生体器官の機能のシミュレーションシステム及びそのプログラム
【課題】実測データの取得時間を短縮して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を実現するシミュレーションシステムを提供する。
【解決手段】生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、該生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステム。前記生体モデルは、グルコース及びインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、前記システムは、生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、生成されたパラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する演算部と、第１の時間内に得られる実測データを用いて、当該第１の時間よりも長い第２の時間に対するデータ及び第１の時間の範囲においてデータが実測されていない時刻に対するデータである参照データを生成する参照データ生成部とからなる。
【解決手段】生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、該生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステム。前記生体モデルは、グルコース及びインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、前記システムは、生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、生成されたパラメータセットに基づき、生体器官の生体応答を模した生体モデルの出力を演算する演算部と、第１の時間内に得られる実測データを用いて、当該第１の時間よりも長い第２の時間に対するデータ及び第１の時間の範囲においてデータが実測されていない時刻に対するデータである参照データを生成する参照データ生成部とからなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体器官の機能、特に生体器官におけるグルコースの吸収、蓄積及び代謝の諸機能、並びにインスリンの分泌、輸送及び作用の諸機能を、コンピュータを用いてシミュレートするシミュレーションシステム及びそのプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体中の物質濃度、特に血糖値と血中インスリン濃度については、糖尿病の診断に代表される医学上の理由から、これまでにも数値モデルを用いた記述が試みられてきた。
ここで使用されるモデルとしては、例えばバーグマンのミニマルモデルを挙げることができる（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。
【０００３】
このミニマルモデルは、血糖値、血漿インスリン濃度及び末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量すなわちリモートインスリンを変数としている。ここで、時刻ｔにおける血糖値をＧ（ｔ）、血漿インスリン濃度をＩ（ｔ）、リモートインスリンをＸ（ｔ）とすると、Ｇ（ｔ）、Ｉ（ｔ）、Ｘ（ｔ）はそれぞれ時間微分を左辺とする下記の微分方程式で記述される。
ｄＧ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ１（Ｇ（ｔ）−Ｇｂ）−Ｘ（ｔ）Ｇ（ｔ）
ｄＸ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ２Ｘ（ｔ）＋ｐ３（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）
ｄＩ（ｔ）／ｄｔ＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ） ＞ｈ）
＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ） ＜＝ｈ）
ここで、式中の各パラメータは、
ｐ１ ：インスリン非依存性ブドウ糖代謝速度
Ｇｂ ：血糖値基底値
ｐ２ ：インスリンの作用点におけるインスリン取込能
ｐ３ ：インスリン依存性ブドウ糖代謝に対するインスリン消費率
Ｉｂ ：インスリン濃度基底値
ｎ ：単位時間当たりのインスリン消費量
γ ：ブドウ糖刺激に対するインスリン分泌感度
ｈ ：インスリン分泌が開始される血糖値しきい値
であって、これらは各個人によって異なる値をもつものである。
【０００４】
元来生体においては、血糖値の刺激に応じてインスリンを分泌する膵臓、インスリン濃度と血糖値に応じて血液中からグルコースを取り込み、又は血液中にグルコースを放出する肝臓、インスリンを末梢組織に分配する循環動態系、インスリンの作用を受けてグルコースを代謝する末梢組織という４つのブロックが相互に関連して血糖値を制御している。一方、前記ミニマルモデルでは、モデルの構成要素が前記生体の４つのブロックとは対応しない抽象的な要素となっており、生体の血糖値変動、インスリン濃度変動をシミュレーションした結果を生体の４つのブロックと関連付けて考えることが困難である。
【０００５】
また、他の血糖値再現手法としては、糖尿病患者における血糖値予測の方法が挙げられる（例えば、特許文献１参照）。この方法によれば、血糖値の予測を行うことは可能であるが、血糖制御に関する器官の状態を知ることはできない。
そこで、本出願人は、さきに肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病の治療に有用である当該肝臓の機能の状態（病態）を知ることができるシミュレーションシステム及びそのプログラムを提案している（特願２００５−１３６１８２）。
【０００６】
このシミュレーションシステムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックを備えており、且つ
前記システムは、前記肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段を有するものである。
【０００７】
かかるシミュレーションシステムでは、肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックが実測定可能な状態変数を用いてその出力値を出力するので、シミュレーションの結果と実際に測定された状態変数との対比を行うことにより、前記肝臓の機能を表現する数理モデル中のパラメータを最適化することができる。その結果、肝臓の機能をより近似的に表現するモデルとし、当該肝臓の病気に関連する肝臓機能を正確にシミュレートすることができる。
【非特許文献１】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、アメリカン ジャーナル オブ フィジィオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９７９年、第２３６巻、第６号、ｐ．Ｅ−６６７−７７
【非特許文献２】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲイション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ）、１９８１年、第６８巻、第６号、 p.１４５６−６７
【特許文献１】特開平１１−２９６５９８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、さきに提案したシミュレーションシステムに改良を加えたものであり、実測データの取得時間を短縮して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を図ることができるシミュレーションシステム及びそのプログラムを提供することを目的としている。また、比較的短時間における少数の検査データであっても、パラメータセットの精度を高めて、患者の病態を高精度に定量化して把握することができるシミュレーションシステム及びそのプログラムを提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の局面によるシミュレーションシステム（以下、単にシステムともいう）は、被験者の生体応答の時系列実測データの入力を受け付ける入力部と、
入力された時系列実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、参照データを生成する参照データ生成部と、
前記参照データを用いて、当該被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成する仮想生体器官生成部と
を備えることを特徴としている。
【００１０】
本発明の第１の局面によるシステムでは、入力された時系列実測データ中で、測定されていない時刻におけるデータを推定し、実測データよりもデータ量（測定点）が多い参照データを生成している。そして、仮想生体器官生成部において、前記参照データを用いて被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成するので、参照データ生成部において正確にデータを推定することにより、より被験者の生体器官に適合した仮想生体器官を生成することが可能となる。
【００１１】
前記参照データ生成部は、時間間隔を隔てて測定された実測データ中のデータが実測されていない時刻に対するデータを推定し、前記参照データを生成するように構成されていることが好ましい。このように、隣り合う実測データの間のデータを推定する（内装）することにより、時間間隔を隔てて測定された実測データから、データ間の間隔が狭い参照データを得ることができる。その結果、実測データの取得ポイント数を削減して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を図ることができる。
【００１２】
前記参照データ生成部は、第１の時間内に得られる実測データを用いて、当該第１の時間外の時刻におけるデータを推定し、前記第１の時間よりも長い第２の時間に対する参照データを生成するように構成されていることが好ましい。これにより、比較的短い第１の時間内に得られる実測データを用いて、前記第１の時間よりも長い第２の時間に対するデータであって前記仮想生体器官生成部に対する入力値である参照データを生成することができる。その結果、実測データの取得時間を短縮して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を図ることができる。
【００１３】
前記参照データ生成部が、前記第１の時間内に得られる実測データ、及び、前記第２の時間の終了時における推定データであって前記第１の時間の開始時における実測データに等しいデータに基づいて、補間により、第２の時間内における参照データを生成するように構成されているのが好ましい。生体におけるグルコース及び／又はインスリンの代謝について、測定を開始してから所定時間（通常、４〜５時間程度）が経過すると、血糖値や血中インスリン濃度は、生体の恒常性より、測定開始時、すなわち負荷前の状態（値）に戻ることが知られている。そこで、第２の時間の終了時における参照データとして、第１の時間の開始時における実測データに等しいデータを用い、且つ、このデータ及び第１の時間内に得られる実測データに基づいて、補間により、第２の時間内における参照データを生成することで、仮想生体器官生成部への入力値の数を多くして精度の高いパラメータセットを得ることができる。
【００１４】
前記参照データ生成部は、前記実測データ及び前記第２の時間の終了時における推定データに実質的に合致する曲線を求めるように構成されていることが好ましい。これにより、参照データを曲線として得ることができる。
【００１５】
本発明の第２の局面によるシミュレーションシステムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、且つ
前記システムは、経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、前記実測データ及び前記推定されたデータに基づいて参照データを生成する参照データ生成部と、当該参照データ生成部によって生成された参照データと実質的に合致する生体応答を出力することが可能な生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、を含むことを特徴としている。
【００１６】
本発明の第２の局面によるシステムでは、経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データ中で、測定されていない時刻におけるデータを推定し、実測データよりもデータ量（測定点）が多い参照データを生成している。そして、パラメータセット生成部において、前記参照データと実質的に合致する生体応答を出力することが可能な生体モデルを構成するパラメータセットを生成するので、参照データ生成部において正確にデータを推定することにより、より被験者の生体器官に適合したパラメータセットを生成することが可能となる。
【００１７】
本発明の第３の局面によるシミュレーションシステムは、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルと、
経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、前記実測データ及び前記推定されたデータに基づいて参照データを生成する参照データ生成部と、
当該参照データ生成部によって生成された参照データを用いて、前記生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と
を備えることを特徴としている。
【００１８】
本発明の第４の局面によるシミュレーションシステムは、経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定するデータ推定部と、
グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルを構成するパラメータセットを、前記実測データ及び前記推定されたデータを用いて生成するパラメータセット生成部と
を備えることを特徴としている。
【００１９】
また、本発明のコンピュータプログラムは、コンピュータを、前述したシミュレーションシステムとして機能させることを特徴としている。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のシステム及びそのプログラムによれば、実測データの取得時間の短縮および実測データの取得ポイント数を削減して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を図ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明のシステム及びそのプログラムの実施の形態を詳細に説明する。
