炭水化物および炭水化物ポリオールの酪酸エステル
本発明は、炭水化物および炭水化物ポリオールの酪酸エステルまたはブチラートエステルに関し、かつ胃腸管のため、特に胃腸管とりわけ大腸の疾患の予防および治療のためのブチラート担体およびブチラート源としてのその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は炭水化物および炭水化物ポリオールの酪酸エステルまたはブチラートエステルに関し、かつ胃腸管のため、特に胃腸管とりわけ大腸の疾患の予防および治療のためのブチラート担体およびブチラート源としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の大腸内のＣ４酸、すなわち酪酸（ブチラート）は、一般に未消化の食物成分、特に未消化の炭水化物の大腸細菌叢による発酵に由来する。ブチラートは上皮細胞、特に後部大腸の上皮細胞のための有力なエネルギー源である。結腸細胞のためのエネルギー基質としての意義のほかに、ブチラートは生理的機能、例えば細胞増殖、分化およびアポトーシスにも影響し、健全な大腸上皮のための増殖因子として、かつ大腸の粘膜防御の維持において中心的役割を果たす。ブチラートは大腸内で考えられる突然変異誘発性代謝産物の除毒に寄与し、例えば防御タンパク質、例えば腸グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼの遺伝子発現またはオルニチンデカルボキシラーゼの阻止を誘導することにより酸化ストレスに対抗する。さらにブチラートは細胞周期調節、抗菌ペプチドおよびシグナルカスケードの特異的遺伝子誘導に対して調節作用を行う。
【０００３】
短鎖脂肪酸、例えばブチラートの欠乏は腸の様々な炎症性、感染性および悪性疾患に関連する。ブチラートの欠乏は結腸の炎症、例えば多発性大腸炎または偽膜性結腸炎をもたらす（Rombeauら、1995年）。全抗生剤服用の１〜２％で起こる偽膜性結腸炎では、とりわけ細菌クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の感染が引き起こす重い病像が生じる。またブチラートは全抗生剤服用の１０〜２０％で起こる抗生剤関連の下痢、全地中海旅行者の２５％、全熱帯および亜熱帯旅行者の５０％で起こる旅行者下痢で感染予防に重要である。ブチラートは大腸の他の炎症疾患、例えば潰瘍性大腸炎（Colitis ulcerosa）でも役割を果たす。ブチラートの管腔供給の減少がこのような疾患の要因とみなされる（Cummings、1995年）。
【０００４】
慢性炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎の有病率は約０．１％と推定され、クローン病の有病率も同様である。過敏腸症候群の有病率は１．１％とさらに何倍も高い。大腸へのブチラートの供給はこれらの疾患で軽快の維持のため、さらには例えば腸管手術の後の創傷の治癒の改善のための適当な処置と考えられる（Waechtershaeuserら、2000年）。発生率が約０．１％と推定される大腸癌および癌発生に対しても、酪酸塩は重要な保護要因とみなされる。
【０００５】
炎症性、感染性および悪性腸疾患がおおむね局在する大腸、特に後部大腸領域の高いブチラート濃度は、健全な腸環境および健全な腸上皮を促進し、結腸の潰瘍性炎症の症状を改善し、感染予防に役立ち、大腸癌に対する重要な保護要因であり、すなわち大腸癌の罹患の危険を減少する。腸の感染性、炎症性および悪性疾患は高い発生率に基づき多大な健康コストを引き起こす。従って大腸、特に後部腸領域に十分に多量のブチラートを供給することによる腸の健康の促進策は、この疾患に対する健康コストを減少するための重要な国民経済的潜在力である。
【０００６】
大腸に対するブチラートの全般的供給のほかに、とりわけ大腸の全長、特に特定の区域、例えば後部腸領域への供給の可能性はこれまで限られていた（Scheppachら、1992年）。酪酸を大腸に供給するための周知の手段は、経口投与または不消化炭水化物の摂取である。食物の不消化炭水化物、例えば食品に使用される難消化性デンプンまたはペクチンは大腸の細菌叢による発酵でブチラートを生成するための出発材料になるであろう。ところが
Cummingsら（1996年）はブチラートの発酵生成に大きな個人差があることを報告した。かなりの人が大腸内の微生物発酵により不消化炭水化物からブチラートを生成することができないのである。
【０００７】
発酵で生成されるブチラートの割合は著しく変動する。この割合は発酵した炭水化物に左右される。種々の不消化炭水化物、例えばイヌリン、ポリデキストロース、ペクチンまたはアラビノガラクタンからはブチラートはあまり生成されず、主としてアセタート、プロピオナートおよびガス、例えば水素、二酸化炭素およびメタンが生成される（Cummingsら、2001年）。
【０００８】
不消化炭水化物の発酵で生成されるブチラートの濃度は前部大腸で高いが、後部大腸へと減少してゆく（Cummingsら、1995年）。腸の健康の促進のため、かつ保護要因として、全大腸にわたり、とりわけ後部領域で高い酪酸濃度が好ましい。
【０００９】
予防または治療に有効なブチラート量として、約５ｇ／日以下のブチラート量が考えられる（Scheppachら、1992年）。Verniaら（2000年）によれば４ｇ／日のブチラートは潰瘍性結腸炎の治療でMesalazin（２．４ｇ／日）の治療効果を促進する。これは、大腸内の炭水化物の発酵分解で得られない量である。例えば３０ｇ／日の発酵可能な基質（バラスト物質、難消化性デンプン等）の分解で平均２．２ｇのブチラートが生じることが知られている（Wolin、1981年）。従って周知の発酵可能な基質１ｇにつき約０．０７ｇのブチラートが生成されるに過ぎない。
【００１０】
大量のブチラートを食物によって大腸に供給すればよいと思われる。食物によって摂取される遊離すなわち未結合ブチラートは小腸で急速かつ完全に吸収されるから、大腸に到達しない（Schmittrら、1976年）。食品工学の分野で純粋または遊離酪酸を使用する可能性は限られている。遊離酪酸が一般に感覚的、味覚的または官能的に魅力のない物質であり、食品または飲料に直接使用できないことも不利である。トリブチリン（３分子のブチラートを有するトリグリセリド）について、経口的供給の後に前部小腸で急速に分解され、生じるブチラートがすでに小腸で吸収されることが知られている（Gaschottら、2001年）。経口的に供給されたトリブチリンは大腸に到達せず、大腸癌の予防に無効であることが証明される（Newmarkら、1994年）。
【００１１】
代案として、キシリトールならびにその他の単糖および誘導体をベースとする酪酸および酪酸エステルの薬剤（プロドラッグ）としての静脈投与が記載されている（Desmetら、1991年；Pouillartら、1992年；Santiniら、1998年）。これらの論文で大腸内のブチラートの放出は述べていない。これに対して短鎖脂肪酸、例えば酪酸による注腸（浣腸）が知られている（Schleppachら、1992年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
そこで本発明の根底にある技術問題は、とりわけ特に簡単な経口的または経腸的投与により治療または予防に十分なブチラート量を大腸に供給するための手段および処置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この技術問題はとりわけ胃腸管、特に前部および／または後部腸部分、特に大腸、特に結腸の疾患の治療または予防のために、ヒトまたは動物の身体の消化管のブチラート源として少なくとも１つの酪酸エステルまたは少なくとも２つの異なる酪酸エステルの混合物（酪酸エステル混合物）を使用することによって解決される。本発明に基づき酪酸エステルは少なくとも１つの炭水化物のエステル、少なくとも１つの炭水化物ポリオールのエステルおよび／または炭水化物と炭水化物ポリオールの混合物のエステルである。本発明に基づき使用される酪酸エステルは、特にマイクロカプセルおよびマクロカプセル入りの形で経口的または経腸的に投与することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
意外なことに、酪酸（ｎ−酪酸）と炭水化物および／または炭水化物ポリオール、すなわち糖類または糖アルコールのエステルはブチラートの小腸安定性担体として使用できることが判明した。炭水化物および炭水化物ポリオールの特定の酪酸エステルは意外にも胃および小腸の通過時に安定である。小腸内にある酵素、例えばリパーゼおよびエステラーゼによって分解されず、小腸でブチラートが放出されない。こうして結合されたブチラートは、小腸で消化と吸収を免れる。本発明に基づき使用される酪酸エステルは、変化せずに大腸に到達する利点がある。そこでエステル化酪酸は、大腸に常在する細菌の微生物活性により酪酸エステルから遊離される。
【００１５】
その場合、とりわけ次のことが示される。
【００１６】
（ａ）酪酸エステルの置換度（ＤＳ）が増すにつれて、酪酸の代謝と放出が減少する。完全にエステル化した誘導体は、意外なことに大腸内で部分エステル化誘導体より小さな酪酸放出をもたらす。
【００１７】
（ｂ）純粋な酪酸誘導体の大腸内での酪酸放出は、意外にもアセタートとブチラートの混合酸誘導体の場合より高い。
【００１８】
（ｃ）大腸内の酪酸放出は、意外にも使用する炭水化物または炭水化物ポリオールの種類ならびにエステル化度の高さに左右される。
【００１９】
（ｄ）それぞれ置換度３〜４のＣ５−ポリオール（例えばキシリトール）、Ｃ６−ポリオール（例えばソルビトール）および二糖ポリオール（例えばイソマルト）の酪酸エステルは、意外なことに大腸内で特に高い酪酸放出をもたらす。
【００２０】
後述の例でも説明するように、例えばソルビトールの発酵からは、基質１ｇにつき約０．３ｇのブチラート、非エステル化炭水化物ポリオール、イソマルトおよびキシリトールの発酵からはそれぞれ約０．２ｇまたは約０．３ｇのブチラートが生じるに過ぎない。他の発酵可能な炭水化物、例えば難消化性デンプンの分解では、基質１ｇにつき約０．２ｇのブチラートが生じる。これに対して、本発明に基づき好ましいトリブチリルソルビトールまたはテトラブチリルソルビトールでは、意外なことに基質１ｇにつき約０．７ｇのブチラートが放出される。同様に本発明に基づき好ましいトリブチリルキシリトールまたはテトラブチリルキシリトールから基質１ｇにつき０．７ｇ以下のブチラートが生成される。本発明に基づく酪酸エステルによって、意外なことに非エステル化基質と比較して約３倍のブチラートが生成される利点がある。本発明に基づきこれを使用すれば、本発明に基づく酪酸エステルは、（ａ）エステル化酪酸残基の放出に基づき、とりわけ（ｂ）炭水化物または炭水化物ポリオール残基の発酵分解に基づき、周知の非エステル化基質の純発酵分解よりもはるかに多量のブチラートを大腸内で生成することができる。
【００２１】
本発明に基づき使用される炭水化物ポリオールの酪酸エステルは、約０．５〜５ｇ／日の、治療または予防に必要なブチラート量を大腸に供給するのに特に適している。このブチラート量は０．７〜７ｇ／日の酪酸エステル、例えばトリおよびテトラブチリルソルビトールおよびトリおよびテトラブチリルキシリトールの摂取ですでに得ることができる。非エステル化基質ならば、同じブチラート量に対して７０ｇに及ぶ量の炭水化物、例えば難消化性デンプン、すなわちほぼ１０倍の基質の発酵分解によって供給しなければならないであろう。
【００２２】
ヒトの大腸細菌によるインキュベーション試験の結果が示すところでは、本発明に基づき使用される酪酸エステルは意外にもごく緩慢にしか代謝されない。すなわちブチラートは長い期間、特に７２時間以上にわたって放出され、生成される。したがって、本発明に基づき使用される酪酸エステルは、大腸内の連続的な長く持続するブチラート源である。緩慢な放出によって、本発明に基づき使用される酪酸エステルは大腸全体にわたって存在し、こうしてさらに後部大腸領域にも到達することが保証される。それにより、後部大腸領域でもなお十分に多量のブチラートが利用可能となり、したがって炎症性、感染性または悪性疾患が最も多く現れる腸領域で、予防または治療効果を発揮することができる。
【００２３】
本発明に基づき使用される酪酸エステルは、３〜４の置換度（ＤＳ）を有することが好ましい。また、応用分野および出発化合物によっては、１、２、３、４、５、６、７、８および９の置換度が好ましい。酪酸エステルは部分的にエステル化され、とりわけ１０〜９０％、３０〜９０％、４０〜８０％、特に５０〜８０％のエステル化度を有することが好ましい。また、応用分野および出発化合物によっては、少なくとも１０、２０、３０、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％および／または最高で１０、２０、３０、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のエステル化度が好ましい。
【００２４】
好ましい変型では、炭水化物または炭水化物ポリオールは、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖である。また少なくとも１つの炭水化物と少なくとも１つの炭水化物ポリオール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭ、水素化デンプン水解物、水素化グルコ−スシロップおよび／またはこれらの混合物との混合物が好ましい。炭水化物ポリオールはＣ５ポリオールおよび／またはＣ６ポリオールであることが好ましい。別の好ましい変型では、炭水化物ポリオールは二糖ポリオールである。
【００２５】
好ましい実施形態では、本発明に基づき使用される酪酸エステルはトリブチリルソルビトール、テトラブチリルソルビトール、トリブチリルキシリトール、テトラブチリルキシリトール、ペンタブチリルイソマルトまたはこれらの混合物および／または他の酪酸エステルとの混合物である。また酪酸イソマルトエステルは本発明に基づき使用される他の酪酸エステル、例えば酪酸ソルビトールエステルと比較して、あまり不快でない味覚が特徴である。
【００２６】
ブチラートと他の短鎖アルカン酸、とりわけアセタートの混合エステルの使用も発明の対象である。
【００２７】
