本発明は一般的に低密度リポ蛋白受容体関連蛋白（ＲＡＰ）の受容体選択的変異体およびその組成物、そのような変異体を形成する方法および治療目的のためにそのような受容体選択的ＲＡＰ変異体組成物を使用する方法に関する。本発明は高い親和性でＣＲ含有蛋白に結合する環状ＲＡＰペプチド（類縁体または誘導体を包含）、そのような環状ペプチドを含むコンジュゲートおよび組成物、およびそのようなペプチドの、例えばそのようなＣＲ含有蛋白の阻害剤または増強剤としての、またはそのようなＣＲ含有蛋白を発現する組織への診断薬または治療薬のターゲティング送達のための治療上または診断上の使用を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号９７に少なくとも７０％同一である５０個の連続するアミノ酸を含み、そして約１ｘ１０^−８Ｍ以下の結合親和性ＫｄでＣＲ含有蛋白に結合する、約８５アミノ酸長未満である環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２】
約１ｘ１０^−８Ｍ以下のＫｄでＬＲＰ１に結合する請求項１記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３】
成熟ＲＡＰの２５１、２５６、２５７、２６６、２７０、２７９、２８０、２９６または３０５位の何れか１つにおける変異を含む請求項１記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項４】
マトリプターゼに選択的に結合する請求項１記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項５】
ＲＡＰの２５１、２５６、２５７、２６６、２７０または２８０位の何れか１つにおける変異を含む請求項４記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項６】
ＲＡＰの２５１位における変異を含む請求項４記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項７】
ＲＡＰの２５６位における変異を含む請求項４記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項８】
ＲＡＰの２５７位における変異を含む請求項４記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項９】
ＲＡＰの２６６位における変異を含む請求項４記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１０】
ＲＡＰの２７０位における変異を含む請求項４記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１１】
ＲＡＰの２８０位における変異を含む請求項４記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１２】
ＶＬＤＬＲ蛋白に選択的に結合する請求項１記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１３】
ＲＡＰの２５１、２５６、２７０または２９６位の何れか１つにおける変異を含む請求項１２記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１４】
ＲＡＰの２５１位における変異を含む請求項１２記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１５】
ＲＡＰの２５６位における変異を含む請求項１２記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１６】
ＲＡＰの２７０位における変異を含む請求項１２記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１７】
ＲＡＰの２９６位における変異を含む請求項１２記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１８】
ＦＤＣ−８Ｄ６（ＣＤ３２０）蛋白に選択的に結合する請求項１記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項１９】
ＲＡＰの２５１、２５６、２７０、２７９または３０５位の何れか１つにおける変異を含む請求項１８記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２０】
ＲＡＰの２５１位における変異を含む請求項１８記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２１】
ＲＡＰの２５６位における変異を含む請求項１８記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２２】
ＲＡＰの２７０位における変異を含む請求項１８記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２３】
ＲＡＰの２７９位における変異を含む請求項１８記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２４】
ＲＡＰの３０５位における変異を含む請求項１８記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２５】
配列番号９７を含む請求項１記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２６】
ＲＡＰの２７１〜３１９位内に少なくとも１つの追加的変異を含有する請求項１〜２５の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２７】
ＲＡＰの２０５〜２５０位内に少なくとも１つの変異を含有する請求項１〜２６の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２８】
前記変異が塩基性アミノ酸による酸性アミノ酸の置き換えである請求項１〜２７の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項２９】
前記酸性アミノ酸がＤおよびＥよりなる群から選択される請求項２８記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３０】
前記塩基性アミノ酸がＫおよびＲよりなる群から選択される請求項２８記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３１】
前記変異が酸性アミノ酸による塩基性アミノ酸の置き換えである請求項１〜２７の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３２】
前記塩基性アミノ酸がＫおよびＲよりなる群から選択される請求項３１記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３３】