図１は、本発明の一実施の形態に係るシミュレーションシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るシステム１００は、本体１１０と、ディスプレイ１２０と、入力デバイス１３０とから主として構成されたコンピュータ１００ａによって構成されている。本体１１０は、ＣＰＵ１１０ａと、ＲＯＭ１１０ｂと、ＲＡＭ１１０ｃと、ハードディスク１１０ｄと、読出装置１１０ｅと、入出力インタフェース１１０ｆと、画像出力インタフェース１１０ｈとから主として構成されており、ＣＰＵ１１０ａ、ＲＯＭ１１０ｂ、ＲＡＭ１１０ｃ、ハードディスク１１０ｄ、読出装置１１０ｅ、入出力インタフェース１１０ｆ、及び画像出力インタフェース１１０ｈは、バス１１０ｉによってデータ通信可能に接続されている。
【００２２】
ＣＰＵ１１０ａは、ＲＯＭ１１０ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ１１０ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなアプリケーションプログラム１４０ａを当該ＣＰＵ１１０ａが実行することにより、後述するような各機能ブロックが実現され、コンピュータ１００ａがシステム１００として機能する。
【００２３】
ＲＯＭ１１０ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１０ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。
ＲＡＭ１１０ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１０ｃは、ＲＯＭ１１０ｂ及びハードディスク１１０ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１０ａの作業領域として利用される。
【００２４】
ハードディスク１１０ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１０ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。後述するアプリケーションプログラム１４０ａも、このハードディスク１１０ｄにインストールされている。
読出装置１１０ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４０に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４０には、コンピュータを本発明のシステムとして機能させるためのアプリケーションプログラム１４０ａが格納されており、コンピュータ１００ａが当該可搬型記録媒体１４０から本発明に係るアプリケーションプログラム１４０ａを読み出し、当該アプリケーションプログラム１４０ａをハードディスク１１０ｄにインストールすることが可能である。
【００２５】
なお、前記アプリケーションプログラム１４０ａは、可搬型記録媒体１４０によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１００ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記アプリケーションプログラム１４０ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１００ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１０ｄにインストールすることも可能である。
【００２６】
また、ハードディスク１１０ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム１４０ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００２７】
入出力インタフェース１１０ｆは、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１０ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力デバイス１３０が接続されており、ユーザが当該入力デバイス１３０を使用することにより、コンピュータ１００ａにデータを入力することが可能である。
【００２８】
画像出力インタフェース１１０ｈは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成されたディスプレイ１２０に接続されており、ＣＰＵ１１０ａから与えられた画像データに応じた映像信号をディスプレイ１２０に出力するようになっている。ディスプレイ１２０は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２９】
［本システムにおける生体モデル］
図２は、本システム１００における生体モデル（仮想生体器官）の一例の全体構成を示すブロック図である。この生体モデルは、特に、糖尿病に関連した生体器官を模したものであり、膵臓ブロック１、肝臓ブロック２、インスリン動態ブロック３及び末梢組織ブロック４から構成されている。
【００３０】
各ブロック１，２，３，４は、それぞれ入力と出力を有している。すなわち、膵臓ブロック１は、血中グルコース濃度６を入力とし、インスリン分泌速度７を出力としている。
肝臓ブロック２は、消化管からのグルコース吸収５、血中グルコース濃度６及びインスリン分泌速度７を入力とし、正味グルコース放出８及び肝臓通過後インスリン９を出力としている。グルコース吸収５は、生体モデル外部から与えられるデータである。
また、インスリン動態ブロック３は、肝臓通過後インスリン９を入力とし、末梢組織でのインスリン濃度１０を出力としている。
【００３１】
さらに、末梢組織ブロック４は、正味グルコース放出８及び末梢組織でのインスリン濃度１０を入力とし、血中グルコース濃度６を出力としている。
また、それぞれの機能ブロック１〜４は、コンピュータプログラムがシステム１００のＣＰＵ１１０ａによって実行されることにより実現される。
【００３２】
つぎに、前述した例における各ブロックの詳細について説明する。なお、ＦＢＧ及びＷｓはそれぞれ空腹時血糖値（ＦＢＧ＝ＢＧ（０））及び想定体重を示しており、またＤＶｇ及びＤＶｉはそれぞれグルコースに対する分布容量体積及びインスリンに対する分布容量体積を示している。
【００３３】
［生体モデルの膵臓ブロック］
膵臓ブロック１の入出力の関係は、以下の微分方程式（１）を用いて記述することができる。また、微分方程式（１）と等価な、図３に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（１）：
ｄＹ／ｄｔ ＝ −α｛Ｙ（ｔ）−β（ＢＧ（ｔ）−ｈ）｝
（ただし、ＢＧ（ｔ）＞ ｈ）
＝ −αＹ（ｔ） （ただし、ＢＧ（ｔ）＜=ｈ）
ｄＸ／ｄｔ ＝ −Ｍ・Ｘ（ｔ）＋Ｙ（ｔ）
ＳＲ（ｔ） ＝ Ｍ・Ｘ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
Ｘ（ｔ） ：膵臓から分泌可能なインスリン総量
Ｙ（ｔ） ：グルコース刺激に対しＸ（ｔ）に新たに供給されるインスリン供給速度
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
パラメータ：
ｈ ：インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値
α ：グルコース刺激に対する追従性
β ：グルコース刺激に対する感受性
Ｍ ：単位濃度あたりの分泌速度
ここで、図２における膵臓ブロック１への入力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応し、また出力であるインスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）と対応する。
【００３４】
図３のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、１２はインスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値ｈ、１３はグルコース刺激に対する感受性β、１４はグルコース刺激に対する追従性α、１５は積分要素、１６はグルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度Ｙ（ｔ）、１７は積分要素、１８は膵臓から分泌可能なインスリン総量Ｘ（ｔ）、１９は単位濃度当たりの分泌速度Ｍをそれぞれ示している。
【００３５】
［生体モデルの肝臓ブロック］
肝臓ブロック２の入出力の関係は、以下の微分方程式（２）を用いて記述することができる。また、微分方程式（２）と等価な、図４に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（２）：
ｄＩ４（ｔ）／ｄｔ ＝ α２｛−Ａ３Ｉ４（ｔ） ＋ (1−Ａ７)・ＳＲ（ｔ） ｝
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ） ＝ ｆ１ (ただし ＦＢＧ＜ｆ３）
＝ ｆ１ ＋ ｆ２・(ＦＢＧ−ｆ３)
(ただしＦＢＧ＞＝ｆ３）
Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）＝ ｆ４ − ｆ５・(ＦＢＧ−ｆ６)
Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）＝ｆ７／ＦＢＧ
ｂ１(Ｉ４（ｔ）)＝ ｆ８｛1 ＋ ｆ９・Ｉ４（ｔ）｝
ＨＧＵ（ｔ） ＝ｒ・Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）・ｂ１(Ｉ４（ｔ）)・ＲＧ（ｔ）＋ (1−r)・Ｋｈ・ＢＧ（ｔ）・Ｉ４（ｔ） （ただしＨＧＵ（ｔ）＞＝０）
ＨＧＰ（ｔ） ＝ Ｉ４ｏｆｆ・Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）・ｂ２＋Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）−Ｉ４（ｔ）・Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）・ｂ２ （ただしＨＧＰ（ｔ）＞= ０）
ＳＧＯ（ｔ） ＝ＲＧ（ｔ）＋ ＨＧＰ（ｔ）−ＨＧＵ（ｔ）
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ） ＝ Ａ７ＳＲ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値（血液単位体積あたりのグルコース濃度）
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
ＲＧ（ｔ） ：消化管からのグルコース吸収
ＨＧＰ（ｔ） ：肝糖放出
ＨＧＵ（ｔ） ：肝糖取込
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ４（ｔ） ：肝インスリン濃度
パラメータ：
Ｋｈ ：単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓でのインスリン依存グルコース取り込み速度
Ａ７ ：肝臓でのインスリン取り込み率
Ｇｏｆｆ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｂ２ ：肝糖放出抑制率に関する調整項
ｒ ：インスリン非依存性肝糖取り込みへの分配率
α２ ：インスリン刺激に対する追従性
Ｉ４ｏｆｆ ：肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）： 基礎代謝に対するグルコース放出速度
Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）： 消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率
Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）： インスリン刺激に対する肝糖放出抑制率
ｆ１〜ｆ９ ： 上記の3要素の表現にあたって用いた定数
ｂ１（Ｉ４（ｔ））： 肝糖取り込み率に関する調整項
ここで、図２における肝臓ブロックへの入力である、消化管からのグルコース吸収５はＲＧ（ｔ）、血糖値６はＢＧ（ｔ）、インスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である正味グルコース放出８はＳＧＯ（ｔ）、肝臓通過後インスリン９はＳＲｐｏｓｔ（ｔ）とそれぞれ対応している。
【００３６】
図４のブロック線図において、５は消化管からのグルコース吸収ＲＧ（ｔ）、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、２４は肝臓のインスリン通過率（１−Ａ７）、２５はインスリン刺激に対する追従性α２、２６は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、２７は積分要素、２８は肝インスリン濃度I４（ｔ）、９はインスリン依存性肝糖取り込み分配率（１−ｒ）、３０は単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓でのインスリン依存グルコース取り込み速度Ｋｈ、３１はインスリン非依存性肝糖取り込みへの分配率ｒ、３２は消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）、３３は肝糖取り込み率に関する調整項ｂ１（Ｉ４（ｔ））、３４は肝糖取込ＨＧＵ（ｔ）、３５は肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値Ｉ４ｏｆｆ、３６はインスリン刺激に対する肝糖放出抑制率Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）、３７は肝糖放出抑制率に関する調整項ｂ２、３８は基礎代謝に対するグルコース放出速度、３９は肝糖放出ＨＧＰ（ｔ）、４０は肝臓でのインスリン取り込み率Ａ７を示している。
【００３７】
［生体モデルのインスリン動態ブロック］
インスリン動態分泌の入出力の関係は、以下の微分方程式（３）を用いて記述することができる。また、微分方程式（３）と等価な、図５に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（３）：
ｄＩ１（ｔ）／ｄｔ ＝ −Ａ３Ｉ１（ｔ）＋Ａ５Ｉ２（ｔ）＋Ａ４Ｉ３（ｔ）＋ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）