アルカン酸エステル、すなわち酪酸エステル等は、周知のようにアルカン酸と酸無水物を反応させて作る。炭水化物および／または炭水化物ポリオールと酸または酸無水物とのモル比は、得ようとする置換度に応じて、通常は１：１〜１：１０、とりわけ１：３〜１：６である。エステル化は酸性触媒、例えばシュウ酸スズの存在下で行われる。続いて過剰の酸を周知のように除去する。
【００２８】
本発明の好ましい対象は、健全な腸環境および健全な腸上皮の予防的および／または治療的促進のため、ならびにヒトまたは動物の身体の胃腸管の疾患の治療および予防のための上記の酪酸エステルの使用である。
【００２９】
このような疾患は、大腸へのブチラート投与によって治療または予防することができる疾病である。とりわけ胃腸管のブチラート不足に伴って起こる疾病、ブチラートが大腸に生じる突然変異誘発性代謝産物の除毒に寄与する疾病および状態、ブチラートが例えば防御タンパク質（例えば腸グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ）の遺伝子発現またはオルニチンデカルボキシラーゼの阻止を誘導することにより酸化ストレスに対抗する疾病および状態、後部大腸の上皮および結腸細胞または大腸の粘膜防御の病疾、毒性または薬物に原因する阻害または損傷を伴う疾病、結腸の炎症、例えば多発性結腸炎または偽膜性結腸炎、慢性炎症性腸疾患例えば潰瘍性結腸炎、クローン病および過敏腸症候群、クロストリジウムによる感染症、抗生剤に関連する下痢、旅行者下痢、大腸癌がこれに数えられる。また本発明に基づく使用は、例えば腸手術後に軽快を維持し、創傷治癒を改善するためのものである。
【００３０】
従って本発明は作用物質、特に治療用作用物質として少なくとも１つの酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物を使用するものである。この作用物質はとりわけ薬剤、医薬組成物、薬剤類似の調合物に使用される。作用物質として使用する場合、酪酸エステルは他の薬理的に適した担体、添加物および助剤、例えば潤滑剤、離型剤、増粘剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、レシチン、強力甘味物質、甘味料、着色料、風味物質、香料、被覆材料および／または充填剤とともに使用することが好ましい。
【００３１】
本発明に基づき固形および／または液状、特に懸濁または溶解状で使用することが好ましい。懸濁媒および溶媒として、水、アルコールおよびその混合物を含むとりわけ食品適合性の溶媒および乳化剤が考えられる。投与は、応用分野に応じて、懸濁液、溶液、乳液、液滴、ジュース、錠剤、丸薬、カプセル、パステル剤、糖衣錠、ゼリー、顆粒、粉末、注射または注入液もしくはこれらの組合せの形で行うことが好ましい。別の類似の適当な投薬形態で使用することもできる。
【００３２】
本発明に基づき酪酸エステルをマイクロカプセルまたはマクロカプセル入りの形でヒトまたは動物の身体に投与することが特に好ましい。
【００３３】
それによって酪酸エステルを官能的に中立の形で投与することができる。とりわけ、味覚に中立な消化管輸送が可能になる。少なくとも１つの酪酸エステルがマイクロカプセルまたはマクロカプセル入りの形であることが好ましい。カプセル封入は胃腸管または大腸内の目標場所での酪酸エステルの、改善された、とりわけ時間的に遅延または均等化した連続的な放出を可能にする。さらにカプセル封入によって応用分野を拡張することができる。本発明に基づく酪酸エステルまたはその混合物を含む乾燥混合物、および適宜に計量可能な系を調製することが可能になる。本発明に基づく酪酸エステルの一部にある感覚的にマイナスの効果は、カプセル封入によってほとんど隠蔽することができる。
【００３４】
この場合酪酸エステルの「カプセル封入」とは、とりわけ例えば吸着もしくは共有またはイオン結合もしくは二官能性または多官能性反応物質との架橋による酪酸エステルと担体の結合に基づくカプセル封入を意味する。さらにカプセル封入は、とりわけ例えばイオノトロピックゲル形成、高分子電解質錯体、綜合体（simplex）、低温ゲル化、ヒドロコロイド形成、重合および／または溶媒沈降による基質または膜への酪酸エステルの封入に基づく。
【００３５】
少なくとも１つの酪酸エステルを封入法により少なくとも１つの包被材料に封入することが好ましい。
【００３６】
本発明に基づく酪酸エステルのカプセル封入のための材料として、アルギン酸塩、寒天、アガロース、ペクチンおよびペクチン酸塩、グァーガム、キトサン、セルロース誘導体、デンプン誘導体、アラビアゴム、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドおよびその他の有機および無機物質から選ばれた少なくとも１つの製剤を使用することが好ましい。特に好ましい実施形態ではカプセル封入のために多糖、特にペクチン酸塩およびアルギン酸塩が使用される。酪酸エステルのマイクロカプセルおよびマクロカプセルの形状はとりわけ球、円柱、繊維またはフィルム、錠剤、顆粒、粉末、丸薬、パステル剤、糖衣錠およびゼリーから選ばれる。
【００３７】
酪酸エステルの役割に従って、マイクロカプセルの外側を密閉するために、さらに純担体物質からなる少なくとも１つの別の保護層を張ることが好ましい。代案として、製薬業で使用される慣用の被覆材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で周知のように被覆する。特に流動床乾燥のために流動床アグロメレーターを使用することが好ましい。
【００３８】
マイクロカプセル入り酪酸エステルの製造は、とりわけ、例えば吹き出し、静電気または振動法による噴霧器、回転円板および／またはノズルおよびジェットカッターで行われる。そのために多糖、とりわけペクチン酸塩、アルギン酸塩を酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物とともに溶液に調合し、得た溶液を噴霧器により、とりわけジェットカッターにより沈殿液に注入することが特に好ましい。沈殿液として塩化カルシウム溶液または塩化マグネシウム溶液を使用することが好ましい。生じるビーズ（球）は５０μｍ未満の直径を有する。続いてビーズを流動床乾燥装置で乾燥することが好ましい。
【００３９】
またマイクロカプセルの製造方法として、食品製造業で周知の方法、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、流動床アグロメレーションまたは押出しが、おおむね適している。
【００４０】
噴霧乾燥では壁部材料、例えば砂糖、ポリオールおよびマルトデキストリンまたはその他のよく結晶するデンプン製品のシロップと酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の組合せをとりわけ連続工程でシロップの噴霧によって乾燥すると、酪酸エステルが選ばれた壁部材料に封入された固形、粉末状または顆粒状製品が得られる。
【００４１】
凍結乾燥では壁部材料、例えば砂糖、ポリオールまたはマルトデキストリンを酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物とともに溶解または懸濁させる。周知のように急速冷凍と脱水の後に、酪酸エステルが埋め込まれた粉末が得られる。
【００４２】
流動床乾燥によるマイクロカプセル封入では、壁部材料を微粉砕した粉末（例えば砂糖、ポリオールまたはマルトデキストリン）として準備し、続いて酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の水溶液または懸濁水を吹きつける。好ましい実施形態では、溶液または懸濁液の噴霧のためのノズルが流動床の上側にある（トップスプレー法）。代替実施形態では、ノズルが流動床設備の底部に組み込まれている（ボトムスプレー法）。流動床乾燥によって、２０％以下の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物を含む本発明に基づく粒子が形成される。
【００４３】
上記の酪酸エステルの少なくとも１つは、単独のブチラート源として、単独の治療または予防作用物質として使用される。別の好ましい変型では、酪酸エステルが、少なくとも１つの別のブチラート源および／または少なくとも１つの別の作用物質とともに疾患の治療または予防のために使用される。
【００４４】
使用はとりわけ治療計画に従って行われ、その場合、治療および／または予防に有効な用量を１回量または多回量として、例えば日量を配分して、とりわけ所定の期間にわたって繰り返し投与する。０．７〜７ｇ／日の用量を、１回量で、または毎日２〜５回の部分量で投与することが好ましい。ブチラートの緩慢な放出が判明したので、適当に倍加した１日量を２日、３日または４日おき、とりわけ７２時間おきに投与することができる。この用量は、とりわけ体重７５ｋｇの成人が基準であり、幼児および動物での使用の場合は、用量を適当に適応させなければならない。
【００４５】
好ましい変型では、特に併用療法として、例えば顕性結腸癌のような疾患の化学療法（例えば５−フルオロウラシルを使用）による治療のための少なくとも１つの別の作用物質と組み合わせた使用が考えられる。
【００４６】
ヒトまたは動物の身体へのとりわけ治療または予防に有効な用量の酪酸エステルの、とりわけ経口的または経腸的投与を含む、特に胃腸管の疾患の治療または予防のための方法も発明の対象である。
【００４７】
ヒトまたは動物の身体の特に胃腸管の疾患の治療または予防薬として、上記の酪酸エステルの少なくとも１つを少なくとも１つの作用物質として含む医薬組成物も発明の対象である。
【００４８】
食物、食品、嗜好品および動物飼料中の作用物質としての、とりわけヒトまたは動物の身体の疾患、特に胃腸管の疾患の治療または予防薬の製造のための、上記の酪酸エステルの使用も本発明の対象である。
【００４９】
本発明に関連して「食物」とは、特に栄養価を有し、ヒトまたは動物の身体の部分的または完全な栄養に役立つとりわけ食品、嗜好品および動物飼料を意味する。また特殊食、例えば幼児食、ダイエット食品、経腸栄養のための特殊食などをも意味する。また動物飼料、すなわち小動物および大型家畜分野の動物、例えば農耕用有用動物、競争馬、さらには家畜、動物園飼育動物およびペット動物のためのあらゆる種類の食物をも意味する。本発明によれば、食物は濃縮物、原料または半製品である。この場合食物とは飲料、例えばアルコール飲料、清涼飲料、サイダー、果汁飲料、レモネード、エナジードリンク、果汁、発酵前の果実酒、果肉飲料、コーヒー、ココア、牛乳、ミネラル飲料、茶、煎液飲料およびアルコール飲料、例えばビール、栄養ビール、ビール混合飲料、サワーミルク飲料（ケフィア、馬乳酒等）、ワイン、果実ワイン（アップルワイン等）をも意味する。
【００５０】
本発明に基づき使用される少なくとも１つの上記の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物を含む組成物、特に食品、飼料または医薬品も本発明の対象である。好ましい実施形態においては、組成物に少なくとも１つの別の成分が含まれている。この成分は下記から選ばれる。すなわち、
炭水化物ポリオール、とりわけマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭ、水素化デンプン水解物、水素化グルコースシロップおよびこれらの混合物；
炭水化物、とりわけ単糖、二糖、オリゴ糖、多糖およびこれらの混合物；
可溶性および／または不溶性のバラスト物質、とりわけプレバイオティクスおよび／またはブチロジェニックバラスト物質、特に難消化性デンプン、加工デンプン、ポリデキストロース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランスガラクトシル化オリゴ糖、例えば６’ガラクトシルラクトースまたは４’ガラクトシルラクトース、ラクツロース、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、キシロオリゴ糖、ラクトスクロース、マルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、グルコシルスクロース、ダイズオリゴ糖、キトオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、ペクチン、ペクチンオリゴ糖、縮合オリゴ糖、カラメル製品、ガラクトマンナンオリゴ糖、フコース含有オリゴ糖、フコース誘導体含有オリゴ糖、ピロデキストリン、部分水解グァーガム、糖類の部分加水分解、水素化、酸化、酵素的、かたは化学的改質によって得られるその変型、および特にカラスムギ、コムギ、野菜（例えばトマトまたはエンドウマメ）、果実（例えばリンゴおよびブドウ）、イナゴマメの実の繊維素またはセルロース；
短鎖脂肪酸、とりわけ酪酸、プロピオン酸、酢酸、乳酸；
酪酸グリセリンエステル、とりわけ三酪酸グリセリン、二酪酸グリセリン、一酪酸グリセリン；および
アシル化デンプン、とりわけブチリル化デンプン。
【００５１】
別の変型では、組成物は上記の成分の少なくとも２つ、特に少なくとも１つの炭水化物と少なくとも１つの炭水化物ポリオールの混合物を含む。
【００５２】
下記から選ばれたこのような食品も本発明の対象である。すなわち、
乳製品およびミルク製品、例えばチーズ、バター、ヨーグルト、ケフィア、クオーク、サワーミルク、バターミルク、クリーム、コンデンスミルク、ドライミルク、ホエー、乳糖、乳タンパク質、混合乳、半脂乳、ホエーミックスまたは乳脂製品または調理品；
乳脂製品、混合脂肪製品、食用脂および食用油；
プリン、クリーム、ムースおよびその他のデザート；
ベーキング製品、例えばクッキーをはじめとするパンおよびケーキ類、保存ベーキング製品、ビスケット製品およびワッフル；
スプレッド、特に脂肪含有スプレッド、マーガリン製品およびショートニング；
インスタント製品および醸造品；
果実製品または調理品、例えばジャム、マーマレード、ゼリー、果物缶詰、果実パルプ、果実ピューレ、果汁、濃縮果汁、果肉飲料および果実粉末；
シリアル、ミューズリーおよびシリアル混合物ならびに調理済みシリアル含有製品、例えばミューズリーバーおよびブレックファースト製品；
非アルコール飲料、飲料素材および粉末飲料；
菓子、例えばチョコレート、ハードキャラメル、ソフトキャラメル、チューインガム、キャンディー、フォンダン製品、ゼリー製品、甘草エキス、マシュマロ、フレーク、糖果、圧縮製品、砂糖漬け果実、クロカン、ヌガー製品、アイスキャンデー、マルチパン、アイスクリーム。
【００５３】
それらから誘導されたダイエット特殊食および経腸栄養も、本発明の対象である。
