測定装置
【課題】被検溶液の濃度を変えて検体物質との反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる測定装置を提供する。
【解決手段】複数枚の試料プレート４０Ｐ（４０Ｐ−1〜４０Ｐ−１０）に跨って各ウェルに個別に貯留された複数種類でかつ複数の濃度のアナライト溶液を、タンパクＴａが付着した複数の測定チップ５０（５０−1〜５０−４）に供給する場合に、同じ種類の各濃度のアナライト溶液を同一の測定チップ５０に供給するように制御する。
【解決手段】複数枚の試料プレート４０Ｐ（４０Ｐ−1〜４０Ｐ−１０）に跨って各ウェルに個別に貯留された複数種類でかつ複数の濃度のアナライト溶液を、タンパクＴａが付着した複数の測定チップ５０（５０−1〜５０−４）に供給する場合に、同じ種類の各濃度のアナライト溶液を同一の測定チップ５０に供給するように制御する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、測定装置に係り、特に測定対象とする検体物質に様々な溶液を各々個別に供給して検体物質と各溶液との反応状態を検出することにより、当該検体物質の特性を測定する測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、測定対象とする検体物質に様々な溶液を各々個別に供給して検体物質と各溶液との反応状態を検出することにより、当該検体物質の特性を測定する測定装置が知られている。
【０００３】
例えば、本出願人は、特許文献１に、液体が流通可能に液体流路が形成されると共に、液体流路内の壁面に測定対象とする検体物質を付着させた付着領域が設けられた測定チップの液体流路に対して、複数種類の被検溶液を順次供給して検体物質と被検溶液の反応状態を検出することにより、当該検体物質と反応する被検溶液を特定するスクリーニングを行う測定装置を開示している。
【０００４】
ところで、スクリーニングでは、検体物質と反応する被検溶液を探すため、様々な種類の被検溶液を各々複数の濃度で用意する。
【０００５】
しかし、被検溶液の種類が多く、また、多くの濃度の被検溶液を用意する場合、各被検溶液を手作業で分けるのは煩雑である。
【０００６】
このため、複数種類の被検溶液を各々複数の濃度で用意する場合、一般的に、溶液を個別に貯留する貯留部（所謂、ウェル）が複数設けられたプレート（例えば、タイタープレート）の各貯留部に複数種類の被検溶液を個別に貯留させたマスタプレートを作成し、分注装置を用いてマスタプレートから各種類の被検溶液を異なるプレートの各貯留部に分注することにより、濃度の異なる各被検溶液が作成される。
【０００７】
例えば、３８４ウェルのプレートを用いて各被検溶液毎に１０種類の濃度（濃度１〜濃度１０）の溶液を用意する場合、図１５に示すように、１０枚のプレート（４０Ｐ−１〜４０Ｐ−１０）を用意して分注装置を用いてマスタプレートから各プレートに溶液を分注することにより、濃度１〜濃度１０の各被検溶液が作成される。
【０００８】
上述した測定装置では、このように濃度毎に複数種類の被検溶液が個別に貯留された複数のプレートがセットされ、各プレートの貯留部に貯留された複数種類の被検溶液を測定チップの液体流路に順次供給して検体物質と被検溶液の反応状態を検出することによりスクリーニングを行う。
【特許文献１】特開２００７−１９８７６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ところで、測定チップは、被検溶液の供給回数が多くなると液体流路内の付着領域に付着した検体物質の状態が変化するため、被検溶液を供給可能な供給回数が制限されている。このため、上述した測定装置では、供給回数が所定の制限回数（以下、「再利用回数」ともいう。）となると、測定チップを交換してスクリーニングを続行する。
【００１０】
しかしながら、プレート順に、各プレートの各貯留部に貯留された被検溶液を測定チップの液体流路に順次供給してスクリーニングを行った場合、供給回数が再利用回数となって測定チップが交換されてしまい、同じ種類の被検溶液でも濃度が違うと異なる測定チップで反応状態が検出されてしまう場合がある。
【００１１】
例えば、再利用回数の関係から４本の測定チップ（５０−１〜５０−４）により、図１５に示した３８４ウェルの１０枚のプレートに貯留された濃度１〜濃度１０の複数種類の被検溶液を、プレート順に測定チップの液体流路に順次供給してスクリーニングを行った場合、図１８に示すように、濃度３のプレートの途中と、濃度５と濃度６のプレートの間と、濃度８のプレートの途中と、で測定チップが各々交換され、１０枚のプレートで使用する測定チップが分かれて検出される。なお、図１８には、１０枚のプレートにおいて４つの測定チップ５０（５０−１〜５０−４）にそれぞれアナライト溶液を供給するウェルが設けられて領域を網掛けの種類を変えて示している。
【００１２】
しかしながら、この測定チップは、測定チップ毎に検体物質の付着状態に違いがある。このため、この種の測定装置では、同じ種類の被検溶液でも濃度の違う被検溶液の反応状態を異なる測定チップで検出した場合、検出によって得られる反応状態を示すデータの精度が低い、という問題点があった。
【００１３】
本発明は上記問題点を解消するためになされたものであり、被検溶液の濃度を変えて検体物質との反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる測定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するため、請求項１に記載の発明は、各々測定対象とする検体物質が付着した複数の測定チップと、個別に溶液を貯留する貯留部を複数有し、前記検体物質の特性の測定に用いる複数種類の被検溶液を各々複数の濃度で前記貯留部に個別に複数枚に跨って貯留した複数枚のプレートと、前記複数枚のプレートの前記貯留部に個別に貯留された各濃度の各被検溶液を個別に前記複数の測定チップの何れかに供給する供給手段と、同じ種類の各濃度の前記被検溶液を同一の測定チップに供給するように前記供給手段を制御する制御手段と、を備えている。
【００１５】
請求項１記載の発明は、複数の測定チップに各々測定対象とする検体物質が付着しており、個別に溶液を貯留する貯留部を複数有する複数枚のプレートにより、検体物質の特性の測定に用いる複数種類の被検溶液が各々複数の濃度で貯留部に個別に複数枚に跨って貯留されており、供給手段により、複数枚のプレートの貯留部に個別に貯留された各濃度の各被検溶液が個別に前記複数の測定チップの何れかに供給されるものとされている。
【００１６】
そして、本発明では、制御手段により、同じ種類の各濃度の被検溶液を同一の測定チップに供給するように前記供給手段が制御される。
【００１７】
このように請求項１記載の発明によれば、複数枚のプレートに跨って各貯留部に個別に貯留された複数種類でかつ複数の濃度の被検溶液を、検体物質が付着した複数の測定チップに供給する場合に、同じ種類の各濃度の被検溶液を同一の測定チップに供給するように制御しているので、被検溶液の濃度を変えて検体物質との反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる。
【００１８】
なお、本発明は、請求項２記載の発明のように、前記制御手段が、同じ種類の各濃度の前記被検溶液を濃度の低い順に供給するように前記供給手段を制御することが好ましい。
【００１９】
また、本発明は、請求項３記載の発明のように、前記複数種類の被検溶液が、濃度毎に別なプレートに貯留されてもよい。
【００２０】
また、本発明は、請求項４記載の発明のように、前記測定チップに前記供給手段から被検溶液が供給された状態で、当該測定チップの検体物質の付着領域で全反射されるように複数の角度で光ビームを入射させて前記付着領域において全反射された光ビームの光強度分布に基づいて前記検体物質と当該被検溶液の反応状態を検出する検出手段をさらに備えてもよい。
【００２１】
また、請求項４記載の発明は、請求項５記載の発明のように、前記測定チップが、前記被検溶液を供給可能な供給回数が所定の制限回数に制限されており、前記検出手段により反応状態を検出可能な位置に前記測定チップを個別に搬送する搬送手段と、をさらに備え、前記制御手段が、前記検出可能な位置の前記測定チップに対して前記供給手段から次の種類の各濃度の前記被検溶液を供給した際の当該測定チップの前記被検溶液の供給回数が前記制限回数よりも大きい場合に、前記測定チップを交換するように前記搬送手段を制御してもよい。
【発明の効果】
【００２２】
このように、本発明によれば、複数枚のプレートに跨って各貯留部に個別に貯留された複数種類でかつ複数の濃度の被検溶液を、検体物質が付着した複数の測定チップに供給する場合に、同じ種類の各濃度の被検溶液を同一の測定チップに供給するように制御しているので、被検溶液の濃度を変えて検体物質との反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる、という効果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、図面を参照しながら本発明の実施の形態について説明する。なお、以下では、表面プラズモン共鳴現象（Surface Plasmon Resonance：ＳＰＲ）による全反射減衰の発生によって暗線が発生した反射角度を検出することにより、検体物質と被検溶液の反応状態を検出する測定装置に本発明を適用した場合について説明する。
【００２４】
本実施の形態に係る測定装置としてのバイオセンサー１０は、金属膜の表面に発生する表面プラズモン共鳴現象を利用して、タンパクＴａと試料Ａとの相互作用を測定する、いわゆる表面プラズモンセンサーである。
【００２５】
図１〜図４に示すように、バイオセンサー１０は、下部筐体１１及び上部筐体１２を備えている。上部筐体１２は、断熱部材で構成されており、バイオセンサー１０の上半分全体を覆っている。上部筐体１２内と、外部及び下部筐体１１内との間は、断熱されている。上部筐体１２の手前側は、上方へ開放可能とされており、把手１３が取り付けられている。上部筐体１２の外側には、ディスプレイ１４及び入力部１６が設置されている。
【００２６】
図２は、上部筐体１２を取り去って、図１の奥側からみたバイオセンサー１０の内部を示す図であり、図３は筐体の内部を上面からみた図であり、図４は図２の手前側からみた内部の側面図である。
【００２７】
上部筐体１２の内部には、分注ヘッド２０、測定部３０、試料ストック部４０、ピペットチップストック部４２、バッファストック部４４、保冷部４６、廃液プレート４７、測定チップストック部４８、ラジエータ６０、ラジエータ送風ファン６２、水平方向送風ファン６４が備えられている。
【００２８】
試料ストック部４０は、試料積層部４０Ａ及び試料セット部４０Ｂで構成されている。試料積層部４０Ａには、個々のセルに検体物質の特性の測定に用いる被検溶液として各種の試料を含んだ各々異なる複数種類のアナライト溶液をストックする試料プレート４０Ｐが、Ｚ方向（鉛直方向）に積層されて収容されている。本実施の形態に係る試料積層部４０Ａには、図５に示すように、試料プレート４０Ｐを２列に分けて６枚ずつ計１２枚収容可能とされている。この試料積層部４０Ａの試料プレート４０Ｐを収容する各収容部にはそれぞれ１から順に番号が割り当てられている。図５では、括弧内の数字により割り当てた番号が示されている。
【００２９】
試料セット部４０Ｂ（図３参照）には、１枚の試料プレート４０Ｐが、図示しない搬送機構により試料積層部４０Ａから搬送されてセットされる。この試料プレート４０Ｐは、溶液を個別に貯留するウェルが２次元状に複数設けられており、本実施の形態では、図６に示すように、３８４ウェル（１６行×２４列）のプレートを用いている。この試料プレート４０Ｐは、各行にＡ〜Ｐのアルファベットが割り当てられ、各列に１〜２４の数字が割り当てられている。試料プレート４０Ｐは、割り当てられたアルファベットと数字の組み合わせて行及び列を特定することにより、各ウェルを特定することができ、このアルファベットと数字の組み合わせが各ウェルのアドレスとされている。
【００３０】
一方、ピペットチップストック部４２（図３参照）は、ピペットチップ積層部４２Ａ及びピペットチップセット部４２Ｂで構成されている。ピペットチップ積層部４２Ａには、複数のピペットチップを保持するピペットチップストッカー４２Ｐが、Ｚ方向に積層されて収容されている。ピペットチップセット部４２Ｂには、１枚のピペットチップストッカー４２Ｐが、図示しない搬送機構によりピペットチップ積層部４２Ａから搬送されてセットされる。