ｄＩ２（ｔ）／ｄｔ＝ Ａ６Ｉ１（ｔ）− Ａ５Ｉ２（ｔ）
ｄＩ３（ｔ）／ｄｔ＝Ａ２Ｉ１（ｔ） − Ａ１Ｉ３（ｔ）
変数：
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
Ｉ１（ｔ） ：血中インスリン濃度
Ｉ２（ｔ） ：インスリン非依存組織でのインスリン濃度
Ｉ３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ａ１ ：末梢組織でのインスリン消失速度
Ａ２ ：末梢組織へのインスリン分配率
Ａ３ ：肝臓通過後のインスリン分配速度
Ａ４ ：末梢組織通過後のインスリン流出速度
Ａ５ ：インスリン非依存組織でのインスリン消失速度
Ａ６ ：インスリン非依存組織へのインスリン分配率
ここで、図２におけるインスリン動態ブロックの入力である肝臓通過後のインスリン９は、ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）と対応し、また出力である末梢組織でのインスリン濃度１０は、Ｉ３（ｔ）と対応する。
【００３８】
図５のブロック線図において、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、５０は積分要素、５１は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、５２は血中インスリン濃度Ｉ１（ｔ）、５３は末梢組織へのインスリン分配率Ａ２、５４は積分要素、５５は末梢組織でのインスリン消失速度Ａ１、５６は末梢組織通過後のインスリン流出速度Ａ４、５７はインスリン非依存組織へのインスリン分配率Ａ６、５８は積分要素、５９はインスリン非依存組織でのインスリン濃度Ｉ２（ｔ）、６０はインスリン非依存組織でのインスリン消失速度Ａ５をそれぞれ示している。
【００３９】
［生体モデルの末梢組織ブロック］
末梢組織ブロック４の入出力の関係は、以下の微分方程式（４）を用いて記述することができる。また、微分方程式（４）と等価な、図６に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（４）：
ｄＢＧ´／ｄｔ＝ＳＧＯ（ｔ）−ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）−Ｋｂ・ＢＧ´（ｔ）−Ｋｐ・Ｉ３（ｔ）・ＢＧ´（ｔ）
変数：
ＢＧ´（ｔ） ：血糖値（単位体重あたりのグルコース濃度）
(ただしＢＧ[ｍｇ／ｄｌ]、ＢＧ´[ｍｇ／ｋｇ])
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ｋｂ ：末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度
Ｋｐ ：単位インスリン、単位グルコースあたりの
末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度
ｕ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度のうち
基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費が占める割合
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｆ１〜ｆ３ ：Ｇｏｆｆの表現にあたって用いた定数
ここで、図２における末梢組織ブロックへの入力である末梢組織でのインスリン濃度１０はＩ３（ｔ）、肝臓からの正味グルコース８はＳＧＯ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応する。
【００４０】
図６のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、７０は基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費速度ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）、７１は積分要素、７２は末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度Ｋｂ、７３は単位インスリン、単位グルコース当たりの末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度Ｋｐ、７４は単位変換定数Ｗｓ／ＤＶｇをそれぞれ示している。
【００４１】
図２に示されるように、本システムを構成するブロック間の入力、出力は、相互に接続されているため、消化管からのグルコース吸収５を与えることで、血糖値、インスリン濃度の時系列変化を、数式に基づいて計算し、シミュレートすることができる。
本システムの微分方程式の計算には、例えばＥ−Ｃｅｌｌ（慶應義塾大学公開ソフトウェア）やＭＡＴＬＡＢ（マスワークス社製品）を用いることができるが、他の計算システムを用いてもよい。
【００４２】
［生体モデル生成］
本システム１００では、被験者に対して行ったＯＧＴＴの結果が当該システム１００に入力されると、その被験者の糖尿病に関連した生体器官を模倣した生体モデル（図２参照）が生成される。
図２〜６に示される生体モデルが、個々の患者の生体器官を適切に模倣するためには、生体モデルのパラメータと変数の初期値とを、個々の患者に応じて決定し、決定されたパラメータ及び初期値を生体モデルに適用する必要がある。なお、以下では、特に区別しなければ、変数の初期値も生成対象のパラメータに含めるものとする。
【００４３】
このため、本システムは、まず入力された実測データを用いて、後述するパラメータセット生成部に対する入力値である参照データを生成し、この参照データを用いて生体モデルのパラメータの組であるパラメータセットを求め、求めたパラメータセットが適用された生体モデルを生成する機能を有している。そして、パラメータセット部によって生成されたパラメータセットを前記生体モデルに与えることで、システムの演算部が、生体器官の機能のシミュレーションを行って、実際の生体応答（検査結果）を模した疑似応答を出力することができる。なお、以上の機能は、コンピュータプログラムによって実現されている。
【００４４】
［ＯＧＴＴ結果に基づくパラメータセット生成部］
以下、実際の被験者（生体）へのＯＧＴＴ（Oral Glucose Tolerance Test;経口ブドウ糖負荷試験）の結果（生体応答）に基づき、その被験者の生体器官を模した生体モデルを形成するためのパラメータセットを生成するパラメータセット生成部について説明する。
なお、ＯＧＴＴは、口からブドウ糖を摂取して、所定時間経過後に数回採血して血糖値と血中インスリン濃度を測定する試験であり、グルコースクランプに比べると、被験者への負担が少なく、実際に良く実施される試験である。
【００４５】
［ＯＧＴＴ時系列データ入力：ステップＳ１］
図７は、システム１００のパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。同図に示されるように、パラメータを求めるには、まず、ＯＧＴＴ時系列データの入力処理（ステップＳ１）が行われる。
ＯＧＴＴ時系列データは、生体モデルによる機能の模倣対象となる被験者に対して実際に行った検査であるＯＧＴＴの結果である。ここでは、ＯＧＴＴ時系列データとして、ＯＧＴＴグルコースデータ（血糖値変動データ）と、ＯＧＴＴインスリンデータ（血中インスリン濃度変動データ）の２つが入力される。
【００４６】
図８は、入力されるＯＧＴＴ時系列データとしての血糖値変動データ（図８（ａ））及び血中インスリン濃度変動データ（図８（ｂ））の例を示している。
図８（ａ）の血糖値変動データは、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した実測データである。
また、図８（ｂ）の血中インスリン濃度変動データは、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I１(t)の時間的変化に対応した実測データである。
【００４７】
［参照データの生成：ステップＳ２］
ついで、入力された実測データを用いて、パラメータセット生成部に対する入力値である参照データが生成される（ステップＳ２）。この場合、本システム１００では、参照データ生成部において、比較的短い第１の時間内に得られる実測データを用いて、前記第１の時間よりも長い第２の時間に対する参照データを生成すると共に、前記第１の時間の範囲内であってデータが実測されていない時刻に対応する参照データを生成している。具体的には、前記第１の時間内に得られる実測データ、及び、前記第２の時間の終了時における推定データであって前記第１の時間の開始時における実測データに等しいデータに基づいて、補間により、第２の時間内における参照データおよび第１の時間内における参照データを生成するように構成されている。
【００４８】
生体モデルを生成するに際し、実測データの数が多いほど、換言すれば実測データを採取する時間が長いほど、被験者の病態をより正確に反映させることができる高精度の生体モデルを得ることができるが、例えば糖尿病の場合、一般診察の場面においては、患者の負担を考慮して５時間（３００分）におよぶＯＧＴＴデータが取られることはほとんどなく、通常は２時間（１２０分）のＯＧＴＴデータしか取られていない。また、２時間の範囲内であっても、０分、３０分、６０分、１２０分といった、限られた時刻のみでデータが取得されている。
しかしながら、外挿及び補間により実測データよりも多い時刻における参照データを生成することで、患者に負担をかけることなく、シミュレーションの精度を向上させることができる。
【００４９】
図１２は、３００分の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。また、図１３は、図１２のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
一方、図１４は、１２０分の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。また、図１５は、図１４のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【００５０】
図１４〜１５の場合は、図１２〜１３に比べてデータ採取時間が短く、したがって生体における血糖値及びインスリン濃度の変化を部分的にしか観察できないことから、生体モデルのパラメータの精度は、図１２〜１３の場合に比べて低くならざるを得ないが、図１６に示されるように、測定開始後３時間（１８０分）目、４時間（２４０分）目及び５時間（３００分）目の値を補間により生成することで、前記精度を向上させることができる。
【００５１】
図１６に示される例では、糖負荷後４時間も経過すれば、生体の恒常性から、血糖値及びインスリン濃度のいずれも概ね糖負荷前の状態に戻ると仮定できることから、糖負荷開始後４時間目及び５時間目の血糖値及びインスリン濃度をいずれも糖負荷前（データ取得開始時）の値に等しいものとしている。また、糖負荷開始後３時間目については、本システム１００の参照データ生成部が、スプライン補間法により血糖値及びインスリン濃度を求めている。図１７は、このようにして求めた補間データ及び実測データからなる参照データを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【００５２】
表２は参照データとして、５時間の実データ、２時間の実データ、及び２時間の実データに外挿・補間データを加味したものをそれぞれ用いて得られた、生体モデルのパラメータセットにおけるパラメータの一部を示している。表２の右側２列は、５時間の実データを用いて得られたパラメータ（３種類のパラメータの中で最も精度が高い）を基準として、２時間の実データ、及び２時間の実データに外挿・補間データを加味したものをそれぞれ用いて得られたパラメータが、どの程度当該基準パラメータ（５時間の実データを用いて得たパラメータ）と異なるのかを表す指標である。この値が小さいほど、基準パラメータに近い、すなわち高精度であることを示している。表２より、パラメータ「Ｈ」について若干前記指標が大きくなっているものの、他のパラメータ「Ｘ０」や「Ｋｂ」については大幅に小さくなっていることから分かるように、外挿・補間データを加味したほうが、２時間の実データに比べ総じてパラメータの精度が向上している。
【表２】
【００５３】
［テンプレートマッチング：ステップＳ３］
次に、本システム１００は、参照データ生成部により生成された参照データと、テンプレートデータベースＤＢのテンプレートとのマッチングを行う。
テンプレートデータベースＤＢは、図９に示されるように、テンプレートとなる生体モデルの出力値Ｔ１，Ｔ２，・・と、当該出力値を発生させるパラメータセットＰＳ＃０１，ＰＳ＃０２・・とが対応付けられた複数組のデータが予め格納されたものである。前記出力値とパラメータセットの組を作成するには、任意の出力値に対して、適当なパラメータセットを割り当てたり、逆に任意のパラメータセットを選択した場合の生体モデルの出力を生体シミュレーションシステムで求めたりすればよい。
【００５４】
図１０は、テンプレートＴ１の例を示している。図１０（ａ）は、テンプレートとしての３時間分の血糖値変動データであり、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した時系列データである。図１０（ｂ）は、テンプレートとしての３時間分の血中インスリン濃度変動データであり、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I１(t)の時間的変化に対応した時系列データである。なお、参照データとして、例えば５時間分のデータが生成される場合、この参照データは、テンプレートデータベースＤＢに格納されている５時間分のデータからなるテンプレートと比較される。
【００５５】
システム１００は、前記テンプレートデータベースＤＢの各時系列データと、前述のようにして得られた参照データとの類似度を演算する。類似度は、誤差総和を求めることによって得られる。誤差総和は、次式によって得られる。
誤差総和＝αΣ｜ＢＧ（０）−ＢＧｔ（０）｜＋βΣ｜ＰＩ（０）−ＰＩｔ（０）｜
＋αΣ｜ＢＧ（１）−ＢＧｔ（１）｜＋βΣ｜ＰＩ（１）−ＰＩｔ（１）｜
＋αΣ｜ＢＧ（２）−ＢＧｔ（２）｜＋βΣ｜ＰＩ（２）−ＰＩｔ（２）｜
＋・・・
＝α｛Σ｜ＢＧ（ｔ）−ＢＧｔ（ｔ）｜｝＋β｛Σ｜ＰＩ（ｔ）−ＰＩｔ（ｔ）｜｝
ここで、
ＢＧ：入力データの血糖値[mg/dl]
ＰＩ：入力データの血中インスリン濃度［μU/ml］
ＢＧｔ：テンプレートの血糖値[mg/dl]
ＰＩｔ：テンプレートの血中インスリン濃度［μU/ml］
ｔ：時間［分］
また、α及びβは規格化に用いる係数であり、
α＝１／Average｛ΣＢＧ（ｔ）｝
β＝１／Average｛ΣＰＩ（ｔ）｝
定式のAverageはテンプレートデータベースＤＢ１に格納された全テンプレートに対する平均値を指す。
【００５６】