【００５４】
最後に、上記の酪酸エステルの少なくとも１つを含む、飼料例えば動物食餌、動物食餌の予備混合物、高デンプン飼料、濃厚飼料および強力飼料としての組成物も本発明の目的である。こうして特に畜産および食肉産業で、ヒトや動物に無害で腸疾患の予防および治療を可能にし、または促進することができる。
【００５５】
本発明は好ましくは、酪酸エステルまたはその混合物の、経腸栄養のための製品での、およびサプリメントまたは栄養補充剤としての使用を提供する。
【００５６】
下記の実施例と図面に基づき発明を詳述する。但しこれを限定的と解すべきでない。
【実施例】
【００５７】
実施例１：ソルビトールをベースとする酪酸エステル（置換度３）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、２６０．６ｇの無水酪酸（１．６５モル）に懸濁した。懸濁液を１６０℃に加熱した後、混合物を２時間さらに攪拌した。反応の終了後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００５８】
実施例２：ソルビトールをベースとする酪酸エステル（置換度４）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、３４７．４ｇの無水酪酸（２．２モル）に懸濁した。懸濁液を１６０℃に加熱した後、混合物を２時間さらに攪拌した。反応の終了後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００５９】
実施例３：ソルビトールをベースとする酪酸エステル（置換度６）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、５２１．１ｇの無水酪酸（３．３モル）に懸濁した。懸濁液を１６０℃に加熱した後、混合物を４時間さらに攪拌した。反応の終了後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００６０】
実施例４：ソルビトールをベースとする酪酸エステル（置換度４）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、２９０．２ｇの酪酸（３．３モル）に懸濁し、１６０℃に加熱した。この温度で混合物に０．６ｇのシュウ酸スズを混合し、さらに６時間還流のもとで攪拌した。反応が終了し、触媒を除去した後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００６１】
実施例５：ソルビトールをベースとする酢酸−酪酸エステル（置換度６）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、２９０．２ｇの酪酸（３．３モル）に懸濁し、１６０℃に加熱した。この温度で混合物に０．６ｇのシュウ酸スズを混合し、さらに６時間還流のもとで攪拌した。次に調合物に１１２．１ｇの無水酢酸（１．１モル）を混合し、さらに１時間還流した。反応が終了し、触媒を除去した後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００６２】
実施例６：イソマルトをベースとする酪酸エステル（置換度５）
攪拌容器で、５０ｇのイソマルト（０．１４モル）を、１３１ｇの無水酪酸（０．８３モル）に懸濁した。懸濁液を１６０℃に加熱した後、混合物を２時間さらに攪拌した。反応の終了後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００６３】
実施例７：キシリトールをベースとする酪酸エステル（置換度３）
攪拌容器で、１００ｇのキシリトール（０．６６モル）を、３１２．２ｇの無水酪酸（１．９７モル）に懸濁し、１６０℃に加熱した。１６０℃で２時間の反応時間の後に、過剰の酸を減圧下で除去し、生成物はほぼ無色のシロップとして単離された。
【００６４】
実施例８：炭水化物および炭水化物ポリオールの酪酸エステルのｉｎ ｖｉｔｒｏ消化率
炭水化物ポリオールの酪酸エステルの小腸安定性の研究のために、以下に列挙する酪酸エステルを膵臓および小腸のリパーゼおよびエステラーゼとともにインキュベートした：
ａ．トリブチリルキシリトール
ｂ．テトラブチリルキシリトール
ｃ．ペンタブチリルキシリトール
ｄ．トリブチリルソルビトール
ｅ．テトラブチリルソルビトール
ｆ．テトラブチリルジアセチルソルビトール
ｇ．ヘキサブチリルソルビトール
ｈ．ペンタブチリルイソマルト
ｉ．ヘプタブチリルジアセチルイソマルト
ｊ．オクタブチリルイソマルト。
【００６５】
小腸粘膜の酵素調製物
ブタの小腸から小腸エステラーゼを単離した。そのために、屠殺したばかりのブタの長さ１８ｍの小腸を６×３ｍの部分に分割し、個々の部分の粘膜を細切し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘでホモジナイズした。続いて遠心した後、溶解した上清中にエステラーゼを得た。全小腸にわたってエステラーゼ活性を検出することができ、最高の活性は部分４（９〜１２ｍ）に所在した。
【００６６】
小腸安定性の研究
２０ｍｇのトリブチリン（対照物質）または酪酸エステルを、１６８０μＬの１００ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．５中で４ｍｇのタウロコール酸とともに乳化し、２２０μＬの０．０６％パンクレアチン溶液および１００μＬのエステラーゼ活性を有する粘膜上清（上記を参照）と混合し、３７℃で３時間攪拌しつつインキュベートした。反応終了時に、放出されたブチラートをガスクロマトグラフィーで測定した。
【００６７】
結果
対照トリブチリンはインキュベーション条件のもとで最大限、すなわちモノブチラート段階まで分解された。
【００６８】
図１に、個々の酪酸エステルの、標準偏差（ｎ＝２）を含む加水分解率を示す。完全にエステル化したポリオール（ヘキサブチリルソルビトール、テトラブチリルジアセチルソルビトール、オクタブチリルイソマルトおよびヘプタブチリルジアセチルイソマルト）は０〜２．１％しか加水分解されなかった。それとともにペンタブチリルイソマルトおよびトリブチリルソルビトールも酵素分解に対して耐性があることが証明された。テトラブチリルソルビトールならびにトリブチリルキシリトール、テトラブチリルキシリトールおよびペンタブチリルキシリトールから１０．７〜２２．４％のブチラートが放出された。全体として結果が示すところでは、炭水化物ポリオールの酪酸エステルは小腸通過時にまったくまたはわずかしか加水分解されず、従って小腸で安定である。
【００６９】
胃通過の際の酸安定性をｐＨ２．０、３７℃で３．５時間のインキュベーションによって決定した。
【００７０】
乳化剤としてタウロコール酸を加えた１％懸濁液から、最大利用可能なブチラートの０〜０．４３％が放出されたに過ぎない。従って酪酸エステルは胃でも安定である。
【００７１】
実施例９：キシリトール、ソルビトールまたはイソマルトの酪酸エステルのｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵
ヒトの大腸の腸内細菌によるｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵実験で、上記の酪酸エステルが大腸細菌またはその酵素によって加水分解され、代謝されるか、および大腸でブチラートが放出されるかを調べた。
【００７２】
培地
ｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵実験のために次の培地を使用した。
【００７３】
トリプトン １．５ ｇ／Ｌ
酵母抽出物 １．０ ｇ／Ｌ
ＫＨ２ＰＯ４ ０．２４ ｇ／Ｌ
Ｎａ２ＨＰＯ４ ０．２４ ｇ／Ｌ
（ＮＨ４）２ＳＯ４ １．２４ ｇ／Ｌ
ＮａＣｌ ０．４８ ｇ／Ｌ
ＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ ０．１０ ｇ／Ｌ
ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ ０．０６ ｇ／Ｌ
ＦｅＳＯ４×７Ｈ２Ｏ ２ ｍｇ／Ｌ
レサズリン １ ｍｇ／Ｌ
システイン／ＨＣｌ ０．５ ｇ／Ｌ
ビタミン溶液（ＤＳＭ１４１による） ０．５ ｍｌ／Ｌ
微量元素溶液（ＤＳＭ１４１による） ９．０ ｍｌ／Ｌ
ＮａＨＣＯ３ ２．０ ｇ／Ｌ
ｐＨ７．０。
【００７４】
酪酸エステルによる腸内細菌の培養
９ｍＬの上記の嫌気性培地に０．５％（ｗ／ｖ）の被検酪酸エステルおよび０．２％（ｗ／ｖ）のタウロコール酸を混合した。続いて還元剤として０．５ｇ／Ｌのシステイン／ＨＣｌを加えた嫌気性５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液、ｐＨ７．０中の１ｍＬの１０％糞便懸濁液（３人の被験者の混合糞便）をこの培地に接種した。Ｈｕｎｇａｔｅ試験管を３７℃で振とうしつつ７２時間インキュベートし、様々な時点で試料を採取し、その短鎖脂肪酸、乳酸およびｐＨ値を調べた。被検物質の代謝の計測はブチラートの放出を測定することによって行った。
【００７５】
結果
表１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵試験でのブチラート生成の収支
物質 エステル化度 ｇブチラート／ｇ基質 ｘ倍勾配＊
イソマルト − ０．２ −
ペンタブチリルイソマルト ５５％ ０．２ １．３
オクタブチリルイソマルト ８８％ ０．１ ０．５
ヘプタブチリルジアセチルイソマルト １００％ ０．１ ０．４
ソルビトール − ０．３ −
ヘキサブチリルソルビトール １００％ ０．２ ０．８
テトラブチリルソルビトール ６７％ ０．７ ２．７
テトラブチリルジアセチルソルビトール １００％ ０．３ １．０
トリブチリルソルビトール ５０％ ０．７ ２．８
キシリトール − ０．３ −
ペンタブチリルキシリトール １００％ ０．４ １．５
テトラブチリルキシリトール ８０％ ０．７ ２．５
トリブチリルキシリトール ６０％ ０．６ ２．２
Noverlose 240の難消化性デンプン − ０．２ −
＊＝発酵培地と、非エステル化炭水化物または炭水化物ポリオールとのブチラート濃度上昇の比較
【００７６】
（ａ）イソマルトの酪酸エステルの発酵
表１で明らかなように、イソマルトの発酵で約０．２ｇブチラート／ｇ基質が生成された。オクタブチリルジアセチルイソマルトまたはヘプタブチリルジアセチルイソマルトの発酵では、それぞれ約０．１ｇブチラート／ｇ基質が得られた。すなわち、これらの物質からは追加のブチラートがほとんど放出されなかった。ペンタブチリルイソマルトの発酵では、０．２ｇブチラート／ｇ基質が生成された。
【００７７】
（ｂ）ソルビトールの酪酸エステルの発酵
トリブチリルソルビトールまたはテトラブチリルソルビトールの発酵では、短い発酵時間の後に、すでに発酵液中のブチラートの急激な増加を観察することができた。７２時間後に、０．７ｇブチラート／ｇ基質の値が検出されたが、非エステル化ソルビトールの発酵では０．３ｇブチラート／ｇ基質が生じたに過ぎない（表１）。こうしてトリブチリルソルビトールまたはテトラブチリルソルビトールのブチラート生成は、非エステル化ソルビトールの発酵の２倍以上であった。
【００７８】
ヘキサブチリルソルビトールは、腸内細菌による代謝がトリブチリルソルビトールまたはテトラブチリルソルビトールより少なかった。このことは０．２ｇブチラート／ｇ基質のわずかなブチラート生成で証明される。
【００７９】
（ｃ）キシリトールの酪酸エステルの発酵
テトラブチリルキシリトールの腸内細菌による発酵は、非エステル化キシリトールの発酵の場合の０．３ｇに対して、０．７ｇブチラート／ｇ基質のブチラート生成をもたらした。この値はブチラート生成の２倍以上の増加に相当する。トリブチリルキシリトールまたは完全にエステル化したペンタブチリルキシリトールからも、非エステル化炭水化物ポリオールに比して多量のブチラートが放出された（表１）。
【００８０】
結果が示すところでは、ヒト腸内細菌によるｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵実験で炭水化物ポリオールの酪酸エステルを使用すれば、非エステル化炭水化物または難消化性デンプンの発酵で得られるブチラート生成に対して、ブチラート生成を３倍以上に高めることができる。炭水化物または炭水化物ポリオールの酪酸エステルは大腸のための小腸安定性ブチラート担体として適しており、トリブチリルソルビトール、テトラブチリルソルビトールおよびテトラブチリルキシリトールは、高いブチラート生成に基づき特に好適である。
【００８１】
実施例１０：トリブチリルソルビトールのアルギン酸ナトリウムカプセル封入
攪拌容器の中で、３ｇのアルギン酸ナトリウムを８２ｇの完全脱塩水中に激しく攪拌して溶解した。この溶液に１５ｇのトリブチリルソルビトールを加え、均質に混合した。アルギン酸ナトリウム・酪酸エステル混合物をジェットカッターで１００ｍｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ２溶液に注入した。直径５０μｍ以下のビーズが生じた。再架橋のためにビーズを液中に２時間放置し、続いてふるい分けし、水で洗浄した。ビーズは湿ったまままたは流動床乾燥装置での乾燥の後に使用することができる。
【００８２】
実施例１１：トリブチリルソルビトールのペクチン酸カプセル封入
７５ｇの３％（ｗ／ｗ）ペクチン酸ナトリウム溶液を完全な溶解のために沸騰するまで熱した。続いて溶液を４０℃に冷却した。冷却した溶液に１５ｇのトリブチリルソルビトールを加え、均質に混合した。この混合物を噴霧装置により２％６水和塩化マグネシウム溶液中に細かく吹き込んだ。球（スフェア）が生じた。球をＭｇＣｌ２溶液中に１時間放置した。続いて球をふるい分けし、水で洗浄した。
【００８３】
実施例１２：テトラブチリルソルビトールのアルギン酸ナトリウムカプセル封入
攪拌容器の中で、３ｇのアルギン酸ナトリウムを８２ｇの完全脱塩水に激しく攪拌して溶解した。この溶液に１５ｇのトリブチリルソルビトールを加え、均質に混合した。アルギン酸ナトリウム・酪酸エステル混合物をジェットカッターで１００ｍｍｏｌ／ｌのＣａＣｌ２溶液に注入した。直径５０μｍ以下のビーズが生じた。再架橋のためにビーズを液中に２時間放置し、続いてふるい分けし、水で洗浄した。ビーズは湿ったまままたは流動床乾燥装置での乾燥の後に使用することができる。
【００８４】
実施例１３：テトラブチリルソルビトールのペクチン酸カプセル封入