【００３１】
バッファストック部４４は、ボトル収容部４４Ａ及びバッファー供給部４４Ｂで構成されている。ボトル収容部４４Ａには、測定の基準となる基準溶液としてのバッファー液が貯留された複数本のボトル４４Ｃが収容されている。バッファー供給部４４Ｂには、バッファプレート４４Ｐがセットされている。バッファプレート４４Ｐは、複数筋に区画されており、各々の区画には濃度の異なるバッファー液が貯留されている。また、バッファプレート４４Ｐの上部には、分注ヘッド２０のアクセス時にピペットチップＣＰが挿入される孔Ｈが構成されている。バッファプレート４４Ｐへは、ホース４４Ｈによりボトル４４Ｃからバッファー液が供給される。
【００３２】
バッファー供給部４４Ｂの隣には、補正用プレート４５が配置され、その隣に保冷部４６が配置され、その隣に廃液プレート４７が配置されている。補正用プレート４５は、バッファー液の濃度調整を行うためのプレートであり、マトリクス状に複数セルが構成されている。保冷部４６には、冷蔵の必要な試料が配置される。保冷部は低温とされており、この上で試料は低温状態に保たれる。廃液プレート４７は、ホースによって図示しない廃液タンクと接続されており、廃液プレート４７に排出された溶液は、廃液タンクに収容される。
【００３３】
測定チップストック部４８には、測定チップ収容プレート４８Ｐがセットされている。測定チップ収容プレート４８Ｐには、測定チップ５０が複数本収納されている。
【００３４】
測定チップストック部４８と測定部３０との間には、測定チップ搬送機構４９が備えられている。測定チップ搬送機構４９は、測定チップ５０を両側から挟み込んで保持する保持アーム４９Ａ、回転により保持アーム４９ＡをＹ方向に移動させるボールねじ４９Ｂ、Ｙ方向に配置され、測定チップ５０が載せられる搬送レール４９Ｃ、を含んで構成されている。測定の際には、１本の測定チップ５０が測定チップ搬送機構４９により測定チップ収容プレート４８Ｐから搬送レール４９Ｃ上に載せられ、保持アーム４９Ａにより挟持されつつ測定部３０へ移動してセットされる。
【００３５】
測定チップ５０は、図７及び図８に示すように、誘電体ブロック５２、流路部材５４、及び、保持部材５６、で構成されている。
【００３６】
誘電体ブロック５２は、光ビームに対して透明な透明樹脂等で構成されており、断面が台形の棒状とされたプリズム部５２Ａ、及び、プリズム部５２Ａの両端部にプリズム部５２Ａと一体的に形成された被保持部５２Ｂを備えている。プリズム部５２Ａの互いに平行な２面の内の広い側の上面には、金属性の薄膜５７が形成されている。誘電体ブロック５２は、いわゆるプリズムとして機能し、バイオセンサー１０での測定の際には、プリズム部５２Ａの対向する互いに平行でない２つの側面の内の一方から光ビームが入射され、他方から薄膜５７との界面で全反射された光ビームが出射される。
【００３７】
薄膜５７の表面には、測定対象とする検体物質としてタンパクＴａを薄膜５７上に付着させるための、リンカー層５７Ａが形成されている。このリンカー層５７Ａ上にタンパクＴａが付着される。
【００３８】
プリズム部５２Ａの両側面には、上側の端辺に沿って保持部材５６と係合される係合凸部５２Ｃが形成されている。また、プリズム部５２Ａの下側には、側端辺に沿って搬送レール４９Ｃと係合されるフランジ部５２Ｄが形成されている。
【００３９】
図８に示すように、流路部材５４は、６個のベース部５４Ａを備え、ベース部５４Ａの各々に４本の円筒部材５４Ｂが立設されている。ベース部５４Ａは、３個のベース部５４Ａ毎に、立設された円筒部材５４Ｂのうちの１本の上部が連結部材５４Ｄによって連結されている。流路部材５４は、軟質で弾性変形可能な材料、例えば非晶質ポリオフィレンエラストマーで構成されている。このように、流路部材５４を弾性変形可能な材料で構成することにより、誘電体ブロック５２との密着性を高め、誘電体ブロック５２との間に構成される液体流路５５の密閉性を確保している。
【００４０】
保持部材５６は、長尺とされ、上面部材５６Ａ及び２枚の側面板５６Ｂが蓋状に構成された形状とされている。側面板５６Ｂには、誘電体ブロック５２の係合凸部５２Ｃと係合される係合孔５６Ｃ、及び、上記光ビームの光路に対応する部分に窓５６Ｄが形成されている。保持部材５６は、係合孔５６Ｃと係合凸部５２Ｃとが係合されて、誘電体ブロック５２に取り付けられる。流路部材５４は、保持部材５６と一体成形されており、保持部材５６と誘電体ブロック５２の間に配置される。上面部材５６Ａには、流路部材５４の円筒部材５４Ｂに対応する位置に、受部５９が形成されている。受部５９は略円筒状とされている。
【００４１】
ベース部５４Ａには、図９に示すように、底面側に略Ｓ字状の２本の流路溝５４Ｃが形成されている。流路溝５４Ｃは、端部の各々が１の円筒部材５４Ｂの中空部と連通されている。ベース部５４Ａは、底面が誘電体ブロック５２の上面と密着され、流路溝５４Ｃと誘電体ブロック５２の上面との間に構成される空間と前記中空部とで、液体流路５５が構成される。
【００４２】
１個のベース部５４Ａには、２本の液体流路５５が構成される。各々の液体流路５５において、円筒部材５４Ｂの上端面に液体流路５５の出入口５３が構成される。
【００４３】
ここで、２本の液体流路５５のうち、１本は測定流路５５Ａとして用いられ、他の１本は参照流路５５Ｒとして用いられる。測定流路５５Ａの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させ、参照流路５５Ｒの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させない状態で測定が行われる。本実施の形態に係る測定チップ５０は、このように１対の測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒからなる測定チャネルが６つ設けられている。
【００４４】
測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒには、図９に示すように、各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射される。光ビームＬ１、Ｌ２は、図１０に示すように、ベース部５４Ａの中心線Ｍ上に配置されるＳ字の屈曲部分に照射される。以下、測定流路５５Ａにおける光ビームＬ１の照射領域を測定領域Ｅ１、参照流路５５Ｒにおける光ビームＬ２の照射領域を参照領域Ｅ２という。参照領域Ｅ２は、タンパクＴａが付着した測定領域Ｅ１から得られるデータを補正するための測定を行う領域である。
【００４５】
図１１には、分注ヘッド２０の詳細な構成が示されている。
【００４６】
分注ヘッド２０は、１２本の分注管２０Ａを備えている。各分注管２０Ａは、Ｘ方向と直交する矢印Ｙ方向に沿って１列に配置されるように保持部材２０Ｂにより保持されている。分注管２０Ａは、隣り合う２本で一対とされ、一方が液体供給用、他方が液体排出用とされている。分注管２０Ａの先端部には、ピペットチップＣＰが取り付けられる。ピペットチップＣＰは、ピペットチップストッカー４２Ｐにストックされており、必要に応じて交換可能とされている。
【００４７】
図２に示すように、分注ヘッド２０は、上部筐体１２内の上部に設けられ、水平駆動機構２２により矢印Ｘ方向に移動可能とされている。水平駆動機構２２は、ボールねじ２２Ａ、モータ２２Ｂ、ガイドレール２２Ｃにより構成されている。ボールねじ２２Ａ及びガイドレール２２Ｃは、Ｘ方向に配置されている。ガイドレール２２Ｃは平行に２本配置され、そのうちの１本はボールねじ２２Ａの下側に所定間隔離れて配置されている。分注ヘッド２０は、モータ２２Ｂの回転駆動によってボールねじ２２Ａが回転することにより、ガイドレール２２Ｃに沿ってＸ方向に移動される。このＸ方向移動により、分注ヘッド２０は、廃液プレート４７、保冷部４６、補正用プレート４５、バッファー供給部４４Ｂ（バッファプレート４４Ｐ）、測定部３０（測定チップ５０）、試料セット部４０Ｂ（試料プレート４０Ｐ）、及びピペットチップセット部４２Ｂ（ピペットチップストッカー４２Ｐ）に対向する位置にそれぞれ移動可能とされている。
【００４８】
また、図１１に示すように、分注ヘッド２０には、分注ヘッド２０を矢印Ｚ方向に移動させる鉛直駆動機構２４が設けられている。鉛直駆動機構２４は、モータ２４Ａ及びＺ方向に配置された駆動軸２４Ｂを含んで構成され、モータ２４Ａの回転駆動によって駆動軸２４Ｂが回転することにより、分注ヘッド２０をＺ方向に移動させる。このＺ方向移動により、分注ヘッド２０は、ピペットチップセット部４２Ｂにセットされたピペットチップストッカー４２Ｐ、試料セット部４０Ｂにセットされた試料プレート４０Ｐ、バッファー供給部４４Ｂにセットされたバッファプレート４４Ｐ、補正用プレート４５、保冷部４６にセットされたプレート、及び測定部３０にセットされた測定チップ５０などにアクセス可能となっている。
【００４９】
さらに、分注ヘッド２０は、１２本の分注管２０Ａのうち液体供給用の６本の分注管２０Ａを鉛直方向に所定距離だけ移動させる不図示の分注管下降機構が設けられている。分注ヘッド２０は、この分注管下降機構により、液体供給用の６本の分注管２０Ａを鉛直方向に所定距離だけ下降させることが可能とされている。
【００５０】
分注ヘッド２０は、試料プレート４０Ｐやバッファプレート４４Ｐ、補正用プレート４５、保冷部４６にセットされたプレートなどから溶液を吸引する場合、分注管下降機構により液体供給用の６本の分注管２０Ａを下降させ、液体供給用の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰのみをアクセスさせて溶液を吸引する。また、分注ヘッド２０は、吸引した溶液を測定チップ５０に供給する場合や廃液プレート４７に排出する場合、分注管下降機構により液体供給用の６本の分注管２０Ａを上昇させて１２本の分注管２０Ａを同じ高さとして１２本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰのみをアクセスさせる。
【００５１】
図１２に示されるように、分注ヘッド２０には、吸排駆動部２６が接続されている。吸排駆動部２６は、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８を備えている。第１ポンプ２７及び第２ポンプ２８は、前述の一対の分注管２０Ａに各々対応して設けられている。第１ポンプ２７は、シリンジポンプで構成されており、第１シリンダ２７Ａ、第１ピストン２７Ｂ、及び、第１ピストン２７Ｂを駆動させる第１モータ２７Ｃを備えている。第１シリンダ２７Ａは、配管２７Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。また、第２ポンプ２８も、シリンジポンプで構成されており、第２シリンダ２８Ａ、第２ピストン２８Ｂ、及び、第２ピストン２８Ｂを駆動させる第２モータ２８Ｃを備えている。第２シリンダ２８Ａは、配管２８Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。
【００５２】
分注ヘッド２０は、第１モータ２７Ｃ及び第２モータ２８Ｃの回転駆動が各々制御されて第１ピストン２７Ｂ及び第２ピストン２８Ｂの駆動が制御されることにより、吸引、排出する溶液の液量、及び吸引、排出する際の溶液の速度が調整可能とされている。
【００５３】
一方、図４に示すように、測定部３０は、光学定盤３２、光出射部３４、受光部３６を含んで構成されている。光学定盤３２には、側方向から見て、上部中央の水平平面で構成される上部台３２Ａ、上部台３２Ａから離れる方向に向かって低くなる出射傾斜部３２Ｂ、上部台３２Ａを挟んで出射傾斜部３２Ｂと逆側に配置される受光傾斜部３２Ｃが形成されている。上部台３２Ａには、Ｙ方向沿って測定チップ５０がセットされるものとされている。光学定盤３２の出射傾斜部３２Ｂには、測定チップ５０に対して光ビームＬ１、Ｌ２を出射する光出射部３４が設置されている。また、受光傾斜部３２Ｃには、受光部３６が設置されている。光学定盤３２の隣には、光学定盤３２を冷却する水冷ジャケット３２Ｊが設けられている。
【００５４】
図１３には光出射部３４及び受光部３６の概略構成が示されている。なお、図１３では、測定チップ５０の１つの測定チャネルに対して光ビームＬ１、Ｌ２を出射する部分のみの構成を示しているが、測定チップ５０の６つの測定チャネルに対して同時に光ビームＬ１、Ｌ２を出射して反射光を受光可能なように光出射部３４及び受光部３６が並列に６つ設けられている。
