社会恐怖症の治療用の２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）−２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）アミン
本発明は、社会恐怖症（別に、社会不安障害としても知られている）の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその化合物を含有する医薬組成物の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンの化合物、および社会恐怖症の治療または予防における該化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
国際特許出願番号ＷＯ９５／０８５４９は、新規なピペリジン誘導体を記載する。そこに記載されているかかる化合物の一つが［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンであり、以下の化学構造式（Ｉ）を有する。
【化１】
【０００３】
当業者にとって、式（Ｉ）の化合物が２個のキラル中心（式（Ｉ）中で＊で示す）を含有し、かくして光学異性体（すなわち、エナンチオマー）およびラセミ混合物を含むその混合物の２つの対の形態にて存在することは明らかであろう。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、図（ａ）および（ｂ）にて示されるようなシス異性体、あるいは図（ｃ）および（ｄ）で示されるようなトランス異性体、あるいはその混合物のいずれかである。
式（Ｉ）の化合物の異性体はすべて、図（ａ）ないし（ｄ）で示され、ラセミ混合物を包含するその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０００４】
【化２】
【０００５】
式（Ｉ）の化合物はシス異性体（すなわち、図（ａ）および（ｂ）で示される）、例えば、２Ｓ，３Ｓ異性体、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（すなわち、図（ｂ）で示される）の形態であってもよい。
【０００６】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒とで形成される可変性化学量論量の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は溶質の生物学的活性を妨げないものである。適当な溶媒の例として、メタノール、エタノール、酢酸および水が挙げられる。溶媒が水である場合、該溶媒和物はまた水和物とも言われる。
医薬に用いるためには、式（Ｉ）の塩は医薬上許容されなければならないことが理解されよう。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、医薬上許容される有機または無機酸とから形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が挙げられる。
【０００７】
さらには、酸付加塩を形成する無機酸の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはホスホン酸であり、有機酸は、例えば、コハク酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。塩の例として、塩酸塩、マレイン酸塩、トシル酸塩またはメシル酸塩あるいはその医薬上許容される誘導体が挙げられる。他の生理学上許容される塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。本発明に従って使用される式（Ｉ）の化合物のかかる医薬上許容される塩の一つが二塩酸塩である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は１またはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明はその範囲内に可能性のあるすべてのその化学量論的および非化学量論的な形態を包含する。
式（Ｉ）の化合物の特定の塩は立体異性体の形態にて存在しうる（例えば、該化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有しうる）。その個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が反転されるその異性体との混合物として式（Ｉ）で示される化合物の塩の個々の異性体にまで及ぶ。同様に、式（Ｉ）の化合物の塩は、化学式で示される以外の互変異性体の形態にて存在してもよく、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【０００９】
本明細書中に使用される「医薬上許容される誘導体」なる語は、本発明の化合物の医薬上許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与した場合に、そのような化合物またはその活性な代謝物を（直接または間接的に）提供することのできるエステルをいう。かかる誘導体は、過度の実験を行わなくても、出典明示により本明細書の一部とする、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５版、第１巻：Principles And Practiceの教示を参照して当業者に明らかである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物は強力かつ特異的なＮＫ１受容体アンタゴニストとしてＷＯ９５／０８５４９に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、最初、嘔吐の治療および予防にてその使用が評価された。
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の社会恐怖症の治療におけるさらなる使用に関する。
【００１１】
特定の人々は、聴衆の前で、または他の社会的集合でスピーチをする場合、不安を経験するかもしれないが、この不安が実際に個々の職業および私生活に大きな影響を持つようになると、社会恐怖症が起こる。この不安は社会環境に入るまえに、ならびにその間に現れるかもしれない。これらの不安の徴候は、脳活性の変化に、および脳中の特定の受容体の変化に付随する。
【００１２】