７５ｇの３％（ｗ／ｗ）ペクチン酸ナトリウム溶液を完全な溶解のために沸騰するまで熱した。続いて溶液を４０℃に冷却した。冷却した溶液に１５ｇのテトラブチリルソルビトールを加え、均質に混合した。この混合物を噴霧装置により２％６水和塩化マグネシウム溶液中に細かく吹き込んだ。生じた球をＭｇＣｌ２溶液中に１時間放置した。続いて球をふるい分けし、水で洗浄した。
【００８５】
実施例１４：流動床アグロメレーション
流動床アグロメレーターで５ｋｇの微粉砕したイソマルトＳＴを壁部材料（粒度９０％＜５０μｍ）として導入し、流動化する。続いてジブチリルソルビトール、トリブチリルソルビトールおよびテトラブチリルソルビトールからなる１２００ｇの噴霧液（エステル８００ｇおよび水４００ｇ）を１時間にわたってかける。次に噴霧液を替えて、５００ｇの２０％イソマルト溶液を外側の層構造として噴霧により塗布する。生成物を含水量５．４％まで乾燥させる。
【００８６】
実施例１５：酪酸エステル入りスプレッド
マーガリンの配合表
９５ｇのマーガリンをシェーカーの中に室温で２時間静置する。５ｇの酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステルを加え、ミキシングバーで均質な生地が生じるまで２分間混合する。続いて生地を６〜１０℃で保存する。
【００８７】
ヘーゼルナッツスプレッドの配合表
４５ｇ 砂糖
１０ｇ ヘーゼルナッツペースト
７．５ｇ 脱脂粉乳
７．５ｇ ココア粉末
２４ｇ 脂肪
５ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
１ｇ レシチン
レシチンおよび酪酸エステルを除く配合材料を混合する。生地を３段ロール装置で２０〜２５μｍの粉末度が得られるまで練る。レシチンと酪酸エステルを生地に加える。均質な、塗り広げ可能な生地が生じるまで混合する。
【００８８】
実施例１６：プリンおよびクリーム
ビスケットクリームの配合表
５０ｇ 砂糖
２５ｇ 硬化植物脂肪
５ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
０．４７ｇ 塩
０．０３ｇ バニリン
３ｇ 粉乳
６ｇ ココア
１０．１ｇ マルトデキストリン（エステル化度１０）
脂肪と酪酸エステルを柔軟なペーストになるまで混合する。粉末状の配合材料をこれに加え、均質なペーストが生じるまで、約１０〜１２分間混合する。
【００８９】
デザートクリームの配合表
３１０ｇ 砂糖
１１０ｇ 脱脂粉乳
３７ｇ コーンスターチ
２５ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
１３ｇ カラギーナン
５ｇ バニラ香料
２５００ｍｌ 全乳
酪酸エステルを除くすべての成分をよく混ぜ合わせる。全乳の一部に粉末をなめらかにかき混ぜ、酪酸エステルを加える。残りの牛乳を煮立てる。粉末混合物を沸騰する牛乳にかき混ぜ、煮立てる。容器に入れて、食べるまで冷蔵する。
【００９０】
実施例１７：牛乳産品および製品
ラズベリー入りヨーグルトクリームの配合表
４５０ｇ 全乳ヨーグルト
３００ｇ ラズベリー
１０ｇ ゼラチン
５０ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
５０ｇ 砂糖
２０ｇ レモンジュース
２０ｇ 全乳
１００ｇ クリーム
ゼラチンを軟化する。ヨーグルト、砂糖、酪酸エステル、レモンジュースおよび全乳をなめらかにかき混ぜる。ゼラチンを溶かして加える。クリームを硬く泡立て、生地の下に敷く。ラズベリーを深皿に入れ、その上にヨーグルト生地を加える。
【００９１】
実施例１８：菓子
ミルクチョコレートの配合表
４０ｇ 砂糖
１２ｇ カカオマス
２０ｇ カカオバター
５ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
２０ｇ 全粉乳
２ｇ ヘーゼルナッツペースト
０．９ｇ レシチン
０．１ｇ バニリン
砂糖とカカオマス、カカオバターの半量、全粉乳およびヘーゼルナッツペーストをチョコレートミキサーで均質な混合物に加工する。混合物を所望の粉末度に粉砕する。コンシェで残りのカカオバターおよびふるったココア粉末を最高７０℃で約１８〜２４時間コンチングする。レシチン、酪酸エステルおよびバニリンをコンチングの終了の１時間前に加える。生地をテンパリングして板状にする。
【００９２】
実施例１９：ベーキング製品
クロワッサンの配合表
２５ｇ 酵母
２５０ｇ クリーム
５０ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
５０ｇ 砂糖
４００ｇ 小麦粉、５５０型
０．１５ｇ 塩
２００ｇ マーガリン
５０ｇ 卵黄
酵母、微温のクリーム、ひとつまみの塩およびひとつまみの小麦粉をかき混ぜる。練粉を１０分間静置する。その他の配合材料をこね混ぜ、２０分間静置する。練粉をよくこねて延ばし、１５個の三角形を切り取り、巻いてクロワッサンにする。短時間の間膨張させ、２００℃で１０分間焼成する。
【００９３】
文献
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】種々の酪酸キシリトール、ソルビトールまたはイソマルトエステルの消化率のグラフを示す。
【図２】種々の基質を使用した腸内細菌によるｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵時のブチラート生成と時間の関係のグラフを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は炭水化物および炭水化物ポリオールの酪酸エステルまたはブチラートエステルに関し、かつ胃腸管のため、特に胃腸管とりわけ大腸の疾患の予防および治療のためのブチラート担体およびブチラート源としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の大腸内のＣ４酸、すなわち酪酸（ブチラート）は、一般に未消化の食物成分、特に未消化の炭水化物の大腸細菌叢による発酵に由来する。ブチラートは上皮細胞、特に後部大腸の上皮細胞のための有力なエネルギー源である。結腸細胞のためのエネルギー基質としての意義のほかに、ブチラートは生理的機能、例えば細胞増殖、分化およびアポトーシスにも影響し、健全な大腸上皮のための増殖因子として、かつ大腸の粘膜防御の維持において中心的役割を果たす。ブチラートは大腸内で考えられる突然変異誘発性代謝産物の除毒に寄与し、例えば防御タンパク質、例えば腸グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼの遺伝子発現またはオルニチンデカルボキシラーゼの阻止を誘導することにより酸化ストレスに対抗する。さらにブチラートは細胞周期調節、抗菌ペプチドおよびシグナルカスケードの特異的遺伝子誘導に対して調節作用を行う。
【０００３】
短鎖脂肪酸、例えばブチラートの欠乏は腸の様々な炎症性、感染性および悪性疾患に関連する。ブチラートの欠乏は結腸の炎症、例えば多発性大腸炎または偽膜性結腸炎をもたらす（Rombeauら、1995年）。全抗生剤服用の１〜２％で起こる偽膜性結腸炎では、とりわけ細菌クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の感染が引き起こす重い病像が生じる。またブチラートは全抗生剤服用の１０〜２０％で起こる抗生剤関連の下痢、全地中海旅行者の２５％、全熱帯および亜熱帯旅行者の５０％で起こる旅行者下痢で感染予防に重要である。ブチラートは大腸の他の炎症疾患、例えば潰瘍性大腸炎（Colitis ulcerosa）でも役割を果たす。ブチラートの管腔供給の減少がこのような疾患の要因とみなされる（Cummings、1995年）。
【０００４】
慢性炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎の有病率は約０．１％と推定され、クローン病の有病率も同様である。過敏腸症候群の有病率は１．１％とさらに何倍も高い。大腸へのブチラートの供給はこれらの疾患で軽快の維持のため、さらには例えば腸管手術の後の創傷の治癒の改善のための適当な処置と考えられる（Waechtershaeuserら、2000年）。発生率が約０．１％と推定される大腸癌および癌発生に対しても、酪酸塩は重要な保護要因とみなされる。
【０００５】
炎症性、感染性および悪性腸疾患がおおむね局在する大腸、特に後部大腸領域の高いブチラート濃度は、健全な腸環境および健全な腸上皮を促進し、結腸の潰瘍性炎症の症状を改善し、感染予防に役立ち、大腸癌に対する重要な保護要因であり、すなわち大腸癌の罹患の危険を減少する。腸の感染性、炎症性および悪性疾患は高い発生率に基づき多大な健康コストを引き起こす。従って大腸、特に後部腸領域に十分に多量のブチラートを供給することによる腸の健康の促進策は、この疾患に対する健康コストを減少するための重要な国民経済的潜在力である。
【０００６】
大腸に対するブチラートの全般的供給のほかに、とりわけ大腸の全長、特に特定の区域、例えば後部腸領域への供給の可能性はこれまで限られていた（Scheppachら、1992年）。酪酸を大腸に供給するための周知の手段は、経口投与または不消化炭水化物の摂取である。食物の不消化炭水化物、例えば食品に使用される難消化性デンプンまたはペクチンは大腸の細菌叢による発酵でブチラートを生成するための出発材料になるであろう。ところが
Cummingsら（1996年）はブチラートの発酵生成に大きな個人差があることを報告した。かなりの人が大腸内の微生物発酵により不消化炭水化物からブチラートを生成することができないのである。
【０００７】
発酵で生成されるブチラートの割合は著しく変動する。この割合は発酵した炭水化物に左右される。種々の不消化炭水化物、例えばイヌリン、ポリデキストロース、ペクチンまたはアラビノガラクタンからはブチラートはあまり生成されず、主としてアセタート、プロピオナートおよびガス、例えば水素、二酸化炭素およびメタンが生成される（Cummingsら、2001年）。
【０００８】
不消化炭水化物の発酵で生成されるブチラートの濃度は前部大腸で高いが、後部大腸へと減少してゆく（Cummingsら、1995年）。腸の健康の促進のため、かつ保護要因として、全大腸にわたり、とりわけ後部領域で高い酪酸濃度が好ましい。
【０００９】
予防または治療に有効なブチラート量として、約５ｇ／日以下のブチラート量が考えられる（Scheppachら、1992年）。Verniaら（2000年）によれば４ｇ／日のブチラートは潰瘍性結腸炎の治療でMesalazin（２．４ｇ／日）の治療効果を促進する。これは、大腸内の炭水化物の発酵分解で得られない量である。例えば３０ｇ／日の発酵可能な基質（バラスト物質、難消化性デンプン等）の分解で平均２．２ｇのブチラートが生じることが知られている（Wolin、1981年）。従って周知の発酵可能な基質１ｇにつき約０．０７ｇのブチラートが生成されるに過ぎない。
【００１０】
大量のブチラートを食物によって大腸に供給すればよいと思われる。食物によって摂取される遊離すなわち未結合ブチラートは小腸で急速かつ完全に吸収されるから、大腸に到達しない（Schmittrら、1976年）。食品工学の分野で純粋または遊離酪酸を使用する可能性は限られている。遊離酪酸が一般に感覚的、味覚的または官能的に魅力のない物質であり、食品または飲料に直接使用できないことも不利である。トリブチリン（３分子のブチラートを有するトリグリセリド）について、経口的供給の後に前部小腸で急速に分解され、生じるブチラートがすでに小腸で吸収されることが知られている（Gaschottら、2001年）。経口的に供給されたトリブチリンは大腸に到達せず、大腸癌の予防に無効であることが証明される（Newmarkら、1994年）。
【００１１】
代案として、キシリトールならびにその他の単糖および誘導体をベースとする酪酸および酪酸エステルの薬剤（プロドラッグ）としての静脈投与が記載されている（Desmetら、1991年；Pouillartら、1992年；Santiniら、1998年）。これらの論文で大腸内のブチラートの放出は述べていない。これに対して短鎖脂肪酸、例えば酪酸による注腸（浣腸）が知られている（Schleppachら、1992年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
そこで本発明の根底にある技術問題は、とりわけ特に簡単な経口的または経腸的投与により治療または予防に十分なブチラート量を大腸に供給するための手段および処置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この技術問題はとりわけ胃腸管、特に前部および／または後部腸部分、特に大腸、特に結腸の疾患の治療または予防のために、ヒトまたは動物の身体の消化管のブチラート源として少なくとも１つの酪酸エステルまたは少なくとも２つの異なる酪酸エステルの混合物（酪酸エステル混合物）を使用することによって解決される。本発明に基づき酪酸エステルは少なくとも１つの炭水化物のエステル、少なくとも１つの炭水化物ポリオールのエステルおよび／または炭水化物と炭水化物ポリオールの混合物のエステルである。本発明に基づき使用される酪酸エステルは、特にマイクロカプセルおよびマクロカプセル入りの形で経口的または経腸的に投与することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
意外なことに、酪酸（ｎ−酪酸）と炭水化物および／または炭水化物ポリオール、すなわち糖類または糖アルコールのエステルはブチラートの小腸安定性担体として使用できることが判明した。炭水化物および炭水化物ポリオールの特定の酪酸エステルは意外にも胃および小腸の通過時に安定である。小腸内にある酵素、例えばリパーゼおよびエステラーゼによって分解されず、小腸でブチラートが放出されない。こうして結合されたブチラートは、小腸で消化と吸収を免れる。本発明に基づき使用される酪酸エステルは、変化せずに大腸に到達する利点がある。そこでエステル化酪酸は、大腸に常在する細菌の微生物活性により酪酸エステルから遊離される。
【００１５】
その場合、とりわけ次のことが示される。
【００１６】
（ａ）酪酸エステルの置換度（ＤＳ）が増すにつれて、酪酸の代謝と放出が減少する。完全にエステル化した誘導体は、意外なことに大腸内で部分エステル化誘導体より小さな酪酸放出をもたらす。
【００１７】
（ｂ）純粋な酪酸誘導体の大腸内での酪酸放出は、意外にもアセタートとブチラートの混合酸誘導体の場合より高い。
