生体吸収性材料およびそれを用いたステント
【課題】本発明は、高いラジアルフォースを有するステントを作製して確実に病変部に留置することができるステントを提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、
鎖長延長セグメントと、を有し、かつ前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合している、生体吸収性材料により上記課題を解決する。
【解決手段】本発明は、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、
鎖長延長セグメントと、を有し、かつ前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合している、生体吸収性材料により上記課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内に挿入・留置して使用するステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回あるいは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００３】
この再狭窄を予防する方法としては、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療器具である。これらステントの多くは、金属材料または高分子材料より形成された医療器具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステントの留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、ステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができないのが実情であった。
【０００４】
そして近年では、このステントに免疫抑制剤や抗がん剤等の生理活性物質を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの生理活性物質を放出させ、再狭窄の低減化を図る試みが盛んに提案されている。例えば、特許文献１にはタンタル製のステント本体の表面に治療のための物質と生分解性高分子材料の混合物とをコーティングしたステントが、また、特許文献２にはステンレス製のステント本体の表面に薬剤層を設け、さらにこの薬剤層に、薬剤を溶出するための生分解性高分子層を設けたステントがそれぞれ開示されている。
【０００５】
しかしながら、上記特許文献１または２で提案されたステントは、ステント本体がステンレスやタンタル等の金属材料で形成されているため、半永久的にステント本体が生体内に留置されることになる。したがって、生分解性高分子が生体内で分解されて生理活性物質が放出された後、ステント本体の血管壁に対するメカニカルストレスに起因した慢性的な炎症が起こる可能性があるという問題点がある。これは上記特許文献１および２で提案されたステントに限定されるものではなく、金属材料を使用している全てのステントにおける問題点である。
【０００６】
さらに、非特許文献１は、高分子層が半永久的に生体内に留置されることによって、慢性的に炎症が持続する可能性がある上に、高分子の劣化によって再狭窄が誘発される虞があるばかりか、血栓症を併発する虞があることを報告している。
【０００７】
そこで、これらの問題点を解決するために、例えば特許文献３ではポリ乳酸でステント本体を形成する技術が記載されている。すなわち、特許文献３のようにポリ乳酸でステント本体を形成した場合は、当該ポリ乳酸が分解し、ステント本体が分解・消失することが可能であり、これにより長期間生体内に留置されて血管壁にメカニカルストレスを与えることに起因する慢性的な炎症が起こる可能性を回避できるというものである。したがって、生体への侵襲がない、もしくは極めて侵襲の小さい血管内留置物を提供できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【特許文献３】特許第２８４２９４３号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００２，２６４９−２６５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、上記の特許文献３のように、ポリ乳酸でステントを形成した場合、ポリ乳酸の機械的強度ではラジアルフォースが不十分であり、生体内に留置する際に所望の位置に確実に留置することができないという問題点は未だ解決されていない。そこで、本発明は、高いラジアルフォースを有するステントを作製して確実に病変部に留置することができるステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の状況と問題点を鑑み鋭意検討した結果、本発明に至った。本発明は下記（１）〜（１１）により達成される。
【００１２】
（１）重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、
鎖長延長セグメントと、を有し、かつ前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合している、生体吸収性材料。
【００１３】
（２）前記１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットは、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選択される少なくとも一つから形成される、（１）に記載の生体吸収性材料。
【００１４】
（３）前記鎖長延長セグメントを介して前記オリゴマーユニットが相互に結合している、（１）または（２）に記載の生体吸収性材料。
【００１５】
（４）前記鎖長延長セグメントは、多官能性のイソシアナート、アミン、またはエポキシのいずれか一つを有する、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【００１６】
（５）前記オリゴマーユニットは、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体、および交互共重合体からなる群から選択される少なくとも一種あるいはそれらの組み合わせである、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【００１７】
（６）前記１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットは、さらにヨード基を有する、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【００１８】
（７）（１）〜（６）のいずれか１項に記載した生体吸収性材料により形成されたステント。
【００１９】
（８）前記ステントは、ステント本体および生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を有する、生理活性物質がステント本体内に包埋または分散している、またはステント本体に生理活性物質を化学結合させている、（７）に記載のステント。
【００２０】
（９）前記生理活性物質放出層は、生理活性物質と当該生理活性物質を覆った生分解性高分子層、または生理活性物質と生分解性高分子とが混合された層である、（８）に記載のステント。
【００２１】
（１０）前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、（８）〜（９）のいずれか１項に記載のステント。
【００２２】
（１１）前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリカプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、桂皮酸、および桂皮酸誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのもの、またはそれらの共重合体である、（７）〜（１０）のいずれか１項に記載のステント。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の生体吸収性材料は、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、鎖長延長セグメントとを有し、前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合しているため、芳香族化合物に含まれるベンゼン環同士が接近すると安定して結晶化し易く、柔軟で機械的強度に優れ、かつ化学的な分解反応の結果、体内に吸収される生体分解吸収性を示すことができる。さらに、本発明に係る生体吸収性材料を延伸溶融紡糸することで、より高分子鎖同士が配向しやすく柔軟で機械的強度に優れた材料を提供することができる。
【００２４】
当該生体吸収性材料をステントの材料に使用することにより、高いラジアルフォースを有するステントを作製して確実に病変部に留置することができ、またバルーンへのステントを装着する際のかしめ操作を十分に行うことができるため、術中におけるステントの脱落や、コーティング層の剥離といった事故を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図の一例である。
【図２】図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図３】図３は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図４】図４は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図５】図５は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図６】図６は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図７】図７は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の第一は、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、鎖長延長セグメントとを有し、かつ前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合している生体吸収性材料である。
【００２７】
これにより、芳香族化合物に含まれるベンゼン環同士が接近すると安定して結晶化し易いため、柔軟で機械的強度に優れ、かつ化学的な分解反応の結果、体内に吸収される生体分解吸収性を示す生体吸収性材料を提供することができる。例えば、本発明に係る生体吸収性材料をステントやステント本体に使用した場合、高いラジアルフォースを有するステントを作製して確実に病変部に留置することができ、またバルーンへのステントを装着する際のかしめ操作を十分に行うことができるため、術中におけるステントの脱落や、コーティング層の剥離といった事故を防止することができる。
【００２８】
本発明に係るオリゴマーユニットは、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニットと、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットとを有しており、当該オリゴマーユニットは、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とを化学結合させたものが好ましく、また、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボンキシル基を有する芳香族化合物とを化学結合させたユニットをさらに１回以上１０回以下重合および／または化学結合させた共重合体であってもよい。
【００２９】
なお、上記「化学結合」は、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物における１つ以上の水酸基および／または１つ以上のカルボキシル基と、（ポリ）乳酸の水酸基および／またはカルボンキシル基とが化学反応により結合していることをいう。また、本明細書において「１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニット」とは、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物が、他のモノマー等と重合など化学結合することでオリゴマーや重合体の一部を形成する単位を言い、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物が単量体としての出発物質であり、ポリ乳酸由来のモノマーユニットも同様の意味である。
【００３０】
また、本発明に係るオリゴマーユニットは、重量平均分子量が３１００〜５０１００であることが好ましく、重量平均分子量が１０１００〜４５１００であることがより好ましく、重量平均分子量が１５１００〜４０１００であることが特に好ましい。
【００３１】
本発明に係るオリゴマーユニットの構造は、特に制限されることはなく、本発明に係るオリゴマーユニットは、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体、および交互共重合体からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。上記ランダム共重合体およびブロック共重合とは、２種以上のモノマーを重合し、１本のポリマー鎖中にそれらのモノマー単位を含む共重合体のことである。そのモノマー配列により、配列が不規則なランダム共重合体、交互に配列した交互共重合体に大別される。ランダム共重合体や交互共重合体は２種類のモノマーを同時に重合させることで合成される。それらの性質は、一般に各単独共重合体の中間に位置し、そのどちらとも異なる場合が多い。一方、ブロック共重合体は、ランダム共重合体や交互共重合体と同様、１本のポリマー鎖中に２種類以上のモノマー単位を含んでいるが、１段階の重合では合成が難しく、通常は各モノマーを段階的に重合させて得られる。ブロック共重合体の大きな特徴は、各単独重合体の性質を兼ね備え、同時にそれらの発現が可能なことである。従って、相反する性質を有する単独重合体からブロック共重合体を合成すると、１本のポリマーで両者の性質を併せ持つことができる。上記グラフト共重合体は、１本のポリマー鎖（幹ポリマー）より別のポリマー（枝ポリマー）が分岐している共重合体の総称である。グラフト共重合体の性質や挙動は、枝ポリマーの分子量や分岐数により異なり、さらに幹と枝ポリマーより形成される構造がブロック共重合体以上の自由度があるため、新しい物性や機能が期待できる。
【００３２】
本発明に係るオリゴマーユニットは、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とを反応させたものであり、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニットと、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットとのユニット比（モル比）が、７００：１〜４０：１の範囲であることが好ましく、６５０：１〜１２０：１の範囲であることが好ましく、６００：１〜２００：１の範囲であることが特に好ましい。
【００３３】
当該１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボンキシル基を有する芳香族化合物に対する当該重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸の割合が、４０ユニット未満になると、鎖延長しても成型性の確保できる高分子量体を合成できない可能性がある。また、逆に当該割合が７００超になると、鎖延長したところで対応する直鎖状ポリ乳酸の性質と類似して、機械的強度が向上しない虞がある。
【００３４】
本発明に係る１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットの出発物質である本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基とを有する芳香族化合物は、下記の一般式（Ａ）または（Ｂ）：
【００３５】
【化１】
【００３６】
（上記一般式（Ａ）中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、ＯＨ基または水素原子であり、かつＲ１〜Ｒ５のうち少なくとも一つはＯＨ基であり、残りは水素原子である。）
【００３７】
【化２】
【００３８】
（上記一般式（Ｂ）中、Ｒ６〜Ｒ１０は、それぞれ独立して、ＯＨ基、水素原子、またはメトキシ基であり、かつＲ６〜Ｒ１０のうち少なくとも一つはＯＨ基であり、残りは水素原子またはメトキシ基である。）
で表されるものが好ましく、具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選択される少なくとも一つであることがより好ましい。
【００３９】
本発明に係る重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニットの出発物質である本発明のポリ乳酸の重量平均分子量は、３，０００〜５０，０００が好ましく、１００００〜４５０００がより好ましく、１５０００〜４００００が特に好ましい。重量平均分子量が３，０００未満だと、鎖延長しても成型性の確保できる高分子量体を合成できない可能性がある。また、逆に重量平均分子量が５０，０００超になると、鎖延長したところで対応する直鎖状ポリ乳酸の性質と類似して、機械的強度が向上しない虞がある。尚、重量平均分子量の測定方法は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）が挙げられ、本発明に係る生分解性高分子は、ＧＰＣにより重量平均分子量を測定することが好ましい。また、本発明に係るポリ乳酸（ＰＬＡ）は、市販のものを購入しても合成してもよく、合成する場合は、例えば、Ｌ−乳酸、やＤ−乳酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、ラクチド法や直接重合法などで脱水重縮合することにより得ることができる。