本発明の枠の中で、「社会恐怖症」（別に社会不安障害としても知られている）なる語は、全身性社会恐怖症を含め、種々の病態を包含し、American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）、番号３００．２３により公開される、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版にて分類される。本明細書中に言う該障害の種々の形態は本発明の一部であると考えられる。
【００１３】
この第一の態様において、本発明は、社会恐怖症の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、社会恐怖症を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、社会恐怖症の治療方法であって、その必要とするヒトに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
そのさらなる態様において、本発明は、社会恐怖症を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明に従って使用される医薬組成物は１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて一般的方法にて処方されうる。
【００１５】
治療には、予防ならびに確立された徴候の軽減も含めるものとする。
かくして、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、経口、バッカル、非経口、局所（経眼および経鼻投与を含む）、デポーまたは直腸投与用に処方されてもよく、あるいは吸入または注入による投与（口または鼻のいずれかを介する投与）に適する形態であってもよい。
【００１６】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形剤とから一般的手段により調製される、錠剤またはカプセルの形態とすることができる。錠剤は当該分野にて周知の方法により被覆されうる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥粉末として投与されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、落花生油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用いて一般的手段により調製されうる。該調製物はまた、適宜、バッファー塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
【００１７】
活性化合物の制御された放出が得られるように経口投与用の調製物を適宜処方してもよい。
バッカル投与の場合、組成物は錠剤の形態を取ってもよく、あるいは一般的方法により処方してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物はボーラス注射または連続的注入による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方は、単位投与形にて、例えば、アンプルにて、あるいは複数回投与用の容器に入れ、保存剤を添加して提供されてもよい。該組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンなどの形とすることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有することができる。別法として、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌性、発熱性物質を含まない水で復元される粉末の形とすることもできる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、局所投与用に、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の形態にて処方されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤と一緒に処方されてもよい。経眼投与用の軟膏は滅菌処理された成分を用いて滅菌方法にて製造されてもよい。
【００１９】
ローションは水性または油性基剤と一緒に処方されてもよく、一般に、１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有するであろう。滴剤は水性または油性の、１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤をも含む、基剤を用いて処方されてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤の基剤を含有する坐剤または停留浣腸等の直腸用組成物に処方されてもよい。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長期作用性処方は移植（例えば、皮下または筋肉内移植）により、あるいは筋肉内注射により投与されてもよい。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）あるいはイオン交換樹脂、または例えば、難溶性塩のような難溶性誘導体を用いて処方されてもよい。
鼻腔内投与の場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、適当な計量または単回用量装置を介して投与するための液剤として、あるいはまた適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方されうる。
【００２１】
本発明の化合物の提案されている用量は一日当たり１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じて、その投与量を日常的に変える必要があるかもしれず、その正確な用量は最終的に顧問医または獣医の判断であることが分かるであろう。投与量はまた、投与形路および選択される個々の化合物に依存するであろう。
かくして、非経口投与の場合、一日の用量は、典型的には、１ないし約１００ｍｇ、例えば１ないし８０ｍｇ／日の範囲にあろう。経口投与の場合、一日の用量は、典型的には、１ないし約１００ｍｇ、例えば１０ないし５０ｍｇ／日の範囲内にあろう。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、出典明示により本明細書の一部とする、国際特許出願ＷＯ９５／０８５４９に記載されている方法により調製されてもよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、有利には、１種またはそれ以上の他の治療薬、例えば、５−ＨＴ吸収阻害剤（エスシタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、ベンラファキシン、セルトラリン、フルボキサミンまたはパロキセチンなど）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（プレガバリンなど）およびモノアミンオキシダーゼＡ阻害剤（モクロベミドなど）と併用して用いられてもよい。
