、経皮的剤形を含んでなる。活性薬剤構成要素は、近位の皮膚接触面、遠位表面、および近位と遠位表面との間を通過する少なくとも１つの溝を有する。バリアは活性薬剤構成要素の遠位表面と逆作用薬剤構成要素との間に挿入される。さらにバリアは、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に対して浸透性であり、バリアは前記溶剤不在下で、活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性である。
【０００５】
別の態様では本発明は、ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素、および不連続バリアを含んでなる経皮的剤形を含んでなる。活性薬剤構成要素は近位の皮膚接触面、遠位表面、および近位と遠位表面との間を通過する少なくとも１つの溝を有する。バリアは活性薬剤構成要素の遠位表面と逆作用薬剤構成要素との間に挿入される。さらにバリアは活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性である。剤形は皮膚接触面と逆作用薬剤構成要素との間を通過する少なくとも１つの溝を含んでなる。
【０００６】
本発明の目的は、剤形からの活性薬剤の抽出を通じた濫用または誤用に対して抵抗性の経皮的剤形を提供することである。このような抽出は、例えば溶剤中への剤形の完全な浸漬によって、活性薬剤構成要素からの活性薬剤の表面抽出によって、または剤形を唾液などの体液と接触させることで実施されても良い。
【０００７】
上記の本発明の要約は、本発明の開示される各実施態様または全ての具現について述べることを意図しない。以下の図面および詳細な説明が、例証的な実施態様をより詳しく例証する。
【０００８】
添付図を参照して、ここで本発明の好ましい実施態様についてより詳しく述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
図１ａおよび１ｂに示す一実施態様では本発明は、皮膚接触ポリマー材料１１５および活性薬剤を含んでなる活性薬剤含有構成要素１１０（「活性薬剤構成要素」）、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤含有構成要素１６０（「逆作用薬剤構成要素」）、およびバリア１５０を含んでなる経皮的剤形１００を含んでなる。活性薬剤構成要素は、近位の皮膚接触面１２０、近位表面に対向する、すなわち反対側のまたは対置する遠位表面１３０、および近位と遠位表面との間を通過する溝１４０を有する。活性薬剤構成要素の遠位表面１３０と逆作用薬剤構成要素１６０との間に配置されたバリア１５０は、活性薬剤構成要素の遠位表面１３０および逆作用薬剤構成要素１６０に隣り合う層として存在する。バッキング１７０は、剤形１００の外面１９０を提供する位置で、逆作用薬剤構成要素１６０と隣接し隣り合って配置される。
【００１０】
図１ａおよび１ｂに示すように、活性薬剤構成要素１１０は、皮膚接触ポリマー材料および活性薬剤を含んでなる複数の活性薬剤ストリップ１１５を含んでなり、活性薬剤ストリップは隔てられてストリップと隣接する溝１４０を画定する。この実施態様では溝１４０は空気で充填される。一実施態様では活性薬剤ストリップ１１５の幅は好ましくは０．１ｃｍを超え、より好ましくは０．２ｃｍを超え、最も好ましくは０．４ｃｍを超える。別の実施態様では活性薬剤ストリップの幅は、好ましくは２．０ｃｍ未満、より好ましくは１．０ｃｍ未満、最も好ましくは０．６ｃｍ未満である。
【００１１】
別の態様では図２ａおよび２ｂに示すように、活性薬剤構成要素１１０は、空気で充填される中央溝１４０を画定するように構成される、皮膚接触ポリマー材料１１５および活性薬剤を含んでなる環状ディスクからなる。
【００１２】
さらに別の態様では図３ａおよび３ｂに示すように、活性薬剤構成要素１１０は、複数の円柱状空気溝１４０を画定するように構成されるポリマーディスクを含んでなる。一実施態様では円柱状空気溝１４０の直径は好ましくは０．０１５ｃｍを超え、より好ましくは０．０５ｃｍを超え、最も好ましくは０．１ｃｍを超える。別の実施態様では、円柱状空気溝１４０の直径は好ましくは１．０ｃｍ未満、より好ましくは０．５ｃｍ未満、最も好ましくは０．２ｃｍ未満である。
【００１３】
これらの各態様では、溝１４０の総表面積は皮膚接触面１２０の総表面積の好ましくは０．５％を超え、より好ましくは１％を超え、最も好ましくは２％を超える。溝１４０の総表面積は皮膚接触面１２０の総表面積の好ましくは４０％未満、より好ましくは２０％未満、最も好ましくは１０％未満である。
【００１４】
上でいくつかの具体的な形状について述べたが、溝は例えば方形、菱形、または楕円などのあらゆる形状であっても良いものと理解される。溝はまた相互連結して、活性薬剤構成要素中に皮膚接触ポリマー材料の島または半島を残しても良い。
【００１５】
活性薬剤構成要素は、皮膚接触ポリマー材料および活性薬剤を含んでなる。活性薬剤は好ましくは皮膚接触ポリマー材料全体に均質に分散し、より好ましくは皮膚接触ポリマー材料中に溶解している。近位の皮膚接触面は、皮膚表面の少なくとも一部と密接に接触するように、皮膚表面に載せた際に十分に順応性であるべきである。一態様では実質的に全ての皮膚接触ポリマー材料は、皮膚接触面において皮膚表面と密接に接触する。一実施態様では活性薬剤構成要素は、好ましくは１０μｍ以上、より好ましくは２０μｍ以上、最も好ましくは５０μｍ以上の厚さを有する。別の実施態様では皮膚接触層は、好ましくは２５０μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以下、最も好ましくは１５０μｍ以下の厚さを有する。
【００１６】
皮膚接触ポリマー材料は、好ましくはアクリレートと、天然ゴムと、ポリイソブチレン、ポリイソプレンなどの合成ゴムと、スチレンブロック共重合体と、ポリビニルエーテルと、シリコーンポリマーと、ポリウレタンと、ポリウレタン−尿素よりなる群から選択されるポリマーであるポリマーを含んでなる。ポリマーは単独で、または組み合わせで存在できる。皮膚接触ポリマー材料は、任意に例えば浸透促進剤、粘着付与剤、可塑剤、抗酸化剤、着色剤、結晶化阻害剤などのその他の添加剤を含有しても良い。
【００１７】
一態様では、皮膚接触ポリマー材料は感圧接着剤を含んでなっても良い。本発明の剤形中で使用するのに好ましい感圧接着剤としては、アクリレート、ポリイソブチレン、シリコーンポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。有用なポリイソブチレン感圧接着剤の例は、ヴェンカテーシュワラン（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈｗａｒａｎ）らに付与された米国特許５，９８５，３１７第号明細書で述べられている。有用なアクリレートおよびシリコーンポリマー感圧接着剤、およびそれらの混合物の例については、ミランダ（Ｍｉｒａｎｄａ）に付与された米国特許第５，４７４，７８３号明細書で述べられている。
【００１８】
アクリレートポリマーおよび共重合体が、特に好ましい感圧接着剤である。アクリレート共重合体中で使用するのに適したモノマーの例としては、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ブチル、エチル、メチル、およびジメチルヘキシルなどのアルキルアクリレート、そしてラウリル、イソデシル、およびトリデシルなどのアルキルメタクリレートが挙げられる。またカルボン酸、ヒドロキシ、アミド、およびアミノなどの官能基を含有するモノマーをアクリレート共重合体中に組み込んでも良い。官能基を含有する適切なモノマーの例としては、アクリル酸と、ヒドロキシアルキル基中に２〜４個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルアクリレートと、アクリルアミドと、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと、酢酸ビニルと、アルコキシエチルアクリレートとが挙げられる。
【００１９】
アクリレート共重合体は、任意にその他のモノマーと共重合性の実質的に直鎖のマクロモノマーをさらに含んでなっても良い。適切なマクロモノマーとしては、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリル共重合体、ポリエーテル、およびポリスチレンマクロモノマーが挙げられる。有用なマクロモノマーの例とそれらの調製については、クランペ（Ｋｒａｍｐｅ）らに付与された米国特許第４，６９３，７７６号明細書で述べられている。
【００２０】
本発明の活性薬剤は、濫用されることができるあらゆる薬剤物質であっても良い。多くの薬剤は濫用の可能性を有し、例えばモルヒネ、フェンタニル、メペリジン、コデイン、スフェンタニル、およびオキシコドンなどの麻薬、アンフェタミン、メタンフェタミン、およびメチルフェニデートなどの覚醒剤、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミン（ＭＤＭＡ）などのメトキシ置換されたアンフェタミン、およびジアゼパム、オキサゼパム、およびロラゼパムなどのベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２１】
活性薬剤または薬物は、組成物が治療する病状に対する治療的有効量を送達するような量で存在する。この量は、使用される薬剤タイプ、治療する病状、組成物が対象の皮膚と接したままにされる時間の長さ、および当業者に知られているその他の要因に従って変動する。例えば用量および経皮的剤形中に存在するオピオイド作動活性薬剤量の情報については、２００１年９月２６日に出願されカントール（Ｃａｎｔｏｒ）らに付与された「フェンタニルの経皮的送達のための組成物（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｆｅｎｔａｎｙｌ）」と題された米国特許出願公開第２００２／０１１９１８７ Ａ１号、および２００２年３月１５日に出願されベンカトラマン（Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎ）らに付与された「フェンタニルおよびその類似体の経皮投与（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｅｎｔａｎｙｌ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）」と題された米国特許出願公開第２００３／００２６８２９ Ａ１号で述べられている。一実施態様では、本発明の経皮的薬剤送達組成物中に存在する活性薬剤量は、組成物総重量を基準にして約０．０１ｗｔ％を超え、好ましくは約１．０ｗｔ％を超える。別の実施態様では、本発明の経皮的薬剤送達組成物中に存在する活性薬剤量は、組成物総重量を基準にして約４０ｗｔ％未満、好ましくは約２０．０ｗｔ％未満である。
【００２２】
しかし経皮的剤形中に存在するオピオイドの鎮痛性有効量は、典型的に、一実施態様では約０．０１〜約５０ｍｇ／ｃｍ2、別の実施態様では約０．０５〜約１５ｍｇ／ｃｍ2、別の実施態様では約０．０５〜約５．０ｍｇ／ｃｍ2の範囲である。特定の効能に必要なオピオイドの鎮痛性有効量を容易に判定することは、十分に当業者の認識範囲内である。
【００２３】
図１、２、および３では、逆作用薬剤構成要素１６０は一面でバリア１５０構成要素に結合し、別の面でバッキング１７０に結合する。逆作用薬剤構成要素１６０は、ポリマー材料、多孔性フィルム、または活性薬剤に対する拮抗薬を含有するのに適したその他の材料であることができる。好ましくは逆作用薬剤構成要素１６０は、活性薬剤の少なくとも１つの生物学的効果を鈍らせるまたはブロックする、または剤形１００中の活性薬剤総量を吸収した患者または動物において、少なくとも１つの不快な副作用を引き起こすのに十分な拮抗薬を含有できる。この量は使用する拮抗薬のタイプ、使用する活性薬剤の量およびタイプ、および濫用様式に従って変動できる。
【００２４】
さらに逆作用薬剤構成要素１６０は、水、エタノール、エーテル、またはそれらの混合物などの抽出溶剤と接触した際に拮抗薬を放出できなくてはならない。
【００２５】
逆作用薬剤構成要素中で使用するのに適したポリマー材料としては、アクリレートと、天然ゴムと、ポリイソブチレン、ポリイソプレンなどの合成ゴムと、スチレンブロック共重合体と、ポリビニルエーテルと、シリコーンポリマーと、ポリウレタンと、ポリウレタン尿素とが挙げられる。拮抗薬は好ましくはポリマー材料全体に均質に分散する。一態様では、拮抗薬はポリマー材料中に溶解する。別の態様では、拮抗薬の固晶はポリマー材料全体に分散する。好ましくはポリマー材料は感圧接着剤である。適切な感圧接着剤としては、皮膚接触ポリマー材料として使用するのに適したものが挙げられる。さらに直接的な皮膚接触に適さない感圧接着剤は、逆作用薬剤構成要素のポリマー材料として使用するのに適することができる。
【００２６】