【００４０】
本発明に係る鎖長延長セグメントは、多官能性のイソシアナート、アミン、またはエポキシのいずれか一つを有することが好ましい。
【００４１】
本発明に係る多官能性のイソシアナートの具体例としては、２，４−トリレンジイソシアナート、２，６−トリレンジイソシアナート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート、ジアニシジンジイソシアナート、ジフェニルエーテルジイソシアナート、ピトリレンジイソシアナート、ナフタレンジイソシアナート、ヘキサメチレンジイソシアナート、イソホロンジイソシアナート、リジンジイソシアナートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアナート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアナート、２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアナート、イソプロピリデンビス（４−シクロへキシルイソシアナート）、シクロヘキシルメタンジイソシアナート、メチルシクロヘキサンジイソシアナート、トリフェニルメタントリイソシアネート、メチレンビス（４−フェニルメタン）トリイソシアネート等のトリイソシアナートなどが挙げられ、これらは１種または２種以上混合してもよい。
【００４２】
本発明に用いられるアミンの具体例としては、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、１，４−ブタンジアミン、シクロヘキサンジアミン、メチルシクロヘキサンジアミン、イソホロンジアミン、ノルボルナンジメチルアミン、トリシクロデカンジメチルアミン、ｐ−フェニレンジアミン、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−キシリレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、１，６一ヘキサンジアミン、１，７−ヘプタンジアミン、１，８−オクタンジアミン、１，９−ノナンジアミン、１,１０一デカンジアミン、１,１１一ウンデカンジアミン、１,１２一ドデカンジアミン、１−ブチル−１，２一エタンジアミン、１,１−ジメチル−１，４一ブタンジアミン、１−エチル−１，４−ブタンジアミン、１，２−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、１,３−ジメチル−１，４一ブタンジアミン、１,４−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、２，３−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、２−メチル−１，５−ペンタンジアミン、３−メチル−１，５−ペンタンジアミン、２，５−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，４−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、３，３−ジメチル−１，６一ヘキサンジアミン、２,２−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，２，４−トリメチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，４，４−トリメチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，４−ジエチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，２−ジメチル−１，７−へプタンジアミン、２,３一ジメチル−１，７−へプタンジアミン、２，４−ジメチル−１，７−へプタンジアミン、２，５−ジメチル−１，７−へプタンジアミン、２−メチル−１，８−オクタンジアミン、３−メチル−１，８−オクタンジアミン、４−メチル−１，８−オクタンジアミン、１，３−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、１，４−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、２，４−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、３，４−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、４，５−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、２，２−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、３，３−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、４，４−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、５−メチル−１，９−ノナンジアミン、ジエチレントリアミン、ポリオキシエチレントリアミン、ポリオキシプロピレントリアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラアミンなどを挙げることができ、これらのうち１種または２種以上を使用することができる。
【００４３】
本発明に用いるエポキシの具体例としては、ビスフェノールＡ型エポキシ樹脂、ビスフェノールＦ型エポキシ樹脂、フェノールノポラック型エポキシ樹脂、ビスフェノールＡＤ型エポキシ樹脂、ビフェニル型エポキシ樹脂、ナフタレン型エポキシ樹脂、脂環式エポキシ樹脂、グリシジルエステル型エポキシ樹脂（たとえばジグリシジルブタレート、ジグリシジルテトラヒドロフクレート、ダイマー酸ジグリシジルエステルなど）、グリシジルアミン型エポキシ樹脂（例えば、ジグリシジルアニリン、ジグリシジルトルイジン、テトラグリシジルジアミノジフェニルメタン、トリグリシジル−ｐ−アミノフェニルメタン、トリグリシジル−ｍ−アミノフェニルメタン、テトラグリシジル−ｍ−キシリレンジアミンなど）、複素環式エポキシ樹脂、ジアリールスルホン型エポキシ樹脂、ヒドロキノン型エポキシ樹脂（例えば、ヒドロキノンジグリシジルエーテル、２，５一ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンジグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルエーテルなど）、アルキレングリシジルエーテル系化合物（例えば、ブタンジオールジグリシジルエーテル、グリセリントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールテトラグリシジルエーテルなど）、グリシジル基含有ヒダントイン化合物（例えば、１，３−ジグリシジル−５，５−ジアルキルヒダントイン、１一グリシジル−３−（グリシドキシアルキル）−５，５−ジアルキルヒダントインなど）、グリシジル基含有シロキサン（例えば、１，３一ビス（３一グリシドキシプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン、α，β一ビス（３一グリシドキシプロピル）ポリジメチルシロキサンなど）等が挙げられる。
【００４４】
本発明に用いる鎖長延長セグメントの導入方法は特に制限されることはなく、例えば混練機を用いた固相重合法が好適に用いられる。固相重合とは、一般的に重合された樹脂の重合度をさらに高めると共に、樹脂内に含有されている不純物を除去し、品質を高める工程のことである。
【００４５】
本発明に係る生体吸収性材料の組成における鎖長延長セグメントのユニット比（モル比）は、本発明の生体吸収性材料全体に対して０．１４〜２．５質量％の範囲であることが好ましい。上記範囲が０．１４質量％未満であると、本発明の生体吸収性材料に十分な柔軟性を付与させることが困難であり、上記範囲が２．５質量％超であると本発明の生体吸収性が柔軟になり過ぎて機械的強度が劣る可能性がある。
【００４６】
本発明に係る生体吸収性材料は、前記鎖長延長セグメントを介して前記オリゴマーユニットが相互に結合していることが好ましい。上述したように、例えば、本発明のオリゴマーユニットである、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とを化学結合させたオリゴマーユニット、または重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とを化学結合させたユニットをさらに１回以上重合させた共重合体のオリゴマーユニットが、鎖長延長セグメントに結合する場合、換言すると、いわゆるバインダーとしての役割をもつ鎖長延長セグメントを介して複数の前記オリゴマーユニットが結合することで、当該セグメントによる高分子鎖の鎖長延長の作用を示し高分子鎖に自由度が付与され、例えば芳香族同士が近接しやすくなり、柔軟で機械的強度が高い材料が得られると考えられる。
【００４７】
本発明に係る重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、鎖長延長セグメントとを有し、前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合されているものの好適な実施形態を以下の化学式（１）〜（３）に挙げる。ただし、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
【化３】
【００４９】
「化学式（１）
（１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物：３，５−ジヒドロキシ安息香酸、鎖長延長セグメント：ヘキサメチレンジアミン、ａ：１０〜１０，０００、ｂ：１０〜１０，０００」
【００５０】
【化４】
【００５１】
「化学式（２）
（１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物：４−ヒドロキシ桂皮酸、鎖長延長セグメント：ヘキサメチレンジアミン、ａ：１０〜１０，０００、ｂ：１０〜１０，０００）」
【００５２】
【化５】
【００５３】
「化学式（３）
（１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物：３，４−ジヒドロキシ桂皮酸、鎖長延長セグメント：ヘキサメチレンジアミン、ａ：１０〜１０，０００、ｂ：１０〜１０，０００」
また、本発明の生体吸収性材料の好ましい一態様として上記化学式（１）で示した、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物として、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、鎖長延長セグメントとしてヘキサメチレンジアミンを使用した場合の反応スキームを以下の反応式で例示するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない
【００５４】
【化６−１】
【００５５】
【化６−２】
【００５６】
上記反応式では、３，５−ジヒドロキシ安息香酸の水酸基をキャップした後、塩化チオニルによりクロライド化させて（反応１）、ポリ乳酸の水酸基と結合させオリゴマーユニットを得た後（反応２）、当該オリゴマーユニットをさらに縮重合して共重合体のオリゴマーユニットを得ている（反応３）。次いで、当該共重合体のオリゴマーユニットに鎖長延長セグメントであるヘキサメチレンジアミンを加え最終生成物である本発明の生体吸収性材料を得ている（反応４）。当然、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物またはポリ乳酸のカルボキシル基をクロライド化以外のハロゲン化してもよく、さらに縮合などの他の合成法により１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とポリ乳酸とを結合させてもよい。
【００５７】
本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットおよび／または本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物は、さらにヨード基を有していることが好ましい。当該モノマーユニットまたは当該モノマーユニットの出発物質における芳香族化合物がヨード基を有することにより、本発明の生体吸収性材料にＸ線視認性が付与される。ヨード基を有する本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物は、特に限定されることはないが、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、３，４一ジヒドロキシ桂皮酸のいずれかの少なくとも一つの水酸基をヨード基に置換したものが好ましく、４−ヒドロキシ桂皮酸の水酸基をヨード基に置換した４−ヒドロキシ−３,５−ジヨード桂皮酸が最も好ましい。
【００５８】
１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットの水酸基をヨード基に置換する方法、または１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物をヨード基に置換する方法は特に制限されることはなく、例えば４−ヒドロキシ桂皮酸の水酸基をヨード基に置換して４−ヒドロキシ−３,５−ジヨード桂皮酸にする場合、４一ヒドロキシベンズアルデヒドと塩化ヨウ素とを反応させ、次いでピリジン／アニリン混合溶媒中でさらにマロン酸を反応させ、得られた粗結晶をエタノール／水混合溶媒から再結晶化させる方法が好適に用いられる。
【００５９】
また、本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物をヨード基で置換した後、ポリ乳酸と反応させても、ポリ乳酸と反応させた後ヨード基で置換してもよい。
【００６０】
本発明の第二は、本発明の生体吸収性材料により形成されたステントである。以下、当該ステントの説明をする。
【００６１】
「ステント」
以下、最初に本発明のステントを添付図面に示す実施形態の一例として詳細に説明するが、当然のことながら本発明のステントの形状はこれらに限定されるものではない。
【００６２】
図１は、本発明のステントの一態様を示す正面図であり、図２、図４、図６および図７は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した部分拡大横断面図であり、図３、および図５は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。次に、ステント１を構成する他の各構成要素について、以下により詳細に説明する。
【００６３】
ステント１（本体）２は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。
【００６４】
図１に示す態様において、ステント本体は、本発明の生体吸収性材料より形成されており、内部に切欠部を有する略菱形の要素Ｄを基本単位とする。複数の略菱形の要素Ｄが、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニットＥをなしている。環状ユニットＥは、隣接する環状ユニットと線状の連結部材Ｆを介して接続されている。これにより複数の環状ユニットＥが一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント（本体）は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。そして円筒体の側面は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００６５】
但し、本発明におけるステントの構造は、図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む概念であり、コイル形状もまた本発明の概念に含まれる。ステント（本体）を構成する弾性線材の断面形状についても、矩形、円形、楕円形、其の他の多角形等、他の形状であってもよい。
【００６６】
図２における本発明のステント１は、ステント本体２の表面に生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を有する構造である。さらに、図２では、当該生理活性物質放出層は、ステント本体２の表面に設けた生理活性物質層３と、当該生理活性物質層３を完全に覆った生分解性高分子層４とを有する構造である。
【００６７】
図４における本発明のステント１は、図２と同様ステント本体２の表面に生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を有する構造であるが、当該生理活性物質放出層は、生理活性物質６と生分解性高分子５とが混合された層である。
【００６８】
図６における本発明のステント１は、生理活性物質６がステント本体２内に包埋または分散している構造である。図示はしていないが、さらにステント本体２の表面に図２および４のような生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層設けてもよい。
【００６９】
図７における本発明のステント１は、ステント本体２に生理活性物質６を化学結合させている。図７に示すように、ステント１を拡大すると、ステント本体２を構成している材料である生体吸収性材料７に生理活性物質６が直接化学結合されており、すなわち、当該生体吸収性材料７の側鎖に生理活性物質を導入する、いわばプロドラックの構造である。また、当然のことながら、図示はしていないが、さらにステント本体２の表面に図２および４のような生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を設けてもよい。
【００７０】