【００２３】
薬理活性
本発明は適当な患者実験により説明される。以下の適当な患者実験の例は説明を目的とするものであり、何ら本発明の範囲を限定するものではない。
【００２４】
第一の実験は、社会恐怖症（別途、社会不安障害としても知られている）を患っている患者における、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩の効果の二重盲検、プラセボ対照実験であった。
（American Psychiatric Association出版の、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版に記載されるように）社会恐怖症についてＤＳＭ−ＩＶ基準に合致する１９歳と４８歳の間にある３６人の患者を選択した。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の調査を行う前に、社会恐怖症をスクリーニングする質問に基づいて、患者を重篤度について、できる限り性別および年齢について、三重重複にてマークを付けた。患者を無作為に３群：ＮＫ１−アンタゴニスト、選択的セロトニン吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、またはプラセボの一つに割り当てた。ＮＫ１−アンタゴニスト群には、ＮＫ１アンタゴニスト、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩（５ｍｇの一日の経口用量）を投与し、ＳＳＲＩ群には、シタロプラム（citalopram）（４０ｍｇの一日の経口用量）を投与した。
【００２５】
６週間の処理の後、投薬を中断し、処理期間の後の２週および４週に患者をフォローアップ評価に付した。［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩の社会恐怖症と診断された患者における不安症状および脳活性に対する効果を、自己評価質問表(the Social Phobia Scale（ＳＰＳ）、the Social Interaction Anxiety Scale（ＳＩＡＳ）、the Personal Report on Confidence as a Speaker（ＰＲＣＳ）、the Social Phobia Screening Questionnaire（ＳＰＳＱ）、the Sheehan Disability Inventory（ＳＤＩ）、self-report versions of the Liebowitz Social Anxiety Scale（ＬＳＡＳ−ＳＲ）およびthe Global Assessment of Functioning（ＧＡＦ）評点）、状態不安測定法（the Speilberger state-anxiety inventory（ＳＴＡＩ−Ｓ）、０−１００（最小−最大）の評点での恐れおよび苦痛の主観的評定および心拍数）、言語行動（ビデオテープに録画した各々のスピーチでの最初の１０秒間に話した音節の数を比較する）およびＰＥＴ査定法を用いて評価した。
【００２６】
社会恐怖症の患者は、ＮＫ１−アンタゴニスト、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩またはシタロプラムを用いる短期の処理で有意に改善され、両方の薬剤とも一般にプラセボよりも優れていた。［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩の臨床的および行動的影響は、たとえ短期の投与、すなわち、６週間と比べて４週間と短期であったとしても、シタロプラムのそれと類似していた。
【００２７】
第二の実験は、１２週にわたる無作為の、多目的、二重盲検の、プラセボ対照の、用量を固定した、同時進行の群を用いる実験であり、ＤＳＭ−ＩＶ３００．２３での精神科診断で社会不安障害（ＳＤＡ）である患者にて、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩（５ｍｇ／日）のプラセボに対する効能、安全性および耐容性を評価する。
【００２８】
最初のスクリーニング滞在（visit）につづいて、包除実験の基準を満たす患者を１週間の単純盲検のプラセボ・ランイン（run-in）相に入れ、さらに初期のプラセボ応答者をこの実験にエントリーさせるか、排除するかについてその適性を評価する。ベースラインに滞在する適格な患者を、１２週間の二重盲検の処理相の［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩またはプラセボのいずれかに無作為に選出する（１：１の割合）。プラセボ患者は有効薬物に割り当てられた患者が受ける薬物と外見上は同一の実験用薬物を服用するであろう。すべての患者は実験用薬物を最後に服用した１４日後にフォローアップ滞在に戻る必要があろう。加えて、この滞在で持続的な有害事象のある患者はすべて、２８日以内のさらなるフォローアップ滞在に戻る必要があろう。一次効能パラメータは、１２週の終点でのLiebowitz Social Anxiety Scale（ＬＳＡＳ）の総評点におけるベースラインからの変化であろう。Liebowitz Social Anxiety Scale（ＬＳＡＳ）は治験調査員により処理されるであろう。
【００２９】
社会不安障害（ＤＳＭ−ＩＶ、３００．２３）の一次診断を受けた１８歳ないし６５歳の間にある男性および女性の外来患者もこの実験に参加させる。合計約２６０人の患者を無作為（１３０人の各々が［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩とプラセボを受ける）に選別する。
【００３０】
この実験のついての帰無仮説は、包括解析（ＩＴＴ）集団における、１２週目のＬＯＣＦ（最直前の観測値の補完）でのＬＳＡＳ評点におけるベースラインからの変化に、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩とプラセボの間に違いがないというものである。もう一つ別の仮説は、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩とプラセボの間に違いがあるというものである。この帰無仮説は［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩がプラセボに比べて優れているという確かな証拠がある場合には拒絶されるであろう。ＩＴＴ（包括解析）集団は、二重盲検薬物を少なくとも一回投与された無作為に選別されたすべての対象からなり、その対象に関する少なくとも一つのポスト−ベースライン評価が利用されうる。