【００５５】
同図に示すように、光出射部３４には、光源３４Ａ、レンズユニット３４Ｂが備えられている。また、受光部３６には、レンズユニット３６Ａ、ＣＣＤ３６Ｂが備えられている。
【００５６】
光源３４Ａからは、発散状態の光ビームＬが出射される。レンズユニット３４Ｂは、偏光ビームスプリッタを内蔵しており、光源３４Ａから入射する光ビームＬのＰ偏光成分とＳ偏光成分に分離し、光ビームＬのＰ偏光成分をＺ方向に対して一定の幅を持った比較的太い２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２に分ける。そして、レンズユニット３４Ｂは、この２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２を薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面の測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２に対して全反射角以上の種々の入射角で測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２において収束光状態となるように入射させる。よって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に入射する光ビームＬ１、Ｌ２は、誘電体ブロック５２と薄膜５７との界面において種々の反射角で全反射される。この全反射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂに結像される。ＣＣＤ３６Ｂは、全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２を共に受光可能な面積の受光面を有するエリアセンサとされており、受光面に結像した像を示す画像情報を生成して出力する。
【００５７】
図１４には、本実施の形態に係るバイオセンサー１０の電気系の構成が示されている。
【００５８】
同図に示すように、バイオセンサー１０は、ＣＰＵ７０Ａ、ＲＯＭ７０Ｂ、ＲＡＭ７０Ｃ、ＨＤＤ７０Ｄ等を含んで構成され、装置全体の動作を司る制御部７０と、上記モータ２２Ｂとモータ２４Ａの回転駆動、及び上記第１モータ２７Ｃと第２モータ２８Ｃの回転駆動を制御することにより、分注ヘッド２０のＸ方向及びＺ方向への移動、並びに分注ヘッド２０の各分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰへの各種類のアナライト溶液やバッファ液の吸引や排出を制御する分注ヘッド駆動制御部７２と、保持アーム４９Ａを動作及びボールねじ４９Ｂを回転させる不図示のモータの回転駆動を制御することにより、測定チップ搬送機構４９の動作を制御する測定チップ搬送制御部７３と、不図示の搬送機構の動作を制御することにより、試料積層部４０Ａに収納された各試料プレート４０Ｐの試料セット部４０Ｂへの搬送を制御するプレート搬送制御部７４と、不図示の搬送機構の動作を制御することにより、ピペットチップ積層部４２Ａに収納された各ピペットチップストッカー４２Ｐのピペットチップセット部４２Ｂへの搬送を制御するストッカー搬送制御部７５と、ＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御するＣＣＤ制御部７６と、光源３４Ａへの電力供給を制御することにより、光源３４Ａの点灯を制御する点灯制御部７８と、ネットワーク９０に接続されて当該ネットワーク９０に接続されたサーバなどの端末装置９２と通信を行う通信制御部８０と、を備えている。
【００５９】
制御部７０には、分注ヘッド駆動制御部７２、測定チップ搬送制御部７３、プレート搬送制御部７４、ストッカー搬送制御部７５、ＣＣＤ制御部７６、点灯制御部７８、ディスプレイ１４、入力部１６、及び通信制御部８０が接続されている。
【００６０】
従って、制御部７０は、分注ヘッド駆動制御部７２を介した分注ヘッド２０の移動、並びにピペットチップＣＰへのアナライト溶液やバッファ液、洗浄液の吸引や排出の制御と、測定チップ搬送制御部７３を介した測定チップ５０の搬送の制御と、プレート搬送制御部７４を介した試料プレート４０Ｐの搬送の制御と、ストッカー搬送制御部７５を介したピペットチップストッカー４２Ｐの搬送の制御と、ＣＣＤ制御部７６を介したＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御と、点灯制御部７８を介して光源３４Ａの点灯を制御と、ディスプレイ１４への操作画面、各種メッセージ等の各種情報の表示の制御と、通信制御部８０を介して端末装置９２との各種情報の送受信の制御と、を各々行うことができる。また、制御部７０は、入力部１６に対する操作内容を把握することができる。
【００６１】
制御部７０では、ＣＣＤ制御部７６を介して入力された画像情報に基づいて所定の処理を行なって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での屈折率変化データを導出する。
【００６２】
この屈折率変化データは、測定チップ５０にアナライト溶液及びバッファー液を個別に供給して光出射部３４から光ビームＬを出射させて各測定チャネルの測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に光ビームＬ１、Ｌ２を照射し、測定領域Ｅ１において全反射された光ビームＬ１の暗線が発生した反射角度と参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ２の暗線が発生した反射角度との角度差に基づいて測定チャネル毎に求められるものである。薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面に特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２は、界面に表面プラズモンを励起させ、これにより、特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２の反射光の強度が鋭く低下して暗線として観察される。この暗線となる光ビームＬ１、Ｌ２の入射角が全反射減衰角θＳＰであり、バッファー液を測定チップ５０に供給した場合の測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において検出される全反射減衰角θＳＰの角度差と、アナライト溶液を測定チップ５０に供給した場合の測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において検出される全反射減衰角θＳＰの角度差との差が屈折率変化データとなる。
【００６３】
次に、本実施の形態に係るバイオセンサー１０の作用について説明する。
【００６４】
タンパクＴａの特性の測定するスクリーニングを行う場合、ユーザは、被検溶液として各種の試料を含んだ各々異なる複数種類のアナライト溶液を試料プレート４０Ｐの各ウェルに個別に貯留させたマスタプレートを作成し、分注装置を用いてマスタプレートから各種類のアナライト溶液を異なる試料プレート４０Ｐの各ウェルに分注して、濃度の異なる各アナライト溶液を用意する。例えば、本実施の形態のように、３８４ウェルの試料プレート４０Ｐを用いている場合は、３８４種類のアナライト溶液を試料プレート４０Ｐの各ウェルに個別に貯留させたマスタプレートを作成し、例えば、分注装置を用いて１０枚の試料プレート４０Ｐに分注して、図１５に示すように、１０枚の試料プレート４０Ｐ（４０Ｐ−１〜４０Ｐ−１０）に濃度１〜濃度１０の複数種類のアナライト溶液を用意する。
【００６５】
このように分注された各試料プレート４０Ｐには、同一アドレスのウェルに、同じ種類のアナライト溶液が異なる濃度で貯留されている。
【００６６】
ユーザは、このようにいて用意した各試料プレート４０Ｐを試料積層部４０Ａにセットする。
【００６７】
また、ユーザは、各測定流路５５Ａの薄膜５７上に測定対象とするタンパクＴａを付着させた測定チップ５０を複数本用意し、用意した複数本の測定チップ５０を測定チップ収容プレート４８Ｐに収納して測定チップストック部４８にセットする。
【００６８】
ユーザは、入力部１６から測定チップ５０の再利用回数、及び試料プレート４０Ｐ毎に、当該試料プレート４０Ｐの各ウェルのアドレスに対応させて、試料積層部４０Ａにセットした各試料プレート４０Ｐの各ウェルに貯留されたアナライト溶液の種類及びアナライト溶液の濃度を被検溶液情報として登録する。なお、再利用回数、及び被検溶液情報は、ネットワーク９０を介して接続されたサーバなどの端末装置９２から登録するものとしてもよい。
【００６９】
制御部７０は、登録された再利用回数及び被検溶液情報をＨＤＤ７０Ｄに記憶させる。
【００７０】
ユーザは、スクリーニング開始を指示する場合、入力部１６に対して所定の指示操作を行う。
【００７１】
また、本実施の形態に係るバイオセンサー１０は、スクリーニングを行う際の測定モードとして精度優先モード又は速度優先モードを選択可能とされている。ユーザは、スクリーニング開始を指示する際に、測定モードとして精度優先モード又は速度優先モードの何れか一方を選択する。
【００７２】
スクリーニング開始を指示する所定の指示操作が行われると、制御部７０は、後述する供給順序決定処理を行って、ＨＤＤ７０Ｄに記憶された再利用回数及び被検溶液情報に基づいて、測定チップ５０毎に、当該測定チップ５０に対する各試料プレート４０Ｐからのアナライト溶液の供給順序を決定し、決定した供給順序を示す供給順序情報を生成する。
【００７３】
その後、制御部７０は、供給順序情報により示される供給順序に従って、測定チップ搬送制御部７３を介して測定チップ搬送機構４９を制御して、測定対象とする測定チップ５０を上部台３２Ａに搬送して、各測定チャネルの測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１及び参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２に各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射する測定位置に測定チップ５０を配置する。また、制御部７０は、供給順序情報により示される供給順序に従って、プレート搬送制御部７４を介した試料プレート４０Ｐの搬送を制御すると共に、分注ヘッド駆動制御部７２を介して分注ヘッド２０を制御して、決定した供給順序で測定対象とする測定チップ５０の各測定チャネルの測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒに対して分注ヘッド２０から所定の濃度のバッファー液や様々な種類のアナライト溶液、洗浄液を個別に供給させる。
【００７４】
制御部７０は、測定対象とする測定チップ５０にバッファー液やアナライト溶液が供給されると、点灯制御部７８を制御して光源３４Ａの点灯させ、光出射部３４から光ビームを出射させて各測定チャネルの測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２の各々に、光ビームＬ１、Ｌ２を各々照射させる。これらの光ビームＬ１、Ｌ２は、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射され、発散しながら誘電体ブロック５２のプリズム面を通って外部に出射される。外部に出射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像される。
【００７５】
制御部７０は、ＣＣＤ制御部７６を介してＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御して、ＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像した像の撮像を行わせ、当該像を示す画像情報をＣＣＤ３６Ｂから出力させる。出力された画像情報はＣＣＤ制御部７６を介して制御部７０に入力する。
【００７６】
制御部７０は、画像情報が入力されると、入力された画像情報に基づいて所定の処理を行なって、測定チャネル毎に測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での屈折率変化データを導出する。