図３における本発明のステント１は、図２と同様の構造のステント１をＢ−Ｂ線で切断したものであり、ステント本体２を構成する本発明の生体吸収性材料より形成された線状部材Ｃの表面上に、該線状部材Ｃの全面を覆うよう生理活性物質放出層（生理活性物質層３および生分解性高分子層４）が形成されており、当該生理活性物質放出層は、ステント本体２の表面を全て覆っても、一部を覆ってもよく、図３ではステント本体２を構成する線状部材Ｃの表面の全面を覆う模式図のみ記載している。
【００７１】
図５における本発明のステント１は、図４と同様の構造のステント１をＢ−Ｂ線で切断したものであり、ステント本体２を構成する線状部材Ｃの表面上に、該線状部材Ｃの全面を覆うよう生理活性物質放出層（生理活性物質６と生分解性高分子５とが混合された層）が形成されており、当該生理活性物質放出層は、ステント本体２の表面を全て覆っても、一部を覆ってもよく、図５ではステント本体２を構成する本発明の生体吸収性材料より形成された線状部材Ｃの表面の全面を覆う模式図のみ記載している。
【００７２】
さらには、前記生理活性物質放出層は、少なくとも生体組織と直接接触する線状部材Ｃ部位に形成されることが好ましい。これにより、前記層から放出される生理活性物質は、例えば血液などの体液中を流れることなく直接生体組織から吸収させることができるので、生理活性物質を局所的に投与することが可能であり、より有効な薬理活性を達成することができる。
【００７３】
また、ステント１は、生体内の病変部に留置された後、生分解性高分子層により、生理活性物質の放出が行われ、血管再狭窄を抑制した後、生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
【００７４】
以下、本発明に係るステントの各構成要件について説明する。
【００７５】
「生分解性高分子」
本発明における生分解性高分子は、本発明のステントを病変部に留置した際、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、生体安定性が高いものが好ましく、例えば、本発明に係る生体吸収性材料、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸との共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、桂皮酸、および桂皮酸誘導体からなる群から選択される少なくとも１つ重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。これらの中でも、本発明に係る生体吸収性材料、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、あるいは乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）がさらに好ましい。生体内で分解すること考慮すると医学的に安全なものがよいからである。尚、本明細書における「混合物」とは、ポリマーアロイなどの複合物なども含む広い概念である。
【００７６】
本発明に係るポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、あるいは乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、市販のものを購入しても合成してもよく、合成する場合は、例えば、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びグリコール酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、脱水重縮合することにより得ることができる。好ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、グリコール酸の環状二量体であるグリコリドから必要とする構造のものを選んで開環重合することにより得ることができる。ラクチドにはＬ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。
【００７７】
また、本発明に係る生分解性高分子の重量平均分子量は、１０，０００〜１，０００，０００が好ましく、２０，０００〜５００，０００がより好ましく、５０，０００〜２００，０００が特に好ましい。尚、重量平均分子量の測定方法は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）が挙げられ、本発明に係る生分解性高分子は、ＧＰＣにより重量平均分子量を測定することが好ましい。
【００７８】
「生理活性物質」
本発明に係る生理活性物質は、本発明のステント（例えば、ステント１）を管腔の病変部に留置した際に再狭窄や閉塞を抑制する効果があるものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質等からなる群から選択される少なくとも１つであることが好ましい。
【００７９】
前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【００８０】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００８１】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００８２】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【００８３】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００８４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【００８５】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００８６】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００８７】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。前記抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましく、当該カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。
【００８８】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。
【００８９】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００９０】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００９１】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。
【００９２】
本発明に係る生理活性物質層３を形成する生理活性物質は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生理活性物質層３を形成する生理活性物質を、一種類の生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００９３】
また、本発明に係る生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層における、生理活性物質と生分解性高分子との組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１であることが好ましく、３０：７０〜７０：３０であることがより好ましい。生理活性物質放出層の物性と生理活性物質の徐放性とを考慮しつつ、適切な量の生理活性物質を搭載するためである。
【００９４】
「ステント本体」
本発明に係るステント本体の材料としては、上記の本発明の生体吸収性材料を用い、必要により上記生理活性物質、その他バインダーなどの添加物をステント本体内に包埋または分散させることができる。
【００９５】
本発明に係るステント本体内に生理活性物質が包埋または分散されている場合、本発明の生体吸収性材料に対して生理活性物質は、１〜５０質量％含有されていることが好ましく、５〜２０質量％含有されていることはより好ましい。
【００９６】
上記バインダーなどの添加物は、生体適合性を有する材料であれば特に制限されることはない。本発明の生体吸収性材料に対して、上記バインダーなどの添加物は、０〜１０質量％程度含まれることが好ましい。
【００９７】
本発明に係るステント本体は、本発明の生体吸収性材料を主成分として、必要により上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宜選択した材料により好適に形成することができる。本発明の生体吸収性材料により形成されたステント本体は、高いラジアルフォースを有するため所望の位置に確実に留置することができ、かつステントとしての機能を果した後、すなわち、急性期の血管閉塞および再狭窄率を抑制した後にステント自身が生体に分解・吸収され消失してしまうので、晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低いという点で優れた効果を発揮する。
【００９８】
本発明に係るステント本体２の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、本発明の生体吸収性材料により形成された繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、それら本発明の生体吸収性材料からなる管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。また、本発明に係るステント本体２は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。また、ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適量選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。また、本発明のステント本体２の肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、血流を阻善しない程度であれば特に限定されないが、例えば１〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。
【００９９】
本発明に係るステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステント本体の構造に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。例えば、レーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術、およびレーザーカット技術を利用した製造方法を選択することができる。
【０１００】
本発明に係るステント本体２の表面には、生理活性物質層３とそれを完全に担った生分解性高分子層４が設けられていることが好ましい。また、この場合、当該生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるぺきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、より好ましく１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。また、当該生分解性高分子層４の厚さは、生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【０１０１】
本発明に係るステント本体２の表面に生理活性物質層３を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生理活性物質を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【０１０２】
また、上記生理活性物質を容易に溶解できる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【０１０３】
本発明に係る生理活性物質層３の表面には、少なくとも１種類以上の生分解性高分子により形成された生分解性高分子層４が設けられていることが好ましい。
【０１０４】
本発明に係るステント本体２の表面に生分解性高分子層４を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性高分子を融解させた後、上記方法により予め生理活性物質層が形成されたステント本体２の表面に被覆する方法、また生分解性高分子を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【０１０５】
また、生分解性高分子を容易に溶解させる溶媒が、上記方法により予め生理活性物質層が形成されたステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性高分子のみを溶媒に溶解させた溶液に、上記方法により予め生理活性物質層が形成されたステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【０１０６】
本発明に係るステント本体２の表面に、生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散または包埋された層が設けられていることが好ましい。
【０１０７】
本発明に係るステントにおいて、ステント本体２の表面に生分解性高分子層に生理活性物質が分散または包埋された層、すなわち生理活性物質と生分解性高分子とが混合された層において、当該生分解性高分子と、当該生理活性物質との混合比（質量部）は、９９：１〜１：９９であることが好ましく、９０：１０〜１０：９０であることがより好ましく、７０：３０〜３０：７０であることが特に好ましい。
【０１０８】
本発明に係る生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散（混合）された層の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１０μｍ、よりに好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【０１０９】
本発明に係るステント本体２の表面に生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散または包埋された層を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性高分子と生理活性物質を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生分解性高分子および生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【０１１０】
また、生分解性高分子と生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性高分子と生理活性物質を溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸潰して乾燥する方法、あるいは前溶液をスプレーによりステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【０１１１】
本発明の生理活性物質放出層は、生理活性物質と生分解性高分子とを含む組成物からなり、生理活性物質層３および生理活性物質層３を完全に担った生分解性高分子層４、または生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散された層であり、当該生理活性物質放出層は、ステント本体を構成する線状部材の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、ステント本体を構成する線状部材Ｃの表面の少なくとも一部を覆っていればよい。
【０１１２】
また、本発明に係る生理活性物質放出層は、ステント本体の全体の表面積の１〜１００％を覆うことが好ましく、ステント本体の全体の表面積の５０〜１００％を覆うことがより好ましい。
【０１１３】
本発明に係るステント本体２に生埋活性物質６が包埋又は分散していてもよい。その方法は特に限定されないが、簡易的に作製できる方法が好ましく、例えば溶融成型時にいっしょに練り込むといった方法や、材料ペースト状にして生理活性物質を混合させる方法などがある。それにより、生分解と共に生物学的生理特性物質を放出することが可能となり、ステント本体の生分解に伴う炎症反応を生物学的生理括性物質で抑えることが可能となる。
【０１１４】
最終的には、生理活性物質は、生理活性物質３が生分解性高分子層４へ溶解拡散していくか、生分解性高分子層５の生体内での分解により、全ての生理活性物質６が生体内に放出され、さらにはステント本体２の生体内での分解により、全ての留意物が消えてなくなる。
【０１１５】
以下、本発明に係るステントの製造方法の一形態を記載するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【０１１６】
「生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散された層の調製」
前述したような比で前記生理活性物質と前記生分解性高分子とを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度（前記溶媒における、前記生理活性物質と前記生分解性高分子との合計濃度）が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させて本発明に係る生理活性物質、および生分解性高分子を含む組成物を調製する。
【０１１７】
（ステント本体の製造方法）
本発明に係るステント本体の製造方法は特に制限されるものではなく、公知の方法を用いて作製することができる。
【０１１８】