図１１は、テンプレートＴ１に対する参照データの誤差総和（規格化なし）を示しており、具体的には、図１１（ａ）は、図８（ａ）の血糖値と図１０（ａ）の血糖値との誤差を示しており、図１１（ｂ）は、図８（ｂ）のインスリン濃度と図１０（ｂ）のインスリン濃度の誤差を示している。
【００５７】
図８の入力データ（１０分間隔の０分から１８０分のデータ）と、図１０のテンプレートＴ１についてみると、
Σ｜ＢＧ（ｔ）−ＢＧｔ（ｔ）｜＝２９
Σ｜ＰＩ（ｔ）−ＰＩｔ（ｔ）｜＝２０
となる。ここで、α＝０．０００３５、β＝０．００１０５とすると、
誤差総和＝（０．０００３５×２９）＋（０．００１０５×２０）
＝０．０３１１５
前記のようにして、ＣＰＵ１００ａは、テンプレートデータベースＤＢ１中の各テンプレートについて誤差総和を求め、誤差総和（類似度）が最小となるテンプレート、すなわち参照データに最も近似するテンプレートを決定する（ステップＳ３）。
【００５８】
［パラメータセット獲得：ステップＳ４］
さらに、ステップＳ４では、システム１００は、ステップＳ３において決定されたテンプレートに対応するパラメータセットを、テンプレートデータベースＤＢから獲得する。つまり、テンプレートＴ１に対応するパラメータセットＰＳ＃０１が得られる（図９参照）。
以下の表１は、このようにして得られたパラメータセットＰＳ＃０１に含まれるパラメータ値の具体的数値例を示している。
【００５９】
【表１】
【００６０】
なお、パラメータセット（生体モデル）を生成する方法は、前記のようなテンプレートマッチングに限られるものではない。例えば、パラメータセットを遺伝的アルゴリズムによって生成してもよい。つまり、パラメータセットの初期集団をランダムに発生させ、初期集団に含まれるパラメータセット（個体）に対して、選択・交叉・突然変異処理を行って、新たな子集団を生成するという遺伝的アルゴリズムを行うことができる。この遺伝的アルゴリズムによって生成されたパラメータセットのうち、入力された実測データに近似した疑似結果を出力するパラメータセットを採用することができる。
このように、パラメータセット生成部は、入力された実測データを模した疑似結果を出力できる生体モデルを生成できるものであれば、その具体的生成方法は特に限定されない。
【００６１】
なお、４時間目及び５時間目の血糖値とインスリン濃度を、前述したように糖負荷前の値にする以外に、例えば次のようにしてパラメータセットを得ることができる。
まず、一定時間経過後（例えば、測定開始から４時間経過後）の状態を糖負荷前（測定開始時）の値の任意の範囲の値に無作為に設定する。例えば、糖負荷前の値の２割以内の値に設定する。具体的に、例えば糖負荷前において血糖値が１００［ｍｇ／ｄｌ］、インスリン濃度が８［μＵ／ｍｌ］の場合、血糖値１１０［ｍｇ／ｄｌ］、インスリン濃度７．５［μＵ／ｍｌ］と設定する。
【００６２】
ついで、残りの３時間目及び５時間目の値について補間を行なって参照データを得、この参照データを用いて前記ステップＳ３〜Ｓ４に従いパラメータセットを求める。
そして、前記任意の範囲の値の設定を適宜変えて、以上の処理を繰り返すことで、多数のパラメータセットを得る。
【００６３】
次に、得られた多数のパラメータセットを類似度からクラスタリングし、任意の数のクラスターに絞り込む。具体的には、階層クラスター分析により任意の数のクラスターを生成する。前記多数のパラメータセットは、パラメータ値がほぼ均一に分散した完全にランダムな値をもつものではなく、パラメータ値が近似したもの同士が集まった局所的な分布をもつのが一般的であることから、近似したパラメータ値をもつパラメータセット群をグループ化した「クラスター」を生成する処理を行う。
【００６４】
クラスター生成処理のため、本システムは、（１）パラメータセットの規格化処理、（２）階層クラスター分析処理を行う。 パラメータセットの規格化（正規化）処理は、階層クラスター分析処理のための前処理である。規格化処理は、各パラメータが、異なる単位・数値範囲をもつため、パラメータ間の単位・数値範囲の差異による影響を排除するために行われる。 規格化の算出は、ＣＰＵ１１０ａが、例えば、次のようにして行う。図１８のパラメータＰ０１（パラメータセットには、１９個のパラメータＰ０１〜Ｐ１９が含まれるものとする）を規格化する場合は、次の式（１）を用いることができる。なお、前述した処理で得られたパラメータセットの数は１００とする。
【００６５】
【数１】
【００６６】
ここで、 Ｐ０１（＃ｉ）：ｉ番目のパラメータセットのパラメータＰ０１ ｎＰ０１（＃１）：規格化されたＰ０１（＃ｉ） ｍｅａｎ（ＰＳ０１）：Ｐ０１（＃１）〜Ｐ０１（＃１００）の平均値 ＳＤ（ＰＳ０１）：Ｐ０１（＃１）〜Ｐ０１（＃１００）の標準偏差 Ｐ０１以外のパラメータＰ０２〜Ｐ１９についても、式（１）と同様の式を用いて規格化処理を行った結果の例を図１９に示す。
【００６７】
続いて、ＣＰＵＡ１１０ａは、規格化処理がなされたパラメータセットに対して階層クラスター分析のための処理を行う。図２０は、クラスター分析結果のデンドログラム（樹状図）を示している。ここでは、個体が似通っているか否かの基準としては「ユークリッド距離」を用い、距離の計算手法としてウォード法を用いた。 なお、ｎ個（ここでは、ｎ：１〜１００）の個体（パラメータセット）について、ｐ個（ここでは、ｐ：１〜１９）のパラメータがある場合、それぞれのパラメータをＸｉ１，Ｘｉ２、・・・，Ｘｉｐ（ｉ：１，２，・・・，ｎ）と表す。また、初期状態では、ｎ個の個体は、それぞれクラスターを構成しており、ｎ個のクラスターが存在していると考える。 そして、クラスター（初期状態では個体）間のユークリッド平方距離ｄｉｊ２は、式（２）によって算出される。
【００６８】
【数２】
【００６９】
ユークリッド平方距離が求まると、次に、距離が最も近いクラスター同士を併合して、新たなクラスターを形成させる。 すなわち、クラスターａとクラスターｂが併合されて新たなクラスターｃが形成された場合、クラスターａとクラスターｂが併合される前のクラスターａｂ間の距離をｄａｂ、クラスターａと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との間の距離をｄｘａ、クラスターｂと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との間の距離をｄｘｂとすると、併合後のクラスターｃと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との距離ｄｘｃは、次の式（３）で表される。
【００７０】
【数３】
【００７１】
ただし、ｎａは、クラスターａに含まれる個体数（パラメータセット候補数）。ｎｂ，ｎｃ，ｎｘも同様。 ２個のクラスターの併合によりクラスターの総数が１個減少する。この併合処理を、クラスター総数が１となるまで繰り返すことでクラスター分析が完了する。 ここで、算出した距離ｄは、個体（パラメータセット候補）間の非類似度を示しており、距離が小さいほど類似していることになる。図２０は、軸をパラメータセット候補間の非類似度（距離）、Ｙ軸にパラメータセット番号を並べたときのデンドログラムの一部を示している。
【００７２】
図２０において、例えば、パラメータセットＰＳ＃０１とパラメータセットＰＳ＃８４の非類似度は約４Ｘである。例えば、非類似度８以内のパラメータセット候補を集めてクラスターを生成する場合、図２０に示されるようにｃｕｔｏｆｆ値＝８とし、ｃｕｔｏｆｆ値で切られるそれぞれの枝の先（図２０においてｃｕｔｏｆｆの左側）にあるパラメータセット群がそれぞれクラスターを形成する。図２０は、全部で１０個形成されたクラスターのうちの５つのクラスターＣ１〜Ｃ５を示している。
【００７３】
生成されたクラスターに属するパラメータセット候補の値は近似しているため、生体モデルに適用した場合にも似た機能をもつことになる。そこで、ＣＰＵ１１０ａは、クラスターを代表する単一のパラメータセットを生成する処理を行う。クラスターを代表する単一のパラメータセット（クラスター代表パラメータセット）を生成するには、例えば、クラスターに属するパラメータセットの各パラメータの平均値を、クラスター代表パラメータセットの各パラメータ値とすればよい。なお、各パラメータの平均値を求める際には、単純平均ではなく、類似度（非類似度）に基づく重み付けを行ってもよい。 以上の処理によって、クラスターごとにパラメータセット候補が得られ、１００セットのパラメータセットが、パラメータ値が互いに近似しない１０個のパラメータセット候補に絞られたことになる。
【００７４】
なお、データの補間方法は、本発明において特に限定されるものではなく、前述したスプライン補間法以外に、例えば線形補間法など、他の公知の補間方法を適宜採用することができる。また、以上の説明では、簡単のために３時間目の値についてのみ補間を行っているが、補間により実測データ間において任意の時間間隔（例えば、１０分間隔）で参照データを求めることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】システムのハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２】生体モデルの全体構成図である。
【図３】生体モデルの膵臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図４】生体モデルの肝臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図５】生体モデルのインスリン動態モデルの構成を示すブロック線図である。
【図６】生体モデルの末梢組織モデルの構成を示すブロック線図である。
【図７】パラメータセット生成処理手順を示すフローチャートである。
【図８】実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図９】テンプレートデータベースＤＢ１の構成図である。
【図１０】テンプレートデータであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１１】テンプレートＴ１に対するＯＧＴＴ時系列データの誤差総和を示す図であり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１２】５時間の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１３】図１２のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１４】２時間の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１５】図１４のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１６】図１４のデータに対して測定開始後３時間目、４時間目及び５時間目の値を補間により求めた参照データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１７】図１６のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１８】生成された１００個のパラメータセットを示す図である。
【図１９】図１８のパラメータセットに規格化処理を行った結果を示す図である。
【図２０】パラメータセットのクラスター分析結果を示すデンドログラムである。
【符号の説明】
【００７６】
１ 膵臓ブロック
２ 肝臓ブロック
３ インスリン動態ブロック
４ 末梢組織ブロック
５ 消化管からのグルコース吸収
６ 血糖値
７ インスリン分泌速度
８ 正味グルコース放出
９ 肝臓通過後インスリン
１０ 末梢組織でのインスリン濃度
１００ システム
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体器官の機能、特に生体器官におけるグルコースの吸収、蓄積及び代謝の諸機能、並びにインスリンの分泌、輸送及び作用の諸機能を、コンピュータを用いてシミュレートするシミュレーションシステム及びそのプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体中の物質濃度、特に血糖値と血中インスリン濃度については、糖尿病の診断に代表される医学上の理由から、これまでにも数値モデルを用いた記述が試みられてきた。
ここで使用されるモデルとしては、例えばバーグマンのミニマルモデルを挙げることができる（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。
【０００３】
このミニマルモデルは、血糖値、血漿インスリン濃度及び末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量すなわちリモートインスリンを変数としている。ここで、時刻ｔにおける血糖値をＧ（ｔ）、血漿インスリン濃度をＩ（ｔ）、リモートインスリンをＸ（ｔ）とすると、Ｇ（ｔ）、Ｉ（ｔ）、Ｘ（ｔ）はそれぞれ時間微分を左辺とする下記の微分方程式で記述される。
ｄＧ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ１（Ｇ（ｔ）−Ｇｂ）−Ｘ（ｔ）Ｇ（ｔ）
ｄＸ（ｔ）／ｄｔ＝−ｐ２Ｘ（ｔ）＋ｐ３（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）
ｄＩ（ｔ）／ｄｔ＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ） ＞ｈ）
＝−ｎ（Ｉ（ｔ）−Ｉｂ）＋γ（Ｇ（ｔ）−ｈ）（ただしＧ（ｔ） ＜＝ｈ）
ここで、式中の各パラメータは、
ｐ１ ：インスリン非依存性ブドウ糖代謝速度
Ｇｂ ：血糖値基底値
ｐ２ ：インスリンの作用点におけるインスリン取込能
ｐ３ ：インスリン依存性ブドウ糖代謝に対するインスリン消費率
Ｉｂ ：インスリン濃度基底値
ｎ ：単位時間当たりのインスリン消費量
γ ：ブドウ糖刺激に対するインスリン分泌感度
ｈ ：インスリン分泌が開始される血糖値しきい値
であって、これらは各個人によって異なる値をもつものである。
【０００４】
元来生体においては、血糖値の刺激に応じてインスリンを分泌する膵臓、インスリン濃度と血糖値に応じて血液中からグルコースを取り込み、又は血液中にグルコースを放出する肝臓、インスリンを末梢組織に分配する循環動態系、インスリンの作用を受けてグルコースを代謝する末梢組織という４つのブロックが相互に関連して血糖値を制御している。一方、前記ミニマルモデルでは、モデルの構成要素が前記生体の４つのブロックとは対応しない抽象的な要素となっており、生体の血糖値変動、インスリン濃度変動をシミュレーションした結果を生体の４つのブロックと関連付けて考えることが困難である。
【０００５】
また、他の血糖値再現手法としては、糖尿病患者における血糖値予測の方法が挙げられる（例えば、特許文献１参照）。この方法によれば、血糖値の予測を行うことは可能であるが、血糖制御に関する器官の状態を知ることはできない。