【００７７】
次に、図１６には、スクリーニング開始を指示する所定の指示操作が行われた場合に制御部７０により実行される供給順序決定処理の流れを示すフローチャートが示されている。以下、同図を参照して、当該供給順序決定処理について説明する。
【００７８】
同図のステップ１００では、ＨＤＤ７０Ｄに記憶された再利用回数及び被検溶液情報を読み出す。
【００７９】
次のステップ１０２では、被検溶液情報に基づき、試料積層部４０Ａにセットされた各試料プレート４０Ｐの各ウェルに貯留された各アナライト溶液に、種類が同じで濃度が異なるアナライト溶液があるか否かを判定し、肯定判定となった場合はステップ１０６へ移行する一方、否定判定となった場合はステップ１０４へ移行する。
【００８０】
ステップ１０４では、試料積層部４０Ａにセットされた各試料プレート４０Ｐの各ウェルに貯留されたアナライト溶液は全て種類が異なるため、試料積層部４０Ａにセットされた試料プレート４０Ｐを、試料積層部４０Ａの収容部の番号順に試料セット部４０Ｂに搬送し、試料プレート４０Ｐの各ウェルのアドレス順に、アナライト溶液の供給回数が再利用回数となるまで各測定チップ５０にアナライト溶液を供給するものとしてアナライト溶液の供給順序を定める。本実施の形態では、試料プレート４０Ｐとして３８４ウェルのプレートを用いているため、アドレス順として、例えば、図１７の矢印に示すように、列順に、各列で１列毎に列方向に１ウェル分だけ位置をずらして４回ずつアナライト溶液を供給するものとしてアナライト溶液の供給順序を定める。なお、上述したように、試料プレート４０Ｐから溶液を吸引する場合は、分注管下降機構により液体供給用の６本の分注管２０Ａを下降させる。このため、図１７では、各測定チャネルに対応する一対のピペットチップＣＰのうち、一方のピペットチップＣＰが突出して示されている。
【００８１】
例えば、測定チップ５０の再利用回数を１６０回である場合、１つの測定チップ５０に６つの測定チャネルがあるので、１つの測定チップ５０で９６０回アナライト溶液を測定することができる。よって、３８４ウェルの試料プレート４０Ｐの場合は、１つの測定チップ５０あたり、２．５（＝９６０／３８４）枚の試料プレート４０Ｐを測定でき、例えば、１０枚の３８４ウェルの試料プレート４０Ｐにそれぞれ各々異なる種類のアナライト溶液が貯留されている場合は、４つの測定チップ５０で測定することになる。図１８には、この場合に、１０枚の試料プレート４０Ｐにおいて４つの測定チップ５０（５０−１〜５０−４）にそれぞれアナライト溶液を供給するウェルが設けられて領域を網掛けの種類を変えて示している。
【００８２】
一方、ステップ１０６では、試料積層部４０Ａにセットされた各試料プレート４０Ｐの各ウェルに貯留された各アナライト溶液から種類が同じで濃度が異なるアナライト溶液をグループ化する。図１９には、グループ化した結果が模式的に示されている。
【００８３】
次のステップ１０８では、上記ステップ１０６においてグループ化した各化合物グループ毎にアナライト溶液の供給回数をカウントする。そして、本ステップ１０８では、化合物グループ毎のアナライト溶液の供給回数を順番に加算し、加算結果の供給回数が再利用回数以下の場合は直前に供給回数を加算した化合物グループのアナライト溶液を同じ測定チップ５０に供給し、加算結果の供給回数が再利用回数を超えた場合は直前に供給回数を加算した化合物グループのアナライト溶液を次の測定チップ５０に供給するものとして、化合物グループ毎に測定チップ５０を割り当てる。図１９には、化合物グループ毎に４つの測定チップ５０（５０−１〜５０−４）を割り当てた結果が示されている。これにより、化合物グループが同一の測定チップ５０に供給されるようになる。
【００８４】
例えば、測定チップ５０の再利用回数を１６０回である場合は、上述のように１つの測定チップ５０で９６０回アナライト溶液を測定できる。よって、例えば、図１５に示すように、１０枚の試料プレート４０Ｐ（４０Ｐ−１〜４０Ｐ−１０）に濃度１〜濃度１０の複数種類のアナライト溶液を用意した場合は、１種類のアナライト溶液あたり１０濃度を測定するため、１つの測定チップ５０で９６（＝９６０／１０）種類のアナライト溶液ずつ測定することになり、３８４種類のアナライト溶液を４つの測定チップ５０で測定することになる。また、図１５に示すような１０枚の試料プレート４０Ｐは、上述のように、同一アドレスのウェルに、同じ種類のアナライト溶液が異なる濃度で貯留されている。このため、各試料プレート４０Ｐを１／４（＝９６／３８６）ずつ異なる測定チップ５０で測定することとなる。図２０には、この場合に、１０枚の試料プレート４０Ｐにおいて４つの測定チップ５０にそれぞれアナライト溶液を供給するウェルが設けられて領域を網掛けの種類を変えて示している。
【００８５】
次のステップ１１０では、測定モードとして速度優先モードが指定されたか否かを判定し、肯定判定となった場合はステップ１１２へ移行する一方、否定判定となった場合はステップ１１４へ移行する。
【００８６】
ステップ１１２では、測定チップ５０毎に、試料積層部４０Ａにセットされた試料プレート４０Ｐを試料積層部４０Ａの収容部の番号順に試料セット部４０Ｂに搬送し、測定チップ５０に割り当てられた各化合物グループのアナライト溶液を試料プレート４０Ｐの各ウェルのアドレス順に、各化合物グループのアナライト溶液がそれぞれ同じ測定チャネルに供給されるようにアナライト溶液の供給順序を定める。
【００８７】
よって、この速度優先モードでは、図２０に示した試料プレート４０Ｐの測定チップ５０に対応する網掛領域の各ウェルのアナライト溶液が全て測定チップ５０に供給されると、試料プレート４０Ｐが交換され、全ての試料プレート４０Ｐでのアナライト溶液の供給が完了すると、測定チップ５０が交換される。これにより、試料プレート４０Ｐの入れ替え回数を減らすことができるため、スクリーニングに必要な測定時間を短くすることができる。
【００８８】
一方、ステップ１１４では、測定チップ５０毎に、同一の測定チップ５０に割り当てられた各化合物グループのアナライト溶液の濃度の低い順に同じ測定チャネルに供給されるようにアナライト溶液の供給順序を定める。
【００８９】
よって、この精度優先モードでは、各化合物グループ毎に、試料積層部４０Ａにセットされた試料プレート４０Ｐが濃度の低い順に試料セット部４０Ｂに搬送され、アナライト溶液を１度供給する毎に試料プレート４０Ｐが交換され、測定チップ５０に割り当てた全ての化合物グループのアナライト溶液の供給が完了すると、測定チップ５０が交換される。これにより、測定チップ５０内でのアナライト溶液を濃度変化を少なく抑えることができるため、測定精度がさらに向上する。
【００９０】
以上のように、本実施の形態によれば、複数枚の試料プレート４０Ｐに跨って各ウェルに個別に貯留された複数種類でかつ複数の濃度のアナライト溶液を、タンパクＴａが付着した複数の測定チップ５０に供給する場合に、同じ種類の各濃度のアナライト溶液を同一の測定チップ５０に供給するように制御しているので、アナライト溶液の濃度を変えてタンパクＴａとの反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる。
【００９１】
また、本実施の形態によれば、測定チップ５０に同じ種類の各濃度のアナライト溶液を供給して反応状態を検出する際に、測定チップ５０が交換されず、反応状態を検出する検出領域も変化しないため、反応状態を示すデータの精度を向上させることができる。
【００９２】
なお、本実施の形態で説明したバイオセンサー１０は、さらに精度のよい測定を行うために、濃度の濃い化合物を測定した場合に測定チップ５０に検体物質を洗浄する洗浄溶液をさらに個別に供給するものとして、洗浄時間を長くする／洗浄回数を増やすなど送液パターンも変更する仕組みを持たせてもよい。
【００９３】
また、本実施の形態で説明したバイオセンサー１０は、測定チップ５０に測定チャネルが複数設けられ、複数の測定チャネルを同時に測定するものとしたが、これに限定されるものではない。
【００９４】
また、本実施の形態で説明したバイオセンサー１０は、濃度別に各種類のアナライト溶液が別な試料プレート４０Ｐに貯留されている場合について説明したが、これに限定されるものではない。例えば、１枚の試料プレート４０Ｐに複数の濃度の各種類のアナライト溶液を貯留してもよく。また、ある濃度の各種類のアナライト溶液を複数の試料プレート４０Ｐに跨って貯留してもよい。さらに各濃度の各種類のアナライト溶液をそれぞれ複数の試料プレート４０Ｐに跨って貯留してもよい。
【００９５】
さらに、本実施の形態で説明したバイオセンサー１０の構成（図１〜図１４参照。）は一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。
【００９６】
また、本実施の形態で説明した溶液供給制御処理（図１６参照。）の処理の流れも一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。
【００９７】
その他、本実施の形態では、バッファー液を供給した場合の反射角度の角度差とアナライト溶液を供給した場合の反射角度の角度差との差から検体物質の反応状態を検出する表面プラズモンセンサーを一例として説明したが、検体物質の特性を測定する測定装置としては、これに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】実施の形態に係るバイオセンサー全体の斜視図である。
【図２】実施の形態に係るバイオセンサーの内部の斜視図である。
【図３】実施の形態に係るバイオセンサーの内部の上面図である。
【図４】実施の形態に係るバイオセンサーの内部の側面図である。
【図５】実施の形態に係る試料積層部を拡大して示した正面図である。
【図６】実施の形態に係る試料プレートの斜視図である。
【図７】実施の形態に係る測定チップの斜視図である。
【図８】実施の形態に係る測定チップの分解斜視図である。
【図９】実施の形態に係る測定チップの測定領域及び参照領域へ光ビームが入射している状態を示す図である。
【図１０】実施の形態に係る測定チップの流路部材を下側からみた図である。
【図１１】実施の形態に係るバイオセンサーの分注ヘッドの鉛直駆動機構を示す斜視図である。
【図１２】実施形態に係るバイオセンサーの液体吸排部の概略構成図である。
【図１３】実施の形態に係るバイオセンサーの光学測定部付近の概略図である。
【図１４】実施の形態に係るバイオセンサーの電気系の構成を示すブロック図である。
【図１５】濃度１〜濃度１０の複数種類のアナライト溶液を１０枚の試料プレートに用意した状態を示す図である。
【図１６】実施の形態に係る溶液供給制御処理の流れを示すフローチャートである。
【図１７】実施の形態に係る試料プレートに貯留されたアナライト溶液の供給順序をしめす模式図である。
【図１８】各測定チップにアナライト溶液を供給する試料プレートのウェルが設けられて領域を示す模式図である。
【図１９】実施の形態に係る各化合物グループを測定チップに割り当てた結果を示す模式図である。
【図２０】実施の形態に係る各測定チップにアナライト溶液を供給する試料プレートのウェルが設けられて領域を示す模式図である。
【符号の説明】
【００９９】
１０ バイオセンサー
２０ 分注ヘッド（供給手段）
３０ 測定部（検出手段）
４０Ｐ 各試料プレート（プレート）
４９ 測定チップ搬送機構（搬送手段）
５０ 測定チップ
７０ 制御部（制御手段）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、測定装置に係り、特に測定対象とする検体物質に様々な溶液を各々個別に供給して検体物質と各溶液との反応状態を検出することにより、当該検体物質の特性を測定する測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、測定対象とする検体物質に様々な溶液を各々個別に供給して検体物質と各溶液との反応状態を検出することにより、当該検体物質の特性を測定する測定装置が知られている。
【０００３】
例えば、本出願人は、特許文献１に、液体が流通可能に液体流路が形成されると共に、液体流路内の壁面に測定対象とする検体物質を付着させた付着領域が設けられた測定チップの液体流路に対して、複数種類の被検溶液を順次供給して検体物質と被検溶液の反応状態を検出することにより、当該検体物質と反応する被検溶液を特定するスクリーニングを行う測定装置を開示している。
【０００４】
ところで、スクリーニングでは、検体物質と反応する被検溶液を探すため、様々な種類の被検溶液を各々複数の濃度で用意する。