始めに、本発明の生体吸収性材料および、必要により上記生理活性物質、その他バインダーなどの添加物を射出成形機、押出成形機、プレス成形機、真空成形機、ブロー成形機などを用いて、所定の肉厚、外形のパイプに成形する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。
【０１１９】
（ステント本体の表面に生理活性物質放出層を設ける方法）
ステント本体を構成する線状部材（例えば、本発明に係る生体吸収性材料を延伸溶融紡糸したもの）の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェットまたはスプレー等を使用して前記溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させてもよい。
【０１２０】
このような方法で製造した本発明のステント１の拡張手段は、通常のステントと同様であり特に限定されない。例えば、自己拡張型、すなわち細く小さく折り畳んだステントを保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよい。但し、本発明のステント１は、好ましくはバルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張してその外力によってステントを半径方向に拡張するタイプのものである。
【実施例】
【０１２１】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２２】
（実施例１）
３，５−ジヒドロキシ安息香酸（３，５−ＨＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と無水酢酸（関東化学製試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。
【０１２３】
その後、重量平均分子量１０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に３，５−ジヒドロキシ安息香酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が８７，４００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット＝１３９：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ剥）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が１８６，７００のＰ（３，５−ＨＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝１３９：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１２４】
その引張強度は１５３．８ＭＰａで、破断ひずみは７６％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１３６ｋｇｆであった。
【０１２５】
（実施例２）
４−ヒドロキシ桂皮酸（４−ＨＣＡ、ＴＣＩ製）と無水酢酸（関東化学製 試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。その後、重量平均分子量１０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に４−ヒドロキシ桂皮酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が９３，１００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット＝１３９：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメテレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ剥）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が１８６，７００のＰ（４−ＨＣＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝１３９：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１２６】
その引張強度は１４６．４ＭＰａで、破断ひずみは７２％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１１６ｋｇｆであった。
【０１２７】
（実施例３）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（３，４−ＤＨＣＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と無水酢酸（関東化学製 試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。その後、重量平均分子量３０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に３，４−ジヒドロキシ安息香酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が１１４，８００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット＝１３９：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が２３４，３００のＰ（３，５−ＨＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝１３９：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１２８】
その引張強度は１５２．２ＭＰａで、破断ひずみは６８％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１２３ｋｇｆであった。
【０１２９】
（実施例４）
３，５−ジヒドロキシ安息香酸（３，５−ＨＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と無水酢酸（関東化学製試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。
【０１３０】
その後、重量平均分子量３０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に３，５−ジヒドロキシ安息香酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が１２３，６００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット＝４１７：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ剥）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が２２１，１００のＰ（３，５−ＨＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝４１７：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１３１】
その引張強度は１７６．８ＭＰａで、破断ひずみは６７％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１５２６ｋｇｆであった。
【０１３２】
（実施例５）
４−ヒドロキシ桂皮酸（４−ＨＣＡ、ＴＣＩ製）と無水酢酸（関東化学製 試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。その後、重量平均分子量３０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に４−ヒドロキシ桂皮酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が１１１，１００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸：芳香族化合物＝４１７：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ剥）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が１９９，８００のＰ（４−ＨＣＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝４１７：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１３３】
その引張強度は１８０．１ＭＰａで、破断ひずみは６８％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１４３ｋｇｆであった。
【０１３４】
（実施例６）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（３，４−ＤＨＣＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と無水酢酸（関東化学製 試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。その後、重量平均分子量１０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に３，４−ジヒドロキシ安息香酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が１１１，２００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸：芳香族化合物＝４１７：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が２３９，０００のＰ（３，４−ＤＨＣＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝４１７：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１３５】
その引張強度は１９３．５ＭＰａで、破断ひずみは６５％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１４５ｋｇｆであった。
【０１３６】
（比較例１〉
ポリ乳酸（ＡＰＩ製 １００ＤＯ６５）を紡糸機に供しメルターにて２３０℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して得た厚み１５０μｍの糸をステント形状に編んで加工した。外径２．１ｍｍ、長き１．Ｏｍｍ、厚み１５０μｍのステントを３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張し、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース〉を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、９２ｋｇｆであった。厚み１５０μｍの糸の引張強度は９２．２ＭＰａで、破断ひずみは８８％であった。
【０１３７】
（比較例２）
ポリカプロラクトン（ＡＰＩ製 １００C１１５）を紡糸機に供しメルターにて１００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して得た厚み１５０μｍの糸をステント形状に編んで加工した。外径２．１ｍｍ、長き１．Ｏｍｍ、厚み１５０μｍのステントを３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張し、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース〉を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、４３ｋｇｆであった。厚み１５０μｍの糸の引張強度は２９．６ＭＰａで、破断ひずみは３４９％であった。
【０１３８】
（比較例３）
ポリ乳酸−ポリカブロラクトン＝８０−２０共重合体（ＡＰＩ製 ８０ＤＣ０８０）を紡糸機に供しメルターにて２３０℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して得た厚み１５０μｍの糸をステント形状に編んで加工した。外径２．１ｍｍ、長き１．Ｏｍｍ、厚み１５０μｍのステントを３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張し、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース〉を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、３８ｋｇｆであった。厚み１５０μｍの糸の引張強度は３６．７ＭＰａで、破断ひずみは１２３％であった。
【０１３９】
（比較例４）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）５．４ｇと４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）４．９ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三ロフラスコに入れて１０分間窒素バブリングさせ、窒素気流下で２００℃のオイルバスに２０時間撹拝させ縮重合した。得られた析出物をジメチルホルムアミドに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。吸引ろ過後、窒素で二昼夜真空乾燥させ、ポリ（ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ〉共重合体を得た。
【０１４０】
このポリ〈ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ〉共重合体を紡糸機に供しメルターにて２３０℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸を試みたが、硬くて脆すぎたため糸を得ることができなかった。
【符号の説明】
【０１４１】
１ ステント
２ ステント本体
３ 生理活性物質層
４ 生分解性高分子層
５ 生分解性高分子
６ 生理活性物質
７ 本発明の生体吸収性材料
Ｃ 線状部材
Ｄ 略菱形の要素
Ｅ 環状ユニット
Ｆ 連結部材
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内に挿入・留置して使用するステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回あるいは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００３】
この再狭窄を予防する方法としては、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療器具である。これらステントの多くは、金属材料または高分子材料より形成された医療器具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステントの留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、ステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができないのが実情であった。
【０００４】
そして近年では、このステントに免疫抑制剤や抗がん剤等の生理活性物質を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの生理活性物質を放出させ、再狭窄の低減化を図る試みが盛んに提案されている。例えば、特許文献１にはタンタル製のステント本体の表面に治療のための物質と生分解性高分子材料の混合物とをコーティングしたステントが、また、特許文献２にはステンレス製のステント本体の表面に薬剤層を設け、さらにこの薬剤層に、薬剤を溶出するための生分解性高分子層を設けたステントがそれぞれ開示されている。
【０００５】
しかしながら、上記特許文献１または２で提案されたステントは、ステント本体がステンレスやタンタル等の金属材料で形成されているため、半永久的にステント本体が生体内に留置されることになる。したがって、生分解性高分子が生体内で分解されて生理活性物質が放出された後、ステント本体の血管壁に対するメカニカルストレスに起因した慢性的な炎症が起こる可能性があるという問題点がある。これは上記特許文献１および２で提案されたステントに限定されるものではなく、金属材料を使用している全てのステントにおける問題点である。
【０００６】
さらに、非特許文献１は、高分子層が半永久的に生体内に留置されることによって、慢性的に炎症が持続する可能性がある上に、高分子の劣化によって再狭窄が誘発される虞があるばかりか、血栓症を併発する虞があることを報告している。
【０００７】
そこで、これらの問題点を解決するために、例えば特許文献３ではポリ乳酸でステント本体を形成する技術が記載されている。すなわち、特許文献３のようにポリ乳酸でステント本体を形成した場合は、当該ポリ乳酸が分解し、ステント本体が分解・消失することが可能であり、これにより長期間生体内に留置されて血管壁にメカニカルストレスを与えることに起因する慢性的な炎症が起こる可能性を回避できるというものである。したがって、生体への侵襲がない、もしくは極めて侵襲の小さい血管内留置物を提供できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【特許文献３】特許第２８４２９４３号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００２，２６４９−２６５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、上記の特許文献３のように、ポリ乳酸でステントを形成した場合、ポリ乳酸の機械的強度ではラジアルフォースが不十分であり、生体内に留置する際に所望の位置に確実に留置することができないという問題点は未だ解決されていない。そこで、本発明は、高いラジアルフォースを有するステントを作製して確実に病変部に留置することができるステントを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の状況と問題点を鑑み鋭意検討した結果、本発明に至った。本発明は下記（１）〜（１１）により達成される。