逆作用薬剤構成要素はまた、孔が拮抗薬で少なくとも部分的に充填される、織布、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムなどの多孔性媒体、またはその他の開放メッシュ様材料であることができる。拮抗薬は孔内に固晶または粉末材料として存在できる。代案としては、拮抗薬は粘稠な液体または半固形材料などのキャリアと混合されても良い。適切なフィルムの例としては、例えばシップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）に付与された米国特許第４，５３９，２５６号明細書で述べられるような、ポリエチレンまたはポリプロピレンを鉱油と共に押出して形成されるマイクロ多孔性フィルムが挙げられる。
【００２７】
活性薬剤に対する拮抗薬は、活性薬剤の薬理効果を防止する、減らす、または遅延するように作用する、またはその他の様式で作用して濫用可能性を妨げる化合物または組成物である。拮抗薬としては、例えばナルトレキソン、ナロキソン、およびナルブフィンなどの麻薬拮抗薬、苦味物質、吐剤、または嘔吐薬が挙げられる。最も好ましくはナルトレキソンである麻薬拮抗薬が、好ましくは濫用可能麻薬との組み合わせで使用される。拮抗薬は好ましくは、活性薬剤の少なくとも１つの生物学的効果を鈍らせるまたはブロックするように、または活性薬剤を吸収した患者または動物において少なくとも１つの不快な副作用を引き起こすように作用する。
【００２８】
図１、２、および３に示すように、バリア１５０は、一面で活性薬剤構成要素の遠位表面１３０に、別の面で逆作用薬剤構成要素１６０と隣接して隣り合う、実質的に連続の構成要素である。バリアは水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に対して浸透性であり、前記溶剤不在下でバリアは、活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性である。
【００２９】
本発明に関連して、溶剤に対するバリアの透過度は、溶剤がバリアを超えて通過できるように、または溶剤存在下で薬剤および／または拮抗薬がバリアを通過できるように、溶剤がバリアを溶解または浸食できるように画定される。バリアを越える薬剤および／または拮抗薬の動きは、剤形の特定用途、ならびに薬剤および拮抗薬の相対量とタイプ次第で変動する量および時間枠で生じるが、溶剤存在下で十分な拮抗薬がバリアを通過して、溶剤によって同時抽出されるかもしれない一定量の活性薬剤の濫用可能性に対する減衰効果を有するものと理解される。バリアが溶剤に３０分未満、より好ましくは１５分未満、および最も好ましくは５分未満の時間で露出した後に、拮抗薬がバリアを通過することが好ましい。バリアを通過する拮抗薬の量は、好ましくは１０μｇを超え、より好ましくは５０μｇを超え、および最も好ましくは２００μｇを超える。
【００３０】
抽出は実験室タイプの状況（例えば溶剤ビーカー内への剤形の浸漬によって）で実施されても良いが、拮抗薬および活性薬剤の抽出は生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）、すなわち口腔中に存在する唾液、または胃中に存在する胃液中などの生理的状況で起こりうることも理解すべきである。
【００３１】
溶剤不在下におけるバリアの活性薬剤および拮抗薬の拡散に対する不透過性は、剤形の正常な保存または使用中に、顕著な量未満の、好ましくは皆無の活性薬剤または拮抗薬がバリアを越えて拡散するようなものである。顕著な量未満の正確な量は、剤形の特定の組成物および意図される治療的な用途次第で変動するが、剤形の治療的効果を顕著に変化させない（例えば活性薬剤構成要素中の活性薬剤濃度がバリアを超えた活性薬剤の拡散によって顕著に変化しない、そして拮抗薬の薬理学的有効量がバリアを越えて活性薬剤構成要素中に拡散しない）あらゆる量の活性薬剤または拮抗薬を含むものと理解される。バリアを越えて拡散しても良い活性薬剤のあらゆる顕著でない量は、剤形中の全薬剤の好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１ｗｔ％未満である。バリアを越えて拡散しても良い薬剤のあらゆる顕著でない量は、好ましくは１ヶ月を超え、より好ましくは６ヶ月を超え、最も好ましくは２年を超える期間をかけて拡散する。
【００３２】
好ましい実施態様では、活性薬剤は逆作用薬剤構成要素と拡散連絡しない。拡散連絡は、薬剤などの物質が、１つ以上の固形物または液体媒体を通過または越えることで、一領域から別の領域に拡散できることを意味するものと理解される。
【００３３】
適切なバリアとしては、例えばポリビニルアルコールなどの溶解性フィルム、または例えば追加的材料が配合されたポリビニルアルコールなどの変性ポリビニルアルコールが挙げられる。適切なバリアとしては、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムも挙げられる。
【００３４】
バリアの厚さは、好ましくは１μｍを超え、より好ましくは１０μｍを超え、最も好ましくは２０μｍを超える。バリアの厚さは好ましくは１００μｍ未満、より好ましくは７５μｍ未満、最も好ましくは５０μｍ未満である。
【００３５】
図４ａおよび４ｂに示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素２１０である活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなるレザバーまたは逆作用薬剤構成要素２６０、およびバリア２５０を含んでなる経皮的剤形２００を含んでなる。皮膚接触構成要素は近位の皮膚接触面２２０、皮膚接触面に対向する遠位表面２３０、および近位と遠位表面との間を通過する溝２４０を有する。バリア２５０は、皮膚接触構成要素の遠位表面２３０およびレザバー構成要素２６０と隣接し隣り合う不連続構成要素として存在する。バッキング２７０はレザバー２６０表面と隣接し隣り合って、剤形２００の外面２９０を提供する。
【００３６】
図４ａおよび４ｂに示すように、皮膚接触構成要素２１０は、皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性薬剤を含んでなる複数のストリップを含んでなり、ストリップは溝２４０によって隔てられる。この実施態様では、溝２４０は空気で充填される。不連続バリアは、少なくとも１つの連続空気溝２４０が、隣接する近位の皮膚接触面２２０によって確定される平面からレザバー構成要素２６０まで通過するように、皮膚接触ポリマー材料２１５に整列する。一実施態様では、皮膚接触ポリマー材料２１５および活性薬剤を含んでなるストリップの幅は、０．１ｃｍを超え、好ましくは０．２ｃｍを超え、より好ましくは０．４ｃｍを超える。別の実施態様では、皮膚接触ポリマー材料２１５および活性薬剤を含んでなるストリップの幅は、２．０ｃｍ未満、好ましくは１．０ｃｍ未満、より好ましくは０．６ｃｍ未満である。
【００３７】
別の態様では、図５ａおよび５ｂに示すように、活性薬剤または皮膚接触構成要素２１０は、空気で充填される中央溝２４０がある皮膚接触ポリマーマトリックス２１５および活性薬剤を含んでなる環状ディスクからなる。
【００３８】
さらに別の態様では、図６ａおよび６ｂに示すように、活性薬剤または皮膚接触構成要素２１０は、複数の円柱状空気溝２４０があるディスクからなる。一実施態様では、円柱状空気溝２４０の直径は０．０１５ｃｍを超え、好ましくは０．０５ｃｍを超え、より好ましくは０．１ｃｍを超える。別の実施態様では、円柱状空気溝２４０の直径は１．０ｃｍ未満、好ましくは０．５ｃｍ未満、より好ましくは０．２ｃｍ未満である。
【００３９】
これらの各態様で、溝２４０の総表面積は、皮膚接触面２２０の総表面積の好ましくは０．５％を超え、より好ましくは１％を超え、最も好ましくは２％を超える。溝２４０の総表面積は、皮膚接触面２２０の総表面積の好ましくは４０％未満、より好ましくは２０％未満、および最も好ましくは１０％未満である。
【００４０】
バリア２５０は、図４、５、および６に示すように、一面で活性薬剤遠位表面または皮膚接触構成要素２３０に隣接し隣り合い、別の面で逆作用薬剤またはレザバー構成要素２６０と隣接し隣り合う不連続構成要素である。バリアは活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性である。
【００４１】
活性薬剤および拮抗薬の拡散に対するバリアの不透過性は、剤形の正常な保存または使用中に、顕著な量未満の、好ましくは皆無の活性薬剤または拮抗薬がバリアを越えて拡散するようなものである。顕著な量未満の正確な量は、剤形の特定の組成物および意図される治療的な用途次第で変動するが、剤形の治療的効果を顕著に変化させない（例えば活性薬剤構成要素中の活性薬剤濃度がバリアを超えた活性薬剤の拡散によって顕著に変化しない、そして拮抗薬の薬理学的有効量がバリアを越えて活性薬剤構成要素中に拡散しない）あらゆる量の活性薬剤または拮抗薬を含むものと理解される。バリアを越えて拡散しても良い活性薬剤のあらゆる顕著でない量は、剤形中の全薬剤の好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１ｗｔ％未満である。バリアを越えて拡散しても良い薬剤のあらゆる顕著でない量は、好ましくは１ヶ月を超え、より好ましくは６ヶ月を超え、最も好ましくは２年を超える期間をかけて拡散する。
【００４２】
バリアとして使用するのに適した不連続構成要素は、例えばポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルと、ポリプロピレンと、高密度ポリエチレンなどのポリエチレンとを含んでなるフィルムから調製できる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材、またはポリエチレンテレフタレート−エチレンビニル酢酸複合材などの多層フィルムもまた適する。
【００４３】
バリアの厚さは、好ましくは１μｍを超え、より好ましくは１０μｍを超え、最も好ましくは２０μｍを超える。バリアの厚さは、好ましくは１００μｍ未満、より好ましくは８０μｍ未満、最も好ましくは６０μｍ未満である。
【００４４】
図１、２、および３に示す実施態様で述べるフィルムなどの溶解性フィルムを任意に使用しても良い。
【００４５】
本発明のバリアは、活性薬剤構成要素の不連続構造に引き続いてラミネートされ、またはその他の様式で付着される不連続構造を有して形成されても良い。バリアおよび皮膚接触ポリマー材料またはマトリックスが完全に整列することが好ましい。バリアが、バリア層を越えた活性薬剤および拮抗薬の拡散を妨げる役目を果たす限り、２層を完全に見当合わせする必要はない。本発明の不連続バリアはまた、皮膚接触ポリマー材料中の不連続性が形成されるのと同時に形成されても良い。例えば連続バリアフィルムは、連続皮膚接触ポリマーマトリックスで被覆されても、または連続皮膚接触ポリマーマトリックスにラミネートされても良い。開口部または孔は、整列する溝がバリアおよび皮膚接触ポリマー材料の双方の中に同時に作られるように、打ち抜きなどのあらゆる適切な孔形成工程を使用してラミネート中に作られても良い。
【００４６】
本発明のバリアはまた、皮膚接触面に対向する活性薬剤構成要素の遠位表面、または活性薬剤構成要素に面する逆作用薬剤構成要素表面などの、剤形中に存在するその他の表面の１つに塗布された不浸透性表面コーティングを含んでなっても良い。適切なコーティングの例としては、テトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、および／またはフッ化ビニリデンのポリマーまたは共重合体などのフルオロポリマーが挙げられる。ダイニオン（Ｄｙｎｅｏｎ）（登録商標）フッ素サーモプラスチックＴＨＶなどのテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、およびビニリデンフッ化物のターポリマーが好ましいコーティングである。不浸透性表面コーティングの厚さは、好ましくは０．５〜１０μｍの厚さ、より好ましくは１〜５μｍの厚さ、最も好ましくは２〜４μｍの厚さである。一態様では、バリアはマイクロ多孔性フィルムを構成する逆作用薬剤構成要素表面の薄層コーティングである。
【００４７】
溝３４０はまた、逆作用薬剤またはレザバー構成要素３６０中に存在しても良い。図７ａ、および７ｂに示すように、溝３４０は、バリア３５０および皮膚接触ポリマーマトリックス３１５中の溝と実質的に整列する複数の開口部である。レザバー構成要素３６０中の溝は、その他の構成要素中の溝と同様に、すなわち引き続くラミネーション／位置合わせステップとは独立に、または連続構成要素のラミネーションに続いて同時に形成されても良い。
【００４８】
図４、５、６、および７に示す実施態様では、適切な皮膚接触構成要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性薬剤、レザバー構成要素、および拮抗薬は、図１、２、および３に示す実施態様で述べたものと同様である。
【００４９】
図８ａおよび８ｂに示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス４１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素４１０である活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤またはレザバー構成要素４６０、およびバリア４５０を含んでなる経皮的剤形４００を含んでなる。皮膚接触構成要素は、近位の皮膚接触面４２０、皮膚接触面に対向する遠位表面４３０、および近位と遠位表面との間を通過する溝４４０を有する。バリア４５０は、皮膚接触構成要素の遠位表面４３０およびレザバー構成要素４６０と隣接し隣り合う構成要素として存在する。バッキング４７０は逆作用薬剤構成要素４６０と隣接し隣り合い、剤形４００の外面４９０を提供する。