そこで、本出願人は、さきに肝臓における糖代謝、とりわけ糖尿病の治療に有用である当該肝臓の機能の状態（病態）を知ることができるシミュレーションシステム及びそのプログラムを提案している（特願２００５−１３６１８２）。
【０００６】
このシミュレーションシステムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、肝臓の機能に関連する所定の入力及び出力を有し当該肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックを備えており、且つ
前記システムは、前記肝臓ブロックへの入力値に基づいて、実測定可能な肝臓の状態変数を用いてその出力値を演算する演算手段を有するものである。
【０００７】
かかるシミュレーションシステムでは、肝臓の機能をシミュレートする肝臓ブロックが実測定可能な状態変数を用いてその出力値を出力するので、シミュレーションの結果と実際に測定された状態変数との対比を行うことにより、前記肝臓の機能を表現する数理モデル中のパラメータを最適化することができる。その結果、肝臓の機能をより近似的に表現するモデルとし、当該肝臓の病気に関連する肝臓機能を正確にシミュレートすることができる。
【非特許文献１】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、アメリカン ジャーナル オブ フィジィオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９７９年、第２３６巻、第６号、ｐ．Ｅ−６６７−７７
【非特許文献２】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、ジャーナル オブ クリニカル インベスティゲイション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ）、１９８１年、第６８巻、第６号、 p.１４５６−６７
【特許文献１】特開平１１−２９６５９８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、さきに提案したシミュレーションシステムに改良を加えたものであり、実測データの取得時間を短縮して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を図ることができるシミュレーションシステム及びそのプログラムを提供することを目的としている。また、比較的短時間における少数の検査データであっても、パラメータセットの精度を高めて、患者の病態を高精度に定量化して把握することができるシミュレーションシステム及びそのプログラムを提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の局面によるシミュレーションシステム（以下、単にシステムともいう）は、被験者の生体応答の時系列実測データの入力を受け付ける入力部と、
入力された時系列実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、参照データを生成する参照データ生成部と、
前記参照データを用いて、当該被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成する仮想生体器官生成部と
を備えることを特徴としている。
【００１０】
本発明の第１の局面によるシステムでは、入力された時系列実測データ中で、測定されていない時刻におけるデータを推定し、実測データよりもデータ量（測定点）が多い参照データを生成している。そして、仮想生体器官生成部において、前記参照データを用いて被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成するので、参照データ生成部において正確にデータを推定することにより、より被験者の生体器官に適合した仮想生体器官を生成することが可能となる。
【００１１】
前記参照データ生成部は、時間間隔を隔てて測定された実測データ中のデータが実測されていない時刻に対するデータを推定し、前記参照データを生成するように構成されていることが好ましい。このように、隣り合う実測データの間のデータを推定する（内装）することにより、時間間隔を隔てて測定された実測データから、データ間の間隔が狭い参照データを得ることができる。その結果、実測データの取得ポイント数を削減して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を図ることができる。
【００１２】
前記参照データ生成部は、第１の時間内に得られる実測データを用いて、当該第１の時間外の時刻におけるデータを推定し、前記第１の時間よりも長い第２の時間に対する参照データを生成するように構成されていることが好ましい。これにより、比較的短い第１の時間内に得られる実測データを用いて、前記第１の時間よりも長い第２の時間に対するデータであって前記仮想生体器官生成部に対する入力値である参照データを生成することができる。その結果、実測データの取得時間を短縮して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を図ることができる。
【００１３】
前記参照データ生成部が、前記第１の時間内に得られる実測データ、及び、前記第２の時間の終了時における推定データであって前記第１の時間の開始時における実測データに等しいデータに基づいて、補間により、第２の時間内における参照データを生成するように構成されているのが好ましい。生体におけるグルコース及び／又はインスリンの代謝について、測定を開始してから所定時間（通常、４〜５時間程度）が経過すると、血糖値や血中インスリン濃度は、生体の恒常性より、測定開始時、すなわち負荷前の状態（値）に戻ることが知られている。そこで、第２の時間の終了時における参照データとして、第１の時間の開始時における実測データに等しいデータを用い、且つ、このデータ及び第１の時間内に得られる実測データに基づいて、補間により、第２の時間内における参照データを生成することで、仮想生体器官生成部への入力値の数を多くして精度の高いパラメータセットを得ることができる。
【００１４】
前記参照データ生成部は、前記実測データ及び前記第２の時間の終了時における推定データに実質的に合致する曲線を求めるように構成されていることが好ましい。これにより、参照データを曲線として得ることができる。
【００１５】
本発明の第２の局面によるシミュレーションシステムは、生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、且つ
前記システムは、経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、前記実測データ及び前記推定されたデータに基づいて参照データを生成する参照データ生成部と、当該参照データ生成部によって生成された参照データと実質的に合致する生体応答を出力することが可能な生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、を含むことを特徴としている。
【００１６】
本発明の第２の局面によるシステムでは、経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データ中で、測定されていない時刻におけるデータを推定し、実測データよりもデータ量（測定点）が多い参照データを生成している。そして、パラメータセット生成部において、前記参照データと実質的に合致する生体応答を出力することが可能な生体モデルを構成するパラメータセットを生成するので、参照データ生成部において正確にデータを推定することにより、より被験者の生体器官に適合したパラメータセットを生成することが可能となる。
【００１７】
本発明の第３の局面によるシミュレーションシステムは、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルと、
経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、前記実測データ及び前記推定されたデータに基づいて参照データを生成する参照データ生成部と、
当該参照データ生成部によって生成された参照データを用いて、前記生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と
を備えることを特徴としている。
【００１８】
本発明の第４の局面によるシミュレーションシステムは、経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定するデータ推定部と、
グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルを構成するパラメータセットを、前記実測データ及び前記推定されたデータを用いて生成するパラメータセット生成部と
を備えることを特徴としている。
【００１９】
また、本発明のコンピュータプログラムは、コンピュータを、前述したシミュレーションシステムとして機能させることを特徴としている。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のシステム及びそのプログラムによれば、実測データの取得時間の短縮および実測データの取得ポイント数を削減して患者の負担を減らすとともに検査の簡素化を図ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明のシステム及びそのプログラムの実施の形態を詳細に説明する。
図１は、本発明の一実施の形態に係るシミュレーションシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るシステム１００は、本体１１０と、ディスプレイ１２０と、入力デバイス１３０とから主として構成されたコンピュータ１００ａによって構成されている。本体１１０は、ＣＰＵ１１０ａと、ＲＯＭ１１０ｂと、ＲＡＭ１１０ｃと、ハードディスク１１０ｄと、読出装置１１０ｅと、入出力インタフェース１１０ｆと、画像出力インタフェース１１０ｈとから主として構成されており、ＣＰＵ１１０ａ、ＲＯＭ１１０ｂ、ＲＡＭ１１０ｃ、ハードディスク１１０ｄ、読出装置１１０ｅ、入出力インタフェース１１０ｆ、及び画像出力インタフェース１１０ｈは、バス１１０ｉによってデータ通信可能に接続されている。
【００２２】
ＣＰＵ１１０ａは、ＲＯＭ１１０ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ１１０ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなアプリケーションプログラム１４０ａを当該ＣＰＵ１１０ａが実行することにより、後述するような各機能ブロックが実現され、コンピュータ１００ａがシステム１００として機能する。
【００２３】
ＲＯＭ１１０ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１０ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。
ＲＡＭ１１０ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１０ｃは、ＲＯＭ１１０ｂ及びハードディスク１１０ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１０ａの作業領域として利用される。
【００２４】
ハードディスク１１０ｄは、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１０ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。後述するアプリケーションプログラム１４０ａも、このハードディスク１１０ｄにインストールされている。
読出装置１１０ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４０に記録されたコンピュータプログラム又はデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４０には、コンピュータを本発明のシステムとして機能させるためのアプリケーションプログラム１４０ａが格納されており、コンピュータ１００ａが当該可搬型記録媒体１４０から本発明に係るアプリケーションプログラム１４０ａを読み出し、当該アプリケーションプログラム１４０ａをハードディスク１１０ｄにインストールすることが可能である。
【００２５】
なお、前記アプリケーションプログラム１４０ａは、可搬型記録媒体１４０によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１００ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記アプリケーションプログラム１４０ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１００ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１０ｄにインストールすることも可能である。
【００２６】
また、ハードディスク１１０ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム１４０ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００２７】
入出力インタフェース１１０ｆは、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１０ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力デバイス１３０が接続されており、ユーザが当該入力デバイス１３０を使用することにより、コンピュータ１００ａにデータを入力することが可能である。
【００２８】
画像出力インタフェース１１０ｈは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成されたディスプレイ１２０に接続されており、ＣＰＵ１１０ａから与えられた画像データに応じた映像信号をディスプレイ１２０に出力するようになっている。ディスプレイ１２０は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２９】
［本システムにおける生体モデル］
図２は、本システム１００における生体モデル（仮想生体器官）の一例の全体構成を示すブロック図である。この生体モデルは、特に、糖尿病に関連した生体器官を模したものであり、膵臓ブロック１、肝臓ブロック２、インスリン動態ブロック３及び末梢組織ブロック４から構成されている。
【００３０】
各ブロック１，２，３，４は、それぞれ入力と出力を有している。すなわち、膵臓ブロック１は、血中グルコース濃度６を入力とし、インスリン分泌速度７を出力としている。