【００１２】
（１）重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、
鎖長延長セグメントと、を有し、かつ前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合している、生体吸収性材料。
【００１３】
（２）前記１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットは、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選択される少なくとも一つから形成される、（１）に記載の生体吸収性材料。
【００１４】
（３）前記鎖長延長セグメントを介して前記オリゴマーユニットが相互に結合している、（１）または（２）に記載の生体吸収性材料。
【００１５】
（４）前記鎖長延長セグメントは、多官能性のイソシアナート、アミン、またはエポキシのいずれか一つを有する、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【００１６】
（５）前記オリゴマーユニットは、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体、および交互共重合体からなる群から選択される少なくとも一種あるいはそれらの組み合わせである、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【００１７】
（６）前記１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットは、さらにヨード基を有する、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【００１８】
（７）（１）〜（６）のいずれか１項に記載した生体吸収性材料により形成されたステント。
【００１９】
（８）前記ステントは、ステント本体および生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を有する、生理活性物質がステント本体内に包埋または分散している、またはステント本体に生理活性物質を化学結合させている、（７）に記載のステント。
【００２０】
（９）前記生理活性物質放出層は、生理活性物質と当該生理活性物質を覆った生分解性高分子層、または生理活性物質と生分解性高分子とが混合された層である、（８）に記載のステント。
【００２１】
（１０）前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、（８）〜（９）のいずれか１項に記載のステント。
【００２２】
（１１）前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリカプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、桂皮酸、および桂皮酸誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのもの、またはそれらの共重合体である、（７）〜（１０）のいずれか１項に記載のステント。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の生体吸収性材料は、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、鎖長延長セグメントとを有し、前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合しているため、芳香族化合物に含まれるベンゼン環同士が接近すると安定して結晶化し易く、柔軟で機械的強度に優れ、かつ化学的な分解反応の結果、体内に吸収される生体分解吸収性を示すことができる。さらに、本発明に係る生体吸収性材料を延伸溶融紡糸することで、より高分子鎖同士が配向しやすく柔軟で機械的強度に優れた材料を提供することができる。
【００２４】
当該生体吸収性材料をステントの材料に使用することにより、高いラジアルフォースを有するステントを作製して確実に病変部に留置することができ、またバルーンへのステントを装着する際のかしめ操作を十分に行うことができるため、術中におけるステントの脱落や、コーティング層の剥離といった事故を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図の一例である。
【図２】図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図３】図３は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図４】図４は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図５】図５は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図６】図６は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【図７】図７は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図の一例である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の第一は、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、鎖長延長セグメントとを有し、かつ前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合している生体吸収性材料である。
【００２７】
これにより、芳香族化合物に含まれるベンゼン環同士が接近すると安定して結晶化し易いため、柔軟で機械的強度に優れ、かつ化学的な分解反応の結果、体内に吸収される生体分解吸収性を示す生体吸収性材料を提供することができる。例えば、本発明に係る生体吸収性材料をステントやステント本体に使用した場合、高いラジアルフォースを有するステントを作製して確実に病変部に留置することができ、またバルーンへのステントを装着する際のかしめ操作を十分に行うことができるため、術中におけるステントの脱落や、コーティング層の剥離といった事故を防止することができる。
【００２８】
本発明に係るオリゴマーユニットは、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニットと、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットとを有しており、当該オリゴマーユニットは、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とを化学結合させたものが好ましく、また、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボンキシル基を有する芳香族化合物とを化学結合させたユニットをさらに１回以上１０回以下重合および／または化学結合させた共重合体であってもよい。
【００２９】
なお、上記「化学結合」は、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物における１つ以上の水酸基および／または１つ以上のカルボキシル基と、（ポリ）乳酸の水酸基および／またはカルボンキシル基とが化学反応により結合していることをいう。また、本明細書において「１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニット」とは、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物が、他のモノマー等と重合など化学結合することでオリゴマーや重合体の一部を形成する単位を言い、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物が単量体としての出発物質であり、ポリ乳酸由来のモノマーユニットも同様の意味である。
【００３０】
また、本発明に係るオリゴマーユニットは、重量平均分子量が３１００〜５０１００であることが好ましく、重量平均分子量が１０１００〜４５１００であることがより好ましく、重量平均分子量が１５１００〜４０１００であることが特に好ましい。
【００３１】
本発明に係るオリゴマーユニットの構造は、特に制限されることはなく、本発明に係るオリゴマーユニットは、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体、および交互共重合体からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。上記ランダム共重合体およびブロック共重合とは、２種以上のモノマーを重合し、１本のポリマー鎖中にそれらのモノマー単位を含む共重合体のことである。そのモノマー配列により、配列が不規則なランダム共重合体、交互に配列した交互共重合体に大別される。ランダム共重合体や交互共重合体は２種類のモノマーを同時に重合させることで合成される。それらの性質は、一般に各単独共重合体の中間に位置し、そのどちらとも異なる場合が多い。一方、ブロック共重合体は、ランダム共重合体や交互共重合体と同様、１本のポリマー鎖中に２種類以上のモノマー単位を含んでいるが、１段階の重合では合成が難しく、通常は各モノマーを段階的に重合させて得られる。ブロック共重合体の大きな特徴は、各単独重合体の性質を兼ね備え、同時にそれらの発現が可能なことである。従って、相反する性質を有する単独重合体からブロック共重合体を合成すると、１本のポリマーで両者の性質を併せ持つことができる。上記グラフト共重合体は、１本のポリマー鎖（幹ポリマー）より別のポリマー（枝ポリマー）が分岐している共重合体の総称である。グラフト共重合体の性質や挙動は、枝ポリマーの分子量や分岐数により異なり、さらに幹と枝ポリマーより形成される構造がブロック共重合体以上の自由度があるため、新しい物性や機能が期待できる。
【００３２】
本発明に係るオリゴマーユニットは、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とを反応させたものであり、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニットと、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットとのユニット比（モル比）が、７００：１〜４０：１の範囲であることが好ましく、６５０：１〜１２０：１の範囲であることが好ましく、６００：１〜２００：１の範囲であることが特に好ましい。
【００３３】
当該１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボンキシル基を有する芳香族化合物に対する当該重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸の割合が、４０ユニット未満になると、鎖延長しても成型性の確保できる高分子量体を合成できない可能性がある。また、逆に当該割合が７００超になると、鎖延長したところで対応する直鎖状ポリ乳酸の性質と類似して、機械的強度が向上しない虞がある。
【００３４】
本発明に係る１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットの出発物質である本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基とを有する芳香族化合物は、下記の一般式（Ａ）または（Ｂ）：
【００３５】
【化１】
【００３６】
（上記一般式（Ａ）中、Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ独立して、ＯＨ基または水素原子であり、かつＲ１〜Ｒ５のうち少なくとも一つはＯＨ基であり、残りは水素原子である。）
【００３７】
【化２】
【００３８】
（上記一般式（Ｂ）中、Ｒ６〜Ｒ１０は、それぞれ独立して、ＯＨ基、水素原子、またはメトキシ基であり、かつＲ６〜Ｒ１０のうち少なくとも一つはＯＨ基であり、残りは水素原子またはメトキシ基である。）
で表されるものが好ましく、具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選択される少なくとも一つであることがより好ましい。
【００３９】
本発明に係る重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニットの出発物質である本発明のポリ乳酸の重量平均分子量は、３，０００〜５０，０００が好ましく、１００００〜４５０００がより好ましく、１５０００〜４００００が特に好ましい。重量平均分子量が３，０００未満だと、鎖延長しても成型性の確保できる高分子量体を合成できない可能性がある。また、逆に重量平均分子量が５０，０００超になると、鎖延長したところで対応する直鎖状ポリ乳酸の性質と類似して、機械的強度が向上しない虞がある。尚、重量平均分子量の測定方法は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）が挙げられ、本発明に係る生分解性高分子は、ＧＰＣにより重量平均分子量を測定することが好ましい。また、本発明に係るポリ乳酸（ＰＬＡ）は、市販のものを購入しても合成してもよく、合成する場合は、例えば、Ｌ−乳酸、やＤ−乳酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、ラクチド法や直接重合法などで脱水重縮合することにより得ることができる。
【００４０】
本発明に係る鎖長延長セグメントは、多官能性のイソシアナート、アミン、またはエポキシのいずれか一つを有することが好ましい。
【００４１】
本発明に係る多官能性のイソシアナートの具体例としては、２，４−トリレンジイソシアナート、２，６−トリレンジイソシアナート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート、ジアニシジンジイソシアナート、ジフェニルエーテルジイソシアナート、ピトリレンジイソシアナート、ナフタレンジイソシアナート、ヘキサメチレンジイソシアナート、イソホロンジイソシアナート、リジンジイソシアナートメチルエステル、メタキシリレンジイソシアナート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアナート、２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアナート、イソプロピリデンビス（４−シクロへキシルイソシアナート）、シクロヘキシルメタンジイソシアナート、メチルシクロヘキサンジイソシアナート、トリフェニルメタントリイソシアネート、メチレンビス（４−フェニルメタン）トリイソシアネート等のトリイソシアナートなどが挙げられ、これらは１種または２種以上混合してもよい。
【００４２】
本発明に用いられるアミンの具体例としては、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、１，４−ブタンジアミン、シクロヘキサンジアミン、メチルシクロヘキサンジアミン、イソホロンジアミン、ノルボルナンジメチルアミン、トリシクロデカンジメチルアミン、ｐ−フェニレンジアミン、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−キシリレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、１，６一ヘキサンジアミン、１，７−ヘプタンジアミン、１，８−オクタンジアミン、１，９−ノナンジアミン、１,１０一デカンジアミン、１,１１一ウンデカンジアミン、１,１２一ドデカンジアミン、１−ブチル−１，２一エタンジアミン、１,１−ジメチル−１，４一ブタンジアミン、１−エチル−１，４−ブタンジアミン、１，２−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、１,３−ジメチル−１，４一ブタンジアミン、１,４−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、２，３−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、２−メチル−１，５−ペンタンジアミン、３−メチル−１，５−ペンタンジアミン、２，５−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，４−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、３，３−ジメチル−１，６一ヘキサンジアミン、２,２−ジメチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，２，４−トリメチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，４，４−トリメチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，４−ジエチル−１，６−ヘキサンジアミン、２，２−ジメチル−１，７−へプタンジアミン、２,３一ジメチル−１，７−へプタンジアミン、２，４−ジメチル−１，７−へプタンジアミン、２，５−ジメチル−１，７−へプタンジアミン、２−メチル−１，８−オクタンジアミン、３−メチル−１，８−オクタンジアミン、４−メチル−１，８−オクタンジアミン、１，３−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、１，４−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、２，４−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、３，４−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、４，５−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、２，２−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、３，３−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、４，４−ジメチル−１，８−オクタンジアミン、５−メチル−１，９−ノナンジアミン、ジエチレントリアミン、ポリオキシエチレントリアミン、ポリオキシプロピレントリアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラアミンなどを挙げることができ、これらのうち１種または２種以上を使用することができる。