【００５０】
図８ａおよび８ｂに示すように、皮膚接触構成要素４１０は、複数の円柱状溝４４０があるディスクからなる。溝４４０は、溝４４０が、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に対して浸透性であり、溝４４０が前記溶剤不在下で、活性薬剤および拮抗薬の拡散に対して不浸透性であるように、溶解性、浸食性、または多孔性材料で充填される。溝４４０として使用するのに適した材料としては、例えばポリビニルアルコールまたは変性（改質）されたポリビニルアルコールなどの溶解性フィルムが挙げられる。適切な材料としては、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムも挙げられる。
【００５１】
一実施態様では、円柱状溝４４０の直径は０．０１５ｃｍを超え、好ましくは０．０５ｃｍを超え、より好ましくは０．１ｃｍを超える。別の実施態様では、円柱状空気溝４４０の直径は１．０ｃｍ未満、好ましくは０．５ｃｍ未満、より好ましくは０．２ｃｍ未満である。
【００５２】
これらの各態様で、溝４４０の総表面積は皮膚接触面４２０の総表面積の好ましくは０．５％を超え、より好ましくは１％を超え、最も好ましくは２％を超える。溝４４０の総表面積は皮膚接触面４２０の総表面積の好ましくは４０％未満、より好ましくは２０％未満、最も好ましくは１０％未満である。
【００５３】
図８に示す実施態様では、適切な皮膚接触構成要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性薬剤、逆作用薬剤構成要素、バリア、および拮抗薬は、図１、２、および３で示す実施態様で述べたものと同様である。
【００５４】
図９で示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス５１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素５１０である、活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤またはレザバー構成要素５６０、およびバリア５５０を含んでなる経皮的剤形５００を含んでなる。皮膚接触構成要素は、近位の皮膚接触面５２０および皮膚接触面に対向する遠位表面５３０を有する。図９に示すように、皮膚接触面に対向する遠位表面５３０は、一連の隆線または代案としては錐体から構成される組織化表面である。バリア５５０は、皮膚接触構成要素の遠位表面５３０と隣接し隣り合う構成要素として存在するので、かみ合う隆線または錐体のパターンを有する。バリアのパターン化されていない面は、レザバー構成要素５６０と隣り合う。バッキング５７０は、レザバー構成要素５６０と隣り合い、剤形５００の外面５９０を提供する。
【００５５】
隆線または錐体は、マズレク（Ｍａｚｕｒｅｋ）らに付与された米国特許第６，１２３，８９０号明細書にあるものなどのエンボス加工または微細複製されたポリマー層を調製するためのあらゆる周知の技術によって形成されても良い。
【００５６】
適切なバリアとしては、図１、２、および３で述べた実施態様のバリア材料が挙げられる。
【００５７】
溝５４０は、皮膚接触面５２０をレザバー構成要素５６０に連結して形成される。図９に示すように、溝５４０はバリア５５０で充填される。バリアは、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤中に浸透性および／または少なくとも部分的に可溶性であり、バリアは前記溶剤不在下で活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して実質的に不浸透性である。皮膚接触ポリマーマトリックス５１５の隆線または錐体は、好ましくは隣接する隆線と錐体との間に小さな開口が存在するように形成される。図９に示すように隆線または錐体は、接点で互いに境を接する。隣接する隆線間の接点は、皮膚接触面５２０とレザバー構成要素５６０との間の溶剤の流体連通を効果的に可能にするものと理解される。さらに溝が、実質のない量の皮膚接触ポリマー材料を含有しても良いが、なおも実質的に溶剤への開放流路を提供できるものと理解される。隣接する隆線または錐体の間の連結部は、好ましくは厚さ５μｍ未満、より好ましくは１μｍ未満の実質のない量である。
【００５８】
この実施態様では、適切な皮膚接触構成要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性薬剤、逆作用薬剤構成要素、バリア、および拮抗薬は、図１、２、および３で示す実施態様で述べたものと同様である。
【００５９】
図１０に示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス６１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素６１０である活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤またはレザバー構成要素６６０、およびバリア６５０を含んでなる経皮的剤形６００を含んでなる。皮膚接触構成要素は、近位の皮膚接触面６２０、皮膚接触面に対向する遠位表面６３０、および近位と遠位表面との間を通過する溝６４０を有する。図１０に示すように、皮膚接触ポリマーマトリックス６１５は、隆線または先端を切った錐体を含んでなる構造化構成要素である。
【００６０】
溝６４０は、皮膚接触面６２０とバリア６５０との間に開放流体連通を提供する。皮膚接触構成要素６１０の隆線または錐体は、好ましくは隣接する隆線または錐体の間に小さな開口部が存在するように形成される。図１０に示すように、隆線または錐体は、接点で互いに境を接する。隣接する隆線間の接点は、皮膚接触面６２０とバリア６５０との間の溶剤の流体連通を効果的に可能にするものと理解される。さらに溝は実質のない量の皮膚接触ポリマーマトリックスを含有しても良いが、なおも溶剤への開放流路を実質的に提供できるものと理解される。隣接する隆線または錐体間の連結部は実質のない量であり、好ましくは５μｍ未満、より好ましくは１μｍ未満の厚さである。
【００６１】
図１１に示すように、図１０の剤形は、剤形の使用に先だって皮膚接触ポリマー材料６１５の組織化表面を保護する役割をする構造化剥離ライナー６８０をさらに含んでなっても良い。
【００６２】
この実施態様では、適切な皮膚接触構成要素、皮膚接触ポリマーマトリックス、活性薬剤、レザバー構成要素、バリア、および拮抗薬は、図１、２、および３で示す実施態様で述べたものと同様である。
【００６３】
図１２に示す別の実施態様では、本発明は、皮膚接触ポリマーマトリックス７１５および活性薬剤を含んでなる皮膚接触構成要素７１０である活性薬剤構成要素、活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤またはレザバー構成要素７６０、およびバリア７５０を含んでなる経皮的剤形７００を含んでなる。皮膚接触構成要素は、近位の皮膚接触面７２０、皮膚接触面に対向する遠位表面７３０、および実質的に完全に近位および遠位表面との間を通過する溝７４０を有する。皮膚接触面７２０をレザバー構成要素７６０に連結する溝７４０は、皮膚接触ポリマー材料７１５内に埋め込まれる１つ以上の溶解性、浸食性、または多孔性ビーズから形成される。１つ以上のビーズは、皮膚接触構成要素７１０を完全に通過しても良い。代案としては、１つ以上のビーズが、溶剤存在下で活性薬剤構成要素７１０を通過する溝を効果的に提供するように、互いに隣接していても良い。ビーズは、好ましくは近位の皮膚接触面７２０から皮膚接触面に対向する遠位表面７３０にまで伸びるが、ビーズ（群）の片面または両面に実質のない量の皮膚接触ポリマー材料が存在しても良いものと理解される。したがって溝は少量の皮膚接触ポリマーマトリックス７１５を含有しても良いが、なおも実質的に溶剤への開放流路を提供する。溝７４０内の皮膚接触ポリマー材料７１５の量は実質のない量であるが、好ましくは５μｍ未満、より好ましくは１μｍ未満の厚さである。
【００６４】
これまでに述べた実施態様のいずれか１つと共に、いくつかの任意の徴群が含まれても良い。
【００６５】
図１３ａおよび１３ｂに示すようにオーバーレイバッキング８７０は、オーバーレイバッキング８７０の外周縁が患者の皮膚表面と接触するように、逆作用薬剤またはレザバー構成要素８６０、バリア８５０、および活性薬剤または皮膚接触構成要素８１０の領域を超えて十分に伸びる。
【００６６】
オーバーレイバッキング８７０の縁は、オーバーレイバッキング８７０の縁を皮膚表面に固定するために使用される、オーバーレイ感圧接着剤（ＰＳＡ）８８０で被覆される。既述のように、皮膚接触用途で使用するのに適したあらゆる感圧接着剤がオーバーレイＰＳＡ８８０として使用できる。本発明のために有用かもしれない従来のテープバッキングとして用いられる典型的な可撓性裏当て材の例としては、ポリプロピレンと、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、および高密度ポリエチレンと、ポリ塩化ビニルと、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタレート）と、エチレン−酢酸ビニル共重合体と、ポリウレタンと、酢酸セルロースと、エチルセルロースなどのポリマーフィルムからできたものが挙げられる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材などの重なり合うバッキングもまた適する。布帛および不織布もまた適する。好ましい実施態様では、オーバーレイバッキングは、シャワーおよび入浴などの活動からの逆作用薬剤構成要素中への外的水分の移入を防止する連続ポリマーフィルムである。このような連続フィルムの例としては、ポリウレタン、ポリエチレン、およびポリエステルが挙げられる。
【００６７】
図１４に示すように、オーバーレイバッキング８７０は、オーバーレイバッキング８７０の縁を皮膚表面に固定するために使用される、オーバーレイ感圧接着剤（ＰＳＡ）８８０で連続的に被覆される。追加的な任意の徴群はレザバー８６０とオーバーレイＰＳＡ８８０との間に含まれる多孔性媒体８６５である。この実施態様では、オーバーレイＰＳＡ８８０は、二重の目的を果たす。オーバーレイＰＳＡ８８０の領域は、レザバー構成要素８６０、バリア８５０、および活性薬剤または皮膚接触構成要素８１０の領域を越えて伸び、剤形を皮膚表面に固定し、空気溝８９０を画定する役割を果たす。レザバー構成要素８６０を超えて伸びないオーバーレイＰＳＡ８８０の領域は、多孔性媒体８６５への（または代案としては多孔性層を有さない剤形中のレザバー構成要素８６０への）オーバーレイバッキング８７０の安定したラミネーションを提供する。
【００６８】
多孔性媒体８６５は、織布、マイクロ多孔性フィルム、またはその他の開放メッシュ様材料などのあらゆる多孔性媒体であることができる。剤形８００が溶剤浴中に浸漬されると、多孔性媒体８６５は溶剤と逆作用薬剤構成要素８６０の上面の流体連通を可能にする。逆作用薬剤構成要素とオーバーレイとの間に多孔性媒体を組み込んだ剤形の例については、２００３年１２月２３日に出願されハート（Ｈａｒｔ）らに付与された「濫用抵抗性経皮剤形（Ａｂｕｓｅ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ）」と題された米国特許出願第１０／７４４，９９６号で述べられている。
【００６９】
多孔性媒体８６５は、オーバーレイバッキング８７０の組み合わせで使用できるが、これらの任意の徴群を組み合わせることは必要ない。例えば多孔性媒体８６５は、図１５ａおよび１５ｂに示すように剤形中にもまた存在しても良く、ここでは多孔性媒体８６５がバッキング１７０と逆作用薬剤構成要素１６０との間に挿入されること以外は、あらゆる徴群は図１ａおよび１ｂに示すのと同一である。
【００７０】
皮膚接触構成要素であっても良い活性薬剤構成要素は、ポリマー材料またはマトリックスおよび活性薬剤に加えて、いくつかの追加的構成要素を含んでなっても良い。活性薬剤構成要素の追加的構成要素としては、皮膚浸透促進剤、薬物可溶化剤、可塑剤、抗酸化剤、着色剤などが挙げられる。
【００７１】
経皮的ドラッグ送達システム中で皮膚浸透促進剤または可溶化剤として有用な賦形剤の例としては、イソステアリン酸、オクタン酸、およびオレイン酸などのＣ8〜Ｃ24脂肪酸と、オレイルアルコールおよびラウリルアルコールなどのＣ8〜Ｃ24脂肪族アルコールと、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、およびラウリン酸メチルなどのＣ8〜Ｃ24脂肪酸の低級アルキルエステルと、モノラウリン酸グリセリルなどのＣ8〜Ｃ24脂肪酸のモノグリセリドと、テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）と、テトラエチレングリコール（エタノール，２，２’−（オキシビス（エチレンオキシ））ジグリコール）と、ポリエチレングリコールと、プロピレングリコールと、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドと、ｄ−リモネン、メントール、およびテルピネオールなどのテルペンとが挙げられる。