肝臓ブロック２は、消化管からのグルコース吸収５、血中グルコース濃度６及びインスリン分泌速度７を入力とし、正味グルコース放出８及び肝臓通過後インスリン９を出力としている。グルコース吸収５は、生体モデル外部から与えられるデータである。
また、インスリン動態ブロック３は、肝臓通過後インスリン９を入力とし、末梢組織でのインスリン濃度１０を出力としている。
【００３１】
さらに、末梢組織ブロック４は、正味グルコース放出８及び末梢組織でのインスリン濃度１０を入力とし、血中グルコース濃度６を出力としている。
また、それぞれの機能ブロック１〜４は、コンピュータプログラムがシステム１００のＣＰＵ１１０ａによって実行されることにより実現される。
【００３２】
つぎに、前述した例における各ブロックの詳細について説明する。なお、ＦＢＧ及びＷｓはそれぞれ空腹時血糖値（ＦＢＧ＝ＢＧ（０））及び想定体重を示しており、またＤＶｇ及びＤＶｉはそれぞれグルコースに対する分布容量体積及びインスリンに対する分布容量体積を示している。
【００３３】
［生体モデルの膵臓ブロック］
膵臓ブロック１の入出力の関係は、以下の微分方程式（１）を用いて記述することができる。また、微分方程式（１）と等価な、図３に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（１）：
ｄＹ／ｄｔ ＝ −α｛Ｙ（ｔ）−β（ＢＧ（ｔ）−ｈ）｝
（ただし、ＢＧ（ｔ）＞ ｈ）
＝ −αＹ（ｔ） （ただし、ＢＧ（ｔ）＜=ｈ）
ｄＸ／ｄｔ ＝ −Ｍ・Ｘ（ｔ）＋Ｙ（ｔ）
ＳＲ（ｔ） ＝ Ｍ・Ｘ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値
Ｘ（ｔ） ：膵臓から分泌可能なインスリン総量
Ｙ（ｔ） ：グルコース刺激に対しＸ（ｔ）に新たに供給されるインスリン供給速度
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
パラメータ：
ｈ ：インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値
α ：グルコース刺激に対する追従性
β ：グルコース刺激に対する感受性
Ｍ ：単位濃度あたりの分泌速度
ここで、図２における膵臓ブロック１への入力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応し、また出力であるインスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）と対応する。
【００３４】
図３のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、１２はインスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値ｈ、１３はグルコース刺激に対する感受性β、１４はグルコース刺激に対する追従性α、１５は積分要素、１６はグルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度Ｙ（ｔ）、１７は積分要素、１８は膵臓から分泌可能なインスリン総量Ｘ（ｔ）、１９は単位濃度当たりの分泌速度Ｍをそれぞれ示している。
【００３５】
［生体モデルの肝臓ブロック］
肝臓ブロック２の入出力の関係は、以下の微分方程式（２）を用いて記述することができる。また、微分方程式（２）と等価な、図４に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（２）：
ｄＩ４（ｔ）／ｄｔ ＝ α２｛−Ａ３Ｉ４（ｔ） ＋ (1−Ａ７)・ＳＲ（ｔ） ｝
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ） ＝ ｆ１ (ただし ＦＢＧ＜ｆ３）
＝ ｆ１ ＋ ｆ２・(ＦＢＧ−ｆ３)
(ただしＦＢＧ＞＝ｆ３）
Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）＝ ｆ４ − ｆ５・(ＦＢＧ−ｆ６)
Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）＝ｆ７／ＦＢＧ
ｂ１(Ｉ４（ｔ）)＝ ｆ８｛1 ＋ ｆ９・Ｉ４（ｔ）｝
ＨＧＵ（ｔ） ＝ｒ・Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）・ｂ１(Ｉ４（ｔ）)・ＲＧ（ｔ）＋ (1−r)・Ｋｈ・ＢＧ（ｔ）・Ｉ４（ｔ） （ただしＨＧＵ（ｔ）＞＝０）
ＨＧＰ（ｔ） ＝ Ｉ４ｏｆｆ・Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）・ｂ２＋Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）−Ｉ４（ｔ）・Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）・ｂ２ （ただしＨＧＰ（ｔ）＞= ０）
ＳＧＯ（ｔ） ＝ＲＧ（ｔ）＋ ＨＧＰ（ｔ）−ＨＧＵ（ｔ）
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ） ＝ Ａ７ＳＲ（ｔ）
変数：
ＢＧ（ｔ）：血糖値（血液単位体積あたりのグルコース濃度）
ＳＲ（ｔ）：膵臓からのインスリン分泌速度
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
ＲＧ（ｔ） ：消化管からのグルコース吸収
ＨＧＰ（ｔ） ：肝糖放出
ＨＧＵ（ｔ） ：肝糖取込
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ４（ｔ） ：肝インスリン濃度
パラメータ：
Ｋｈ ：単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓でのインスリン依存グルコース取り込み速度
Ａ７ ：肝臓でのインスリン取り込み率
Ｇｏｆｆ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｂ２ ：肝糖放出抑制率に関する調整項
ｒ ：インスリン非依存性肝糖取り込みへの分配率
α２ ：インスリン刺激に対する追従性
Ｉ４ｏｆｆ ：肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）： 基礎代謝に対するグルコース放出速度
Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）： 消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率
Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）： インスリン刺激に対する肝糖放出抑制率
ｆ１〜ｆ９ ： 上記の3要素の表現にあたって用いた定数
ｂ１（Ｉ４（ｔ））： 肝糖取り込み率に関する調整項
ここで、図２における肝臓ブロックへの入力である、消化管からのグルコース吸収５はＲＧ（ｔ）、血糖値６はＢＧ（ｔ）、インスリン分泌速度７はＳＲ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である正味グルコース放出８はＳＧＯ（ｔ）、肝臓通過後インスリン９はＳＲｐｏｓｔ（ｔ）とそれぞれ対応している。
【００３６】
図４のブロック線図において、５は消化管からのグルコース吸収ＲＧ（ｔ）、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、７は膵臓からのインスリン分泌速度ＳＲ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、２４は肝臓のインスリン通過率（１−Ａ７）、２５はインスリン刺激に対する追従性α２、２６は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、２７は積分要素、２８は肝インスリン濃度I４（ｔ）、９はインスリン依存性肝糖取り込み分配率（１−ｒ）、３０は単位インスリン、単位グルコース当たりの肝臓でのインスリン依存グルコース取り込み速度Ｋｈ、３１はインスリン非依存性肝糖取り込みへの分配率ｒ、３２は消化管からのグルコース刺激に対する肝糖取り込み率Ｆｕｎｃ１（ＦＢＧ）、３３は肝糖取り込み率に関する調整項ｂ１（Ｉ４（ｔ））、３４は肝糖取込ＨＧＵ（ｔ）、３５は肝糖放出が抑制されるインスリン濃度のしきい値Ｉ４ｏｆｆ、３６はインスリン刺激に対する肝糖放出抑制率Ｆｕｎｃ２（ＦＢＧ）、３７は肝糖放出抑制率に関する調整項ｂ２、３８は基礎代謝に対するグルコース放出速度、３９は肝糖放出ＨＧＰ（ｔ）、４０は肝臓でのインスリン取り込み率Ａ７を示している。
【００３７】
［生体モデルのインスリン動態ブロック］
インスリン動態分泌の入出力の関係は、以下の微分方程式（３）を用いて記述することができる。また、微分方程式（３）と等価な、図５に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（３）：
ｄＩ１（ｔ）／ｄｔ ＝ −Ａ３Ｉ１（ｔ）＋Ａ５Ｉ２（ｔ）＋Ａ４Ｉ３（ｔ）＋ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）
ｄＩ２（ｔ）／ｄｔ＝ Ａ６Ｉ１（ｔ）− Ａ５Ｉ２（ｔ）
ｄＩ３（ｔ）／ｄｔ＝Ａ２Ｉ１（ｔ） − Ａ１Ｉ３（ｔ）
変数：
ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）：肝臓通過後のインスリン
Ｉ１（ｔ） ：血中インスリン濃度
Ｉ２（ｔ） ：インスリン非依存組織でのインスリン濃度
Ｉ３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ａ１ ：末梢組織でのインスリン消失速度
Ａ２ ：末梢組織へのインスリン分配率
Ａ３ ：肝臓通過後のインスリン分配速度
Ａ４ ：末梢組織通過後のインスリン流出速度
Ａ５ ：インスリン非依存組織でのインスリン消失速度
Ａ６ ：インスリン非依存組織へのインスリン分配率
ここで、図２におけるインスリン動態ブロックの入力である肝臓通過後のインスリン９は、ＳＲｐｏｓｔ（ｔ）と対応し、また出力である末梢組織でのインスリン濃度１０は、Ｉ３（ｔ）と対応する。
【００３８】
図５のブロック線図において、９は肝臓通過後のインスリンＳＲｐｏｓｔ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、５０は積分要素、５１は肝臓通過後のインスリン分配速度Ａ３、５２は血中インスリン濃度Ｉ１（ｔ）、５３は末梢組織へのインスリン分配率Ａ２、５４は積分要素、５５は末梢組織でのインスリン消失速度Ａ１、５６は末梢組織通過後のインスリン流出速度Ａ４、５７はインスリン非依存組織へのインスリン分配率Ａ６、５８は積分要素、５９はインスリン非依存組織でのインスリン濃度Ｉ２（ｔ）、６０はインスリン非依存組織でのインスリン消失速度Ａ５をそれぞれ示している。
【００３９】
［生体モデルの末梢組織ブロック］
末梢組織ブロック４の入出力の関係は、以下の微分方程式（４）を用いて記述することができる。また、微分方程式（４）と等価な、図６に示されるブロック線図を用いて表現することもできる。
微分方程式（４）：
ｄＢＧ´／ｄｔ＝ＳＧＯ（ｔ）−ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）−Ｋｂ・ＢＧ´（ｔ）−Ｋｐ・Ｉ３（ｔ）・ＢＧ´（ｔ）
変数：
ＢＧ´（ｔ） ：血糖値（単位体重あたりのグルコース濃度）
(ただしＢＧ[ｍｇ／ｄｌ]、ＢＧ´[ｍｇ／ｋｇ])
ＳＧＯ（ｔ） ：肝臓からの正味グルコース
Ｉ３（ｔ） ：末梢組織でのインスリン濃度
パラメータ：
Ｋｂ ：末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度
Ｋｐ ：単位インスリン、単位グルコースあたりの
末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度
ｕ ：基礎代謝に対するグルコース放出速度のうち
基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費が占める割合
関数：
Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ｆ１〜ｆ３ ：Ｇｏｆｆの表現にあたって用いた定数
ここで、図２における末梢組織ブロックへの入力である末梢組織でのインスリン濃度１０はＩ３（ｔ）、肝臓からの正味グルコース８はＳＧＯ（ｔ）とそれぞれ対応し、また出力である血糖値６はＢＧ（ｔ）と対応する。
【００４０】
図６のブロック線図において、６は血糖値ＢＧ（ｔ）、８は肝臓からの正味グルコースＳＧＯ（ｔ）、１０は末梢組織でのインスリン濃度Ｉ３（ｔ）、７０は基礎代謝に対するインスリン非依存グルコース消費速度ｕ* Ｇｏｆｆ（ＦＢＧ）、７１は積分要素、７２は末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度Ｋｂ、７３は単位インスリン、単位グルコース当たりの末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度Ｋｐ、７４は単位変換定数Ｗｓ／ＤＶｇをそれぞれ示している。
【００４１】
図２に示されるように、本システムを構成するブロック間の入力、出力は、相互に接続されているため、消化管からのグルコース吸収５を与えることで、血糖値、インスリン濃度の時系列変化を、数式に基づいて計算し、シミュレートすることができる。
本システムの微分方程式の計算には、例えばＥ−Ｃｅｌｌ（慶應義塾大学公開ソフトウェア）やＭＡＴＬＡＢ（マスワークス社製品）を用いることができるが、他の計算システムを用いてもよい。
【００４２】
［生体モデル生成］
本システム１００では、被験者に対して行ったＯＧＴＴの結果が当該システム１００に入力されると、その被験者の糖尿病に関連した生体器官を模倣した生体モデル（図２参照）が生成される。
図２〜６に示される生体モデルが、個々の患者の生体器官を適切に模倣するためには、生体モデルのパラメータと変数の初期値とを、個々の患者に応じて決定し、決定されたパラメータ及び初期値を生体モデルに適用する必要がある。なお、以下では、特に区別しなければ、変数の初期値も生成対象のパラメータに含めるものとする。
【００４３】
このため、本システムは、まず入力された実測データを用いて、後述するパラメータセット生成部に対する入力値である参照データを生成し、この参照データを用いて生体モデルのパラメータの組であるパラメータセットを求め、求めたパラメータセットが適用された生体モデルを生成する機能を有している。そして、パラメータセット部によって生成されたパラメータセットを前記生体モデルに与えることで、システムの演算部が、生体器官の機能のシミュレーションを行って、実際の生体応答（検査結果）を模した疑似応答を出力することができる。なお、以上の機能は、コンピュータプログラムによって実現されている。