【００１８】
（ｃ）大腸内の酪酸放出は、意外にも使用する炭水化物または炭水化物ポリオールの種類ならびにエステル化度の高さに左右される。
【００１９】
（ｄ）それぞれ置換度３〜４のＣ５−ポリオール（例えばキシリトール）、Ｃ６−ポリオール（例えばソルビトール）および二糖ポリオール（例えばイソマルト）の酪酸エステルは、意外なことに大腸内で特に高い酪酸放出をもたらす。
【００２０】
後述の例でも説明するように、例えばソルビトールの発酵からは、基質１ｇにつき約０．３ｇのブチラート、非エステル化炭水化物ポリオール、イソマルトおよびキシリトールの発酵からはそれぞれ約０．２ｇまたは約０．３ｇのブチラートが生じるに過ぎない。他の発酵可能な炭水化物、例えば難消化性デンプンの分解では、基質１ｇにつき約０．２ｇのブチラートが生じる。これに対して、本発明に基づき好ましいトリブチリルソルビトールまたはテトラブチリルソルビトールでは、意外なことに基質１ｇにつき約０．７ｇのブチラートが放出される。同様に本発明に基づき好ましいトリブチリルキシリトールまたはテトラブチリルキシリトールから基質１ｇにつき０．７ｇ以下のブチラートが生成される。本発明に基づく酪酸エステルによって、意外なことに非エステル化基質と比較して約３倍のブチラートが生成される利点がある。本発明に基づきこれを使用すれば、本発明に基づく酪酸エステルは、（ａ）エステル化酪酸残基の放出に基づき、とりわけ（ｂ）炭水化物または炭水化物ポリオール残基の発酵分解に基づき、周知の非エステル化基質の純発酵分解よりもはるかに多量のブチラートを大腸内で生成することができる。
【００２１】
本発明に基づき使用される炭水化物ポリオールの酪酸エステルは、約０．５〜５ｇ／日の、治療または予防に必要なブチラート量を大腸に供給するのに特に適している。このブチラート量は０．７〜７ｇ／日の酪酸エステル、例えばトリおよびテトラブチリルソルビトールおよびトリおよびテトラブチリルキシリトールの摂取ですでに得ることができる。非エステル化基質ならば、同じブチラート量に対して７０ｇに及ぶ量の炭水化物、例えば難消化性デンプン、すなわちほぼ１０倍の基質の発酵分解によって供給しなければならないであろう。
【００２２】
ヒトの大腸細菌によるインキュベーション試験の結果が示すところでは、本発明に基づき使用される酪酸エステルは意外にもごく緩慢にしか代謝されない。すなわちブチラートは長い期間、特に７２時間以上にわたって放出され、生成される。したがって、本発明に基づき使用される酪酸エステルは、大腸内の連続的な長く持続するブチラート源である。緩慢な放出によって、本発明に基づき使用される酪酸エステルは大腸全体にわたって存在し、こうしてさらに後部大腸領域にも到達することが保証される。それにより、後部大腸領域でもなお十分に多量のブチラートが利用可能となり、したがって炎症性、感染性または悪性疾患が最も多く現れる腸領域で、予防または治療効果を発揮することができる。
【００２３】
本発明に基づき使用される酪酸エステルは、３〜４の置換度（ＤＳ）を有することが好ましい。また、応用分野および出発化合物によっては、１、２、３、４、５、６、７、８および９の置換度が好ましい。酪酸エステルは部分的にエステル化され、とりわけ１０〜９０％、３０〜９０％、４０〜８０％、特に５０〜８０％のエステル化度を有することが好ましい。また、応用分野および出発化合物によっては、少なくとも１０、２０、３０、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％および／または最高で１０、２０、３０、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％のエステル化度が好ましい。
【００２４】
好ましい変型では、炭水化物または炭水化物ポリオールは、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖である。また少なくとも１つの炭水化物と少なくとも１つの炭水化物ポリオール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭ、水素化デンプン水解物、水素化グルコ−スシロップおよび／またはこれらの混合物との混合物が好ましい。炭水化物ポリオールはＣ５ポリオールおよび／またはＣ６ポリオールであることが好ましい。別の好ましい変型では、炭水化物ポリオールは二糖ポリオールである。
【００２５】
好ましい実施形態では、本発明に基づき使用される酪酸エステルはトリブチリルソルビトール、テトラブチリルソルビトール、トリブチリルキシリトール、テトラブチリルキシリトール、ペンタブチリルイソマルトまたはこれらの混合物および／または他の酪酸エステルとの混合物である。また酪酸イソマルトエステルは本発明に基づき使用される他の酪酸エステル、例えば酪酸ソルビトールエステルと比較して、あまり不快でない味覚が特徴である。
【００２６】
ブチラートと他の短鎖アルカン酸、とりわけアセタートの混合エステルの使用も発明の対象である。
【００２７】
アルカン酸エステル、すなわち酪酸エステル等は、周知のようにアルカン酸と酸無水物を反応させて作る。炭水化物および／または炭水化物ポリオールと酸または酸無水物とのモル比は、得ようとする置換度に応じて、通常は１：１〜１：１０、とりわけ１：３〜１：６である。エステル化は酸性触媒、例えばシュウ酸スズの存在下で行われる。続いて過剰の酸を周知のように除去する。
【００２８】
本発明の好ましい対象は、健全な腸環境および健全な腸上皮の予防的および／または治療的促進のため、ならびにヒトまたは動物の身体の胃腸管の疾患の治療および予防のための上記の酪酸エステルの使用である。
【００２９】
このような疾患は、大腸へのブチラート投与によって治療または予防することができる疾病である。とりわけ胃腸管のブチラート不足に伴って起こる疾病、ブチラートが大腸に生じる突然変異誘発性代謝産物の除毒に寄与する疾病および状態、ブチラートが例えば防御タンパク質（例えば腸グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ）の遺伝子発現またはオルニチンデカルボキシラーゼの阻止を誘導することにより酸化ストレスに対抗する疾病および状態、後部大腸の上皮および結腸細胞または大腸の粘膜防御の病疾、毒性または薬物に原因する阻害または損傷を伴う疾病、結腸の炎症、例えば多発性結腸炎または偽膜性結腸炎、慢性炎症性腸疾患例えば潰瘍性結腸炎、クローン病および過敏腸症候群、クロストリジウムによる感染症、抗生剤に関連する下痢、旅行者下痢、大腸癌がこれに数えられる。また本発明に基づく使用は、例えば腸手術後に軽快を維持し、創傷治癒を改善するためのものである。
【００３０】
従って本発明は作用物質、特に治療用作用物質として少なくとも１つの酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物を使用するものである。この作用物質はとりわけ薬剤、医薬組成物、薬剤類似の調合物に使用される。作用物質として使用する場合、酪酸エステルは他の薬理的に適した担体、添加物および助剤、例えば潤滑剤、離型剤、増粘剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、レシチン、強力甘味物質、甘味料、着色料、風味物質、香料、被覆材料および／または充填剤とともに使用することが好ましい。
【００３１】
本発明に基づき固形および／または液状、特に懸濁または溶解状で使用することが好ましい。懸濁媒および溶媒として、水、アルコールおよびその混合物を含むとりわけ食品適合性の溶媒および乳化剤が考えられる。投与は、応用分野に応じて、懸濁液、溶液、乳液、液滴、ジュース、錠剤、丸薬、カプセル、パステル剤、糖衣錠、ゼリー、顆粒、粉末、注射または注入液もしくはこれらの組合せの形で行うことが好ましい。別の類似の適当な投薬形態で使用することもできる。
【００３２】
本発明に基づき酪酸エステルをマイクロカプセルまたはマクロカプセル入りの形でヒトまたは動物の身体に投与することが特に好ましい。
【００３３】
それによって酪酸エステルを官能的に中立の形で投与することができる。とりわけ、味覚に中立な消化管輸送が可能になる。少なくとも１つの酪酸エステルがマイクロカプセルまたはマクロカプセル入りの形であることが好ましい。カプセル封入は胃腸管または大腸内の目標場所での酪酸エステルの、改善された、とりわけ時間的に遅延または均等化した連続的な放出を可能にする。さらにカプセル封入によって応用分野を拡張することができる。本発明に基づく酪酸エステルまたはその混合物を含む乾燥混合物、および適宜に計量可能な系を調製することが可能になる。本発明に基づく酪酸エステルの一部にある感覚的にマイナスの効果は、カプセル封入によってほとんど隠蔽することができる。
【００３４】
この場合酪酸エステルの「カプセル封入」とは、とりわけ例えば吸着もしくは共有またはイオン結合もしくは二官能性または多官能性反応物質との架橋による酪酸エステルと担体の結合に基づくカプセル封入を意味する。さらにカプセル封入は、とりわけ例えばイオノトロピックゲル形成、高分子電解質錯体、綜合体（simplex）、低温ゲル化、ヒドロコロイド形成、重合および／または溶媒沈降による基質または膜への酪酸エステルの封入に基づく。
【００３５】
少なくとも１つの酪酸エステルを封入法により少なくとも１つの包被材料に封入することが好ましい。
【００３６】
本発明に基づく酪酸エステルのカプセル封入のための材料として、アルギン酸塩、寒天、アガロース、ペクチンおよびペクチン酸塩、グァーガム、キトサン、セルロース誘導体、デンプン誘導体、アラビアゴム、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドおよびその他の有機および無機物質から選ばれた少なくとも１つの製剤を使用することが好ましい。特に好ましい実施形態ではカプセル封入のために多糖、特にペクチン酸塩およびアルギン酸塩が使用される。酪酸エステルのマイクロカプセルおよびマクロカプセルの形状はとりわけ球、円柱、繊維またはフィルム、錠剤、顆粒、粉末、丸薬、パステル剤、糖衣錠およびゼリーから選ばれる。
【００３７】
酪酸エステルの役割に従って、マイクロカプセルの外側を密閉するために、さらに純担体物質からなる少なくとも１つの別の保護層を張ることが好ましい。代案として、製薬業で使用される慣用の被覆材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で周知のように被覆する。特に流動床乾燥のために流動床アグロメレーターを使用することが好ましい。
【００３８】
マイクロカプセル入り酪酸エステルの製造は、とりわけ、例えば吹き出し、静電気または振動法による噴霧器、回転円板および／またはノズルおよびジェットカッターで行われる。そのために多糖、とりわけペクチン酸塩、アルギン酸塩を酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物とともに溶液に調合し、得た溶液を噴霧器により、とりわけジェットカッターにより沈殿液に注入することが特に好ましい。沈殿液として塩化カルシウム溶液または塩化マグネシウム溶液を使用することが好ましい。生じるビーズ（球）は５０μｍ未満の直径を有する。続いてビーズを流動床乾燥装置で乾燥することが好ましい。
【００３９】
またマイクロカプセルの製造方法として、食品製造業で周知の方法、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、流動床アグロメレーションまたは押出しが、おおむね適している。
【００４０】
噴霧乾燥では壁部材料、例えば砂糖、ポリオールおよびマルトデキストリンまたはその他のよく結晶するデンプン製品のシロップと酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の組合せをとりわけ連続工程でシロップの噴霧によって乾燥すると、酪酸エステルが選ばれた壁部材料に封入された固形、粉末状または顆粒状製品が得られる。
【００４１】
凍結乾燥では壁部材料、例えば砂糖、ポリオールまたはマルトデキストリンを酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物とともに溶解または懸濁させる。周知のように急速冷凍と脱水の後に、酪酸エステルが埋め込まれた粉末が得られる。
【００４２】
流動床乾燥によるマイクロカプセル封入では、壁部材料を微粉砕した粉末（例えば砂糖、ポリオールまたはマルトデキストリン）として準備し、続いて酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の水溶液または懸濁水を吹きつける。好ましい実施形態では、溶液または懸濁液の噴霧のためのノズルが流動床の上側にある（トップスプレー法）。代替実施形態では、ノズルが流動床設備の底部に組み込まれている（ボトムスプレー法）。流動床乾燥によって、２０％以下の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物を含む本発明に基づく粒子が形成される。
【００４３】
上記の酪酸エステルの少なくとも１つは、単独のブチラート源として、単独の治療または予防作用物質として使用される。別の好ましい変型では、酪酸エステルが、少なくとも１つの別のブチラート源および／または少なくとも１つの別の作用物質とともに疾患の治療または予防のために使用される。
【００４４】
使用はとりわけ治療計画に従って行われ、その場合、治療および／または予防に有効な用量を１回量または多回量として、例えば日量を配分して、とりわけ所定の期間にわたって繰り返し投与する。０．７〜７ｇ／日の用量を、１回量で、または毎日２〜５回の部分量で投与することが好ましい。ブチラートの緩慢な放出が判明したので、適当に倍加した１日量を２日、３日または４日おき、とりわけ７２時間おきに投与することができる。この用量は、とりわけ体重７５ｋｇの成人が基準であり、幼児および動物での使用の場合は、用量を適当に適応させなければならない。
【００４５】
好ましい変型では、特に併用療法として、例えば顕性結腸癌のような疾患の化学療法（例えば５−フルオロウラシルを使用）による治療のための少なくとも１つの別の作用物質と組み合わせた使用が考えられる。
【００４６】
ヒトまたは動物の身体へのとりわけ治療または予防に有効な用量の酪酸エステルの、とりわけ経口的または経腸的投与を含む、特に胃腸管の疾患の治療または予防のための方法も発明の対象である。
【００４７】