【０００５】
しかし、被検溶液の種類が多く、また、多くの濃度の被検溶液を用意する場合、各被検溶液を手作業で分けるのは煩雑である。
【０００６】
このため、複数種類の被検溶液を各々複数の濃度で用意する場合、一般的に、溶液を個別に貯留する貯留部（所謂、ウェル）が複数設けられたプレート（例えば、タイタープレート）の各貯留部に複数種類の被検溶液を個別に貯留させたマスタプレートを作成し、分注装置を用いてマスタプレートから各種類の被検溶液を異なるプレートの各貯留部に分注することにより、濃度の異なる各被検溶液が作成される。
【０００７】
例えば、３８４ウェルのプレートを用いて各被検溶液毎に１０種類の濃度（濃度１〜濃度１０）の溶液を用意する場合、図１５に示すように、１０枚のプレート（４０Ｐ−１〜４０Ｐ−１０）を用意して分注装置を用いてマスタプレートから各プレートに溶液を分注することにより、濃度１〜濃度１０の各被検溶液が作成される。
【０００８】
上述した測定装置では、このように濃度毎に複数種類の被検溶液が個別に貯留された複数のプレートがセットされ、各プレートの貯留部に貯留された複数種類の被検溶液を測定チップの液体流路に順次供給して検体物質と被検溶液の反応状態を検出することによりスクリーニングを行う。
【特許文献１】特開２００７−１９８７６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ところで、測定チップは、被検溶液の供給回数が多くなると液体流路内の付着領域に付着した検体物質の状態が変化するため、被検溶液を供給可能な供給回数が制限されている。このため、上述した測定装置では、供給回数が所定の制限回数（以下、「再利用回数」ともいう。）となると、測定チップを交換してスクリーニングを続行する。
【００１０】
しかしながら、プレート順に、各プレートの各貯留部に貯留された被検溶液を測定チップの液体流路に順次供給してスクリーニングを行った場合、供給回数が再利用回数となって測定チップが交換されてしまい、同じ種類の被検溶液でも濃度が違うと異なる測定チップで反応状態が検出されてしまう場合がある。
【００１１】
例えば、再利用回数の関係から４本の測定チップ（５０−１〜５０−４）により、図１５に示した３８４ウェルの１０枚のプレートに貯留された濃度１〜濃度１０の複数種類の被検溶液を、プレート順に測定チップの液体流路に順次供給してスクリーニングを行った場合、図１８に示すように、濃度３のプレートの途中と、濃度５と濃度６のプレートの間と、濃度８のプレートの途中と、で測定チップが各々交換され、１０枚のプレートで使用する測定チップが分かれて検出される。なお、図１８には、１０枚のプレートにおいて４つの測定チップ５０（５０−１〜５０−４）にそれぞれアナライト溶液を供給するウェルが設けられて領域を網掛けの種類を変えて示している。
【００１２】
しかしながら、この測定チップは、測定チップ毎に検体物質の付着状態に違いがある。このため、この種の測定装置では、同じ種類の被検溶液でも濃度の違う被検溶液の反応状態を異なる測定チップで検出した場合、検出によって得られる反応状態を示すデータの精度が低い、という問題点があった。
【００１３】
本発明は上記問題点を解消するためになされたものであり、被検溶液の濃度を変えて検体物質との反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる測定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するため、請求項１に記載の発明は、各々測定対象とする検体物質が付着した複数の測定チップと、個別に溶液を貯留する貯留部を複数有し、前記検体物質の特性の測定に用いる複数種類の被検溶液を各々複数の濃度で前記貯留部に個別に複数枚に跨って貯留した複数枚のプレートと、前記複数枚のプレートの前記貯留部に個別に貯留された各濃度の各被検溶液を個別に前記複数の測定チップの何れかに供給する供給手段と、同じ種類の各濃度の前記被検溶液を同一の測定チップに供給するように前記供給手段を制御する制御手段と、を備えている。
【００１５】
請求項１記載の発明は、複数の測定チップに各々測定対象とする検体物質が付着しており、個別に溶液を貯留する貯留部を複数有する複数枚のプレートにより、検体物質の特性の測定に用いる複数種類の被検溶液が各々複数の濃度で貯留部に個別に複数枚に跨って貯留されており、供給手段により、複数枚のプレートの貯留部に個別に貯留された各濃度の各被検溶液が個別に前記複数の測定チップの何れかに供給されるものとされている。
【００１６】
そして、本発明では、制御手段により、同じ種類の各濃度の被検溶液を同一の測定チップに供給するように前記供給手段が制御される。
【００１７】
このように請求項１記載の発明によれば、複数枚のプレートに跨って各貯留部に個別に貯留された複数種類でかつ複数の濃度の被検溶液を、検体物質が付着した複数の測定チップに供給する場合に、同じ種類の各濃度の被検溶液を同一の測定チップに供給するように制御しているので、被検溶液の濃度を変えて検体物質との反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる。
【００１８】
なお、本発明は、請求項２記載の発明のように、前記制御手段が、同じ種類の各濃度の前記被検溶液を濃度の低い順に供給するように前記供給手段を制御することが好ましい。
【００１９】
また、本発明は、請求項３記載の発明のように、前記複数種類の被検溶液が、濃度毎に別なプレートに貯留されてもよい。
【００２０】
また、本発明は、請求項４記載の発明のように、前記測定チップに前記供給手段から被検溶液が供給された状態で、当該測定チップの検体物質の付着領域で全反射されるように複数の角度で光ビームを入射させて前記付着領域において全反射された光ビームの光強度分布に基づいて前記検体物質と当該被検溶液の反応状態を検出する検出手段をさらに備えてもよい。
【００２１】
また、請求項４記載の発明は、請求項５記載の発明のように、前記測定チップが、前記被検溶液を供給可能な供給回数が所定の制限回数に制限されており、前記検出手段により反応状態を検出可能な位置に前記測定チップを個別に搬送する搬送手段と、をさらに備え、前記制御手段が、前記検出可能な位置の前記測定チップに対して前記供給手段から次の種類の各濃度の前記被検溶液を供給した際の当該測定チップの前記被検溶液の供給回数が前記制限回数よりも大きい場合に、前記測定チップを交換するように前記搬送手段を制御してもよい。
【発明の効果】
【００２２】
このように、本発明によれば、複数枚のプレートに跨って各貯留部に個別に貯留された複数種類でかつ複数の濃度の被検溶液を、検体物質が付着した複数の測定チップに供給する場合に、同じ種類の各濃度の被検溶液を同一の測定チップに供給するように制御しているので、被検溶液の濃度を変えて検体物質との反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる、という効果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、図面を参照しながら本発明の実施の形態について説明する。なお、以下では、表面プラズモン共鳴現象（Surface Plasmon Resonance：ＳＰＲ）による全反射減衰の発生によって暗線が発生した反射角度を検出することにより、検体物質と被検溶液の反応状態を検出する測定装置に本発明を適用した場合について説明する。
【００２４】
本実施の形態に係る測定装置としてのバイオセンサー１０は、金属膜の表面に発生する表面プラズモン共鳴現象を利用して、タンパクＴａと試料Ａとの相互作用を測定する、いわゆる表面プラズモンセンサーである。
【００２５】
図１〜図４に示すように、バイオセンサー１０は、下部筐体１１及び上部筐体１２を備えている。上部筐体１２は、断熱部材で構成されており、バイオセンサー１０の上半分全体を覆っている。上部筐体１２内と、外部及び下部筐体１１内との間は、断熱されている。上部筐体１２の手前側は、上方へ開放可能とされており、把手１３が取り付けられている。上部筐体１２の外側には、ディスプレイ１４及び入力部１６が設置されている。
【００２６】
図２は、上部筐体１２を取り去って、図１の奥側からみたバイオセンサー１０の内部を示す図であり、図３は筐体の内部を上面からみた図であり、図４は図２の手前側からみた内部の側面図である。
【００２７】
上部筐体１２の内部には、分注ヘッド２０、測定部３０、試料ストック部４０、ピペットチップストック部４２、バッファストック部４４、保冷部４６、廃液プレート４７、測定チップストック部４８、ラジエータ６０、ラジエータ送風ファン６２、水平方向送風ファン６４が備えられている。
【００２８】
試料ストック部４０は、試料積層部４０Ａ及び試料セット部４０Ｂで構成されている。試料積層部４０Ａには、個々のセルに検体物質の特性の測定に用いる被検溶液として各種の試料を含んだ各々異なる複数種類のアナライト溶液をストックする試料プレート４０Ｐが、Ｚ方向（鉛直方向）に積層されて収容されている。本実施の形態に係る試料積層部４０Ａには、図５に示すように、試料プレート４０Ｐを２列に分けて６枚ずつ計１２枚収容可能とされている。この試料積層部４０Ａの試料プレート４０Ｐを収容する各収容部にはそれぞれ１から順に番号が割り当てられている。図５では、括弧内の数字により割り当てた番号が示されている。
【００２９】
試料セット部４０Ｂ（図３参照）には、１枚の試料プレート４０Ｐが、図示しない搬送機構により試料積層部４０Ａから搬送されてセットされる。この試料プレート４０Ｐは、溶液を個別に貯留するウェルが２次元状に複数設けられており、本実施の形態では、図６に示すように、３８４ウェル（１６行×２４列）のプレートを用いている。この試料プレート４０Ｐは、各行にＡ〜Ｐのアルファベットが割り当てられ、各列に１〜２４の数字が割り当てられている。試料プレート４０Ｐは、割り当てられたアルファベットと数字の組み合わせて行及び列を特定することにより、各ウェルを特定することができ、このアルファベットと数字の組み合わせが各ウェルのアドレスとされている。
【００３０】
一方、ピペットチップストック部４２（図３参照）は、ピペットチップ積層部４２Ａ及びピペットチップセット部４２Ｂで構成されている。ピペットチップ積層部４２Ａには、複数のピペットチップを保持するピペットチップストッカー４２Ｐが、Ｚ方向に積層されて収容されている。ピペットチップセット部４２Ｂには、１枚のピペットチップストッカー４２Ｐが、図示しない搬送機構によりピペットチップ積層部４２Ａから搬送されてセットされる。
【００３１】
バッファストック部４４は、ボトル収容部４４Ａ及びバッファー供給部４４Ｂで構成されている。ボトル収容部４４Ａには、測定の基準となる基準溶液としてのバッファー液が貯留された複数本のボトル４４Ｃが収容されている。バッファー供給部４４Ｂには、バッファプレート４４Ｐがセットされている。バッファプレート４４Ｐは、複数筋に区画されており、各々の区画には濃度の異なるバッファー液が貯留されている。また、バッファプレート４４Ｐの上部には、分注ヘッド２０のアクセス時にピペットチップＣＰが挿入される孔Ｈが構成されている。バッファプレート４４Ｐへは、ホース４４Ｈによりボトル４４Ｃからバッファー液が供給される。
【００３２】
バッファー供給部４４Ｂの隣には、補正用プレート４５が配置され、その隣に保冷部４６が配置され、その隣に廃液プレート４７が配置されている。補正用プレート４５は、バッファー液の濃度調整を行うためのプレートであり、マトリクス状に複数セルが構成されている。保冷部４６には、冷蔵の必要な試料が配置される。保冷部は低温とされており、この上で試料は低温状態に保たれる。廃液プレート４７は、ホースによって図示しない廃液タンクと接続されており、廃液プレート４７に排出された溶液は、廃液タンクに収容される。
【００３３】
測定チップストック部４８には、測定チップ収容プレート４８Ｐがセットされている。測定チップ収容プレート４８Ｐには、測定チップ５０が複数本収納されている。
【００３４】
測定チップストック部４８と測定部３０との間には、測定チップ搬送機構４９が備えられている。測定チップ搬送機構４９は、測定チップ５０を両側から挟み込んで保持する保持アーム４９Ａ、回転により保持アーム４９ＡをＹ方向に移動させるボールねじ４９Ｂ、Ｙ方向に配置され、測定チップ５０が載せられる搬送レール４９Ｃ、を含んで構成されている。測定の際には、１本の測定チップ５０が測定チップ搬送機構４９により測定チップ収容プレート４８Ｐから搬送レール４９Ｃ上に載せられ、保持アーム４９Ａにより挟持されつつ測定部３０へ移動してセットされる。