【００３１】
２種の解析集団が評価されるであろう。ＩＴＴ集団は、少なくとも一回盲検薬物を投与された無作為に選別されたすべての対象からなり、その対象に関する少なくとも一つのポストベースライン評価が利用されうる。これが目的とする一次集団（primary population）であろう。加えて、ＰＰ（Ｐｅｒプロトコル）集団もまた、一次効能変数について評価されるであろう。ＰＰ集団は、処理の評価を落とすことができた範囲にまでそのプロトコルを破っていない患者のみを含む、ＩＴＴ集団の小集団である。
【００３２】
目的とする一次比較は、ＩＴＴ集団におけるＬＳＡＳ評点のベースラインから１２週目のＬＯＣＦまでの変化について、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩とプラセボとを比較するものである。この比較は両側５％レベルの有意性でなされる。共分散の解析（すなわち、正規誤差を仮定する線形モデル）は一次推論のために使用される。該モデルは、その有意性に拘わらず、センター、ベースラインＬＳＡＳ評点および処理群に対する用語を含む。相互作用なる語はこの一次モデルには含まれない。この実験を行う間、肝臓安全性審査委員会（ＨＳＲＣ）が利用される。肝臓の安全性は、少なくとも毎月、医学的モニターによりＨＳＲＣに送られる対照となる範囲の上限の２倍以上の評価を受けるすべての対象について、一連の実験の間中、ＬＦＴデータに関してモニターされる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンの化合物、および社会恐怖症の治療または予防における該化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
国際特許出願番号ＷＯ９５／０８５４９は、新規なピペリジン誘導体を記載する。そこに記載されているかかる化合物の一つが［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンであり、以下の化学構造式（Ｉ）を有する。
【化１】
【０００３】
当業者にとって、式（Ｉ）の化合物が２個のキラル中心（式（Ｉ）中で＊で示す）を含有し、かくして光学異性体（すなわち、エナンチオマー）およびラセミ混合物を含むその混合物の２つの対の形態にて存在することは明らかであろう。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、図（ａ）および（ｂ）にて示されるようなシス異性体、あるいは図（ｃ）および（ｄ）で示されるようなトランス異性体、あるいはその混合物のいずれかである。
式（Ｉ）の化合物の異性体はすべて、図（ａ）ないし（ｄ）で示され、ラセミ混合物を包含するその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０００４】
【化２】
【０００５】
式（Ｉ）の化合物はシス異性体（すなわち、図（ａ）および（ｂ）で示される）、例えば、２Ｓ，３Ｓ異性体、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（すなわち、図（ｂ）で示される）の形態であってもよい。
【０００６】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒とで形成される可変性化学量論量の複合体をいう。本発明の目的のためのかかる溶媒は溶質の生物学的活性を妨げないものである。適当な溶媒の例として、メタノール、エタノール、酢酸および水が挙げられる。溶媒が水である場合、該溶媒和物はまた水和物とも言われる。
医薬に用いるためには、式（Ｉ）の塩は医薬上許容されなければならないことが理解されよう。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、医薬上許容される有機または無機酸とから形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が挙げられる。
【０００７】
さらには、酸付加塩を形成する無機酸の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはホスホン酸であり、有機酸は、例えば、コハク酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。塩の例として、塩酸塩、マレイン酸塩、トシル酸塩またはメシル酸塩あるいはその医薬上許容される誘導体が挙げられる。他の生理学上許容される塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。本発明に従って使用される式（Ｉ）の化合物のかかる医薬上許容される塩の一つが二塩酸塩である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は１またはそれ以上の当量の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明はその範囲内に可能性のあるすべてのその化学量論的および非化学量論的な形態を包含する。
式（Ｉ）の化合物の特定の塩は立体異性体の形態にて存在しうる（例えば、該化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有しうる）。その個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心が反転されるその異性体との混合物として式（Ｉ）で示される化合物の塩の個々の異性体にまで及ぶ。同様に、式（Ｉ）の化合物の塩は、化学式で示される以外の互変異性体の形態にて存在してもよく、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【０００９】
本明細書中に使用される「医薬上許容される誘導体」なる語は、本発明の化合物の医薬上許容される誘導体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与した場合に、そのような化合物またはその活性な代謝物を（直接または間接的に）提供することのできるエステルをいう。かかる誘導体は、過度の実験を行わなくても、出典明示により本明細書の一部とする、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第５版、第１巻：Principles And Practiceの教示を参照して当業者に明らかである。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物は強力かつ特異的なＮＫ１受容体アンタゴニストとしてＷＯ９５／０８５４９に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、最初、嘔吐の治療および予防にてその使用が評価された。