【００４３】
本発明に用いるエポキシの具体例としては、ビスフェノールＡ型エポキシ樹脂、ビスフェノールＦ型エポキシ樹脂、フェノールノポラック型エポキシ樹脂、ビスフェノールＡＤ型エポキシ樹脂、ビフェニル型エポキシ樹脂、ナフタレン型エポキシ樹脂、脂環式エポキシ樹脂、グリシジルエステル型エポキシ樹脂（たとえばジグリシジルブタレート、ジグリシジルテトラヒドロフクレート、ダイマー酸ジグリシジルエステルなど）、グリシジルアミン型エポキシ樹脂（例えば、ジグリシジルアニリン、ジグリシジルトルイジン、テトラグリシジルジアミノジフェニルメタン、トリグリシジル−ｐ−アミノフェニルメタン、トリグリシジル−ｍ−アミノフェニルメタン、テトラグリシジル−ｍ−キシリレンジアミンなど）、複素環式エポキシ樹脂、ジアリールスルホン型エポキシ樹脂、ヒドロキノン型エポキシ樹脂（例えば、ヒドロキノンジグリシジルエーテル、２，５一ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンジグリシジルエーテル、レゾルシンジグリシジルエーテルなど）、アルキレングリシジルエーテル系化合物（例えば、ブタンジオールジグリシジルエーテル、グリセリントリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールテトラグリシジルエーテルなど）、グリシジル基含有ヒダントイン化合物（例えば、１，３−ジグリシジル−５，５−ジアルキルヒダントイン、１一グリシジル−３−（グリシドキシアルキル）−５，５−ジアルキルヒダントインなど）、グリシジル基含有シロキサン（例えば、１，３一ビス（３一グリシドキシプロピル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン、α，β一ビス（３一グリシドキシプロピル）ポリジメチルシロキサンなど）等が挙げられる。
【００４４】
本発明に用いる鎖長延長セグメントの導入方法は特に制限されることはなく、例えば混練機を用いた固相重合法が好適に用いられる。固相重合とは、一般的に重合された樹脂の重合度をさらに高めると共に、樹脂内に含有されている不純物を除去し、品質を高める工程のことである。
【００４５】
本発明に係る生体吸収性材料の組成における鎖長延長セグメントのユニット比（モル比）は、本発明の生体吸収性材料全体に対して０．１４〜２．５質量％の範囲であることが好ましい。上記範囲が０．１４質量％未満であると、本発明の生体吸収性材料に十分な柔軟性を付与させることが困難であり、上記範囲が２．５質量％超であると本発明の生体吸収性が柔軟になり過ぎて機械的強度が劣る可能性がある。
【００４６】
本発明に係る生体吸収性材料は、前記鎖長延長セグメントを介して前記オリゴマーユニットが相互に結合していることが好ましい。上述したように、例えば、本発明のオリゴマーユニットである、重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とを化学結合させたオリゴマーユニット、または重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸と１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とを化学結合させたユニットをさらに１回以上重合させた共重合体のオリゴマーユニットが、鎖長延長セグメントに結合する場合、換言すると、いわゆるバインダーとしての役割をもつ鎖長延長セグメントを介して複数の前記オリゴマーユニットが結合することで、当該セグメントによる高分子鎖の鎖長延長の作用を示し高分子鎖に自由度が付与され、例えば芳香族同士が近接しやすくなり、柔軟で機械的強度が高い材料が得られると考えられる。
【００４７】
本発明に係る重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、鎖長延長セグメントとを有し、前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合されているものの好適な実施形態を以下の化学式（１）〜（３）に挙げる。ただし、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
【化３】
【００４９】
「化学式（１）
（１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物：３，５−ジヒドロキシ安息香酸、鎖長延長セグメント：ヘキサメチレンジアミン、ａ：１０〜１０，０００、ｂ：１０〜１０，０００」
【００５０】
【化４】
【００５１】
「化学式（２）
（１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物：４−ヒドロキシ桂皮酸、鎖長延長セグメント：ヘキサメチレンジアミン、ａ：１０〜１０，０００、ｂ：１０〜１０，０００）」
【００５２】
【化５】
【００５３】
「化学式（３）
（１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物：３，４−ジヒドロキシ桂皮酸、鎖長延長セグメント：ヘキサメチレンジアミン、ａ：１０〜１０，０００、ｂ：１０〜１０，０００」
また、本発明の生体吸収性材料の好ましい一態様として上記化学式（１）で示した、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物として、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、鎖長延長セグメントとしてヘキサメチレンジアミンを使用した場合の反応スキームを以下の反応式で例示するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない
【００５４】
【化６−１】
【００５５】
【化６−２】
【００５６】
上記反応式では、３，５−ジヒドロキシ安息香酸の水酸基をキャップした後、塩化チオニルによりクロライド化させて（反応１）、ポリ乳酸の水酸基と結合させオリゴマーユニットを得た後（反応２）、当該オリゴマーユニットをさらに縮重合して共重合体のオリゴマーユニットを得ている（反応３）。次いで、当該共重合体のオリゴマーユニットに鎖長延長セグメントであるヘキサメチレンジアミンを加え最終生成物である本発明の生体吸収性材料を得ている（反応４）。当然、１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物またはポリ乳酸のカルボキシル基をクロライド化以外のハロゲン化してもよく、さらに縮合などの他の合成法により１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物とポリ乳酸とを結合させてもよい。
【００５７】
本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットおよび／または本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物は、さらにヨード基を有していることが好ましい。当該モノマーユニットまたは当該モノマーユニットの出発物質における芳香族化合物がヨード基を有することにより、本発明の生体吸収性材料にＸ線視認性が付与される。ヨード基を有する本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物は、特に限定されることはないが、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、３，４一ジヒドロキシ桂皮酸のいずれかの少なくとも一つの水酸基をヨード基に置換したものが好ましく、４−ヒドロキシ桂皮酸の水酸基をヨード基に置換した４−ヒドロキシ−３,５−ジヨード桂皮酸が最も好ましい。
【００５８】
１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットの水酸基をヨード基に置換する方法、または１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物をヨード基に置換する方法は特に制限されることはなく、例えば４−ヒドロキシ桂皮酸の水酸基をヨード基に置換して４−ヒドロキシ−３,５−ジヨード桂皮酸にする場合、４一ヒドロキシベンズアルデヒドと塩化ヨウ素とを反応させ、次いでピリジン／アニリン混合溶媒中でさらにマロン酸を反応させ、得られた粗結晶をエタノール／水混合溶媒から再結晶化させる方法が好適に用いられる。
【００５９】
また、本発明の１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物をヨード基で置換した後、ポリ乳酸と反応させても、ポリ乳酸と反応させた後ヨード基で置換してもよい。
【００６０】
本発明の第二は、本発明の生体吸収性材料により形成されたステントである。以下、当該ステントの説明をする。
【００６１】
「ステント」
以下、最初に本発明のステントを添付図面に示す実施形態の一例として詳細に説明するが、当然のことながら本発明のステントの形状はこれらに限定されるものではない。
【００６２】
図１は、本発明のステントの一態様を示す正面図であり、図２、図４、図６および図７は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した部分拡大横断面図であり、図３、および図５は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。次に、ステント１を構成する他の各構成要素について、以下により詳細に説明する。
【００６３】
ステント１（本体）２は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。
【００６４】
図１に示す態様において、ステント本体は、本発明の生体吸収性材料より形成されており、内部に切欠部を有する略菱形の要素Ｄを基本単位とする。複数の略菱形の要素Ｄが、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニットＥをなしている。環状ユニットＥは、隣接する環状ユニットと線状の連結部材Ｆを介して接続されている。これにより複数の環状ユニットＥが一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント（本体）は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。そして円筒体の側面は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００６５】
但し、本発明におけるステントの構造は、図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む概念であり、コイル形状もまた本発明の概念に含まれる。ステント（本体）を構成する弾性線材の断面形状についても、矩形、円形、楕円形、其の他の多角形等、他の形状であってもよい。
【００６６】
図２における本発明のステント１は、ステント本体２の表面に生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を有する構造である。さらに、図２では、当該生理活性物質放出層は、ステント本体２の表面に設けた生理活性物質層３と、当該生理活性物質層３を完全に覆った生分解性高分子層４とを有する構造である。
【００６７】
図４における本発明のステント１は、図２と同様ステント本体２の表面に生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を有する構造であるが、当該生理活性物質放出層は、生理活性物質６と生分解性高分子５とが混合された層である。
【００６８】
図６における本発明のステント１は、生理活性物質６がステント本体２内に包埋または分散している構造である。図示はしていないが、さらにステント本体２の表面に図２および４のような生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層設けてもよい。
【００６９】
図７における本発明のステント１は、ステント本体２に生理活性物質６を化学結合させている。図７に示すように、ステント１を拡大すると、ステント本体２を構成している材料である生体吸収性材料７に生理活性物質６が直接化学結合されており、すなわち、当該生体吸収性材料７の側鎖に生理活性物質を導入する、いわばプロドラックの構造である。また、当然のことながら、図示はしていないが、さらにステント本体２の表面に図２および４のような生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を設けてもよい。
【００７０】
図３における本発明のステント１は、図２と同様の構造のステント１をＢ−Ｂ線で切断したものであり、ステント本体２を構成する本発明の生体吸収性材料より形成された線状部材Ｃの表面上に、該線状部材Ｃの全面を覆うよう生理活性物質放出層（生理活性物質層３および生分解性高分子層４）が形成されており、当該生理活性物質放出層は、ステント本体２の表面を全て覆っても、一部を覆ってもよく、図３ではステント本体２を構成する線状部材Ｃの表面の全面を覆う模式図のみ記載している。
【００７１】
図５における本発明のステント１は、図４と同様の構造のステント１をＢ−Ｂ線で切断したものであり、ステント本体２を構成する線状部材Ｃの表面上に、該線状部材Ｃの全面を覆うよう生理活性物質放出層（生理活性物質６と生分解性高分子５とが混合された層）が形成されており、当該生理活性物質放出層は、ステント本体２の表面を全て覆っても、一部を覆ってもよく、図５ではステント本体２を構成する本発明の生体吸収性材料より形成された線状部材Ｃの表面の全面を覆う模式図のみ記載している。
【００７２】
さらには、前記生理活性物質放出層は、少なくとも生体組織と直接接触する線状部材Ｃ部位に形成されることが好ましい。これにより、前記層から放出される生理活性物質は、例えば血液などの体液中を流れることなく直接生体組織から吸収させることができるので、生理活性物質を局所的に投与することが可能であり、より有効な薬理活性を達成することができる。
【００７３】
また、ステント１は、生体内の病変部に留置された後、生分解性高分子層により、生理活性物質の放出が行われ、血管再狭窄を抑制した後、生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
【００７４】
以下、本発明に係るステントの各構成要件について説明する。
【００７５】
「生分解性高分子」
本発明における生分解性高分子は、本発明のステントを病変部に留置した際、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、生体安定性が高いものが好ましく、例えば、本発明に係る生体吸収性材料、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸との共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、桂皮酸、および桂皮酸誘導体からなる群から選択される少なくとも１つ重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。これらの中でも、本発明に係る生体吸収性材料、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、あるいは乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）がさらに好ましい。生体内で分解すること考慮すると医学的に安全なものがよいからである。尚、本明細書における「混合物」とは、ポリマーアロイなどの複合物なども含む広い概念である。
【００７６】
本発明に係るポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、あるいは乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、市販のものを購入しても合成してもよく、合成する場合は、例えば、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びグリコール酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、脱水重縮合することにより得ることができる。好ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、グリコール酸の環状二量体であるグリコリドから必要とする構造のものを選んで開環重合することにより得ることができる。ラクチドにはＬ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。
【００７７】
また、本発明に係る生分解性高分子の重量平均分子量は、１０，０００〜１，０００，０００が好ましく、２０，０００〜５００，０００がより好ましく、５０，０００〜２００，０００が特に好ましい。尚、重量平均分子量の測定方法は、ＧＰＣ、光散乱法、粘度測定法、質量分析法（ＴＯＦＭＡＳＳなど）が挙げられ、本発明に係る生分解性高分子は、ＧＰＣにより重量平均分子量を測定することが好ましい。