【００７２】
本発明の活性薬剤構成要素の組成物中では、皮膚浸透促進剤、薬物可溶化剤、可塑剤、およびその他の添加剤が、組成物中に好ましくは実質的に均一に分散し、より好ましくは溶解する。添加剤が浸透促進剤である場合、それはピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）に付与された米国特許第５，５８５，１１１号明細書におけるような標準皮膚透過モデルを使用してこの現象を測定した際に、浸透促進剤（群）を含有しない同様の組成物と比べて、皮膚を通じた薬剤浸透を増強する量で存在する。浸透促進剤および可溶化剤の総量は、組成物総重量を基準にして一般に４０ｗｔ％未満、好ましくは３０％未満である。
【００７３】
本発明の活性薬剤または皮膚接触構成要素組成物は、ポリマーマトリックス、活性薬剤、および（浸透促進剤などの）任意の添加剤と、有機溶剤（例えば酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカンおよびそれらの混合物）とを組み合わせてコーティング組成物を提供して調製できる。混合物は、均質なコーティング組成物が得られるまで振盪または撹拌される。得られる組成物を次に従来のコーティング方法（例えばナイフコーティングまたは押出しダイコーティング）を使用して剥離ライナーに塗布し、所定の均一厚さのコーティング組成物を提供する。ストライプ塗り、スクリーン印刷、およびインクジェット印刷などの方法を使用して、非連続のまたは不連続のコーティングを調製しても良い。
【００７４】
適切な剥離ライナーとしては、適切なフルオロポリマーまたはシリコーンベースのコーティングで被覆された、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、またはポリエチレン被覆紙などの既知のシート材料を含んでなる従来の剥離ライナーが挙げられる。次に組成物で被覆された剥離ライナーを乾燥させ、従来の方法を使用してバリア層上にラミネートする。任意のつなぎ層を使用して、皮膚接触構成要素をバリア層と結合しても良い。代案としては、皮膚接触構成要素組成物をバリア層上に直接被覆して、引き続いて乾燥させ剥離ライナー上にラミネートしても良い。
【００７５】
逆作用薬剤またはレザバー構成要素が感圧接着剤または同様のポリマー材料またはマトリックスを含んでなる場合、本発明の逆作用薬剤またはレザバー構成要素組成物は、活性薬剤の代わりに拮抗薬が使用されてコーティング組成物が調製されること以外は、活性薬剤または皮膚接触構成要素を調製するためのものと類似の方法を使用して調製できる。代案としては逆作用薬剤またはレザバー構成要素は、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムなどの多孔性媒体を含んでなることができる。拮抗薬は含浸溶剤中に溶解でき、多孔性またはマイクロ多孔性フィルムは溶剤中に十分な時間浸漬されて、拮抗薬をフィルムの孔に貫通させる。次に溶剤を乾燥させて、フィルム全体に分散された拮抗薬を残す。逆作用薬剤構成要素は、任意に熱または追加的つなぎ層を使用して、レザバー構成要素とバリアとの間の適正な接触を確保して、バリア／皮膚接触マルチラミネートのバリア側にラミネートされる。
【００７６】
バッキングは、任意に熱または追加的つなぎ層を使用して、レザバー構成要素とバッキングとの間の適正な接触を確保して、逆作用薬剤表面またはバリアに対向するレザバー構成要素にラミネートされる。当業者は、剤形を含んでなる層のタイプおよび厚さ次第で、ラミネーションステップの順序を変動させることが好ましいかもしれないことを理解するであろう。
【００７７】
本発明の経皮的剤形は、テープ、パッチ、シート、ドレッシングなどの物品の形態、または当業者知られているあらゆるその他の形態にできる。一般に剤形は、あらかじめ選択される量の活性薬剤を皮膚を通じて送達するのに適したサイズのパッチの形態である。
【００７８】
一般に剤形は、１ｃｍ2を超え、好ましくは５ｃｍ2を超える表面積を有する。一般に剤形は、１００ｃｍ2未満、好ましくは４０ｃｍ2未満の表面積を有する。
【００７９】
本発明の剤形は、典型的に患者による使用に先だって皮膚接触面を覆って保護する剥離ライナーを含んでなる。適切な剥離ライナーとしては、適切なフルオロポリマーまたはシリコーンベースのコーティングで被覆された、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリプロピレンウェブ、またはポリエチレン被覆紙などの既知のシート材料を含んでなる、従来の剥離ライナーが挙げられる。本発明の剤形は、典型的に保存のためにフォイル張りのポーチ内に個別に包装される。本発明の剤形は、代案としては定量供給する装置と共に使用するのに適したロールまたはスタック形態で提供されても良い。
【００８０】
別の実施態様では、本発明は、以下のステップを含んでなる、濫用抵抗性剤形からの薬剤の経皮的送達の方法を含んでなる。ポリマー材料およびポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素を含んでなる剤形を提供するステップであって、活性薬剤構成要素が皮膚接触面を有し、逆作用薬剤構成要素が活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなり、不連続バリアが活性薬剤と逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性であり、バリアが活性薬剤構成要素と逆作用薬剤構成要素との間に挿入されるステップ。剤形中に、活性薬剤構成要素を通過して、実質的に皮膚接触面と逆作用薬剤構成要素との間に開放流体連通を提供する少なくとも１つの溝を提供するステップ。剤形をヒト身体の外部に十分な時間被着して、所望の治療的な結果を達成するステップ。一実施態様では、剤形をヒト身体の外部に被着するステップは、剤形を提供し、剤形中に少なくとも１つの溝を提供する別の２つのステップに続く。このような剤形の溶剤による表面抽出は、溶剤が逆作用薬剤構成要素と流体連通できるようにする。したがってこのような剤形からの表面抽出は、活性薬剤と逆作用薬剤の混合物を放出する。これは未使用剤形の濫用または誤用を防止するまたは思いとどまらせる役割を果たすので、患者による使用に先だって、このような溝が剤形に中に存在することは有利である。
【実施例】
【００８１】
生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）皮膚浸透試験方法
下の実施例に示す皮膚浸透データは、以下の試験方法を使用して得られた。試験サンプルとして使用するために、５．０ｃｍ2の経皮パッチを１０．０ｃｍ2のオーバーレイパッチ（５．０ｃｍ2作用面積）の中心から型抜きした。剥離ライナーを除去して、パッチをヒト死体皮膚に被着し、圧迫して皮膚と均一に接触させた。得られたパッチ／皮膚ラミネートをパッチ面を上にして、垂直拡散セルの下位部のオリフィスを横切って置いた。拡散セルをアセンブルして、受容体流体が皮膚に接触するように、下位部に２５ｍＬの温（３２℃）受容体流体（０．１Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．８）を満たした。使用時以外はサンプリングポートを覆った。
【００８２】
実験過程全体を通してセルを３２±２℃に保った。実験全体を通して磁気撹拌機の手段によって受容体流体を撹拌し、均一なサンプルと、皮膚の真皮面における拡散バリアの低下を確実にした。受容体流体の総容積を規定の時間間隔で取り除き、即座に新鮮な流体と交換した。取り除いた流体を０．４５μｍのフィルターを通して濾過した。次に従来の高速液体クロマトグラフィー法を使用して、最後の１〜２ｍＬをフェンタニルについて分析した（カラム：ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ ＡＱ、５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒度；移動相：２２ｍＭリン酸塩緩衝液中３〜２０％のイソプロパノール；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出器：２３０ｎｍのｕｖ；注入容積：１０μＬ；実行時間：６分間）。皮膚を通過したフェンタニルの累積量をμｇ／ｃｍ2で計算して報告した。特に断りのない限り、結果は８回の反復試験の平均で報告する。
【００８３】
抽出方法
試験サンプルは３．５ｃｍ2の経皮パッチであった。抽出溶液を以下の溶液の１つから選択した。酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、 Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．５、０．５Ｍ塩化ナトリウム）；ジエチルエーテル（ＢＨＴ防腐剤添加試薬等級）；脱イオン（ＤＩ）水；エタノール（ＵＳＰ、無水）；酢酸エチル（ＨＰＬＣ等級）。
【００８４】
１５ｍＬの抽出溶液を４０ｍＬバイアルに添加した。パッチがバイアル開口部を完全に覆うように、パッチの皮膚接着面をバイアルの縁に被着した。ねじ留め式のテフロン（登録商標）隔壁キャップをパッチの上にはめて、バイアルを密封した。密封したバイアルをまっすぐ立てて、振盪に先だって１時間以下保管した。
【００８５】
バイアルを２５０ｒｐｍに設定した振盪台（ＩＫＡラボルテクニック（Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）５０１デジタル振盪機）上で振盪した。５、１５、および３０分間の一定の時間間隔で、０．５ｍＬのアリコートをシリンジを使用して中隔を通して除去した。各アリコートを１ｍＬバイアルに入れた。抽出溶剤が酢酸エチルまたはエーテルであれば乾燥するまで蒸発させた。サンプルにメタノール（０．５ｍＬ、ＨＰＬＣ等級）を添加し、混合して逆相ＨＰＬＣにより活性薬剤物質についてアッセイした。抽出溶剤が水またはエタノールであれば、サンプルを逆相ＨＰＬＣによって活性および逆作用薬剤について直接アッセイした。
【００８６】
機械的分離方法
試験サンプルは１０．０ｃｍ2のオーバーレイ経皮パッチ（活性領域５．０ｃｍ2）であった。１０人の個人が、各タイプの単一パッチを試験した。試験者は、パッチの個々の層を示すダイヤグラムを与えられた。被験者はまた工具として使用するための小刀、ピンセット、および接着テープを提供された。各試験者には１時間が与えられ、ナルトレキソンからのフェンタニル分離を試みるため、パッチを機械的に分離するように指示された。フェンタニルを含有しナルトレキソンを含まないと思われる分離された材料を４０ｍＬバイアルに入れて、およそ５ｍＬのメタノールで抽出してＨＰＬＣでフェンタニルおよびナルトレキソン含量の双方について試験した。結果を各パッチから回収されたフェンタニルの平均量、各パッチから回収されたナルトレキソンの平均量、および回収されたフェンタニルとナルトレキソンの比率として報告する。
【００８７】
共重合体Ａ。イソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０共重合体溶液の調製
イソオクチルアクリレート（７１４．００ｇ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（５２３．００ｇ）、エルバサイト（ＥＬＶＡＣＩＴＥ）（登録商標）１０１０（ＩＣＩアクリリック（Ａｃｒｙｌｉｃｓ）から入手できる）のポリメチルメタクリレートマクロモノマー（５２．００ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．６０ｇ）、酢酸エチル（１２４５．５０ｇ）およびイソプロパノール（４５．５０ｇ）を組み合わせて、マスターバッチを調製した。得られた溶液を等分に分割し、６本の１クォート（０．９５Ｌ）こはく色ガラスびんに入れた。びんを窒素１分あたり１Ｌの流速で２分間パージした。びんを密封して５７℃の回転水浴中に２４時間入れた。２４時間目にびんを回転水浴から取り出して開封し、びん毎に７６ｇのメタノールで希釈して均質になるまで混和し、１ガロン（３．８Ｌ）のガラスジャー中で再度合わせた。得られた共重合体の固形分百分率は４０．５％であった。インヘレント粘度（２７℃で測定された酢酸エチル中の０．１５ｇ／ｄＬポリマー溶液の）は、０．７７ｄＬ／ｇであった。
【００８８】
共重合体Ｂ。２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリラートメチル四級塩化物／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレート共重合体溶液の調製
２−エチルヘキシルアクリレート（２３４ｇ）、ジメチルアミノエチルアクリラートメチル四級塩化物（９０ｇ）、メトキシポリエチレングリコール４００アクリレート（５４ｇ）、メタノール（２００．８４ｇ）、およびアセトン（２２１．１４ｇ）を組み合わせてマスターバッチを調製した。得られた溶液を等分に分割し、２本の１クォート（０．９５Ｌ）こはく色ガラスびんに入れた。びんを窒素で１分あたり１Ｌの流速で２分間パージした。びんを密封して５７℃の回転水浴中に２４時間入れた。２４時間目にびんを回転水浴から取り出して冷却した。メタノール（５０ｇ）およびアセトン（５０ｇ）をそれぞれのびんに添加して、均質になるまで混和した。次に得られた溶液をラジカル重合開始剤でさらに６時間５７℃で処理して、残留モノマーの量を低下させた。２本のびんの中の得られた共重合体溶液を１ガロン（３．８Ｌ）ガラスジャー中で合わせた。得られた共重合体の固形分百分率は３６．３％であった。ブルックフィールド粘度は８３５センチポアズであった。