【００３５】
測定チップ５０は、図７及び図８に示すように、誘電体ブロック５２、流路部材５４、及び、保持部材５６、で構成されている。
【００３６】
誘電体ブロック５２は、光ビームに対して透明な透明樹脂等で構成されており、断面が台形の棒状とされたプリズム部５２Ａ、及び、プリズム部５２Ａの両端部にプリズム部５２Ａと一体的に形成された被保持部５２Ｂを備えている。プリズム部５２Ａの互いに平行な２面の内の広い側の上面には、金属性の薄膜５７が形成されている。誘電体ブロック５２は、いわゆるプリズムとして機能し、バイオセンサー１０での測定の際には、プリズム部５２Ａの対向する互いに平行でない２つの側面の内の一方から光ビームが入射され、他方から薄膜５７との界面で全反射された光ビームが出射される。
【００３７】
薄膜５７の表面には、測定対象とする検体物質としてタンパクＴａを薄膜５７上に付着させるための、リンカー層５７Ａが形成されている。このリンカー層５７Ａ上にタンパクＴａが付着される。
【００３８】
プリズム部５２Ａの両側面には、上側の端辺に沿って保持部材５６と係合される係合凸部５２Ｃが形成されている。また、プリズム部５２Ａの下側には、側端辺に沿って搬送レール４９Ｃと係合されるフランジ部５２Ｄが形成されている。
【００３９】
図８に示すように、流路部材５４は、６個のベース部５４Ａを備え、ベース部５４Ａの各々に４本の円筒部材５４Ｂが立設されている。ベース部５４Ａは、３個のベース部５４Ａ毎に、立設された円筒部材５４Ｂのうちの１本の上部が連結部材５４Ｄによって連結されている。流路部材５４は、軟質で弾性変形可能な材料、例えば非晶質ポリオフィレンエラストマーで構成されている。このように、流路部材５４を弾性変形可能な材料で構成することにより、誘電体ブロック５２との密着性を高め、誘電体ブロック５２との間に構成される液体流路５５の密閉性を確保している。
【００４０】
保持部材５６は、長尺とされ、上面部材５６Ａ及び２枚の側面板５６Ｂが蓋状に構成された形状とされている。側面板５６Ｂには、誘電体ブロック５２の係合凸部５２Ｃと係合される係合孔５６Ｃ、及び、上記光ビームの光路に対応する部分に窓５６Ｄが形成されている。保持部材５６は、係合孔５６Ｃと係合凸部５２Ｃとが係合されて、誘電体ブロック５２に取り付けられる。流路部材５４は、保持部材５６と一体成形されており、保持部材５６と誘電体ブロック５２の間に配置される。上面部材５６Ａには、流路部材５４の円筒部材５４Ｂに対応する位置に、受部５９が形成されている。受部５９は略円筒状とされている。
【００４１】
ベース部５４Ａには、図９に示すように、底面側に略Ｓ字状の２本の流路溝５４Ｃが形成されている。流路溝５４Ｃは、端部の各々が１の円筒部材５４Ｂの中空部と連通されている。ベース部５４Ａは、底面が誘電体ブロック５２の上面と密着され、流路溝５４Ｃと誘電体ブロック５２の上面との間に構成される空間と前記中空部とで、液体流路５５が構成される。
【００４２】
１個のベース部５４Ａには、２本の液体流路５５が構成される。各々の液体流路５５において、円筒部材５４Ｂの上端面に液体流路５５の出入口５３が構成される。
【００４３】
ここで、２本の液体流路５５のうち、１本は測定流路５５Ａとして用いられ、他の１本は参照流路５５Ｒとして用いられる。測定流路５５Ａの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させ、参照流路５５Ｒの薄膜５７上（リンカー層５７Ａ上）にはタンパクＴａを付着させない状態で測定が行われる。本実施の形態に係る測定チップ５０は、このように１対の測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒからなる測定チャネルが６つ設けられている。
【００４４】
測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒには、図９に示すように、各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射される。光ビームＬ１、Ｌ２は、図１０に示すように、ベース部５４Ａの中心線Ｍ上に配置されるＳ字の屈曲部分に照射される。以下、測定流路５５Ａにおける光ビームＬ１の照射領域を測定領域Ｅ１、参照流路５５Ｒにおける光ビームＬ２の照射領域を参照領域Ｅ２という。参照領域Ｅ２は、タンパクＴａが付着した測定領域Ｅ１から得られるデータを補正するための測定を行う領域である。
【００４５】
図１１には、分注ヘッド２０の詳細な構成が示されている。
【００４６】
分注ヘッド２０は、１２本の分注管２０Ａを備えている。各分注管２０Ａは、Ｘ方向と直交する矢印Ｙ方向に沿って１列に配置されるように保持部材２０Ｂにより保持されている。分注管２０Ａは、隣り合う２本で一対とされ、一方が液体供給用、他方が液体排出用とされている。分注管２０Ａの先端部には、ピペットチップＣＰが取り付けられる。ピペットチップＣＰは、ピペットチップストッカー４２Ｐにストックされており、必要に応じて交換可能とされている。
【００４７】
図２に示すように、分注ヘッド２０は、上部筐体１２内の上部に設けられ、水平駆動機構２２により矢印Ｘ方向に移動可能とされている。水平駆動機構２２は、ボールねじ２２Ａ、モータ２２Ｂ、ガイドレール２２Ｃにより構成されている。ボールねじ２２Ａ及びガイドレール２２Ｃは、Ｘ方向に配置されている。ガイドレール２２Ｃは平行に２本配置され、そのうちの１本はボールねじ２２Ａの下側に所定間隔離れて配置されている。分注ヘッド２０は、モータ２２Ｂの回転駆動によってボールねじ２２Ａが回転することにより、ガイドレール２２Ｃに沿ってＸ方向に移動される。このＸ方向移動により、分注ヘッド２０は、廃液プレート４７、保冷部４６、補正用プレート４５、バッファー供給部４４Ｂ（バッファプレート４４Ｐ）、測定部３０（測定チップ５０）、試料セット部４０Ｂ（試料プレート４０Ｐ）、及びピペットチップセット部４２Ｂ（ピペットチップストッカー４２Ｐ）に対向する位置にそれぞれ移動可能とされている。
【００４８】
また、図１１に示すように、分注ヘッド２０には、分注ヘッド２０を矢印Ｚ方向に移動させる鉛直駆動機構２４が設けられている。鉛直駆動機構２４は、モータ２４Ａ及びＺ方向に配置された駆動軸２４Ｂを含んで構成され、モータ２４Ａの回転駆動によって駆動軸２４Ｂが回転することにより、分注ヘッド２０をＺ方向に移動させる。このＺ方向移動により、分注ヘッド２０は、ピペットチップセット部４２Ｂにセットされたピペットチップストッカー４２Ｐ、試料セット部４０Ｂにセットされた試料プレート４０Ｐ、バッファー供給部４４Ｂにセットされたバッファプレート４４Ｐ、補正用プレート４５、保冷部４６にセットされたプレート、及び測定部３０にセットされた測定チップ５０などにアクセス可能となっている。
【００４９】
さらに、分注ヘッド２０は、１２本の分注管２０Ａのうち液体供給用の６本の分注管２０Ａを鉛直方向に所定距離だけ移動させる不図示の分注管下降機構が設けられている。分注ヘッド２０は、この分注管下降機構により、液体供給用の６本の分注管２０Ａを鉛直方向に所定距離だけ下降させることが可能とされている。
【００５０】
分注ヘッド２０は、試料プレート４０Ｐやバッファプレート４４Ｐ、補正用プレート４５、保冷部４６にセットされたプレートなどから溶液を吸引する場合、分注管下降機構により液体供給用の６本の分注管２０Ａを下降させ、液体供給用の６本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰのみをアクセスさせて溶液を吸引する。また、分注ヘッド２０は、吸引した溶液を測定チップ５０に供給する場合や廃液プレート４７に排出する場合、分注管下降機構により液体供給用の６本の分注管２０Ａを上昇させて１２本の分注管２０Ａを同じ高さとして１２本の分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰのみをアクセスさせる。
【００５１】
図１２に示されるように、分注ヘッド２０には、吸排駆動部２６が接続されている。吸排駆動部２６は、第１ポンプ２７、第２ポンプ２８を備えている。第１ポンプ２７及び第２ポンプ２８は、前述の一対の分注管２０Ａに各々対応して設けられている。第１ポンプ２７は、シリンジポンプで構成されており、第１シリンダ２７Ａ、第１ピストン２７Ｂ、及び、第１ピストン２７Ｂを駆動させる第１モータ２７Ｃを備えている。第１シリンダ２７Ａは、配管２７Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。また、第２ポンプ２８も、シリンジポンプで構成されており、第２シリンダ２８Ａ、第２ピストン２８Ｂ、及び、第２ピストン２８Ｂを駆動させる第２モータ２８Ｃを備えている。第２シリンダ２８Ａは、配管２８Ｈを介して分注ヘッド２０と接続されている。
【００５２】
分注ヘッド２０は、第１モータ２７Ｃ及び第２モータ２８Ｃの回転駆動が各々制御されて第１ピストン２７Ｂ及び第２ピストン２８Ｂの駆動が制御されることにより、吸引、排出する溶液の液量、及び吸引、排出する際の溶液の速度が調整可能とされている。
【００５３】
一方、図４に示すように、測定部３０は、光学定盤３２、光出射部３４、受光部３６を含んで構成されている。光学定盤３２には、側方向から見て、上部中央の水平平面で構成される上部台３２Ａ、上部台３２Ａから離れる方向に向かって低くなる出射傾斜部３２Ｂ、上部台３２Ａを挟んで出射傾斜部３２Ｂと逆側に配置される受光傾斜部３２Ｃが形成されている。上部台３２Ａには、Ｙ方向沿って測定チップ５０がセットされるものとされている。光学定盤３２の出射傾斜部３２Ｂには、測定チップ５０に対して光ビームＬ１、Ｌ２を出射する光出射部３４が設置されている。また、受光傾斜部３２Ｃには、受光部３６が設置されている。光学定盤３２の隣には、光学定盤３２を冷却する水冷ジャケット３２Ｊが設けられている。
【００５４】
図１３には光出射部３４及び受光部３６の概略構成が示されている。なお、図１３では、測定チップ５０の１つの測定チャネルに対して光ビームＬ１、Ｌ２を出射する部分のみの構成を示しているが、測定チップ５０の６つの測定チャネルに対して同時に光ビームＬ１、Ｌ２を出射して反射光を受光可能なように光出射部３４及び受光部３６が並列に６つ設けられている。
【００５５】
同図に示すように、光出射部３４には、光源３４Ａ、レンズユニット３４Ｂが備えられている。また、受光部３６には、レンズユニット３６Ａ、ＣＣＤ３６Ｂが備えられている。
【００５６】
光源３４Ａからは、発散状態の光ビームＬが出射される。レンズユニット３４Ｂは、偏光ビームスプリッタを内蔵しており、光源３４Ａから入射する光ビームＬのＰ偏光成分とＳ偏光成分に分離し、光ビームＬのＰ偏光成分をＺ方向に対して一定の幅を持った比較的太い２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２に分ける。そして、レンズユニット３４Ｂは、この２本の平行な光ビームＬ１、Ｌ２を薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面の測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２に対して全反射角以上の種々の入射角で測定領域Ｅ１と参照領域Ｅ２において収束光状態となるように入射させる。よって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に入射する光ビームＬ１、Ｌ２は、誘電体ブロック５２と薄膜５７との界面において種々の反射角で全反射される。この全反射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂに結像される。ＣＣＤ３６Ｂは、全反射された２本の光ビームＬ１、Ｌ２を共に受光可能な面積の受光面を有するエリアセンサとされており、受光面に結像した像を示す画像情報を生成して出力する。
【００５７】
図１４には、本実施の形態に係るバイオセンサー１０の電気系の構成が示されている。
【００５８】