ヒトまたは動物の身体の特に胃腸管の疾患の治療または予防薬として、上記の酪酸エステルの少なくとも１つを少なくとも１つの作用物質として含む医薬組成物も発明の対象である。
【００４８】
食物、食品、嗜好品および動物飼料中の作用物質としての、とりわけヒトまたは動物の身体の疾患、特に胃腸管の疾患の治療または予防薬の製造のための、上記の酪酸エステルの使用も本発明の対象である。
【００４９】
本発明に関連して「食物」とは、特に栄養価を有し、ヒトまたは動物の身体の部分的または完全な栄養に役立つとりわけ食品、嗜好品および動物飼料を意味する。また特殊食、例えば幼児食、ダイエット食品、経腸栄養のための特殊食などをも意味する。また動物飼料、すなわち小動物および大型家畜分野の動物、例えば農耕用有用動物、競争馬、さらには家畜、動物園飼育動物およびペット動物のためのあらゆる種類の食物をも意味する。本発明によれば、食物は濃縮物、原料または半製品である。この場合食物とは飲料、例えばアルコール飲料、清涼飲料、サイダー、果汁飲料、レモネード、エナジードリンク、果汁、発酵前の果実酒、果肉飲料、コーヒー、ココア、牛乳、ミネラル飲料、茶、煎液飲料およびアルコール飲料、例えばビール、栄養ビール、ビール混合飲料、サワーミルク飲料（ケフィア、馬乳酒等）、ワイン、果実ワイン（アップルワイン等）をも意味する。
【００５０】
本発明に基づき使用される少なくとも１つの上記の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物を含む組成物、特に食品、飼料または医薬品も本発明の対象である。好ましい実施形態においては、組成物に少なくとも１つの別の成分が含まれている。この成分は下記から選ばれる。すなわち、
炭水化物ポリオール、とりわけマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭ、水素化デンプン水解物、水素化グルコースシロップおよびこれらの混合物；
炭水化物、とりわけ単糖、二糖、オリゴ糖、多糖およびこれらの混合物；
可溶性および／または不溶性のバラスト物質、とりわけプレバイオティクスおよび／またはブチロジェニックバラスト物質、特に難消化性デンプン、加工デンプン、ポリデキストロース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランスガラクトシル化オリゴ糖、例えば６’ガラクトシルラクトースまたは４’ガラクトシルラクトース、ラクツロース、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、キシロオリゴ糖、ラクトスクロース、マルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、グルコシルスクロース、ダイズオリゴ糖、キトオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、ペクチン、ペクチンオリゴ糖、縮合オリゴ糖、カラメル製品、ガラクトマンナンオリゴ糖、フコース含有オリゴ糖、フコース誘導体含有オリゴ糖、ピロデキストリン、部分水解グァーガム、糖類の部分加水分解、水素化、酸化、酵素的、かたは化学的改質によって得られるその変型、および特にカラスムギ、コムギ、野菜（例えばトマトまたはエンドウマメ）、果実（例えばリンゴおよびブドウ）、イナゴマメの実の繊維素またはセルロース；
短鎖脂肪酸、とりわけ酪酸、プロピオン酸、酢酸、乳酸；
酪酸グリセリンエステル、とりわけ三酪酸グリセリン、二酪酸グリセリン、一酪酸グリセリン；および
アシル化デンプン、とりわけブチリル化デンプン。
【００５１】
別の変型では、組成物は上記の成分の少なくとも２つ、特に少なくとも１つの炭水化物と少なくとも１つの炭水化物ポリオールの混合物を含む。
【００５２】
下記から選ばれたこのような食品も本発明の対象である。すなわち、
乳製品およびミルク製品、例えばチーズ、バター、ヨーグルト、ケフィア、クオーク、サワーミルク、バターミルク、クリーム、コンデンスミルク、ドライミルク、ホエー、乳糖、乳タンパク質、混合乳、半脂乳、ホエーミックスまたは乳脂製品または調理品；
乳脂製品、混合脂肪製品、食用脂および食用油；
プリン、クリーム、ムースおよびその他のデザート；
ベーキング製品、例えばクッキーをはじめとするパンおよびケーキ類、保存ベーキング製品、ビスケット製品およびワッフル；
スプレッド、特に脂肪含有スプレッド、マーガリン製品およびショートニング；
インスタント製品および醸造品；
果実製品または調理品、例えばジャム、マーマレード、ゼリー、果物缶詰、果実パルプ、果実ピューレ、果汁、濃縮果汁、果肉飲料および果実粉末；
シリアル、ミューズリーおよびシリアル混合物ならびに調理済みシリアル含有製品、例えばミューズリーバーおよびブレックファースト製品；
非アルコール飲料、飲料素材および粉末飲料；
菓子、例えばチョコレート、ハードキャラメル、ソフトキャラメル、チューインガム、キャンディー、フォンダン製品、ゼリー製品、甘草エキス、マシュマロ、フレーク、糖果、圧縮製品、砂糖漬け果実、クロカン、ヌガー製品、アイスキャンデー、マルチパン、アイスクリーム。
【００５３】
それらから誘導されたダイエット特殊食および経腸栄養も、本発明の対象である。
【００５４】
最後に、上記の酪酸エステルの少なくとも１つを含む、飼料例えば動物食餌、動物食餌の予備混合物、高デンプン飼料、濃厚飼料および強力飼料としての組成物も本発明の目的である。こうして特に畜産および食肉産業で、ヒトや動物に無害で腸疾患の予防および治療を可能にし、または促進することができる。
【００５５】
本発明は好ましくは、酪酸エステルまたはその混合物の、経腸栄養のための製品での、およびサプリメントまたは栄養補充剤としての使用を提供する。
【００５６】
下記の実施例と図面に基づき発明を詳述する。但しこれを限定的と解すべきでない。
【実施例】
【００５７】
実施例１：ソルビトールをベースとする酪酸エステル（置換度３）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、２６０．６ｇの無水酪酸（１．６５モル）に懸濁した。懸濁液を１６０℃に加熱した後、混合物を２時間さらに攪拌した。反応の終了後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００５８】
実施例２：ソルビトールをベースとする酪酸エステル（置換度４）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、３４７．４ｇの無水酪酸（２．２モル）に懸濁した。懸濁液を１６０℃に加熱した後、混合物を２時間さらに攪拌した。反応の終了後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００５９】
実施例３：ソルビトールをベースとする酪酸エステル（置換度６）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、５２１．１ｇの無水酪酸（３．３モル）に懸濁した。懸濁液を１６０℃に加熱した後、混合物を４時間さらに攪拌した。反応の終了後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００６０】
実施例４：ソルビトールをベースとする酪酸エステル（置換度４）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、２９０．２ｇの酪酸（３．３モル）に懸濁し、１６０℃に加熱した。この温度で混合物に０．６ｇのシュウ酸スズを混合し、さらに６時間還流のもとで攪拌した。反応が終了し、触媒を除去した後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００６１】
実施例５：ソルビトールをベースとする酢酸−酪酸エステル（置換度６）
攪拌容器で、１００ｇのソルビトール（０．５５モル）を、２９０．２ｇの酪酸（３．３モル）に懸濁し、１６０℃に加熱した。この温度で混合物に０．６ｇのシュウ酸スズを混合し、さらに６時間還流のもとで攪拌した。次に調合物に１１２．１ｇの無水酢酸（１．１モル）を混合し、さらに１時間還流した。反応が終了し、触媒を除去した後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００６２】
実施例６：イソマルトをベースとする酪酸エステル（置換度５）
攪拌容器で、５０ｇのイソマルト（０．１４モル）を、１３１ｇの無水酪酸（０．８３モル）に懸濁した。懸濁液を１６０℃に加熱した後、混合物を２時間さらに攪拌した。反応の終了後に、過剰の酸を減圧下で除去した。生成物として透明な淡黄色のシロップを得た。
【００６３】
実施例７：キシリトールをベースとする酪酸エステル（置換度３）
攪拌容器で、１００ｇのキシリトール（０．６６モル）を、３１２．２ｇの無水酪酸（１．９７モル）に懸濁し、１６０℃に加熱した。１６０℃で２時間の反応時間の後に、過剰の酸を減圧下で除去し、生成物はほぼ無色のシロップとして単離された。
【００６４】
実施例８：炭水化物および炭水化物ポリオールの酪酸エステルのｉｎ ｖｉｔｒｏ消化率
炭水化物ポリオールの酪酸エステルの小腸安定性の研究のために、以下に列挙する酪酸エステルを膵臓および小腸のリパーゼおよびエステラーゼとともにインキュベートした：
ａ．トリブチリルキシリトール
ｂ．テトラブチリルキシリトール
ｃ．ペンタブチリルキシリトール
ｄ．トリブチリルソルビトール
ｅ．テトラブチリルソルビトール
ｆ．テトラブチリルジアセチルソルビトール
ｇ．ヘキサブチリルソルビトール
ｈ．ペンタブチリルイソマルト
ｉ．ヘプタブチリルジアセチルイソマルト
ｊ．オクタブチリルイソマルト。
【００６５】
小腸粘膜の酵素調製物
ブタの小腸から小腸エステラーゼを単離した。そのために、屠殺したばかりのブタの長さ１８ｍの小腸を６×３ｍの部分に分割し、個々の部分の粘膜を細切し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘでホモジナイズした。続いて遠心した後、溶解した上清中にエステラーゼを得た。全小腸にわたってエステラーゼ活性を検出することができ、最高の活性は部分４（９〜１２ｍ）に所在した。
【００６６】
小腸安定性の研究
２０ｍｇのトリブチリン（対照物質）または酪酸エステルを、１６８０μＬの１００ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．５中で４ｍｇのタウロコール酸とともに乳化し、２２０μＬの０．０６％パンクレアチン溶液および１００μＬのエステラーゼ活性を有する粘膜上清（上記を参照）と混合し、３７℃で３時間攪拌しつつインキュベートした。反応終了時に、放出されたブチラートをガスクロマトグラフィーで測定した。
【００６７】
結果
対照トリブチリンはインキュベーション条件のもとで最大限、すなわちモノブチラート段階まで分解された。
【００６８】
図１に、個々の酪酸エステルの、標準偏差（ｎ＝２）を含む加水分解率を示す。完全にエステル化したポリオール（ヘキサブチリルソルビトール、テトラブチリルジアセチルソルビトール、オクタブチリルイソマルトおよびヘプタブチリルジアセチルイソマルト）は０〜２．１％しか加水分解されなかった。それとともにペンタブチリルイソマルトおよびトリブチリルソルビトールも酵素分解に対して耐性があることが証明された。テトラブチリルソルビトールならびにトリブチリルキシリトール、テトラブチリルキシリトールおよびペンタブチリルキシリトールから１０．７〜２２．４％のブチラートが放出された。全体として結果が示すところでは、炭水化物ポリオールの酪酸エステルは小腸通過時にまったくまたはわずかしか加水分解されず、従って小腸で安定である。
【００６９】
胃通過の際の酸安定性をｐＨ２．０、３７℃で３．５時間のインキュベーションによって決定した。
【００７０】
乳化剤としてタウロコール酸を加えた１％懸濁液から、最大利用可能なブチラートの０〜０．４３％が放出されたに過ぎない。従って酪酸エステルは胃でも安定である。
【００７１】
実施例９：キシリトール、ソルビトールまたはイソマルトの酪酸エステルのｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵
ヒトの大腸の腸内細菌によるｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵実験で、上記の酪酸エステルが大腸細菌またはその酵素によって加水分解され、代謝されるか、および大腸でブチラートが放出されるかを調べた。
【００７２】
培地
ｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵実験のために次の培地を使用した。
【００７３】
トリプトン １．５ ｇ／Ｌ
酵母抽出物 １．０ ｇ／Ｌ
ＫＨ２ＰＯ４ ０．２４ ｇ／Ｌ
Ｎａ２ＨＰＯ４ ０．２４ ｇ／Ｌ
（ＮＨ４）２ＳＯ４ １．２４ ｇ／Ｌ
ＮａＣｌ ０．４８ ｇ／Ｌ
ＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ ０．１０ ｇ／Ｌ
ＣａＣｌ２×２Ｈ２Ｏ ０．０６ ｇ／Ｌ
ＦｅＳＯ４×７Ｈ２Ｏ ２ ｍｇ／Ｌ
レサズリン １ ｍｇ／Ｌ
システイン／ＨＣｌ ０．５ ｇ／Ｌ
ビタミン溶液（ＤＳＭ１４１による） ０．５ ｍｌ／Ｌ
微量元素溶液（ＤＳＭ１４１による） ９．０ ｍｌ／Ｌ
ＮａＨＣＯ３ ２．０ ｇ／Ｌ
ｐＨ７．０。
【００７４】
酪酸エステルによる腸内細菌の培養
９ｍＬの上記の嫌気性培地に０．５％（ｗ／ｖ）の被検酪酸エステルおよび０．２％（ｗ／ｖ）のタウロコール酸を混合した。続いて還元剤として０．５ｇ／Ｌのシステイン／ＨＣｌを加えた嫌気性５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液、ｐＨ７．０中の１ｍＬの１０％糞便懸濁液（３人の被験者の混合糞便）をこの培地に接種した。Ｈｕｎｇａｔｅ試験管を３７℃で振とうしつつ７２時間インキュベートし、様々な時点で試料を採取し、その短鎖脂肪酸、乳酸およびｐＨ値を調べた。被検物質の代謝の計測はブチラートの放出を測定することによって行った。
【００７５】
結果
表１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵試験でのブチラート生成の収支
物質 エステル化度 ｇブチラート／ｇ基質 ｘ倍勾配＊
イソマルト − ０．２ −
ペンタブチリルイソマルト ５５％ ０．２ １．３
オクタブチリルイソマルト ８８％ ０．１ ０．５