【００８９】
共重合体Ｃ。ポリ尿素共重合体溶液
テキサス州ヒューストンのハンツマン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃｏ．（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）からのポリオキシプロピレンジアミン（１９８．７５ｇ）（ジェファミン（Ｊｅｆｆａｍｉｎ）（登録商標）Ｄ２０００、テキサス州ヒューストンのハンツマン（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃｏ．（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）からのポリオキシアルキレンアミン（６６．２５ｇ、（ジェファミン（Ｊｅｆｆａｍｉｎ）（登録商標）ＸＴＪ５０２）、２−メチル−１，５−ペンタンジアミン（０．４４ｇ）、および２−プロパノール（３０１．１４ｇ）を１クォート（０．９５Ｌ）ジャーに入れて、均質になるまで混和した。次にジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（３５．７０ｇ）を２−プロパノール洗浄液と共にジャーに添加して、１６時間混和してポリマー溶液を調製した。
【００９０】
得られた溶液を工程中シリコーン被覆された剥離ライナー上に未乾燥塗膜厚２２ミル（５５９μｍ）でナイフ被覆して、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、そして２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間乾燥させた。次に乾燥共重合体（１６１．８ｇ）をアセトン（２４２．７ｇ）に入れて４０．１％固形分溶液を調製した。
【００９１】
多孔性ポリエチレンフィルム
シップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）に付与された米国特許第４，５３９，２５６号明細書で述べられる方法に従って、多孔性ポリエチレンフィルムを製造した。簡潔に述べると、テキサス州ヒューストンのアトフィーナ・ペトロケミカルズ（Ａｔｏｆｉｎａ Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、Ｔｅｘａｓ）からの溶融高密度ポリエチレン（フィナセン（Ｆｉｎａｔｈｅｎｅ）（登録商標）７２０８）をカリフォルニア州サンラモンのシェブロン・プロダクツ（Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．（Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ））からのＵＳＰ等級鉱油（シェブロン・シュペーラ（Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｓｕｐｅｒｌａ）（登録商標）白色油３１と混合して水冷ホイール上に押出し、そこで油充填膜を形成させた。次に溶剤で洗浄して油を除去し、続いて二軸延伸して５ミル（１２７μｍ）厚の多孔性フィルムを形成した。多孔性フィルムは多孔度７４％の多孔性であり、２５０ｎｍのバブルポイント孔径を有した。水冷ホイールに接触するフィルム表面は「ホイール」面と称される。多孔性フィルムは、シランおよび酸素プラズマ中での３回の逐次プラズマエッチング処理を通じて親水性にされた。
【００９２】
実施例１
図７ａ、ｂに従った経皮的剤形は、次のようにして調製された。
【００９３】
フェンタニル（１９．５ｇ）をメタノール（２３．５ｇ）に添加し、全てのフェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液に、共重合体（上記共重合体Ａからの２５１．６ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０溶液）を添加して、均一のコーティング調合物が得られるまで混合した。シリコーン剥離ライナー上にコーティング調合物をナイフ被覆した。被覆されたライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、および２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥させた。得られた乾燥付着量は１２．６ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは、１６．０％のフェンタニルを含有した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングの一時的な保存のために、被覆されたライナーを工程内シリコーン剥離ライナー上にラミネートした。
【００９４】
テトラヒドロフラン中で濃度０．２６５８ｇ／ｍＬのナルトレキソン溶液を調製した。ナルトレキソン溶液を上述の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に被覆して、１２５°Ｆ（５１．７℃）で２０分間乾燥させた。得られたフィルムは、３．１１ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度を有した。
【００９５】
次に＃５マイヤーロッドを使用して、ナルトレキソン含浸フィルムのホイール面に、アセトン中３０％（ｗ／ｗ）のテトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン−ビニリデンフッ化物ターポリマー（ミネソタ州オークデールのジネオン（Ｄｙｎｅｏｎ（Ｏａｋｄａｌｅ、ＭＮ））からのＴＨＶ２２０）のフルオロポリマーコーティングを塗布した。得られたフィルムは、およそ０．１５ミル（４μｍ）の公称乾燥厚を有した。
【００９６】
フェンタニルコーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、乾燥コーティングを多孔性ポリエチレンフィルム上記のフルオロポリマーコーティングにラミネートし、マルチラミネート構造体を形成した。
【００９７】
得られたマルチラミネート構造体を、３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2のパッチに転換した。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である９個のほぼ均一間隔の孔を、各３．５ｃｍ2のパッチの全層を通して打ち抜いた。テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチのフルオロポリマーコーティングに対向する多孔性ポリエチレンフィルム面に接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である１５個のほぼ均一間隔の孔を各５．０ｃｍ2のパッチの全層を通して打ち抜いた。図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチのフルオロポリマーコーティングに対向する多孔性ポリエチレンフィルム面に接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【００９８】
上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通したフェンタニルおよびナルトレキソン双方の浸透を測定した。結果を表１および２に示す。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表３に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表４に示す。
【００９９】
【表１】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
実施例２
図６ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１０４】
拮抗薬レザバーを次のようにして調製した。ナルトレキソン（１３．５５ｇ）を共重合体（上記の共重合体Ｂからの１４９．４ｇの２−エチルヘキシルアクリレート／ジメチルアミノエチルアクリレートメチル四級塩化物／メトキシポリエチレングリコール４００アクリレートの溶液）に添加して、均質になるまで混合した。コーティング調合物をシリコーン剥離ライナー上にナイフ被覆した。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥させた。得られた乾燥付着量は１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１０５】
乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを実施例１で述べるようにして調製した。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥フェンタニル−共重合体コーティングから除去し、乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを２．０ミル（５１μｍ）厚さのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）とエチレンビニル酢酸のラミネートフィルム（ミネソタ州セントポールの３Ｍ（３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ））からのスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）（登録商標）９７３２）のエチレンビニル酢酸側にラミネートした。
【０１０６】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2のパーツに転換した。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である９個のほぼ均一間隔の孔を各３．５ｃｍ2パーツパッチの全層を通して打ち抜いた。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である１５個のほぼ均一間隔の孔を各５．０ｃｍ2パーツのパッチの全層を通して打ち抜いた。
【０１０７】
各マルチラミネート３．５または５．０ｃｍ2パーツのＰＥＴ側を乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。得られたマルチラミネート構造体をそれぞれ３．５または５ｃｍ2のパッチに転換した。
【０１０８】
工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着させ、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１０９】
上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通したフェンタニルおよびナルトレキソン双方の浸透を測定した。結果を表１および２に示す。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表３に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表４に示す。
【０１１０】
実施例３
図６ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１１１】
乾燥ナルトレキソンコーティングを次のようにして調製した。ナルトレキソン（１４．００ｇ）、アセトン（３５．１ｇ）、テトラヒドロフラン（１３．１ｇ）、および共重合体（１４０ｇの上記のポリ尿素共重合体Ｃのアセトン中４０．１％固形分溶液）を共に加えて均質になるまで混合した。得られた組成物を工程内シリコーン被覆された剥離ライナー上に被覆して、１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間乾燥させた。得られた乾燥コーティングは２０．０％のナルトレキソンを含有した。得られた乾燥付着量はほぼ１５．７ｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１１２】
乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを実施例１で述べるようにして調製した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを２．０ミル（５１μｍ）厚さのポリエチレンテレフタレートとエチレンビニル酢酸のラミネートフィルム（ミネソタ州セントポールの３Ｍ（３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ））からのスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ）（登録商標）９７３２）のポリエチレンテレフタレート側にラミネートした。