同図に示すように、バイオセンサー１０は、ＣＰＵ７０Ａ、ＲＯＭ７０Ｂ、ＲＡＭ７０Ｃ、ＨＤＤ７０Ｄ等を含んで構成され、装置全体の動作を司る制御部７０と、上記モータ２２Ｂとモータ２４Ａの回転駆動、及び上記第１モータ２７Ｃと第２モータ２８Ｃの回転駆動を制御することにより、分注ヘッド２０のＸ方向及びＺ方向への移動、並びに分注ヘッド２０の各分注管２０Ａに取り付けられたピペットチップＣＰへの各種類のアナライト溶液やバッファ液の吸引や排出を制御する分注ヘッド駆動制御部７２と、保持アーム４９Ａを動作及びボールねじ４９Ｂを回転させる不図示のモータの回転駆動を制御することにより、測定チップ搬送機構４９の動作を制御する測定チップ搬送制御部７３と、不図示の搬送機構の動作を制御することにより、試料積層部４０Ａに収納された各試料プレート４０Ｐの試料セット部４０Ｂへの搬送を制御するプレート搬送制御部７４と、不図示の搬送機構の動作を制御することにより、ピペットチップ積層部４２Ａに収納された各ピペットチップストッカー４２Ｐのピペットチップセット部４２Ｂへの搬送を制御するストッカー搬送制御部７５と、ＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御するＣＣＤ制御部７６と、光源３４Ａへの電力供給を制御することにより、光源３４Ａの点灯を制御する点灯制御部７８と、ネットワーク９０に接続されて当該ネットワーク９０に接続されたサーバなどの端末装置９２と通信を行う通信制御部８０と、を備えている。
【００５９】
制御部７０には、分注ヘッド駆動制御部７２、測定チップ搬送制御部７３、プレート搬送制御部７４、ストッカー搬送制御部７５、ＣＣＤ制御部７６、点灯制御部７８、ディスプレイ１４、入力部１６、及び通信制御部８０が接続されている。
【００６０】
従って、制御部７０は、分注ヘッド駆動制御部７２を介した分注ヘッド２０の移動、並びにピペットチップＣＰへのアナライト溶液やバッファ液、洗浄液の吸引や排出の制御と、測定チップ搬送制御部７３を介した測定チップ５０の搬送の制御と、プレート搬送制御部７４を介した試料プレート４０Ｐの搬送の制御と、ストッカー搬送制御部７５を介したピペットチップストッカー４２Ｐの搬送の制御と、ＣＣＤ制御部７６を介したＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御と、点灯制御部７８を介して光源３４Ａの点灯を制御と、ディスプレイ１４への操作画面、各種メッセージ等の各種情報の表示の制御と、通信制御部８０を介して端末装置９２との各種情報の送受信の制御と、を各々行うことができる。また、制御部７０は、入力部１６に対する操作内容を把握することができる。
【００６１】
制御部７０では、ＣＣＤ制御部７６を介して入力された画像情報に基づいて所定の処理を行なって、測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での屈折率変化データを導出する。
【００６２】
この屈折率変化データは、測定チップ５０にアナライト溶液及びバッファー液を個別に供給して光出射部３４から光ビームＬを出射させて各測定チャネルの測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２に光ビームＬ１、Ｌ２を照射し、測定領域Ｅ１において全反射された光ビームＬ１の暗線が発生した反射角度と参照領域Ｅ２において全反射された光ビームＬ２の暗線が発生した反射角度との角度差に基づいて測定チャネル毎に求められるものである。薄膜５７と誘電体ブロック５２との界面に特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２は、界面に表面プラズモンを励起させ、これにより、特定の入射角で入射した光ビームＬ１、Ｌ２の反射光の強度が鋭く低下して暗線として観察される。この暗線となる光ビームＬ１、Ｌ２の入射角が全反射減衰角θＳＰであり、バッファー液を測定チップ５０に供給した場合の測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において検出される全反射減衰角θＳＰの角度差と、アナライト溶液を測定チップ５０に供給した場合の測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２において検出される全反射減衰角θＳＰの角度差との差が屈折率変化データとなる。
【００６３】
次に、本実施の形態に係るバイオセンサー１０の作用について説明する。
【００６４】
タンパクＴａの特性の測定するスクリーニングを行う場合、ユーザは、被検溶液として各種の試料を含んだ各々異なる複数種類のアナライト溶液を試料プレート４０Ｐの各ウェルに個別に貯留させたマスタプレートを作成し、分注装置を用いてマスタプレートから各種類のアナライト溶液を異なる試料プレート４０Ｐの各ウェルに分注して、濃度の異なる各アナライト溶液を用意する。例えば、本実施の形態のように、３８４ウェルの試料プレート４０Ｐを用いている場合は、３８４種類のアナライト溶液を試料プレート４０Ｐの各ウェルに個別に貯留させたマスタプレートを作成し、例えば、分注装置を用いて１０枚の試料プレート４０Ｐに分注して、図１５に示すように、１０枚の試料プレート４０Ｐ（４０Ｐ−１〜４０Ｐ−１０）に濃度１〜濃度１０の複数種類のアナライト溶液を用意する。
【００６５】
このように分注された各試料プレート４０Ｐには、同一アドレスのウェルに、同じ種類のアナライト溶液が異なる濃度で貯留されている。
【００６６】
ユーザは、このようにいて用意した各試料プレート４０Ｐを試料積層部４０Ａにセットする。
【００６７】
また、ユーザは、各測定流路５５Ａの薄膜５７上に測定対象とするタンパクＴａを付着させた測定チップ５０を複数本用意し、用意した複数本の測定チップ５０を測定チップ収容プレート４８Ｐに収納して測定チップストック部４８にセットする。
【００６８】
ユーザは、入力部１６から測定チップ５０の再利用回数、及び試料プレート４０Ｐ毎に、当該試料プレート４０Ｐの各ウェルのアドレスに対応させて、試料積層部４０Ａにセットした各試料プレート４０Ｐの各ウェルに貯留されたアナライト溶液の種類及びアナライト溶液の濃度を被検溶液情報として登録する。なお、再利用回数、及び被検溶液情報は、ネットワーク９０を介して接続されたサーバなどの端末装置９２から登録するものとしてもよい。
【００６９】
制御部７０は、登録された再利用回数及び被検溶液情報をＨＤＤ７０Ｄに記憶させる。
【００７０】
ユーザは、スクリーニング開始を指示する場合、入力部１６に対して所定の指示操作を行う。
【００７１】
また、本実施の形態に係るバイオセンサー１０は、スクリーニングを行う際の測定モードとして精度優先モード又は速度優先モードを選択可能とされている。ユーザは、スクリーニング開始を指示する際に、測定モードとして精度優先モード又は速度優先モードの何れか一方を選択する。
【００７２】
スクリーニング開始を指示する所定の指示操作が行われると、制御部７０は、後述する供給順序決定処理を行って、ＨＤＤ７０Ｄに記憶された再利用回数及び被検溶液情報に基づいて、測定チップ５０毎に、当該測定チップ５０に対する各試料プレート４０Ｐからのアナライト溶液の供給順序を決定し、決定した供給順序を示す供給順序情報を生成する。
【００７３】
その後、制御部７０は、供給順序情報により示される供給順序に従って、測定チップ搬送制御部７３を介して測定チップ搬送機構４９を制御して、測定対象とする測定チップ５０を上部台３２Ａに搬送して、各測定チャネルの測定流路５５Ａの測定領域Ｅ１及び参照流路５５Ｒの参照領域Ｅ２に各々光ビームＬ１、Ｌ２が入射する測定位置に測定チップ５０を配置する。また、制御部７０は、供給順序情報により示される供給順序に従って、プレート搬送制御部７４を介した試料プレート４０Ｐの搬送を制御すると共に、分注ヘッド駆動制御部７２を介して分注ヘッド２０を制御して、決定した供給順序で測定対象とする測定チップ５０の各測定チャネルの測定流路５５Ａ及び参照流路５５Ｒに対して分注ヘッド２０から所定の濃度のバッファー液や様々な種類のアナライト溶液、洗浄液を個別に供給させる。
【００７４】
制御部７０は、測定対象とする測定チップ５０にバッファー液やアナライト溶液が供給されると、点灯制御部７８を制御して光源３４Ａの点灯させ、光出射部３４から光ビームを出射させて各測定チャネルの測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２の各々に、光ビームＬ１、Ｌ２を各々照射させる。これらの光ビームＬ１、Ｌ２は、測定領域Ｅ１、参照領域Ｅ２で全反射され、発散しながら誘電体ブロック５２のプリズム面を通って外部に出射される。外部に出射された光ビームＬ１、Ｌ２は、レンズユニット３６Ａを経てＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像される。
【００７５】
制御部７０は、ＣＣＤ制御部７６を介してＣＣＤ３６Ｂの撮像動作の制御して、ＣＣＤ３６Ｂの受光面に結像した像の撮像を行わせ、当該像を示す画像情報をＣＣＤ３６Ｂから出力させる。出力された画像情報はＣＣＤ制御部７６を介して制御部７０に入力する。
【００７６】
制御部７０は、画像情報が入力されると、入力された画像情報に基づいて所定の処理を行なって、測定チャネル毎に測定領域Ｅ１及び参照領域Ｅ２での屈折率変化データを導出する。
【００７７】
次に、図１６には、スクリーニング開始を指示する所定の指示操作が行われた場合に制御部７０により実行される供給順序決定処理の流れを示すフローチャートが示されている。以下、同図を参照して、当該供給順序決定処理について説明する。
【００７８】
同図のステップ１００では、ＨＤＤ７０Ｄに記憶された再利用回数及び被検溶液情報を読み出す。
【００７９】
次のステップ１０２では、被検溶液情報に基づき、試料積層部４０Ａにセットされた各試料プレート４０Ｐの各ウェルに貯留された各アナライト溶液に、種類が同じで濃度が異なるアナライト溶液があるか否かを判定し、肯定判定となった場合はステップ１０６へ移行する一方、否定判定となった場合はステップ１０４へ移行する。
【００８０】
ステップ１０４では、試料積層部４０Ａにセットされた各試料プレート４０Ｐの各ウェルに貯留されたアナライト溶液は全て種類が異なるため、試料積層部４０Ａにセットされた試料プレート４０Ｐを、試料積層部４０Ａの収容部の番号順に試料セット部４０Ｂに搬送し、試料プレート４０Ｐの各ウェルのアドレス順に、アナライト溶液の供給回数が再利用回数となるまで各測定チップ５０にアナライト溶液を供給するものとしてアナライト溶液の供給順序を定める。本実施の形態では、試料プレート４０Ｐとして３８４ウェルのプレートを用いているため、アドレス順として、例えば、図１７の矢印に示すように、列順に、各列で１列毎に列方向に１ウェル分だけ位置をずらして４回ずつアナライト溶液を供給するものとしてアナライト溶液の供給順序を定める。なお、上述したように、試料プレート４０Ｐから溶液を吸引する場合は、分注管下降機構により液体供給用の６本の分注管２０Ａを下降させる。このため、図１７では、各測定チャネルに対応する一対のピペットチップＣＰのうち、一方のピペットチップＣＰが突出して示されている。
【００８１】
例えば、測定チップ５０の再利用回数を１６０回である場合、１つの測定チップ５０に６つの測定チャネルがあるので、１つの測定チップ５０で９６０回アナライト溶液を測定することができる。よって、３８４ウェルの試料プレート４０Ｐの場合は、１つの測定チップ５０あたり、２．５（＝９６０／３８４）枚の試料プレート４０Ｐを測定でき、例えば、１０枚の３８４ウェルの試料プレート４０Ｐにそれぞれ各々異なる種類のアナライト溶液が貯留されている場合は、４つの測定チップ５０で測定することになる。図１８には、この場合に、１０枚の試料プレート４０Ｐにおいて４つの測定チップ５０（５０−１〜５０−４）にそれぞれアナライト溶液を供給するウェルが設けられて領域を網掛けの種類を変えて示している。
【００８２】
一方、ステップ１０６では、試料積層部４０Ａにセットされた各試料プレート４０Ｐの各ウェルに貯留された各アナライト溶液から種類が同じで濃度が異なるアナライト溶液をグループ化する。図１９には、グループ化した結果が模式的に示されている。
【００８３】
次のステップ１０８では、上記ステップ１０６においてグループ化した各化合物グループ毎にアナライト溶液の供給回数をカウントする。そして、本ステップ１０８では、化合物グループ毎のアナライト溶液の供給回数を順番に加算し、加算結果の供給回数が再利用回数以下の場合は直前に供給回数を加算した化合物グループのアナライト溶液を同じ測定チップ５０に供給し、加算結果の供給回数が再利用回数を超えた場合は直前に供給回数を加算した化合物グループのアナライト溶液を次の測定チップ５０に供給するものとして、化合物グループ毎に測定チップ５０を割り当てる。図１９には、化合物グループ毎に４つの測定チップ５０（５０−１〜５０−４）を割り当てた結果が示されている。これにより、化合物グループが同一の測定チップ５０に供給されるようになる。