ヘプタブチリルジアセチルイソマルト １００％ ０．１ ０．４
ソルビトール − ０．３ −
ヘキサブチリルソルビトール １００％ ０．２ ０．８
テトラブチリルソルビトール ６７％ ０．７ ２．７
テトラブチリルジアセチルソルビトール １００％ ０．３ １．０
トリブチリルソルビトール ５０％ ０．７ ２．８
キシリトール − ０．３ −
ペンタブチリルキシリトール １００％ ０．４ １．５
テトラブチリルキシリトール ８０％ ０．７ ２．５
トリブチリルキシリトール ６０％ ０．６ ２．２
Noverlose 240の難消化性デンプン − ０．２ −
＊＝発酵培地と、非エステル化炭水化物または炭水化物ポリオールとのブチラート濃度上昇の比較
【００７６】
（ａ）イソマルトの酪酸エステルの発酵
表１で明らかなように、イソマルトの発酵で約０．２ｇブチラート／ｇ基質が生成された。オクタブチリルジアセチルイソマルトまたはヘプタブチリルジアセチルイソマルトの発酵では、それぞれ約０．１ｇブチラート／ｇ基質が得られた。すなわち、これらの物質からは追加のブチラートがほとんど放出されなかった。ペンタブチリルイソマルトの発酵では、０．２ｇブチラート／ｇ基質が生成された。
【００７７】
（ｂ）ソルビトールの酪酸エステルの発酵
トリブチリルソルビトールまたはテトラブチリルソルビトールの発酵では、短い発酵時間の後に、すでに発酵液中のブチラートの急激な増加を観察することができた。７２時間後に、０．７ｇブチラート／ｇ基質の値が検出されたが、非エステル化ソルビトールの発酵では０．３ｇブチラート／ｇ基質が生じたに過ぎない（表１）。こうしてトリブチリルソルビトールまたはテトラブチリルソルビトールのブチラート生成は、非エステル化ソルビトールの発酵の２倍以上であった。
【００７８】
ヘキサブチリルソルビトールは、腸内細菌による代謝がトリブチリルソルビトールまたはテトラブチリルソルビトールより少なかった。このことは０．２ｇブチラート／ｇ基質のわずかなブチラート生成で証明される。
【００７９】
（ｃ）キシリトールの酪酸エステルの発酵
テトラブチリルキシリトールの腸内細菌による発酵は、非エステル化キシリトールの発酵の場合の０．３ｇに対して、０．７ｇブチラート／ｇ基質のブチラート生成をもたらした。この値はブチラート生成の２倍以上の増加に相当する。トリブチリルキシリトールまたは完全にエステル化したペンタブチリルキシリトールからも、非エステル化炭水化物ポリオールに比して多量のブチラートが放出された（表１）。
【００８０】
結果が示すところでは、ヒト腸内細菌によるｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵実験で炭水化物ポリオールの酪酸エステルを使用すれば、非エステル化炭水化物または難消化性デンプンの発酵で得られるブチラート生成に対して、ブチラート生成を３倍以上に高めることができる。炭水化物または炭水化物ポリオールの酪酸エステルは大腸のための小腸安定性ブチラート担体として適しており、トリブチリルソルビトール、テトラブチリルソルビトールおよびテトラブチリルキシリトールは、高いブチラート生成に基づき特に好適である。
【００８１】
実施例１０：トリブチリルソルビトールのアルギン酸ナトリウムカプセル封入
攪拌容器の中で、３ｇのアルギン酸ナトリウムを８２ｇの完全脱塩水中に激しく攪拌して溶解した。この溶液に１５ｇのトリブチリルソルビトールを加え、均質に混合した。アルギン酸ナトリウム・酪酸エステル混合物をジェットカッターで１００ｍｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ２溶液に注入した。直径５０μｍ以下のビーズが生じた。再架橋のためにビーズを液中に２時間放置し、続いてふるい分けし、水で洗浄した。ビーズは湿ったまままたは流動床乾燥装置での乾燥の後に使用することができる。
【００８２】
実施例１１：トリブチリルソルビトールのペクチン酸カプセル封入
７５ｇの３％（ｗ／ｗ）ペクチン酸ナトリウム溶液を完全な溶解のために沸騰するまで熱した。続いて溶液を４０℃に冷却した。冷却した溶液に１５ｇのトリブチリルソルビトールを加え、均質に混合した。この混合物を噴霧装置により２％６水和塩化マグネシウム溶液中に細かく吹き込んだ。球（スフェア）が生じた。球をＭｇＣｌ２溶液中に１時間放置した。続いて球をふるい分けし、水で洗浄した。
【００８３】
実施例１２：テトラブチリルソルビトールのアルギン酸ナトリウムカプセル封入
攪拌容器の中で、３ｇのアルギン酸ナトリウムを８２ｇの完全脱塩水に激しく攪拌して溶解した。この溶液に１５ｇのトリブチリルソルビトールを加え、均質に混合した。アルギン酸ナトリウム・酪酸エステル混合物をジェットカッターで１００ｍｍｏｌ／ｌのＣａＣｌ２溶液に注入した。直径５０μｍ以下のビーズが生じた。再架橋のためにビーズを液中に２時間放置し、続いてふるい分けし、水で洗浄した。ビーズは湿ったまままたは流動床乾燥装置での乾燥の後に使用することができる。
【００８４】
実施例１３：テトラブチリルソルビトールのペクチン酸カプセル封入
７５ｇの３％（ｗ／ｗ）ペクチン酸ナトリウム溶液を完全な溶解のために沸騰するまで熱した。続いて溶液を４０℃に冷却した。冷却した溶液に１５ｇのテトラブチリルソルビトールを加え、均質に混合した。この混合物を噴霧装置により２％６水和塩化マグネシウム溶液中に細かく吹き込んだ。生じた球をＭｇＣｌ２溶液中に１時間放置した。続いて球をふるい分けし、水で洗浄した。
【００８５】
実施例１４：流動床アグロメレーション
流動床アグロメレーターで５ｋｇの微粉砕したイソマルトＳＴを壁部材料（粒度９０％＜５０μｍ）として導入し、流動化する。続いてジブチリルソルビトール、トリブチリルソルビトールおよびテトラブチリルソルビトールからなる１２００ｇの噴霧液（エステル８００ｇおよび水４００ｇ）を１時間にわたってかける。次に噴霧液を替えて、５００ｇの２０％イソマルト溶液を外側の層構造として噴霧により塗布する。生成物を含水量５．４％まで乾燥させる。
【００８６】
実施例１５：酪酸エステル入りスプレッド
マーガリンの配合表
９５ｇのマーガリンをシェーカーの中に室温で２時間静置する。５ｇの酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステルを加え、ミキシングバーで均質な生地が生じるまで２分間混合する。続いて生地を６〜１０℃で保存する。
【００８７】
ヘーゼルナッツスプレッドの配合表
４５ｇ 砂糖
１０ｇ ヘーゼルナッツペースト
７．５ｇ 脱脂粉乳
７．５ｇ ココア粉末
２４ｇ 脂肪
５ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
１ｇ レシチン
レシチンおよび酪酸エステルを除く配合材料を混合する。生地を３段ロール装置で２０〜２５μｍの粉末度が得られるまで練る。レシチンと酪酸エステルを生地に加える。均質な、塗り広げ可能な生地が生じるまで混合する。
【００８８】
実施例１６：プリンおよびクリーム
ビスケットクリームの配合表
５０ｇ 砂糖
２５ｇ 硬化植物脂肪
５ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
０．４７ｇ 塩
０．０３ｇ バニリン
３ｇ 粉乳
６ｇ ココア
１０．１ｇ マルトデキストリン（エステル化度１０）
脂肪と酪酸エステルを柔軟なペーストになるまで混合する。粉末状の配合材料をこれに加え、均質なペーストが生じるまで、約１０〜１２分間混合する。
【００８９】
デザートクリームの配合表
３１０ｇ 砂糖
１１０ｇ 脱脂粉乳
３７ｇ コーンスターチ
２５ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
１３ｇ カラギーナン
５ｇ バニラ香料
２５００ｍｌ 全乳
酪酸エステルを除くすべての成分をよく混ぜ合わせる。全乳の一部に粉末をなめらかにかき混ぜ、酪酸エステルを加える。残りの牛乳を煮立てる。粉末混合物を沸騰する牛乳にかき混ぜ、煮立てる。容器に入れて、食べるまで冷蔵する。
【００９０】
実施例１７：牛乳産品および製品
ラズベリー入りヨーグルトクリームの配合表
４５０ｇ 全乳ヨーグルト
３００ｇ ラズベリー
１０ｇ ゼラチン
５０ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
５０ｇ 砂糖
２０ｇ レモンジュース
２０ｇ 全乳
１００ｇ クリーム
ゼラチンを軟化する。ヨーグルト、砂糖、酪酸エステル、レモンジュースおよび全乳をなめらかにかき混ぜる。ゼラチンを溶かして加える。クリームを硬く泡立て、生地の下に敷く。ラズベリーを深皿に入れ、その上にヨーグルト生地を加える。
【００９１】
実施例１８：菓子
ミルクチョコレートの配合表
４０ｇ 砂糖
１２ｇ カカオマス
２０ｇ カカオバター
５ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
２０ｇ 全粉乳
２ｇ ヘーゼルナッツペースト
０．９ｇ レシチン
０．１ｇ バニリン
砂糖とカカオマス、カカオバターの半量、全粉乳およびヘーゼルナッツペーストをチョコレートミキサーで均質な混合物に加工する。混合物を所望の粉末度に粉砕する。コンシェで残りのカカオバターおよびふるったココア粉末を最高７０℃で約１８〜２４時間コンチングする。レシチン、酪酸エステルおよびバニリンをコンチングの終了の１時間前に加える。生地をテンパリングして板状にする。
【００９２】
実施例１９：ベーキング製品
クロワッサンの配合表
２５ｇ 酵母
２５０ｇ クリーム
５０ｇ 酪酸エステルまたはマイクロカプセル入り酪酸エステル
５０ｇ 砂糖
４００ｇ 小麦粉、５５０型
０．１５ｇ 塩
２００ｇ マーガリン
５０ｇ 卵黄
酵母、微温のクリーム、ひとつまみの塩およびひとつまみの小麦粉をかき混ぜる。練粉を１０分間静置する。その他の配合材料をこね混ぜ、２０分間静置する。練粉をよくこねて延ばし、１５個の三角形を切り取り、巻いてクロワッサンにする。短時間の間膨張させ、２００℃で１０分間焼成する。
【００９３】
文献
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】種々の酪酸キシリトール、ソルビトールまたはイソマルトエステルの消化率のグラフを示す。
【図２】種々の基質を使用した腸内細菌によるｉｎ ｖｉｔｒｏ発酵時のブチラート生成と時間の関係のグラフを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物の身体の胃腸管のブチラート源としての、炭水化物、炭水化物ポリオールまたは炭水化物／炭水化物ポリオール混合物の酪酸エステルもしくは酪酸エステル混合物の使用。
【請求項２】
ヒトまたは動物の身体の胃腸管の疾患の治療または予防のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ヒトまたは動物の身体の大腸のブチラート源としての、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ヒトまたは動物の身体の後部大腸のブチラート源としての、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも１つの酪酸エステルが３〜４の置換度（ＤＳ）を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
少なくとも１つの酪酸エステルが部分的にエステル化されている、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
部分的にエステル化された酪酸エステルが５０〜８０％のエステル化度を有する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
炭水化物および／または炭水化物ポリオールが、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖およびこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
炭水化物ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭ、水素化デンプン水解物、水素化グルコ−スシロップおよびこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
炭水化物ポリオールが、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭおよびこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
酪酸エステルが、トリブチリルソルビトール、テトラブチリルソルビトール、トリブチリルキシリトールおよびテトラブチリルキシリトールならびにペンタブチリルイソマルトから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物が、経口的または経腸的にヒトまたは動物の身体の胃腸管に投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物が、マイクロカプセルに封入した形で投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
マイクロカプセル封入法が、噴霧乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、流動床アグロメレーション、押出しおよび微粒化から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物がマクロカプセルに封入した形で投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の身体の胃腸管の疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、場合によってはマイクロカプセルまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の使用。
【請求項１７】
場合によってはマイクロカプセルまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の、ヒトまたは動物の身体への、とりわけ経口的または経腸的投与を含む、胃腸管の疾患の治療または予防のための方法。
【請求項１８】