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の社会恐怖症の治療におけるさらなる使用に関する。
【００１１】
特定の人々は、聴衆の前で、または他の社会的集合でスピーチをする場合、不安を経験するかもしれないが、この不安が実際に個々の職業および私生活に大きな影響を持つようになると、社会恐怖症が起こる。この不安は社会環境に入るまえに、ならびにその間に現れるかもしれない。これらの不安の徴候は、脳活性の変化に、および脳中の特定の受容体の変化に付随する。
【００１２】
本発明の枠の中で、「社会恐怖症」（別に社会不安障害としても知られている）なる語は、全身性社会恐怖症を含め、種々の病態を包含し、American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）、番号３００．２３により公開される、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版にて分類される。本明細書中に言う該障害の種々の形態は本発明の一部であると考えられる。
【００１３】
この第一の態様において、本発明は、社会恐怖症の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、社会恐怖症を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、社会恐怖症の治療方法であって、その必要とするヒトに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
そのさらなる態様において、本発明は、社会恐怖症を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明に従って使用される医薬組成物は１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて一般的方法にて処方されうる。
【００１５】
治療には、予防ならびに確立された徴候の軽減も含めるものとする。
かくして、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、経口、バッカル、非経口、局所（経眼および経鼻投与を含む）、デポーまたは直腸投与用に処方されてもよく、あるいは吸入または注入による投与（口または鼻のいずれかを介する投与）に適する形態であってもよい。
【００１６】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容される賦形剤とから一般的手段により調製される、錠剤またはカプセルの形態とすることができる。錠剤は当該分野にて周知の方法により被覆されうる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥粉末として投与されてもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、落花生油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）などの医薬上許容される添加剤を用いて一般的手段により調製されうる。該調製物はまた、適宜、バッファー塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
【００１７】
活性化合物の制御された放出が得られるように経口投与用の調製物を適宜処方してもよい。
バッカル投与の場合、組成物は錠剤の形態を取ってもよく、あるいは一般的方法により処方してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物はボーラス注射または連続的注入による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方は、単位投与形にて、例えば、アンプルにて、あるいは複数回投与用の容器に入れ、保存剤を添加して提供されてもよい。該組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルジョンなどの形とすることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有することができる。別法として、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌性、発熱性物質を含まない水で復元される粉末の形とすることもできる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、局所投与用に、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の形態にて処方されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤と一緒に処方されてもよい。経眼投与用の軟膏は滅菌処理された成分を用いて滅菌方法にて製造されてもよい。
【００１９】
ローションは水性または油性基剤と一緒に処方されてもよく、一般に、１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有するであろう。滴剤は水性または油性の、１種またはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤をも含む、基剤を用いて処方されてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤の基剤を含有する坐剤または停留浣腸等の直腸用組成物に処方されてもよい。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長期作用性処方は移植（例えば、皮下または筋肉内移植）により、あるいは筋肉内注射により投与されてもよい。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）あるいはイオン交換樹脂、または例えば、難溶性塩のような難溶性誘導体を用いて処方されてもよい。
鼻腔内投与の場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、適当な計量または単回用量装置を介して投与するための液剤として、あるいはまた適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方されうる。