【０１１３】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2のパーツに転換した。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である９個の均一間隔の孔を各３．５ｃｍ2パーツのパッチの全層を通して打ち抜いた。それぞれが０．０１３ｃｍ2の面積である１５個の均一間隔の孔を各５．０ｃｍ2パーツのパッチの全層を通して打ち抜いた。
【０１１４】
各マルチラミネート３．５または５．０ｃｍ2パーツのエチレンビニル酢酸側を乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。得られたマルチラミネート構造体をそれぞれ３．５または５ｃｍ2のパッチに転換した。
【０１１５】
工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着させ、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１１６】
上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通したフェンタニルおよびナルトレキソン双方の浸透を測定した。結果を表１および２に示す。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表３に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表４に示す。
【０１１７】
実施例４
図１ａ、ｂに従った経皮的薬剤送達デバイスを次のようにして調製した。
【０１１８】
フェンタニル（１９．５ｇ）をメタノール（２３．５ｇ）に添加して、フェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液に、共重合体（上記の共重合体Ａからの２５１．６ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０（５７／３９／４）溶液）を添加して、均一のコーティング調合物が得られるまで混合した。コーティングダムを使用して接着剤のストリップを作り出し、溝付ナイフを使用してシリコーン剥離ライナー上にコーティング調合物をナイフ被覆した。被覆されたストリップはほぼ５ｍｍ幅で、ほぼ１．５ｍｍ幅の未被覆領域で隔てられた。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥した。得られた乾燥付着量は、被覆領域でほぼ１０．５ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは、１６．０％のフェンタニルを含有した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングの一時的な保存のために、被覆されたライナーを工程内シリコーン剥離ライナー上にラミネートした。
【０１１９】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フィルムを以下の原液から調製した。４５０．０ｇの脱イオン水含有するビーカーに、５０．０ｇのポリビニルアルコール（８７〜８９％の加水分解、分子量１２４，０００〜１８６，０００）を添加して原液Ａを調製した。混合物をホットプレート上で加温して、溶液が均質になるまで（ほぼ３０分間）絶え間なく撹拌した。４．０ｇのポリアクリル酸（分子量１，２５０，０００）を１９６．３ｇの脱イオン水添加して、均質になるまで撹拌して原液Ｂを調製した。２２．９ｇのモノラウリン酸グリセリルを３７．７ｇのイソプロピルアルコールおよび１６．０ｇの脱イオン水に添加して、原液Ｃを調製した。混合物を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン内で３０分間加熱して、モノラウリン酸グリセリルを溶解した。原液Ａ（３０５．０ｇ）を原液Ｂ（９９．８ｇ）と均質になるまで混合した。この溶液に原液Ｃ（５８．３ｇ）を添加して、均質になるまで混合した。得られた溶液は１１％の固形分、および６１：４：３５のポリビニルアルコール：ポリアクリル酸：モノラウリン酸グリセリルの組成を有した。
【０１２０】
この溶液をシリコーン被覆された剥離ライナーに未乾燥塗膜厚１０ミル（２５４μｍ）でナイフ被覆した。被覆したライナーを１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２２５°Ｆ（１０７℃）で６分間オーブン乾燥してＰＶＡフィルムを形成した。得られた乾燥付着量はほぼ２ｍｇ／ｃｍ2であった。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートして、ＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを形成した。
【０１２１】
実施例２で述べるようにして、拮抗薬レザバー構成要素を調製した。得られた乾燥コーティングは、２０．０％のナルトレキソンを含有した。得られた乾燥付着量はほぼ１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１２２】
乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出ＰＶＡ表面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。
【０１２３】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去し、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１２４】
上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表５に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表６に示す。
【０１２５】
【表５】
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
【表７】
【０１２８】
実施例５
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１２９】
フェンタニル（１０．３ｇ）をメタノール（１２．４ｇ）に添加して、全てのフェンタニルが溶解するまで混合した。この溶液に、ラウリン酸メチル（１５．０ｇ）および共重合体（上記の共重合体Ａからの８５．６ｇのイソオクチルアクリレート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／エルバサイト（Ｅｌｖａｃｉｔｅ）（登録商標）１０１０溶液）を添加して、均一のコーティング調合物が得られるまで混合した。コーティングダムを使用して接着剤のストリップを作り出し、溝付ナイフを使用してシリコーン剥離ライナー上にコーティング調合物をナイフ被覆した。被覆されたストリップはほぼ５ｍｍ幅で、ほぼ１．５ｍｍ幅の未被覆領域で隔てられた。被覆したライナーを１１０°Ｆ（４３℃）で４分間、１８５°Ｆ（８５℃）で４分間、２００°Ｆ（９３．３℃）で４分間オーブン乾燥した。得られた乾燥付着量は、被覆領域でほぼ１４．１ｍｇ／ｃｍ2であった。得られたコーティングは、１７．１％のフェンタニルを含有した。乾燥フェンタニル−ラウリン酸メチル−共重合体コーティングの一時的な保存のために、被覆されたライナーを工程内シリコーン剥離ライナー上にラミネートした。
【０１３０】
実施例４で述べるようにして、ＰＶＡフィルムを調製した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートし、ＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを形成した。
【０１３１】
実施例２で述べるようにして、拮抗薬レザバー構成要素を調製した。得られた乾燥コーティングは、２０．０％のナルトレキソンを含有した。得られた乾燥付着量はほぼ１４．２ｍｇ／ｃｍ2であった。
【０１３２】
乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出したＰＶＡ表面にラミネートしてマルチラミネート構造体を形成した。
【０１３３】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2のパッチに転換した。乾燥ナルトレキソンコーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１３４】
上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表５に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表６に示す。
【０１３５】
実施例６
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１３６】
実施例４で述べるようにしてＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを調製した。実施例３で述べるようにして乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。乾燥ナルトレキソンコーティングの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートの露出したＰＶＡ表面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。
【０１３７】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１３８】
上述の試験方法を使用して、ヒト死体皮膚を通した浸透を測定した。結果を表１に示す。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表２に示す。
【０１３９】
実施例７
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１４０】
実施例５で述べるようにしてＰＶＡ−フェンタニルコーティングラミネートを調製した。実施例３で述べるようにして乾燥ナルトレキソンコーティングを調製した。乾燥ナルトレキソンコーティングラミネートの露出面をＰＶＡ−フェンタニルコーティングの露出したＰＶＡ表面にラミネートして、マルチラミネート構造体を形成した。
【０１４１】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去して、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。工程内シリコーン剥離ライナーを乾燥ナルトレキソンコーティングから除去し、図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの乾燥ナルトレキソンコーティングに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１４２】
上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表５に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表６に示す。
【０１４３】
実施例８
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１４４】
テトラヒドロフラン中濃度３０．０％（ｗ／ｗ）のナルトレキソン溶液を調製した。ナルトレキソン溶液を上述の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に被覆して、１２分間１２５°Ｆ（５１．７℃）で乾燥させた。得られたフィルムは３．２ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度を有した。
【０１４５】
１１％の固形分、および６１：４：３５ポリビニルアルコール：ポリアクリル酸：モノラウリン酸グリセリルの組成を有する溶液を実施例４で述べるようにして調製した。この溶液を上述のナルトレキソン−充填多孔性ポリエチレンフィルムに＃１２マイヤーロッドで被覆して、１４０°Ｆ（６０℃）で１０分間オーブン乾燥して、ＰＶＡ−多孔性ポリエチレンマルチラミネートを調製した。
【０１４６】
実施例４で述べるようにして、乾燥フェンタニル−共重合体コーティングを調製した。乾燥フェンタニル−共重合体コーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートし、フェンタニル−ＰＶＡ−多孔性ポリエチレンマルチラミネートを形成した。
【０１４７】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着して、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。
【０１４８】
上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した。結果を表５に示す。
【０１４９】
実施例９
図１ａ、ｂに従った経皮的剤形を次のようにして調製した。