ヒトまたは動物の身体の疾患の治療または予防のための作用物質として、場合によってはマイクロカプセルまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
場合によってはミクロまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の、食品の製造のための使用。
【請求項２０】
以下のもの：
（ａ）場合によってはマイクロカプセルまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の少なくとも１つの酪酸エステル、
（ｂ）ｉ． 炭水化物ポリオール
ｉｉ． 炭水化物
ｉｉｉ．可溶性および／または不溶性のバラスト物質
ｉｖ． 短鎖脂肪酸
ｖ． 酪酸グリセリンエステルおよび
ｖｉ． アシル化デンプン
から選択される少なくとも１つの別の成分
を含む組成物、特に食品。
【請求項２１】
別の成分が
ｉ． マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭ、水素化デンプン水解物、水素化グルコースシロップおよびこれらの混合物
ｉｉ． 単糖、二糖、オリゴ糖、多糖およびこれらの混合物
ｉｉｉ．可溶または不溶のバラスト物質、特にプレバイオティクスおよび／またはブチロジェニックバラスト物質、難消化性デンプン、加工デンプン、ポリデキストロース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランスガラクトシル化オリゴ糖、例えば６’ガラクトシルラクトースまたは４’ガラクトシルラクトース、ラクツロース、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、キシロオリゴ糖、ラクトサッカロース、マルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、グルコシルサッカロース、大豆オリゴ糖、キトオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、ペクチン、ペクチンオリゴ糖、縮合オリゴ糖、カラメル製品、ガラクトマンナンオリゴ糖、フコース含有オリゴ糖、フコース誘導体含有オリゴ糖、ピロデキストリン、部分水解グァーガム、糖類の部分加水分解、水素化、酸化、酵素的、化学的改質によって得られるその変型および特にカラスムギ、コムギ、野菜例えばトマトまたはエンドウマメ、果実例えばリンゴおよびブドウ、イナゴマメの実の繊維素またはセルロース
ｉｖ． 酪酸、プロピオン酸、酢酸、乳酸
ｖ． グリセリントリブチラート、グリセリンジブチラート、グリセリンモノブチラートおよび
ｖｉ． ブチリル化デンプン
から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が食品であり、
乳製品およびミルク製品、例えばチーズ、バター、ヨーグルト、ケフィア、クオーク、サワーミルク、バターミルク、クリーム、コンデンスミルク、ドライミルク、ホエー、乳糖、乳タンパク質、混合乳、半脂乳、ホエー混合物または乳脂製品または調理品
プリン、クリーム、ムースおよびその他のデザート、
乳脂製品、混合脂肪製品、食用脂肪、食用油
ベーキング製品、例えばクッキーを含むパンおよびケーキ類、保存ベーキング製品、ビスケット製品およびワッフル
スプレッド、特に脂肪含有スプレッド、マーガリン製品およびショートニング
インスタント製品および醸造品
果実製品または調理品、例えばジャム、マーマレード、ゼリー、果物缶詰、果実パルプ、果実ピューレ、果汁、濃縮果汁、果肉飲料および果実粉末
シリアル、ミューズリーおよびシリアル混合物ならびに調理済みシリアル含有製品、例えばミューズリーバーおよび朝食用製品
非アルコール飲料、飲料素材および粉末飲料
菓子、例えばチョコレート、ハードキャラメル、ソフトキャラメル、チューインガム、キャンディー、フォンダン製品、ゼリー製品、甘草エキス、マシュマロ、フレーク、糖果、圧縮製品、砂糖漬け果実、クロカン、ヌガー製品、アイスキャンデー、マルチパン、アイスクリーム
およびこれから誘導されたダイエット特殊食および経腸栄養
から選択される、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物が、特に動物食餌、動物食餌の予備混合物、高デンプン飼料、濃厚飼料および強力飼料から選択される飼料である、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項１】
ヒトまたは動物の身体の胃腸管のブチラート源としての、炭水化物、炭水化物ポリオールまたは炭水化物／炭水化物ポリオール混合物の酪酸エステルもしくは酪酸エステル混合物の使用。
【請求項２】
ヒトまたは動物の身体の胃腸管の疾患の治療または予防のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ヒトまたは動物の身体の大腸のブチラート源としての、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ヒトまたは動物の身体の後部大腸のブチラート源としての、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも１つの酪酸エステルが３〜４の置換度（ＤＳ）を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
少なくとも１つの酪酸エステルが部分的にエステル化されている、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
部分的にエステル化された酪酸エステルが５０〜８０％のエステル化度を有する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
炭水化物および／または炭水化物ポリオールが、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖およびこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
炭水化物ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭ、水素化デンプン水解物、水素化グルコ−スシロップおよびこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
炭水化物ポリオールが、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭおよびこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
酪酸エステルが、トリブチリルソルビトール、テトラブチリルソルビトール、トリブチリルキシリトールおよびテトラブチリルキシリトールならびにペンタブチリルイソマルトから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物が、経口的または経腸的にヒトまたは動物の身体の胃腸管に投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物が、マイクロカプセルに封入した形で投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
マイクロカプセル封入法が、噴霧乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、流動床アグロメレーション、押出しおよび微粒化から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物がマクロカプセルに封入した形で投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の身体の胃腸管の疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための、場合によってはマイクロカプセルまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の使用。
【請求項１７】
場合によってはマイクロカプセルまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の、ヒトまたは動物の身体への、とりわけ経口的または経腸的投与を含む、胃腸管の疾患の治療または予防のための方法。
【請求項１８】
ヒトまたは動物の身体の疾患の治療または予防のための作用物質として、場合によってはマイクロカプセルまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
場合によってはミクロまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の酪酸エステルまたは酪酸エステル混合物の、食品の製造のための使用。
【請求項２０】
以下のもの：
（ａ）場合によってはマイクロカプセルまたはマクロカプセルに封入した形の、請求項１〜１５に記載の少なくとも１つの酪酸エステル、
（ｂ）ｉ． 炭水化物ポリオール
ｉｉ． 炭水化物
ｉｉｉ．可溶性および／または不溶性のバラスト物質
ｉｖ． 短鎖脂肪酸
ｖ． 酪酸グリセリンエステルおよび
ｖｉ． アシル化デンプン
から選択される少なくとも１つの別の成分
を含む組成物、特に食品。
【請求項２１】
別の成分が
ｉ． マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、イソマルト、１，６−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＳ、１，１−ＧＰＭ、水素化デンプン水解物、水素化グルコースシロップおよびこれらの混合物
ｉｉ． 単糖、二糖、オリゴ糖、多糖およびこれらの混合物
ｉｉｉ．可溶または不溶のバラスト物質、特にプレバイオティクスおよび／またはブチロジェニックバラスト物質、難消化性デンプン、加工デンプン、ポリデキストロース、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、トランスガラクトシル化オリゴ糖、例えば６’ガラクトシルラクトースまたは４’ガラクトシルラクトース、ラクツロース、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、キシロオリゴ糖、ラクトサッカロース、マルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、グルコシルサッカロース、大豆オリゴ糖、キトオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、ペクチン、ペクチンオリゴ糖、縮合オリゴ糖、カラメル製品、ガラクトマンナンオリゴ糖、フコース含有オリゴ糖、フコース誘導体含有オリゴ糖、ピロデキストリン、部分水解グァーガム、糖類の部分加水分解、水素化、酸化、酵素的、化学的改質によって得られるその変型および特にカラスムギ、コムギ、野菜例えばトマトまたはエンドウマメ、果実例えばリンゴおよびブドウ、イナゴマメの実の繊維素またはセルロース
ｉｖ． 酪酸、プロピオン酸、酢酸、乳酸
ｖ． グリセリントリブチラート、グリセリンジブチラート、グリセリンモノブチラートおよび
ｖｉ． ブチリル化デンプン
から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が食品であり、
乳製品およびミルク製品、例えばチーズ、バター、ヨーグルト、ケフィア、クオーク、サワーミルク、バターミルク、クリーム、コンデンスミルク、ドライミルク、ホエー、乳糖、乳タンパク質、混合乳、半脂乳、ホエー混合物または乳脂製品または調理品
プリン、クリーム、ムースおよびその他のデザート、
乳脂製品、混合脂肪製品、食用脂肪、食用油
ベーキング製品、例えばクッキーを含むパンおよびケーキ類、保存ベーキング製品、ビスケット製品およびワッフル
スプレッド、特に脂肪含有スプレッド、マーガリン製品およびショートニング
インスタント製品および醸造品
果実製品または調理品、例えばジャム、マーマレード、ゼリー、果物缶詰、果実パルプ、果実ピューレ、果汁、濃縮果汁、果肉飲料および果実粉末
シリアル、ミューズリーおよびシリアル混合物ならびに調理済みシリアル含有製品、例えばミューズリーバーおよび朝食用製品
非アルコール飲料、飲料素材および粉末飲料
菓子、例えばチョコレート、ハードキャラメル、ソフトキャラメル、チューインガム、キャンディー、フォンダン製品、ゼリー製品、甘草エキス、マシュマロ、フレーク、糖果、圧縮製品、砂糖漬け果実、クロカン、ヌガー製品、アイスキャンデー、マルチパン、アイスクリーム
およびこれから誘導されたダイエット特殊食および経腸栄養
から選択される、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物が、特に動物食餌、動物食餌の予備混合物、高デンプン飼料、濃厚飼料および強力飼料から選択される飼料である、請求項２０または２１に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００９−５０９９９９（Ｐ２００９−５０９９９９Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２６７４（Ｐ２００８−５３２６７４）
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９４３６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３６３６３
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５００１７５７７２）ズートツッカー アクチェンゲゼルシャフト マンハイム／オクセンフルト (47)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９４３６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３６３６３
【国際公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【出願人】（５００１７５７７２）ズートツッカー アクチェンゲゼルシャフト マンハイム／オクセンフルト (47)
【Ｆターム（参考）】
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