【００７８】
「生理活性物質」
本発明に係る生理活性物質は、本発明のステント（例えば、ステント１）を管腔の病変部に留置した際に再狭窄や閉塞を抑制する効果があるものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、およびＮＯ産生促進物質等からなる群から選択される少なくとも１つであることが好ましい。
【００７９】
前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。
【００８０】
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００８１】
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００８２】
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
【００８３】
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００８４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。
【００８５】
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００８６】
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００８７】
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。前記抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましく、当該カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。
【００８８】
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。
【００８９】
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。
【００９０】
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００９１】
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。
【００９２】
本発明に係る生理活性物質層３を形成する生理活性物質は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生理活性物質層３を形成する生理活性物質を、一種類の生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００９３】
また、本発明に係る生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層における、生理活性物質と生分解性高分子との組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１であることが好ましく、３０：７０〜７０：３０であることがより好ましい。生理活性物質放出層の物性と生理活性物質の徐放性とを考慮しつつ、適切な量の生理活性物質を搭載するためである。
【００９４】
「ステント本体」
本発明に係るステント本体の材料としては、上記の本発明の生体吸収性材料を用い、必要により上記生理活性物質、その他バインダーなどの添加物をステント本体内に包埋または分散させることができる。
【００９５】
本発明に係るステント本体内に生理活性物質が包埋または分散されている場合、本発明の生体吸収性材料に対して生理活性物質は、１〜５０質量％含有されていることが好ましく、５〜２０質量％含有されていることはより好ましい。
【００９６】
上記バインダーなどの添加物は、生体適合性を有する材料であれば特に制限されることはない。本発明の生体吸収性材料に対して、上記バインダーなどの添加物は、０〜１０質量％程度含まれることが好ましい。
【００９７】
本発明に係るステント本体は、本発明の生体吸収性材料を主成分として、必要により上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宜選択した材料により好適に形成することができる。本発明の生体吸収性材料により形成されたステント本体は、高いラジアルフォースを有するため所望の位置に確実に留置することができ、かつステントとしての機能を果した後、すなわち、急性期の血管閉塞および再狭窄率を抑制した後にステント自身が生体に分解・吸収され消失してしまうので、晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低いという点で優れた効果を発揮する。
【００９８】
本発明に係るステント本体２の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、本発明の生体吸収性材料により形成された繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、それら本発明の生体吸収性材料からなる管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。また、本発明に係るステント本体２は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。また、ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適量選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。また、本発明のステント本体２の肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、血流を阻善しない程度であれば特に限定されないが、例えば１〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。
【００９９】
本発明に係るステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステント本体の構造に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。例えば、レーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術、およびレーザーカット技術を利用した製造方法を選択することができる。
【０１００】
本発明に係るステント本体２の表面には、生理活性物質層３とそれを完全に担った生分解性高分子層４が設けられていることが好ましい。また、この場合、当該生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるぺきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、より好ましく１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。また、当該生分解性高分子層４の厚さは、生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【０１０１】
本発明に係るステント本体２の表面に生理活性物質層３を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生理活性物質を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【０１０２】
また、上記生理活性物質を容易に溶解できる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【０１０３】
本発明に係る生理活性物質層３の表面には、少なくとも１種類以上の生分解性高分子により形成された生分解性高分子層４が設けられていることが好ましい。
【０１０４】
本発明に係るステント本体２の表面に生分解性高分子層４を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性高分子を融解させた後、上記方法により予め生理活性物質層が形成されたステント本体２の表面に被覆する方法、また生分解性高分子を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【０１０５】
また、生分解性高分子を容易に溶解させる溶媒が、上記方法により予め生理活性物質層が形成されたステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性高分子のみを溶媒に溶解させた溶液に、上記方法により予め生理活性物質層が形成されたステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【０１０６】
本発明に係るステント本体２の表面に、生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散または包埋された層が設けられていることが好ましい。
【０１０７】
本発明に係るステントにおいて、ステント本体２の表面に生分解性高分子層に生理活性物質が分散または包埋された層、すなわち生理活性物質と生分解性高分子とが混合された層において、当該生分解性高分子と、当該生理活性物質との混合比（質量部）は、９９：１〜１：９９であることが好ましく、９０：１０〜１０：９０であることがより好ましく、７０：３０〜３０：７０であることが特に好ましい。
【０１０８】
本発明に係る生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散（混合）された層の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１０μｍ、よりに好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【０１０９】
本発明に係るステント本体２の表面に生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散または包埋された層を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性高分子と生理活性物質を融解させてステント本体２の表面に被覆する方法、また生分解性高分子および生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【０１１０】
また、生分解性高分子と生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性高分子と生理活性物質を溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸潰して乾燥する方法、あるいは前溶液をスプレーによりステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
【０１１１】
本発明の生理活性物質放出層は、生理活性物質と生分解性高分子とを含む組成物からなり、生理活性物質層３および生理活性物質層３を完全に担った生分解性高分子層４、または生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散された層であり、当該生理活性物質放出層は、ステント本体を構成する線状部材の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、ステント本体を構成する線状部材Ｃの表面の少なくとも一部を覆っていればよい。
【０１１２】
また、本発明に係る生理活性物質放出層は、ステント本体の全体の表面積の１〜１００％を覆うことが好ましく、ステント本体の全体の表面積の５０〜１００％を覆うことがより好ましい。
【０１１３】
本発明に係るステント本体２に生埋活性物質６が包埋又は分散していてもよい。その方法は特に限定されないが、簡易的に作製できる方法が好ましく、例えば溶融成型時にいっしょに練り込むといった方法や、材料ペースト状にして生理活性物質を混合させる方法などがある。それにより、生分解と共に生物学的生理特性物質を放出することが可能となり、ステント本体の生分解に伴う炎症反応を生物学的生理括性物質で抑えることが可能となる。
【０１１４】
最終的には、生理活性物質は、生理活性物質３が生分解性高分子層４へ溶解拡散していくか、生分解性高分子層５の生体内での分解により、全ての生理活性物質６が生体内に放出され、さらにはステント本体２の生体内での分解により、全ての留意物が消えてなくなる。
【０１１５】
以下、本発明に係るステントの製造方法の一形態を記載するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【０１１６】
「生分解性高分子層５に生理活性物質６が分散された層の調製」
前述したような比で前記生理活性物質と前記生分解性高分子とを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度（前記溶媒における、前記生理活性物質と前記生分解性高分子との合計濃度）が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させて本発明に係る生理活性物質、および生分解性高分子を含む組成物を調製する。
【０１１７】
（ステント本体の製造方法）
本発明に係るステント本体の製造方法は特に制限されるものではなく、公知の方法を用いて作製することができる。
【０１１８】
始めに、本発明の生体吸収性材料および、必要により上記生理活性物質、その他バインダーなどの添加物を射出成形機、押出成形機、プレス成形機、真空成形機、ブロー成形機などを用いて、所定の肉厚、外形のパイプに成形する。そしてパイプ表面に開口パターンを貼り付けて、この開口パターン以外のパイプ部分をレーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術で溶かして開口部を形成する。あるいは、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パイプをパターン通りに切断することによって、開口部を形成することもできる。
【０１１９】
（ステント本体の表面に生理活性物質放出層を設ける方法）
ステント本体を構成する線状部材（例えば、本発明に係る生体吸収性材料を延伸溶融紡糸したもの）の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェットまたはスプレー等を使用して前記溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させてもよい。
【０１２０】
このような方法で製造した本発明のステント１の拡張手段は、通常のステントと同様であり特に限定されない。例えば、自己拡張型、すなわち細く小さく折り畳んだステントを保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよい。但し、本発明のステント１は、好ましくはバルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張してその外力によってステントを半径方向に拡張するタイプのものである。
【実施例】
【０１２１】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１２２】
（実施例１）
３，５−ジヒドロキシ安息香酸（３，５−ＨＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と無水酢酸（関東化学製試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。
【０１２３】
その後、重量平均分子量１０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に３，５−ジヒドロキシ安息香酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が８７，４００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット＝１３９：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ剥）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が１８６，７００のＰ（３，５−ＨＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝１３９：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１２４】
その引張強度は１５３．８ＭＰａで、破断ひずみは７６％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１３６ｋｇｆであった。
【０１２５】
（実施例２）
４−ヒドロキシ桂皮酸（４−ＨＣＡ、ＴＣＩ製）と無水酢酸（関東化学製 試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。その後、重量平均分子量１０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に４−ヒドロキシ桂皮酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が９３，１００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット＝１３９：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメテレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ剥）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が１８６，７００のＰ（４−ＨＣＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝１３９：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１２６】