【０１５０】
実施例５で述べたようにして、乾燥フェンタニル−ラウリン酸メチル−共重合体コーティングを調製した。
【０１５１】
テトラヒドロフラン中濃度２９．９％（ｗ／ｗ）のナルトレキソン溶液を調製した。ナルトレキソン溶液を上述の多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に被覆して、１２５°Ｆ（５１．７℃）で２０分間乾燥した。得られたフィルムは２．９９ｍｇ／ｃｍ2のナルトレキソン濃度を有した。
【０１５２】
１１％の固形分および６１：４：３５ポリビニルアルコール：ポリアクリル酸：モノラウリン酸グリセリルの組成を有する溶液を実施例４で述べるようにして調製した。この溶液を上述のナルトレキソン−充填多孔性ポリエチレンフィルムのホイール面に＃１２マイヤーロッドで被覆して、１４０°Ｆ（６０℃）で１０分間オーブン乾燥して、ＰＶＡ−多孔性ポリエチレンマルチラミネートを調製した。
【０１５３】
乾燥フェンタニル−ラウリン酸メチル−共重合体コーティングから工程内シリコーン剥離ライナーを除去して、乾燥コーティングをＰＶＡフィルムにラミネートして、フェンタニル−ＰＶＡ−多孔性ポリエチレンマルチラミネートを形成した。
【０１５４】
得られたマルチラミネート構造体を３．５ｃｍ2および５．０ｃｍ2パッチに転換した。テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各３．５ｃｍ2パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着し、面積３．５ｃｍ2にトリミングした。図１４に示すようにオーバーレイバッキングおよびオーバーレイＰＳＡとして、テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯を各５．０ｃｍ2パッチの多孔性ポリエチレンフィルムに接着した。５．０ｃｍ2パッチの縁周辺から５ｍｍ伸びるようにテガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）包帯をトリミングした。上述の試験方法を使用して溶剤抽出を測定した結果を表５に示す。上述の試験方法を使用して機械的分離試験を実施した。結果を表６に示す。
【０１５５】
いくつかの実施態様を参照して、本発明について説明した。前述の詳細な説明および実施例は理解の明確さのためにのみ提供され、不必要な制限は意図されない。本発明の精神と範囲と逸脱することなく、説明した実施態様に多数の変更が可能なことは当業者には明らかである。したがって本発明の範囲はここで述べる組成物および構造の正確な詳細に限定されず、以下の特許請求の範囲によって限定されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１ａ】活性薬剤構成要素が空気溝によって隔てられたストリップを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（１ａ）を示す。
【図１ｂ】活性薬剤構成要素が空気溝によって隔てられたストリップを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（１ｂ）を示す。
【図２ａ】活性薬剤構成要素が中央空気溝がある環状ディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（２ａ）を示す。
【図２ｂ】活性薬剤構成要素が中央空気溝がある環状ディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（２ｂ）を示す。
【図３ａ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面（３ａ）図を示す。
【図３ｂ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（３ｂ）を示す。
【図４ａ】活性薬剤構成要素が空気溝によって隔てられたストリップを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面（４ａ）図を示す。この実施態様ではバリアは空気溝によって隔てられたストリップを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素と整列する。
【図４ｂ】活性薬剤構成要素が空気溝によって隔てられたストリップを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（４ｂ）を示す。この実施態様ではバリアは空気溝によって隔てられたストリップを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素と整列する。
【図５ａ】活性薬剤構成要素が、中央空気溝がある環状ディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（５ａ）を示す。この実施態様ではバリアは中央空気溝がある環状ディスクを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素に整列する。
【図５ｂ】活性薬剤構成要素が、中央空気溝がある環状ディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（５ｂ）を示す。この実施態様ではバリアは中央空気溝がある環状ディスクを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素に整列する。
【図６ａ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（６ａ）を示す。この実施態様ではバリアは複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素に整列する。
【図６ｂ】活性薬剤構成要素が、複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（６ｂ）を示す。この実施態様ではバリアは複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアは活性薬剤構成要素に整列する。
【図７ａ】活性薬剤構成要素が、複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（７ａ）を示す。この実施態様ではバリアおよび逆作用薬剤構成要素は、複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる。バリアおよび逆作用薬剤構成要素は、活性薬剤構成要素に整列する。
【図７ｂ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（７ｂ）を示す。この実施態様ではバリアおよび逆作用薬剤構成要素は、複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなる。バリアおよび逆作用薬剤構成要素は、活性薬剤構成要素に整列する。
【図８ａ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状溝があるディスクを含んでなり、溝が溶解性材料を含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面図（８ａ）を示す。
【図８ｂ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状溝があるディスクを含んでなり、溝が溶解性材料を含んでなる、本発明の実施態様の模式的平面図（８ｂ）を示す。
【図９】活性薬剤構成要素がバリアに面する組織化表面を有する、本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１０】活性薬剤構成要素がバリアから外方に向く組織化表面を有する、本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１１】構造化剥離ライナーをさらに含んでなる、図１０に示すのと同様の本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１２】活性薬剤構成要素が皮膚接触面とバリアとの間に溝を提供する溶解性ビーズを含んでなる、本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１３ａ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアが複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアが活性薬剤構成要素に整列する（図６ａと同様に）、本発明の実施態様の模式的断面図（１３ａ）を示す。この実施態様では、バッキングおよびオーバーレイＰＳＡは逆作用薬剤構成要素、バリア、および活性薬剤構成要素を越えて伸びる。
【図１３ｂ】活性薬剤構成要素が複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアが複数の円柱状空気溝があるディスクを含んでなり、バリアが活性薬剤構成要素に整列する（図６ｂと同様に）、本発明の実施態様の模式的平面図（１３ｂ）を示す。この実施態様では、バッキングおよびオーバーレイＰＳＡは逆作用薬剤構成要素、バリア、および活性薬剤構成要素を越えて伸びる。
【図１４】オーバーレイＰＳＡがバッキングの外面縁のみに存在する代わりに、バッキング全体に均一に被覆されること以外は、図１３ａに示すのと類似した本発明の実施態様の模式的横断面を示す。
【図１５ａ】多孔性媒体が逆作用薬剤構成要素とバッキング層との間に挿入されること以外は、図１ａに示すのと類似の本発明の実施態様の模式的横断面（１５ａ）図を示す。
【図１５ｂ】多孔性媒体が逆作用薬剤構成要素とバッキング層との間に挿入されること以外は、図１ｂに示すのと類似の本発明の実施態様の模式的平面図（１５ｂ）を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素であって、近位の皮膚接触面および遠位表面、および前記近位と遠位表面との間を通過する少なくとも１つの溝を有している前記活性薬剤構成要素と、
前記活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素と、
前記活性薬剤構成要素の前記遠位表面と前記逆作用薬剤構成要素との間に挿入されるバリアと
を含んでなる経皮的剤形であって、
前記バリアが水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に対して浸透性であり、さらに前記バリアが前記溶剤不在下において活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性である経皮的剤形。
【請求項２】
前記溝が空気溝を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項３】
バッキングをさらに含んでなり、前記逆作用薬剤構成要素が前記バリアと前記バッキングとの間に挿入される、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項４】
前記バッキングが連続ポリマーフィルムである、請求項３に記載の経皮的剤形。
【請求項５】
前記バッキングがオーバーレイバッキングである、請求項４に記載の経皮的剤形。
【請求項６】
前記バリアが、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に可溶性である、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項７】
前記バリアが水、エタノール、およびそれらの混合物に対して浸透性である、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項８】
前記拮抗薬が麻薬拮抗薬を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項９】
前記逆作用薬剤構成要素が感圧接着剤を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１０】
前記逆作用薬剤構成要素と前記バリアを結合する接着剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１１】
前記活性薬剤構成要素の前記ポリマー材料が、アクリレート感圧接着剤を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１２】
前記剤形が、前記活性薬剤構成要素の前記近位と遠位表面との間を通過する複数の溝を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１３】
前記溝が、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に可溶性の材料を含んでなる、請求項１２に記載の経皮的剤形。
【請求項１４】
前記溝が、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に可溶性のビーズを含んでなる、請求項１２に記載の経皮的剤形。
【請求項１５】