【００２１】
本発明の化合物の提案されている用量は一日当たり１ないし約１０００ｍｇである。患者の年齢および症状に応じて、その投与量を日常的に変える必要があるかもしれず、その正確な用量は最終的に顧問医または獣医の判断であることが分かるであろう。投与量はまた、投与形路および選択される個々の化合物に依存するであろう。
かくして、非経口投与の場合、一日の用量は、典型的には、１ないし約１００ｍｇ、例えば１ないし８０ｍｇ／日の範囲にあろう。経口投与の場合、一日の用量は、典型的には、１ないし約１００ｍｇ、例えば１０ないし５０ｍｇ／日の範囲内にあろう。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、出典明示により本明細書の一部とする、国際特許出願ＷＯ９５／０８５４９に記載されている方法により調製されてもよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、有利には、１種またはそれ以上の他の治療薬、例えば、５−ＨＴ吸収阻害剤（エスシタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、ベンラファキシン、セルトラリン、フルボキサミンまたはパロキセチンなど）、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（プレガバリンなど）およびモノアミンオキシダーゼＡ阻害剤（モクロベミドなど）と併用して用いられてもよい。
【００２３】
薬理活性
本発明は適当な患者実験により説明される。以下の適当な患者実験の例は説明を目的とするものであり、何ら本発明の範囲を限定するものではない。
【００２４】
第一の実験は、社会恐怖症（別途、社会不安障害としても知られている）を患っている患者における、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩の効果の二重盲検、プラセボ対照実験であった。
（American Psychiatric Association出版の、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版に記載されるように）社会恐怖症についてＤＳＭ−ＩＶ基準に合致する１９歳と４８歳の間にある３６人の患者を選択した。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の調査を行う前に、社会恐怖症をスクリーニングする質問に基づいて、患者を重篤度について、できる限り性別および年齢について、三重重複にてマークを付けた。患者を無作為に３群：ＮＫ１−アンタゴニスト、選択的セロトニン吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、またはプラセボの一つに割り当てた。ＮＫ１−アンタゴニスト群には、ＮＫ１アンタゴニスト、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩（５ｍｇの一日の経口用量）を投与し、ＳＳＲＩ群には、シタロプラム（citalopram）（４０ｍｇの一日の経口用量）を投与した。
【００２５】
６週間の処理の後、投薬を中断し、処理期間の後の２週および４週に患者をフォローアップ評価に付した。［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩の社会恐怖症と診断された患者における不安症状および脳活性に対する効果を、自己評価質問表(the Social Phobia Scale（ＳＰＳ）、the Social Interaction Anxiety Scale（ＳＩＡＳ）、the Personal Report on Confidence as a Speaker（ＰＲＣＳ）、the Social Phobia Screening Questionnaire（ＳＰＳＱ）、the Sheehan Disability Inventory（ＳＤＩ）、self-report versions of the Liebowitz Social Anxiety Scale（ＬＳＡＳ−ＳＲ）およびthe Global Assessment of Functioning（ＧＡＦ）評点）、状態不安測定法（the Speilberger state-anxiety inventory（ＳＴＡＩ−Ｓ）、０−１００（最小−最大）の評点での恐れおよび苦痛の主観的評定および心拍数）、言語行動（ビデオテープに録画した各々のスピーチでの最初の１０秒間に話した音節の数を比較する）およびＰＥＴ査定法を用いて評価した。
【００２６】
社会恐怖症の患者は、ＮＫ１−アンタゴニスト、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩またはシタロプラムを用いる短期の処理で有意に改善され、両方の薬剤とも一般にプラセボよりも優れていた。［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩の臨床的および行動的影響は、たとえ短期の投与、すなわち、６週間と比べて４週間と短期であったとしても、シタロプラムのそれと類似していた。
【００２７】
第二の実験は、１２週にわたる無作為の、多目的、二重盲検の、プラセボ対照の、用量を固定した、同時進行の群を用いる実験であり、ＤＳＭ−ＩＶ３００．２３での精神科診断で社会不安障害（ＳＤＡ）である患者にて、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩（５ｍｇ／日）のプラセボに対する効能、安全性および耐容性を評価する。
【００２８】
最初のスクリーニング滞在（visit）につづいて、包除実験の基準を満たす患者を１週間の単純盲検のプラセボ・ランイン（run-in）相に入れ、さらに初期のプラセボ応答者をこの実験にエントリーさせるか、排除するかについてその適性を評価する。ベースラインに滞在する適格な患者を、１２週間の二重盲検の処理相の［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩またはプラセボのいずれかに無作為に選出する（１：１の割合）。プラセボ患者は有効薬物に割り当てられた患者が受ける薬物と外見上は同一の実験用薬物を服用するであろう。すべての患者は実験用薬物を最後に服用した１４日後にフォローアップ滞在に戻る必要があろう。加えて、この滞在で持続的な有害事象のある患者はすべて、２８日以内のさらなるフォローアップ滞在に戻る必要があろう。一次効能パラメータは、１２週の終点でのLiebowitz Social Anxiety Scale（ＬＳＡＳ）の総評点におけるベースラインからの変化であろう。Liebowitz Social Anxiety Scale（ＬＳＡＳ）は治験調査員により処理されるであろう。