前記酸性アミノ酸がＤおよびＥよりなる群から選択される請求項３１記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３４】
前記変異がＦ、Ｙ、Ｗ、およびＨよりなる群から選択されるアミノ酸によるＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶよりなる群から選択されるアミノ酸の置き換えである請求項１〜２７の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３５】
以下の位置、即ち：１７５、２０５、２１３、２１７、２２６、２３０、２３２、２３９、２４１、２４２、２４６、２４７、２４９、２５０、２５１、２５６、２５７、２６１、２６６、２６７、２６８、２７０、２７３、２７９、２８０、２８７、２９０、２９４、２９６、２９７、２９８、３０５、３０８、３１１、３１２、３１３、３１４、または３１５の３つ以上における変異を含む請求項１〜３４の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３６】
以下の位置、即ち：２０５、２１７、２４９、２５１、２５６、２５７、２６６、２７０、２９４、２９６、２９７、３０５の３つ以上における変異を含む請求項１〜３４の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３７】
以下の変異、即ち：Ｒ２０５Ｓ、Ｓ２１３Ｔ、Ｅ２１７Ｋ、Ｌ２２６Ｍ、Ｈ２４９Ｙ、Ｅ２３０Ｖ、Ｓ２３２Ｐ、Ｅ２３９Ｇ、Ｅ２４６Ｇ、Ｅ２５１Ｌ、Ｅ２５１Ｋ、Ｅ２５１Ｔ、Ｅ２５１Ｇ、Ｅ２５１Ｐ、Ｅ２５１Ｎ、Ｅ２５１Ｒ、Ｋ２５６Ｒ、Ｋ２５６Ｖ、Ｋ２５６Ａ、Ｋ２５６Ｉ、Ｋ２５６Ｐ、Ｋ２５６Ｌ、Ｉ２６６Ｆ、Ｉ２６６Ｔ、Ｋ２５７Ｙ、Ｑ２６１Ｒ、Ａ２６７Ｖ、Ｈ２６８Ｒ、Ｋ２７０Ｐ、Ｋ２７０Ｄ、Ｋ２７０Ｎ、Ｋ２７０Ｇ、Ｋ２７０Ｅ、Ｋ２７０Ｗ、Ｌ２７１Ｍ、Ｈ２７３Ｙ、Ｄ２７９Ｙ、Ｖ２８３Ｍ、Ｒ２８７Ｈ、Ｈ２９０Ｙ、Ｈ２９０Ｌ、Ｅ２９４Ｖ、Ｒ２９６Ｌ、Ｔ２９７Ｉ、Ｋ２９８Ｒ、Ｋ３０５Ｔ、Ｋ３０６Ｍ、Ｓ３１２Ｆ、Ｇ３１３Ｄ、Ｅ２４６Ｃ、Ｌ２４７Ｇ、Ｇ２８０Ａ、Ｌ３１１Ａ、Ｓ３１２Ｃ、Ｑ３０９Ｃ、Ｆ２５０Ｃ、Ｌ３０８Ｇ、Ｌ３１１Ｇ、Ｅ２４１Ｃ、およびＩ３１５Ｃの３つ以上を含む請求項１〜３４の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチド。
【請求項３８】
請求項１〜３７の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチドを投与することにより疾患を治療する方法であって、該環状ＲＡＰペプチドが該疾患の病態生理学に関与するＣＲ含有蛋白に選択的に結合する、方法。
【請求項３９】
診断薬または治療薬にコンジュゲートされた請求項１〜３７の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチドを含む化合物。
【請求項４０】
前記環状ＲＡＰペプチドおよび診断薬または治療薬がリンカーを介して連結している請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
前記リンカーがペプチドリンカーである請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
前記治療薬が神経膠細胞誘導ニューロン成長因子（ＧＤＮＦ）、脳誘導ニューロン成長因子（ＢＤＮＦ）、ニューロン成長因子（ＮＧＦ）、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン１０（ＡＤＡＭ１０）、ＬＲＰ５／６に対するシャペロン蛋白（ＭＥＳＤ）、癌化学療法剤、プロテアーゼ阻害剤、アポトーシス促進分子、自己免疫抗原、リソソーム酵素、ナノ粒子、グリココンジュゲートおよび核酸よりなる群から選択される請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤中に請求項１〜３７または３９〜４２の何れかの化合物を含む医薬組成物。
【請求項４４】
動物の中枢神経系内に診断薬または治療薬を送達する方法であって、請求項４３記載の医薬組成物を該送達を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４５】
前記対象が神経学的な疾患に罹患しているヒト対象である請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記神経学的疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および中枢神経系の癌よりなる群から選択される請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
対象の特定の組織または組織のセットに診断薬または治療薬を送達する方法であって、請求項４３記載の医薬組成物を該送達を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４８】
前記診断薬または治療薬が血液脳関門を通して送達される請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
活性剤にコンジュゲートされた請求項１〜３７の何れか１項に記載の環状ＲＡＰペプチドを含むコンジュゲート。
【請求項５０】
前記環状ＲＡＰペプチドおよび活性剤がリンカーを介して連結されている請求項４９記載のコンジュゲート。
【請求項５１】
前記活性剤が化学療法剤である請求項４９記載のコンジュゲート。
【請求項５２】
前記化学療法剤が放射性同位体である請求項５１記載のコンジュゲート。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５−１】

【図５−２】

【図５−３】

【図６−１】

【図６−２】

【図６−３】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１４Ｃ】

【図１５】

【公表番号】特表２０１０−５２４８４９（Ｐ２０１０−５２４８４９Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０１１２６（Ｐ２０１０−５０１１２６）
【出願日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５７８６３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１６１７１
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（５０８０８００１２）ラプトール　ファーマシューティカル　インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】