【００４４】
［ＯＧＴＴ結果に基づくパラメータセット生成部］
以下、実際の被験者（生体）へのＯＧＴＴ（Oral Glucose Tolerance Test;経口ブドウ糖負荷試験）の結果（生体応答）に基づき、その被験者の生体器官を模した生体モデルを形成するためのパラメータセットを生成するパラメータセット生成部について説明する。
なお、ＯＧＴＴは、口からブドウ糖を摂取して、所定時間経過後に数回採血して血糖値と血中インスリン濃度を測定する試験であり、グルコースクランプに比べると、被験者への負担が少なく、実際に良く実施される試験である。
【００４５】
［ＯＧＴＴ時系列データ入力：ステップＳ１］
図７は、システム１００のパラメータセット生成部が、生体モデルのパラメータセットを求める処理手順を示している。同図に示されるように、パラメータを求めるには、まず、ＯＧＴＴ時系列データの入力処理（ステップＳ１）が行われる。
ＯＧＴＴ時系列データは、生体モデルによる機能の模倣対象となる被験者に対して実際に行った検査であるＯＧＴＴの結果である。ここでは、ＯＧＴＴ時系列データとして、ＯＧＴＴグルコースデータ（血糖値変動データ）と、ＯＧＴＴインスリンデータ（血中インスリン濃度変動データ）の２つが入力される。
【００４６】
図８は、入力されるＯＧＴＴ時系列データとしての血糖値変動データ（図８（ａ））及び血中インスリン濃度変動データ（図８（ｂ））の例を示している。
図８（ａ）の血糖値変動データは、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した実測データである。
また、図８（ｂ）の血中インスリン濃度変動データは、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I１(t)の時間的変化に対応した実測データである。
【００４７】
［参照データの生成：ステップＳ２］
ついで、入力された実測データを用いて、パラメータセット生成部に対する入力値である参照データが生成される（ステップＳ２）。この場合、本システム１００では、参照データ生成部において、比較的短い第１の時間内に得られる実測データを用いて、前記第１の時間よりも長い第２の時間に対する参照データを生成すると共に、前記第１の時間の範囲内であってデータが実測されていない時刻に対応する参照データを生成している。具体的には、前記第１の時間内に得られる実測データ、及び、前記第２の時間の終了時における推定データであって前記第１の時間の開始時における実測データに等しいデータに基づいて、補間により、第２の時間内における参照データおよび第１の時間内における参照データを生成するように構成されている。
【００４８】
生体モデルを生成するに際し、実測データの数が多いほど、換言すれば実測データを採取する時間が長いほど、被験者の病態をより正確に反映させることができる高精度の生体モデルを得ることができるが、例えば糖尿病の場合、一般診察の場面においては、患者の負担を考慮して５時間（３００分）におよぶＯＧＴＴデータが取られることはほとんどなく、通常は２時間（１２０分）のＯＧＴＴデータしか取られていない。また、２時間の範囲内であっても、０分、３０分、６０分、１２０分といった、限られた時刻のみでデータが取得されている。
しかしながら、外挿及び補間により実測データよりも多い時刻における参照データを生成することで、患者に負担をかけることなく、シミュレーションの精度を向上させることができる。
【００４９】
図１２は、３００分の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。また、図１３は、図１２のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
一方、図１４は、１２０分の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。また、図１５は、図１４のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【００５０】
図１４〜１５の場合は、図１２〜１３に比べてデータ採取時間が短く、したがって生体における血糖値及びインスリン濃度の変化を部分的にしか観察できないことから、生体モデルのパラメータの精度は、図１２〜１３の場合に比べて低くならざるを得ないが、図１６に示されるように、測定開始後３時間（１８０分）目、４時間（２４０分）目及び５時間（３００分）目の値を補間により生成することで、前記精度を向上させることができる。
【００５１】
図１６に示される例では、糖負荷後４時間も経過すれば、生体の恒常性から、血糖値及びインスリン濃度のいずれも概ね糖負荷前の状態に戻ると仮定できることから、糖負荷開始後４時間目及び５時間目の血糖値及びインスリン濃度をいずれも糖負荷前（データ取得開始時）の値に等しいものとしている。また、糖負荷開始後３時間目については、本システム１００の参照データ生成部が、スプライン補間法により血糖値及びインスリン濃度を求めている。図１７は、このようにして求めた補間データ及び実測データからなる参照データを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【００５２】
表２は参照データとして、５時間の実データ、２時間の実データ、及び２時間の実データに外挿・補間データを加味したものをそれぞれ用いて得られた、生体モデルのパラメータセットにおけるパラメータの一部を示している。表２の右側２列は、５時間の実データを用いて得られたパラメータ（３種類のパラメータの中で最も精度が高い）を基準として、２時間の実データ、及び２時間の実データに外挿・補間データを加味したものをそれぞれ用いて得られたパラメータが、どの程度当該基準パラメータ（５時間の実データを用いて得たパラメータ）と異なるのかを表す指標である。この値が小さいほど、基準パラメータに近い、すなわち高精度であることを示している。表２より、パラメータ「Ｈ」について若干前記指標が大きくなっているものの、他のパラメータ「Ｘ０」や「Ｋｂ」については大幅に小さくなっていることから分かるように、外挿・補間データを加味したほうが、２時間の実データに比べ総じてパラメータの精度が向上している。
【表２】
【００５３】
［テンプレートマッチング：ステップＳ３］
次に、本システム１００は、参照データ生成部により生成された参照データと、テンプレートデータベースＤＢのテンプレートとのマッチングを行う。
テンプレートデータベースＤＢは、図９に示されるように、テンプレートとなる生体モデルの出力値Ｔ１，Ｔ２，・・と、当該出力値を発生させるパラメータセットＰＳ＃０１，ＰＳ＃０２・・とが対応付けられた複数組のデータが予め格納されたものである。前記出力値とパラメータセットの組を作成するには、任意の出力値に対して、適当なパラメータセットを割り当てたり、逆に任意のパラメータセットを選択した場合の生体モデルの出力を生体シミュレーションシステムで求めたりすればよい。
【００５４】
図１０は、テンプレートＴ１の例を示している。図１０（ａ）は、テンプレートとしての３時間分の血糖値変動データであり、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血糖値ＢＧ（ｔ）の時間的変化に対応した時系列データである。図１０（ｂ）は、テンプレートとしての３時間分の血中インスリン濃度変動データであり、図２〜６に示される生体モデルにおける出力項目の一つである血中インスリン濃度I１(t)の時間的変化に対応した時系列データである。なお、参照データとして、例えば５時間分のデータが生成される場合、この参照データは、テンプレートデータベースＤＢに格納されている５時間分のデータからなるテンプレートと比較される。
【００５５】
システム１００は、前記テンプレートデータベースＤＢの各時系列データと、前述のようにして得られた参照データとの類似度を演算する。類似度は、誤差総和を求めることによって得られる。誤差総和は、次式によって得られる。
誤差総和＝αΣ｜ＢＧ（０）−ＢＧｔ（０）｜＋βΣ｜ＰＩ（０）−ＰＩｔ（０）｜
＋αΣ｜ＢＧ（１）−ＢＧｔ（１）｜＋βΣ｜ＰＩ（１）−ＰＩｔ（１）｜
＋αΣ｜ＢＧ（２）−ＢＧｔ（２）｜＋βΣ｜ＰＩ（２）−ＰＩｔ（２）｜
＋・・・
＝α｛Σ｜ＢＧ（ｔ）−ＢＧｔ（ｔ）｜｝＋β｛Σ｜ＰＩ（ｔ）−ＰＩｔ（ｔ）｜｝
ここで、
ＢＧ：入力データの血糖値[mg/dl]
ＰＩ：入力データの血中インスリン濃度［μU/ml］
ＢＧｔ：テンプレートの血糖値[mg/dl]
ＰＩｔ：テンプレートの血中インスリン濃度［μU/ml］
ｔ：時間［分］
また、α及びβは規格化に用いる係数であり、
α＝１／Average｛ΣＢＧ（ｔ）｝
β＝１／Average｛ΣＰＩ（ｔ）｝
定式のAverageはテンプレートデータベースＤＢ１に格納された全テンプレートに対する平均値を指す。
【００５６】
図１１は、テンプレートＴ１に対する参照データの誤差総和（規格化なし）を示しており、具体的には、図１１（ａ）は、図８（ａ）の血糖値と図１０（ａ）の血糖値との誤差を示しており、図１１（ｂ）は、図８（ｂ）のインスリン濃度と図１０（ｂ）のインスリン濃度の誤差を示している。
【００５７】
図８の入力データ（１０分間隔の０分から１８０分のデータ）と、図１０のテンプレートＴ１についてみると、
Σ｜ＢＧ（ｔ）−ＢＧｔ（ｔ）｜＝２９
Σ｜ＰＩ（ｔ）−ＰＩｔ（ｔ）｜＝２０
となる。ここで、α＝０．０００３５、β＝０．００１０５とすると、
誤差総和＝（０．０００３５×２９）＋（０．００１０５×２０）
＝０．０３１１５
前記のようにして、ＣＰＵ１００ａは、テンプレートデータベースＤＢ１中の各テンプレートについて誤差総和を求め、誤差総和（類似度）が最小となるテンプレート、すなわち参照データに最も近似するテンプレートを決定する（ステップＳ３）。
【００５８】
［パラメータセット獲得：ステップＳ４］
さらに、ステップＳ４では、システム１００は、ステップＳ３において決定されたテンプレートに対応するパラメータセットを、テンプレートデータベースＤＢから獲得する。つまり、テンプレートＴ１に対応するパラメータセットＰＳ＃０１が得られる（図９参照）。
以下の表１は、このようにして得られたパラメータセットＰＳ＃０１に含まれるパラメータ値の具体的数値例を示している。
【００５９】
【表１】
【００６０】
なお、パラメータセット（生体モデル）を生成する方法は、前記のようなテンプレートマッチングに限られるものではない。例えば、パラメータセットを遺伝的アルゴリズムによって生成してもよい。つまり、パラメータセットの初期集団をランダムに発生させ、初期集団に含まれるパラメータセット（個体）に対して、選択・交叉・突然変異処理を行って、新たな子集団を生成するという遺伝的アルゴリズムを行うことができる。この遺伝的アルゴリズムによって生成されたパラメータセットのうち、入力された実測データに近似した疑似結果を出力するパラメータセットを採用することができる。
このように、パラメータセット生成部は、入力された実測データを模した疑似結果を出力できる生体モデルを生成できるものであれば、その具体的生成方法は特に限定されない。
【００６１】
なお、４時間目及び５時間目の血糖値とインスリン濃度を、前述したように糖負荷前の値にする以外に、例えば次のようにしてパラメータセットを得ることができる。
まず、一定時間経過後（例えば、測定開始から４時間経過後）の状態を糖負荷前（測定開始時）の値の任意の範囲の値に無作為に設定する。例えば、糖負荷前の値の２割以内の値に設定する。具体的に、例えば糖負荷前において血糖値が１００［ｍｇ／ｄｌ］、インスリン濃度が８［μＵ／ｍｌ］の場合、血糖値１１０［ｍｇ／ｄｌ］、インスリン濃度７．５［μＵ／ｍｌ］と設定する。
【００６２】
ついで、残りの３時間目及び５時間目の値について補間を行なって参照データを得、この参照データを用いて前記ステップＳ３〜Ｓ４に従いパラメータセットを求める。
そして、前記任意の範囲の値の設定を適宜変えて、以上の処理を繰り返すことで、多数のパラメータセットを得る。
【００６３】
次に、得られた多数のパラメータセットを類似度からクラスタリングし、任意の数のクラスターに絞り込む。具体的には、階層クラスター分析により任意の数のクラスターを生成する。前記多数のパラメータセットは、パラメータ値がほぼ均一に分散した完全にランダムな値をもつものではなく、パラメータ値が近似したもの同士が集まった局所的な分布をもつのが一般的であることから、近似したパラメータ値をもつパラメータセット群をグループ化した「クラスター」を生成する処理を行う。
【００６４】
クラスター生成処理のため、本システムは、（１）パラメータセットの規格化処理、（２）階層クラスター分析処理を行う。 パラメータセットの規格化（正規化）処理は、階層クラスター分析処理のための前処理である。規格化処理は、各パラメータが、異なる単位・数値範囲をもつため、パラメータ間の単位・数値範囲の差異による影響を排除するために行われる。 規格化の算出は、ＣＰＵ１１０ａが、例えば、次のようにして行う。図１８のパラメータＰ０１（パラメータセットには、１９個のパラメータＰ０１〜Ｐ１９が含まれるものとする）を規格化する場合は、次の式（１）を用いることができる。なお、前述した処理で得られたパラメータセットの数は１００とする。
【００６５】
【数１】
【００６６】
ここで、 Ｐ０１（＃ｉ）：ｉ番目のパラメータセットのパラメータＰ０１ ｎＰ０１（＃１）：規格化されたＰ０１（＃ｉ） ｍｅａｎ（ＰＳ０１）：Ｐ０１（＃１）〜Ｐ０１（＃１００）の平均値 ＳＤ（ＰＳ０１）：Ｐ０１（＃１）〜Ｐ０１（＃１００）の標準偏差 Ｐ０１以外のパラメータＰ０２〜Ｐ１９についても、式（１）と同様の式を用いて規格化処理を行った結果の例を図１９に示す。
【００６７】
続いて、ＣＰＵＡ１１０ａは、規格化処理がなされたパラメータセットに対して階層クラスター分析のための処理を行う。図２０は、クラスター分析結果のデンドログラム（樹状図）を示している。ここでは、個体が似通っているか否かの基準としては「ユークリッド距離」を用い、距離の計算手法としてウォード法を用いた。 なお、ｎ個（ここでは、ｎ：１〜１００）の個体（パラメータセット）について、ｐ個（ここでは、ｐ：１〜１９）のパラメータがある場合、それぞれのパラメータをＸｉ１，Ｘｉ２、・・・，Ｘｉｐ（ｉ：１，２，・・・，ｎ）と表す。また、初期状態では、ｎ個の個体は、それぞれクラスターを構成しており、ｎ個のクラスターが存在していると考える。 そして、クラスター（初期状態では個体）間のユークリッド平方距離ｄｉｊ２は、式（２）によって算出される。
【００６８】
【数２】
【００６９】
ユークリッド平方距離が求まると、次に、距離が最も近いクラスター同士を併合して、新たなクラスターを形成させる。 すなわち、クラスターａとクラスターｂが併合されて新たなクラスターｃが形成された場合、クラスターａとクラスターｂが併合される前のクラスターａｂ間の距離をｄａｂ、クラスターａと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との間の距離をｄｘａ、クラスターｂと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との間の距離をｄｘｂとすると、併合後のクラスターｃと他のクラスターｘ（ｘ≠ａ，ｘ≠ｂ）との距離ｄｘｃは、次の式（３）で表される。