その引張強度は１４６．４ＭＰａで、破断ひずみは７２％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１１６ｋｇｆであった。
【０１２７】
（実施例３）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（３，４−ＤＨＣＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と無水酢酸（関東化学製 試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。その後、重量平均分子量３０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に３，４−ジヒドロキシ安息香酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が１１４，８００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット＝１３９：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が２３４，３００のＰ（３，５−ＨＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝１３９：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１２８】
その引張強度は１５２．２ＭＰａで、破断ひずみは６８％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１２３ｋｇｆであった。
【０１２９】
（実施例４）
３，５−ジヒドロキシ安息香酸（３，５−ＨＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と無水酢酸（関東化学製試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。
【０１３０】
その後、重量平均分子量３０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に３，５−ジヒドロキシ安息香酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が１２３，６００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット＝４１７：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ剥）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が２２１，１００のＰ（３，５−ＨＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝４１７：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１３１】
その引張強度は１７６．８ＭＰａで、破断ひずみは６７％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１５２６ｋｇｆであった。
【０１３２】
（実施例５）
４−ヒドロキシ桂皮酸（４−ＨＣＡ、ＴＣＩ製）と無水酢酸（関東化学製 試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。その後、重量平均分子量３０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に４−ヒドロキシ桂皮酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が１１１，１００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸：芳香族化合物＝４１７：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ剥）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が１９９，８００のＰ（４−ＨＣＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝４１７：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１３３】
その引張強度は１８０．１ＭＰａで、破断ひずみは６８％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１４３ｋｇｆであった。
【０１３４】
（実施例６）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（３，４−ＤＨＣＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と無水酢酸（関東化学製 試薬特級）をピリジン存在下・０℃で２時間反応させ、その後さらに１３０℃で５時間反応させた。次いで、塩化チオニル（関東化学製）をＤＭＦ中で７時間反応させた。その後、重量平均分子量１０，０００のポリ乳酸オリゴマー（ＷＡＫＯ製）と反応させ、末端に３，４−ジヒドロキシ安息香酸をひとつ持つポリ乳酸オリゴマー（オリゴマーユニット）を合成した。このポリ乳酸オリゴマーに酢酸ナトリウムと無水酢酸を加え、脱水縮重合して重量平均分子量が１１１，２００の共重合体のオリゴマーユニットを得た（ポリ乳酸：芳香族化合物＝４１７：１）。最後に、このポリ乳酸オリゴマーを二軸混練機（東洋精機製ラボブラストミル）でヘキサメチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ製）と反応させ（２００℃）、重量平均分子量が２３９，０００のＰ（３，４−ＤＨＣＡ−ＬＡ）共重合体を得た（ポリ乳酸由来のモノマーユニット：芳香族化合物由来のモノマーユニット：鎖状延長セグメント＝４１７：１：１）。そして、この共重合体を１２０℃で４時間真空乾燥した後、紡糸機に供しメルターにて２００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して、厚み１５０μｍの糸を得た。
【０１３５】
その引張強度は１９３．５ＭＰａで、破断ひずみは６５％であった。
その糸を編んで、外径２．１ｍｍ、長さ１．０ｍｍ、厚み１５０／μｍのステントを作製し、３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張して、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース）を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、１４５ｋｇｆであった。
【０１３６】
（比較例１〉
ポリ乳酸（ＡＰＩ製 １００ＤＯ６５）を紡糸機に供しメルターにて２３０℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して得た厚み１５０μｍの糸をステント形状に編んで加工した。外径２．１ｍｍ、長き１．Ｏｍｍ、厚み１５０μｍのステントを３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張し、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース〉を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、９２ｋｇｆであった。厚み１５０μｍの糸の引張強度は９２．２ＭＰａで、破断ひずみは８８％であった。
【０１３７】
（比較例２）
ポリカプロラクトン（ＡＰＩ製 １００C１１５）を紡糸機に供しメルターにて１００℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して得た厚み１５０μｍの糸をステント形状に編んで加工した。外径２．１ｍｍ、長き１．Ｏｍｍ、厚み１５０μｍのステントを３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張し、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース〉を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、４３ｋｇｆであった。厚み１５０μｍの糸の引張強度は２９．６ＭＰａで、破断ひずみは３４９％であった。
【０１３８】
（比較例３）
ポリ乳酸−ポリカブロラクトン＝８０−２０共重合体（ＡＰＩ製 ８０ＤＣ０８０）を紡糸機に供しメルターにて２３０℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸して得た厚み１５０μｍの糸をステント形状に編んで加工した。外径２．１ｍｍ、長き１．Ｏｍｍ、厚み１５０μｍのステントを３．０ｍｍまでバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で拡張し、そのステントを１ｍｍ押し込んだ時の押し込み力（ラジアルフォース〉を、オートグラフ（島津製作所製ＡＧ−ＩＳ型）を使用した圧縮試験により圧縮速度：１０ｍｍ／ｍｉｎで測定した。ラジアルフォースは、３８ｋｇｆであった。厚み１５０μｍの糸の引張強度は３６．７ＭＰａで、破断ひずみは１２３％であった。
【０１３９】
（比較例４）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）５．４ｇと４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）４．９ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三ロフラスコに入れて１０分間窒素バブリングさせ、窒素気流下で２００℃のオイルバスに２０時間撹拝させ縮重合した。得られた析出物をジメチルホルムアミドに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。吸引ろ過後、窒素で二昼夜真空乾燥させ、ポリ（ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ〉共重合体を得た。
【０１４０】
このポリ〈ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ〉共重合体を紡糸機に供しメルターにて２３０℃で溶融した後、紡糸パック部から吐出し、１０００ｍ／分の速度で引取って延伸溶融紡糸を試みたが、硬くて脆すぎたため糸を得ることができなかった。
【符号の説明】
【０１４１】
１ ステント
２ ステント本体
３ 生理活性物質層
４ 生分解性高分子層
５ 生分解性高分子
６ 生理活性物質
７ 本発明の生体吸収性材料
Ｃ 線状部材
Ｄ 略菱形の要素
Ｅ 環状ユニット
Ｆ 連結部材
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、
鎖長延長セグメントと、を有し、かつ前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合している、生体吸収性材料。
【請求項２】
前記１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットは、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選択される少なくとも一つから形成される、請求項１に記載の生体吸収性材料。
【請求項３】
前記鎖長延長セグメントを介して前記オリゴマーユニットが相互に結合している、請求項１または２に記載の生体吸収性材料。
【請求項４】
前記鎖長延長セグメントは、多官能性のイソシアナート、アミン、またはエポキシのいずれか一つを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【請求項５】
前記オリゴマーユニットは、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体、および交互共重合体からなる群から選択される少なくとも一種あるいはそれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【請求項６】
前記１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットは、さらにヨード基を有している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載した生体吸収性材料により形成されたステント。
【請求項８】
前記ステントは、ステント本体および生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を有する、生理活性物質がステント本体内に包埋または分散している、またはステント本体に生理活性物質を化学結合させている、請求項７に記載のステント。
【請求項９】
前記生理活性物質放出層は、生理活性物質と当該生理活性物質を覆った生分解性高分子層、または生理活性物質と生分解性高分子とが混合された層である、請求項８に記載のステント。
【請求項１０】
前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項８〜９のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１１】
前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリカプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、桂皮酸、および桂皮酸誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのもの、またはそれらの共重合体である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１】
重量平均分子量が３０００〜５００００であるポリ乳酸由来のモノマーユニット、および１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットを、７００：１〜４０：１のモノマーユニット比の範囲で有するオリゴマーユニットと、
鎖長延長セグメントと、を有し、かつ前記オリゴマーユニットは前記鎖長延長セグメントに結合している、生体吸収性材料。
【請求項２】
前記１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットは、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選択される少なくとも一つから形成される、請求項１に記載の生体吸収性材料。
【請求項３】
前記鎖長延長セグメントを介して前記オリゴマーユニットが相互に結合している、請求項１または２に記載の生体吸収性材料。
【請求項４】
前記鎖長延長セグメントは、多官能性のイソシアナート、アミン、またはエポキシのいずれか一つを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【請求項５】
前記オリゴマーユニットは、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体、および交互共重合体からなる群から選択される少なくとも一種あるいはそれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【請求項６】
前記１つ以上の水酸基と１つ以上のカルボキシル基を有する芳香族化合物由来のモノマーユニットは、さらにヨード基を有している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の生体吸収性材料。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載した生体吸収性材料により形成されたステント。
【請求項８】
前記ステントは、ステント本体および生理活性物質と生分解性高分子とからなる生理活性物質放出層を有する、生理活性物質がステント本体内に包埋または分散している、またはステント本体に生理活性物質を化学結合させている、請求項７に記載のステント。
【請求項９】
前記生理活性物質放出層は、生理活性物質と当該生理活性物質を覆った生分解性高分子層、または生理活性物質と生分解性高分子とが混合された層である、請求項８に記載のステント。
【請求項１０】
前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物である、請求項８〜９のいずれか１項に記載のステント。
【請求項１１】
前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリカプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、桂皮酸、および桂皮酸誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのもの、またはそれらの共重合体である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のステント。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１０−２３３８０７（Ｐ２０１０−２３３８０７Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−８４９６４（Ｐ２００９−８４９６４）
【出願日】平成２１年３月３１日（２００９．３．３１）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月３１日（２００９．３．３１）
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]