【００２９】
社会不安障害（ＤＳＭ−ＩＶ、３００．２３）の一次診断を受けた１８歳ないし６５歳の間にある男性および女性の外来患者もこの実験に参加させる。合計約２６０人の患者を無作為（１３０人の各々が［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩とプラセボを受ける）に選別する。
【００３０】
この実験のついての帰無仮説は、包括解析（ＩＴＴ）集団における、１２週目のＬＯＣＦ（最直前の観測値の補完）でのＬＳＡＳ評点におけるベースラインからの変化に、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩とプラセボの間に違いがないというものである。もう一つ別の仮説は、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩とプラセボの間に違いがあるというものである。この帰無仮説は［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩がプラセボに比べて優れているという確かな証拠がある場合には拒絶されるであろう。ＩＴＴ（包括解析）集団は、二重盲検薬物を少なくとも一回投与された無作為に選別されたすべての対象からなり、その対象に関する少なくとも一つのポスト−ベースライン評価が利用されうる。
【００３１】
２種の解析集団が評価されるであろう。ＩＴＴ集団は、少なくとも一回盲検薬物を投与された無作為に選別されたすべての対象からなり、その対象に関する少なくとも一つのポストベースライン評価が利用されうる。これが目的とする一次集団（primary population）であろう。加えて、ＰＰ（Ｐｅｒプロトコル）集団もまた、一次効能変数について評価されるであろう。ＰＰ集団は、処理の評価を落とすことができた範囲にまでそのプロトコルを破っていない患者のみを含む、ＩＴＴ集団の小集団である。
【００３２】
目的とする一次比較は、ＩＴＴ集団におけるＬＳＡＳ評点のベースラインから１２週目のＬＯＣＦまでの変化について、［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩とプラセボとを比較するものである。この比較は両側５％レベルの有意性でなされる。共分散の解析（すなわち、正規誤差を仮定する線形モデル）は一次推論のために使用される。該モデルは、その有意性に拘わらず、センター、ベースラインＬＳＡＳ評点および処理群に対する用語を含む。相互作用なる語はこの一次モデルには含まれない。この実験を行う間、肝臓安全性審査委員会（ＨＳＲＣ）が利用される。肝臓の安全性は、少なくとも毎月、医学的モニターによりＨＳＲＣに送られる対照となる範囲の上限の２倍以上の評価を受けるすべての対象について、一連の実験の間中、ＬＦＴデータに関してモニターされる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
社会恐怖症の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項２】
社会恐怖症の治療方法であって、その必要とするヒトに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体とを含む、社会恐怖症の治療用の医薬組成物の使用。
【請求項４】
化合物が［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であるところの、請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
化合物が［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であるところの、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
医薬上許容される塩が二塩化物であるところの、請求項１、３または４のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
医薬上許容される塩が二塩化物であるところの、請求項２または５に記載の方法。
【請求項１】
社会恐怖症の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項２】
社会恐怖症の治療方法であって、その必要とするヒトに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体とを含む、社会恐怖症の治療用の医薬組成物の使用。
【請求項４】
化合物が［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であるところの、請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
化合物が［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル−ベンジル）］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であるところの、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
医薬上許容される塩が二塩化物であるところの、請求項１、３または４のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
医薬上許容される塩が二塩化物であるところの、請求項２または５に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５２２１７５（Ｐ２００７−５２２１７５Ａ）
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５２５６４（Ｐ２００６−５５２５６４）
【出願日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００１４４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７３６７
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００１４４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７３６７
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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