【００７０】
【数３】
【００７１】
ただし、ｎａは、クラスターａに含まれる個体数（パラメータセット候補数）。ｎｂ，ｎｃ，ｎｘも同様。 ２個のクラスターの併合によりクラスターの総数が１個減少する。この併合処理を、クラスター総数が１となるまで繰り返すことでクラスター分析が完了する。 ここで、算出した距離ｄは、個体（パラメータセット候補）間の非類似度を示しており、距離が小さいほど類似していることになる。図２０は、軸をパラメータセット候補間の非類似度（距離）、Ｙ軸にパラメータセット番号を並べたときのデンドログラムの一部を示している。
【００７２】
図２０において、例えば、パラメータセットＰＳ＃０１とパラメータセットＰＳ＃８４の非類似度は約４Ｘである。例えば、非類似度８以内のパラメータセット候補を集めてクラスターを生成する場合、図２０に示されるようにｃｕｔｏｆｆ値＝８とし、ｃｕｔｏｆｆ値で切られるそれぞれの枝の先（図２０においてｃｕｔｏｆｆの左側）にあるパラメータセット群がそれぞれクラスターを形成する。図２０は、全部で１０個形成されたクラスターのうちの５つのクラスターＣ１〜Ｃ５を示している。
【００７３】
生成されたクラスターに属するパラメータセット候補の値は近似しているため、生体モデルに適用した場合にも似た機能をもつことになる。そこで、ＣＰＵ１１０ａは、クラスターを代表する単一のパラメータセットを生成する処理を行う。クラスターを代表する単一のパラメータセット（クラスター代表パラメータセット）を生成するには、例えば、クラスターに属するパラメータセットの各パラメータの平均値を、クラスター代表パラメータセットの各パラメータ値とすればよい。なお、各パラメータの平均値を求める際には、単純平均ではなく、類似度（非類似度）に基づく重み付けを行ってもよい。 以上の処理によって、クラスターごとにパラメータセット候補が得られ、１００セットのパラメータセットが、パラメータ値が互いに近似しない１０個のパラメータセット候補に絞られたことになる。
【００７４】
なお、データの補間方法は、本発明において特に限定されるものではなく、前述したスプライン補間法以外に、例えば線形補間法など、他の公知の補間方法を適宜採用することができる。また、以上の説明では、簡単のために３時間目の値についてのみ補間を行っているが、補間により実測データ間において任意の時間間隔（例えば、１０分間隔）で参照データを求めることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】システムのハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２】生体モデルの全体構成図である。
【図３】生体モデルの膵臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図４】生体モデルの肝臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図５】生体モデルのインスリン動態モデルの構成を示すブロック線図である。
【図６】生体モデルの末梢組織モデルの構成を示すブロック線図である。
【図７】パラメータセット生成処理手順を示すフローチャートである。
【図８】実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）は血中インスリン濃度である。
【図９】テンプレートデータベースＤＢ１の構成図である。
【図１０】テンプレートデータであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１１】テンプレートＴ１に対するＯＧＴＴ時系列データの誤差総和を示す図であり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１２】５時間の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１３】図１２のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１４】２時間の実測ＯＧＴＴ時系列データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１５】図１４のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１６】図１４のデータに対して測定開始後３時間目、４時間目及び５時間目の値を補間により求めた参照データであり、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１７】図１６のデータを用いたシミュレーションの結果を示しており、（ａ）は血糖値、（ｂ）はインスリン濃度である。
【図１８】生成された１００個のパラメータセットを示す図である。
【図１９】図１８のパラメータセットに規格化処理を行った結果を示す図である。
【図２０】パラメータセットのクラスター分析結果を示すデンドログラムである。
【符号の説明】
【００７６】
１ 膵臓ブロック
２ 肝臓ブロック
３ インスリン動態ブロック
４ 末梢組織ブロック
５ 消化管からのグルコース吸収
６ 血糖値
７ インスリン分泌速度
８ 正味グルコース放出
９ 肝臓通過後インスリン
１０ 末梢組織でのインスリン濃度
１００ システム
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の生体応答の時系列実測データの入力を受け付ける入力部と、
入力された時系列実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、参照データを生成する参照データ生成部と、
前記参照データを用いて、当該被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成する仮想生体器官生成部と
を備えることを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項２】
前記参照データ生成部は、時間間隔を隔てて測定された時系列実測データ中のデータが実測されていない時刻に対するデータを推定し、前記参照データを生成するように構成されている請求項１に記載の生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項３】
前記参照データ生成部は、第１の時間内に得られる実測データを用いて、当該第１の時間外の時刻におけるデータを推定し、前記第１の時間よりも長い第２の時間に対する参照データを生成するように構成されている請求項１又は２に記載の生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項４】
前記参照データ生成部が、前記第１の時間内に得られる実測データ、及び、前記第２の時間の終了時における推定データであって前記第１の時間の開始時における実測データに等しいデータに基づいて、補間により、第２の時間内における参照データを生成するように構成されている請求項３に記載の生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項５】
前記参照データ生成部は、前記実測データ及び前記第２の時間の終了時における推定データに実質的に合致する曲線を求めるように構成されている請求項３に記載の生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項６】
生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、且つ
前記システムは、経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、前記実測データ及び前記推定されたデータに基づいて参照データを生成する参照データ生成部と、当該参照データ生成部によって生成された参照データと実質的に合致する生体応答を出力することが可能な生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、を含むことを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項７】
グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルと、
経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、前記実測データ及び前記推定されたデータに基づいて参照データを生成する参照データ生成部と、
当該参照データ生成部によって生成された参照データを用いて、前記生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と
を備えることを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項８】
経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定するデータ推定部と、
グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルを構成するパラメータセットを、前記実測データ及び前記推定されたデータを用いて生成するパラメータセット生成部と
を備えることを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項９】
コンピュータを、請求項１〜８のいずれかの生体器官の機能のシミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラム。
【請求項１】
被験者の生体応答の時系列実測データの入力を受け付ける入力部と、
入力された時系列実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、参照データを生成する参照データ生成部と、
前記参照データを用いて、当該被験者の生体器官の機能を仮想的に再現した仮想生体器官を生成する仮想生体器官生成部と
を備えることを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項２】
前記参照データ生成部は、時間間隔を隔てて測定された時系列実測データ中のデータが実測されていない時刻に対するデータを推定し、前記参照データを生成するように構成されている請求項１に記載の生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項３】
前記参照データ生成部は、第１の時間内に得られる実測データを用いて、当該第１の時間外の時刻におけるデータを推定し、前記第１の時間よりも長い第２の時間に対する参照データを生成するように構成されている請求項１又は２に記載の生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項４】
前記参照データ生成部が、前記第１の時間内に得られる実測データ、及び、前記第２の時間の終了時における推定データであって前記第１の時間の開始時における実測データに等しいデータに基づいて、補間により、第２の時間内における参照データを生成するように構成されている請求項３に記載の生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項５】
前記参照データ生成部は、前記実測データ及び前記第２の時間の終了時における推定データに実質的に合致する曲線を求めるように構成されている請求項３に記載の生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項６】
生体器官の機能が数理モデルによって表現された生体モデルを備えており、この生体モデルを用いて前記生体器官の機能をコンピュータによってシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記生体モデルは、グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示すブロックを備えており、且つ
前記システムは、経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、前記実測データ及び前記推定されたデータに基づいて参照データを生成する参照データ生成部と、当該参照データ生成部によって生成された参照データと実質的に合致する生体応答を出力することが可能な生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と、を含むことを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項７】
グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルと、
経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定し、前記実測データ及び前記推定されたデータに基づいて参照データを生成する参照データ生成部と、
当該参照データ生成部によって生成された参照データを用いて、前記生体モデルを構成するパラメータセットを生成するパラメータセット生成部と
を備えることを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項８】
経時的に被験者の生体応答を測定することによって得られる実測データを用いて、当該実測データで測定されていない時刻におけるデータを推定するデータ推定部と、
グルコース及び／又はインスリンの代謝に係る生体器官の機能を示す生体モデルを構成するパラメータセットを、前記実測データ及び前記推定されたデータを用いて生成するパラメータセット生成部と
を備えることを特徴とする生体器官の機能のシミュレーションシステム。
【請求項９】
コンピュータを、請求項１〜８のいずれかの生体器官の機能のシミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公開番号】特開２００７−３１２９２３（Ｐ２００７−３１２９２３Ａ）
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１４４３９１（Ｐ２００６−１４４３９１）
【出願日】平成１８年５月２４日（２００６．５．２４）
【出願人】（３９００１４９６０）シスメックス株式会社 (810)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２４日（２００６．５．２４）
【出願人】（３９００１４９６０）シスメックス株式会社 (810)
【Ｆターム（参考）】
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