【００８４】
例えば、測定チップ５０の再利用回数を１６０回である場合は、上述のように１つの測定チップ５０で９６０回アナライト溶液を測定できる。よって、例えば、図１５に示すように、１０枚の試料プレート４０Ｐ（４０Ｐ−１〜４０Ｐ−１０）に濃度１〜濃度１０の複数種類のアナライト溶液を用意した場合は、１種類のアナライト溶液あたり１０濃度を測定するため、１つの測定チップ５０で９６（＝９６０／１０）種類のアナライト溶液ずつ測定することになり、３８４種類のアナライト溶液を４つの測定チップ５０で測定することになる。また、図１５に示すような１０枚の試料プレート４０Ｐは、上述のように、同一アドレスのウェルに、同じ種類のアナライト溶液が異なる濃度で貯留されている。このため、各試料プレート４０Ｐを１／４（＝９６／３８６）ずつ異なる測定チップ５０で測定することとなる。図２０には、この場合に、１０枚の試料プレート４０Ｐにおいて４つの測定チップ５０にそれぞれアナライト溶液を供給するウェルが設けられて領域を網掛けの種類を変えて示している。
【００８５】
次のステップ１１０では、測定モードとして速度優先モードが指定されたか否かを判定し、肯定判定となった場合はステップ１１２へ移行する一方、否定判定となった場合はステップ１１４へ移行する。
【００８６】
ステップ１１２では、測定チップ５０毎に、試料積層部４０Ａにセットされた試料プレート４０Ｐを試料積層部４０Ａの収容部の番号順に試料セット部４０Ｂに搬送し、測定チップ５０に割り当てられた各化合物グループのアナライト溶液を試料プレート４０Ｐの各ウェルのアドレス順に、各化合物グループのアナライト溶液がそれぞれ同じ測定チャネルに供給されるようにアナライト溶液の供給順序を定める。
【００８７】
よって、この速度優先モードでは、図２０に示した試料プレート４０Ｐの測定チップ５０に対応する網掛領域の各ウェルのアナライト溶液が全て測定チップ５０に供給されると、試料プレート４０Ｐが交換され、全ての試料プレート４０Ｐでのアナライト溶液の供給が完了すると、測定チップ５０が交換される。これにより、試料プレート４０Ｐの入れ替え回数を減らすことができるため、スクリーニングに必要な測定時間を短くすることができる。
【００８８】
一方、ステップ１１４では、測定チップ５０毎に、同一の測定チップ５０に割り当てられた各化合物グループのアナライト溶液の濃度の低い順に同じ測定チャネルに供給されるようにアナライト溶液の供給順序を定める。
【００８９】
よって、この精度優先モードでは、各化合物グループ毎に、試料積層部４０Ａにセットされた試料プレート４０Ｐが濃度の低い順に試料セット部４０Ｂに搬送され、アナライト溶液を１度供給する毎に試料プレート４０Ｐが交換され、測定チップ５０に割り当てた全ての化合物グループのアナライト溶液の供給が完了すると、測定チップ５０が交換される。これにより、測定チップ５０内でのアナライト溶液を濃度変化を少なく抑えることができるため、測定精度がさらに向上する。
【００９０】
以上のように、本実施の形態によれば、複数枚の試料プレート４０Ｐに跨って各ウェルに個別に貯留された複数種類でかつ複数の濃度のアナライト溶液を、タンパクＴａが付着した複数の測定チップ５０に供給する場合に、同じ種類の各濃度のアナライト溶液を同一の測定チップ５０に供給するように制御しているので、アナライト溶液の濃度を変えてタンパクＴａとの反応状態を検出するスクリーニングを行った場合の反応状態を示すデータの精度を向上させることができる。
【００９１】
また、本実施の形態によれば、測定チップ５０に同じ種類の各濃度のアナライト溶液を供給して反応状態を検出する際に、測定チップ５０が交換されず、反応状態を検出する検出領域も変化しないため、反応状態を示すデータの精度を向上させることができる。
【００９２】
なお、本実施の形態で説明したバイオセンサー１０は、さらに精度のよい測定を行うために、濃度の濃い化合物を測定した場合に測定チップ５０に検体物質を洗浄する洗浄溶液をさらに個別に供給するものとして、洗浄時間を長くする／洗浄回数を増やすなど送液パターンも変更する仕組みを持たせてもよい。
【００９３】
また、本実施の形態で説明したバイオセンサー１０は、測定チップ５０に測定チャネルが複数設けられ、複数の測定チャネルを同時に測定するものとしたが、これに限定されるものではない。
【００９４】
また、本実施の形態で説明したバイオセンサー１０は、濃度別に各種類のアナライト溶液が別な試料プレート４０Ｐに貯留されている場合について説明したが、これに限定されるものではない。例えば、１枚の試料プレート４０Ｐに複数の濃度の各種類のアナライト溶液を貯留してもよく。また、ある濃度の各種類のアナライト溶液を複数の試料プレート４０Ｐに跨って貯留してもよい。さらに各濃度の各種類のアナライト溶液をそれぞれ複数の試料プレート４０Ｐに跨って貯留してもよい。
【００９５】
さらに、本実施の形態で説明したバイオセンサー１０の構成（図１〜図１４参照。）は一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。
【００９６】
また、本実施の形態で説明した溶液供給制御処理（図１６参照。）の処理の流れも一例であり、本発明の主旨を逸脱しない範囲内において適宜変更可能であることは言うまでもない。
【００９７】
その他、本実施の形態では、バッファー液を供給した場合の反射角度の角度差とアナライト溶液を供給した場合の反射角度の角度差との差から検体物質の反応状態を検出する表面プラズモンセンサーを一例として説明したが、検体物質の特性を測定する測定装置としては、これに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】実施の形態に係るバイオセンサー全体の斜視図である。
【図２】実施の形態に係るバイオセンサーの内部の斜視図である。
【図３】実施の形態に係るバイオセンサーの内部の上面図である。
【図４】実施の形態に係るバイオセンサーの内部の側面図である。
【図５】実施の形態に係る試料積層部を拡大して示した正面図である。
【図６】実施の形態に係る試料プレートの斜視図である。
【図７】実施の形態に係る測定チップの斜視図である。
【図８】実施の形態に係る測定チップの分解斜視図である。
【図９】実施の形態に係る測定チップの測定領域及び参照領域へ光ビームが入射している状態を示す図である。
【図１０】実施の形態に係る測定チップの流路部材を下側からみた図である。
【図１１】実施の形態に係るバイオセンサーの分注ヘッドの鉛直駆動機構を示す斜視図である。
【図１２】実施形態に係るバイオセンサーの液体吸排部の概略構成図である。
【図１３】実施の形態に係るバイオセンサーの光学測定部付近の概略図である。
【図１４】実施の形態に係るバイオセンサーの電気系の構成を示すブロック図である。
【図１５】濃度１〜濃度１０の複数種類のアナライト溶液を１０枚の試料プレートに用意した状態を示す図である。
【図１６】実施の形態に係る溶液供給制御処理の流れを示すフローチャートである。
【図１７】実施の形態に係る試料プレートに貯留されたアナライト溶液の供給順序をしめす模式図である。
【図１８】各測定チップにアナライト溶液を供給する試料プレートのウェルが設けられて領域を示す模式図である。
【図１９】実施の形態に係る各化合物グループを測定チップに割り当てた結果を示す模式図である。
【図２０】実施の形態に係る各測定チップにアナライト溶液を供給する試料プレートのウェルが設けられて領域を示す模式図である。
【符号の説明】
【００９９】
１０ バイオセンサー
２０ 分注ヘッド（供給手段）
３０ 測定部（検出手段）
４０Ｐ 各試料プレート（プレート）
４９ 測定チップ搬送機構（搬送手段）
５０ 測定チップ
７０ 制御部（制御手段）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各々測定対象とする検体物質が付着した複数の測定チップと、
個別に溶液を貯留する貯留部を複数有し、前記検体物質の特性の測定に用いる複数種類の被検溶液を各々複数の濃度で前記貯留部に個別に複数枚に跨って貯留した複数枚のプレートと、
前記複数枚のプレートの前記貯留部に個別に貯留された各濃度の各被検溶液を個別に前記複数の測定チップの何れかに供給する供給手段と、
同じ種類の各濃度の前記被検溶液を同一の測定チップに供給するように前記供給手段を制御する制御手段と、
を備えた測定装置。
【請求項２】
前記制御手段は、同じ種類の各濃度の前記被検溶液を濃度の低い順に供給するように前記供給手段を制御する
請求項１記載の測定装置。
【請求項３】
前記複数種類の被検溶液は、濃度毎に別なプレートに貯留されている
請求項１又は請求項２記載の測定装置。
【請求項４】
前記測定チップに前記供給手段から被検溶液が供給された状態で、当該測定チップの検体物質の付着領域で全反射されるように複数の角度で光ビームを入射させて前記付着領域において全反射された光ビームの光強度分布に基づいて前記検体物質と当該被検溶液の反応状態を検出する検出手段をさらに備えた請求項１〜請求項３の何れか１項記載の測定装置。
【請求項５】
前記測定チップは、前記被検溶液を供給可能な供給回数が所定の制限回数に制限されており、
前記検出手段により反応状態を検出可能な位置に前記測定チップを個別に搬送する搬送手段と、をさらに備え、
前記制御手段は、前記検出可能な位置の前記測定チップに対して前記供給手段から次の種類の各濃度の前記被検溶液を供給した際の当該測定チップの前記被検溶液の供給回数が前記制限回数よりも大きい場合に、前記測定チップを交換するように前記搬送手段を制御する
請求項４載の測定装置。
【請求項１】
各々測定対象とする検体物質が付着した複数の測定チップと、
個別に溶液を貯留する貯留部を複数有し、前記検体物質の特性の測定に用いる複数種類の被検溶液を各々複数の濃度で前記貯留部に個別に複数枚に跨って貯留した複数枚のプレートと、
前記複数枚のプレートの前記貯留部に個別に貯留された各濃度の各被検溶液を個別に前記複数の測定チップの何れかに供給する供給手段と、
同じ種類の各濃度の前記被検溶液を同一の測定チップに供給するように前記供給手段を制御する制御手段と、
を備えた測定装置。
【請求項２】
前記制御手段は、同じ種類の各濃度の前記被検溶液を濃度の低い順に供給するように前記供給手段を制御する
請求項１記載の測定装置。
【請求項３】
前記複数種類の被検溶液は、濃度毎に別なプレートに貯留されている
請求項１又は請求項２記載の測定装置。
【請求項４】
前記測定チップに前記供給手段から被検溶液が供給された状態で、当該測定チップの検体物質の付着領域で全反射されるように複数の角度で光ビームを入射させて前記付着領域において全反射された光ビームの光強度分布に基づいて前記検体物質と当該被検溶液の反応状態を検出する検出手段をさらに備えた請求項１〜請求項３の何れか１項記載の測定装置。
【請求項５】
前記測定チップは、前記被検溶液を供給可能な供給回数が所定の制限回数に制限されており、
前記検出手段により反応状態を検出可能な位置に前記測定チップを個別に搬送する搬送手段と、をさらに備え、
前記制御手段は、前記検出可能な位置の前記測定チップに対して前記供給手段から次の種類の各濃度の前記被検溶液を供給した際の当該測定チップの前記被検溶液の供給回数が前記制限回数よりも大きい場合に、前記測定チップを交換するように前記搬送手段を制御する
請求項４載の測定装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１９】
【図１８】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１９】
【図１８】
【図２０】
【公開番号】特開２００９−２３６８５２（Ｐ２００９−２３６８５２Ａ）
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−８６３５１（Ｐ２００８−８６３５１）
【出願日】平成２０年３月２８日（２００８．３．２８）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２８日（２００８．３．２８）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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