バッキングをさらに含んでなり、前記逆作用薬剤構成要素が前記バリアと前記バッキングとの間に挿入される、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１６】
前記バッキングが連続ポリマーフィルムを含んでなるオーバーレイバッキングである、請求項３に記載の経皮的剤形。
【請求項１７】
前記活性薬剤が麻薬である、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１８】
前記活性薬剤がフェンタニルである、請求項１７に記載の経皮的剤形。
【請求項１９】
ポリマー材料および前記ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなり、皮膚接触面を有する活性薬剤構成要素と、
前記活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素と、
活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性である不連続バリアと
を含んでなる、経皮的剤形であって、
前記バリアが前記活性薬剤構成要素と前記逆作用薬剤構成要素との間に挿入され、
前記剤形が前記皮膚接触面と前記逆作用薬剤構成要素との間を通過する少なくとも１つの溝を含んでなる、経皮的剤形。
【請求項２０】
前記溝が空気溝を含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２１】
前記バリアが開口部を含んでなるフィルムを含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２２】
前記バリア中の前記開口部が、前記活性薬剤構成要素中の開口部と整列する、請求項２１に記載の経皮的剤形。
【請求項２３】
前記逆作用薬剤構成要素が、前記バリア中の前記開口部と整列する開口部を含んでなる、請求項２２に記載の経皮的剤形。
【請求項２４】
前記逆作用薬剤構成要素が多孔性フィルムを含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２５】
前記拮抗薬が麻薬拮抗薬を含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２６】
前記逆作用薬剤構成要素が感圧接着剤を含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２７】
前記活性薬剤構成要素の前記ポリマー材料が、アクリレート感圧接着剤を含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２８】
前記逆作用薬剤構成要素と前記バリアとを結合する接着剤をさらに含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２９】
ａ）請求項１に記載の経皮的剤形を提供するステップと、
ｂ）前記剤形を所望の治療結果を達成するのに十分な期間、ヒト身体外部に被着するステップと
を含んでなる、濫用抵抗性剤形からの薬剤の経皮的送達の方法。
【請求項３０】
ａ）請求項１９に記載の経皮的剤形を提供するステップと、
ｂ）前記剤形を所望の治療結果を達成するのに十分な期間、ヒト身体外部に被着するステップと
を含んでなる、濫用抵抗性剤形からの薬剤の経皮的送達の方法。
【請求項３１】
ポリマー材料および前記ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなり、皮膚接触面を有する活性薬剤構成要素と、前記活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素と、活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性であり、前記活性薬剤構成要素と前記逆作用薬剤構成要素との間に挿入される不連続バリアとを含んでなる剤形を提供するステップと、
実質的に前記皮膚接触面と前記逆作用薬剤構成要素との間に開放流体連通を提供する、前記活性薬剤構成要素を通過する少なくとも１つの溝を前記剤形中に提供するステップと、
前記剤形を所望の治療結果を達成するのに十分な期間、ヒト身体外部に被着するステップと
を含んでなる、濫用抵抗性剤形からの薬剤の経皮的送達の方法。
【請求項３２】
前記剤形を前記ヒト身体外部に被着する前記ステップが、前記剤形を提供するステップの後に続き、前記剤形中に少なくとも１つの溝を提供するステップの後に続く、請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなる活性薬剤構成要素であって、近位の皮膚接触面および遠位表面、および前記近位と遠位表面との間を通過する少なくとも１つの溝を有している前記活性薬剤構成要素と、
前記活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素と、
前記活性薬剤構成要素の前記遠位表面と前記逆作用薬剤構成要素との間に挿入されるバリアと
を含んでなる経皮的剤形であって、
前記バリアが水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に対して浸透性であり、さらに前記バリアが前記溶剤不在下において活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性である経皮的剤形。
【請求項２】
前記溝が空気溝を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項３】
バッキングをさらに含んでなり、前記逆作用薬剤構成要素が前記バリアと前記バッキングとの間に挿入される、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項４】
前記バッキングが連続ポリマーフィルムである、請求項３に記載の経皮的剤形。
【請求項５】
前記バッキングがオーバーレイバッキングである、請求項４に記載の経皮的剤形。
【請求項６】
前記バリアが、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に可溶性である、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項７】
前記バリアが水、エタノール、およびそれらの混合物に対して浸透性である、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項８】
前記拮抗薬が麻薬拮抗薬を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項９】
前記逆作用薬剤構成要素が感圧接着剤を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１０】
前記逆作用薬剤構成要素と前記バリアを結合する接着剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１１】
前記活性薬剤構成要素の前記ポリマー材料が、アクリレート感圧接着剤を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１２】
前記剤形が、前記活性薬剤構成要素の前記近位と遠位表面との間を通過する複数の溝を含んでなる、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１３】
前記溝が、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に可溶性の材料を含んでなる、請求項１２に記載の経皮的剤形。
【請求項１４】
前記溝が、水、エタノール、エーテル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶剤に可溶性のビーズを含んでなる、請求項１２に記載の経皮的剤形。
【請求項１５】
バッキングをさらに含んでなり、前記逆作用薬剤構成要素が前記バリアと前記バッキングとの間に挿入される、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１６】
前記バッキングが連続ポリマーフィルムを含んでなるオーバーレイバッキングである、請求項３に記載の経皮的剤形。
【請求項１７】
前記活性薬剤が麻薬である、請求項１に記載の経皮的剤形。
【請求項１８】
前記活性薬剤がフェンタニルである、請求項１７に記載の経皮的剤形。
【請求項１９】
ポリマー材料および前記ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなり、皮膚接触面を有する活性薬剤構成要素と、
前記活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素と、
活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性である不連続バリアと
を含んでなる、経皮的剤形であって、
前記バリアが前記活性薬剤構成要素と前記逆作用薬剤構成要素との間に挿入され、
前記剤形が前記皮膚接触面と前記逆作用薬剤構成要素との間を通過する少なくとも１つの溝を含んでなる、経皮的剤形。
【請求項２０】
前記溝が空気溝を含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２１】
前記バリアが開口部を含んでなるフィルムを含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２２】
前記バリア中の前記開口部が、前記活性薬剤構成要素中の開口部と整列する、請求項２１に記載の経皮的剤形。
【請求項２３】
前記逆作用薬剤構成要素が、前記バリア中の前記開口部と整列する開口部を含んでなる、請求項２２に記載の経皮的剤形。
【請求項２４】
前記逆作用薬剤構成要素が多孔性フィルムを含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２５】
前記拮抗薬が麻薬拮抗薬を含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２６】
前記逆作用薬剤構成要素が感圧接着剤を含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２７】
前記活性薬剤構成要素の前記ポリマー材料が、アクリレート感圧接着剤を含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２８】
前記逆作用薬剤構成要素と前記バリアとを結合する接着剤をさらに含んでなる、請求項１９に記載の経皮的剤形。
【請求項２９】
ａ）請求項１に記載の経皮的剤形を提供するステップと、
ｂ）前記剤形を所望の治療結果を達成するのに十分な期間、ヒト身体外部に被着するステップと
を含んでなる、濫用抵抗性剤形からの薬剤の経皮的送達の方法。
【請求項３０】
ａ）請求項１９に記載の経皮的剤形を提供するステップと、
ｂ）前記剤形を所望の治療結果を達成するのに十分な期間、ヒト身体外部に被着するステップと
を含んでなる、濫用抵抗性剤形からの薬剤の経皮的送達の方法。
【請求項３１】
ポリマー材料および前記ポリマー材料中に分散した活性薬剤を含んでなり、皮膚接触面を有する活性薬剤構成要素と、前記活性薬剤に対する拮抗薬を含んでなる逆作用薬剤構成要素と、活性薬剤および逆作用薬剤の拡散に対して不浸透性であり、前記活性薬剤構成要素と前記逆作用薬剤構成要素との間に挿入される不連続バリアとを含んでなる剤形を提供するステップと、
実質的に前記皮膚接触面と前記逆作用薬剤構成要素との間に開放流体連通を提供する、前記活性薬剤構成要素を通過する少なくとも１つの溝を前記剤形中に提供するステップと、
前記剤形を所望の治療結果を達成するのに十分な期間、ヒト身体外部に被着するステップと
を含んでなる、濫用抵抗性剤形からの薬剤の経皮的送達の方法。
【請求項３２】
前記剤形を前記ヒト身体外部に被着する前記ステップが、前記剤形を提供するステップの後に続き、前記剤形中に少なくとも１つの溝を提供するステップの後に続く、請求項３１に記載の方法。
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１４】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１４】
【公表番号】特表２００６−５２５３１５（Ｐ２００６−５２５３１５Ａ）
【公表日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７４８５（Ｐ２００６−５０７４８５）
【出願日】平成１６年３月２３日（２００４．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９８５６８
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２３日（２００４．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９８５６８
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５９９０５６４３７）スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー (1,802)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]