本発明は、治療上有効量のＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（例えば１，２−ジヒドロピリジン化合物）、および治療上有効量の向知性薬（例えばコリンエステラーゼ阻害剤）を患者に投与することによって、患者の認知機能障害、認知症、または神経変性の疾病および障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など）を治療および／または予防する方法を提供する。本発明はまた、治療上有効量のＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（例えば１，２−ジヒドロピリジン化合物）および治療上有効量の向知性薬（例えばコリンエステラーゼ阻害剤）を含む組合せ、コマーシャル・パッケージ、および医薬組成物を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物は、例えば、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンであってよい。コリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジルであってよい。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許法第１１９条（３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ.）に基づき、２００５年６月１３日に出願された米国仮出願番号６０／６８９，５１９および２００５年４月４日に出願された米国仮出願番号６０／６６７，６６５について優先権を主張し、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ジヒドロピリジン化合物を含む医薬組成物、およびジヒドロピリジン化合物を使用して様々な疾病および障害を治療する方法を提供する。ジヒドロピリジン化合物は、様々な疾病および障害を治療するために、コリンエステラーゼ阻害剤などの他の薬物と共に任意に使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
興奮性アミノ酸受容体は、２つの一般的なタイプに分類される。ニューロンの細胞膜におけるカチオン・チャンネルの開口部に直接連結される受容体は、「イオンチャンネル型」と呼ばれる。このタイプの受容体は、少なくとも３つのサブタイプに更に分類されており、それらは選択的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸の脱分極作用によって定義される。２つめの一般的なタイプは、Ｇ−たんぱく質またはセカンド・メッセンジャーに結合された「代謝調節型」の興奮性アミノ酸受容体である。この２つめのタイプが、キスカル酸アゴニスト、イボテン酸アゴニスト、またはトランス−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸によって活性化されると、シナプス後細胞におけるホスホイノシチドの加水分解が強化される。両タイプの受容体が、発達の間における正常なシナプス結合を媒介するだけでなく、また、一生を通してシナプス伝達の効率において変化すると思われる。Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１：５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａ１ｄら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１５：４１（１９９０）参照。
【０００４】
神経伝達物質による過度の興奮は、ニューロンの変性および死を引き起こし得る。こうした変性は、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体における興奮性アミノ酸、グルタメートおよびアスパルテートの興奮毒性作用によって一部媒介されると考えられている。この興奮毒性の作用は、脳血管障害、例えば血栓塞栓性の卒中または出血性脳卒中、脳血管痙攣、低血糖、心停止、てんかん重積症、周産期の仮死、酸素欠乏症（例えば溺水、肺手術、脳外傷およびラチリスムなどにより起こる）などの種々の状態によって生じる脳虚血または脳梗塞、アルツハイマー病、およびハンチントン病におけるニューロンの損失の原因となる。米国特許第６，７６５，００６号および第５，８４３，９４５号参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当分野において、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、および／またはカイニン酸受容体によって任意の程度まで媒介され得る疾病および障害を治療するための新規化合物および新規方法に対するニーズがある。本発明は、これを目的とし、また、その他の重要な目標をも有する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、治療上有効量の（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）および（ｉｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）を治療を必要とする患者に投与することによって、患者の認知症または認知機能障害を治療および／または予防する方法を提供する。本発明はまた、治療上有効量の（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）および（ｉｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）を投与することによって、認知症または認知機能障害の発病を遅らせる方法を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との組合せは、認知症または認知機能障害の治療および／または予防において予想外の相乗効果を生み出す。
【０００７】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）および（ｉｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）を治療を必要とする患者に投与することによって、患者の神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など）を治療および／または予防する方法を提供する。本発明はまた、治療上有効量の（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）および（ｉｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）を投与することによって、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など）の発病を遅らせる方法を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との組合せは、神経変性疾患の治療において予想外の相乗効果を生み出す。
【０００８】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の（ｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）および（ｉｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
その他の実施形態において、本発明は、有効量の（ｉ）少なくとも１つのＡＭＰＡ受容体アンタゴニストおよび（ｉｉ）少なくとも１つの向知性薬を含む組合せを提供する。この組合せは、認知症または認知症によって引き起こされる１つ以上の行動障害を治療するために、患者に別々に投与され得る（例えば同時に、連続して、など）。この組合せはまた、アルツハイマー病を治療するために、患者に別々に投与され得る（例えば同時に、連続して、など）。本発明はまた、有効量の（ｉ）少なくとも１つのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）少なくとも１つの向知性薬、そして（ｉｉｉ）認知症または認知症と共に観察される行動障害の治療において、それらを同時に、別々に、または連続して使用するための指示書を含むコマーシャル・パッケージまたはキットを提供する。一つの実施形態において、指示書はアルツハイマー病を治療するためのものである。本発明はまた、有効量の（ｉ）少なくとも１つのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、（ｉｉ）少なくとも１つの向知性薬、および（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。用語「患者」は、男性および女性を含み、そして大人、子供および新生児を含む。１つの実施形態において、患者は犬や猫などのコンパニオン・アニマルであり得る。
【００１１】
「認知機能障害」とは、患者が独立して機能する能力に影響を及ぼす記憶機能、問題解決、位置確認、および抽象概念のうちの１つ以上における後天的な欠陥を指す。
【００１２】
「認知症」とは、はっきりした意識における知的な機能の全体的な劣化を指し、方向感覚の喪失、記憶障害、判断力低下、および知能障害のうちの１つ以上の症状によって特徴づけられる。
【００１３】
本明細書に記載された疾病および障害を治療および／または予防するための、２つ以上の化合物の投与に関連して、「別々に投与する」には、例えば、それら化合物の任意の順番での連続投与、または化合物の同時投与が含まれる。化合物の同時投与とは、投与の様式によって、化合物が実質的に同時に患者に投与されること、または厳密に同時に投与されることを意味する。化合物の連続投与は、任意の順番で生じ得るものであり、また、それぞれの化合物を投与する間に任意の時間が経過してもよい。連続投与は、どちらの化合物を最初に投与し、どちらを２番目に投与し、それらの投与の間にどれだけの時間が経過するべきであるか、について影響するであろう要因に基づいて行われる。例えば、２つ以上の化合物が別々におよび連続して投与される場合、化合物がいつ患者に投与されるかに影響を与える要因には、例えば、（ａ）投与される化合物における最良の効能を提供する時間、（ｂ）投与される化合物における副作用を最小にする時間、（ｃ）化合物の用量、（ｄ）化合物の投与経路、（ｅ）治療する疾病または障害、（ｆ）治療を受ける患者、（ｇ）投与する化合物同士のインビボでの関係、および当技術分野において知られているその他のこのような要因、が含まれる。好ましくは、連続投与の間隔は、有効成分を１つだけ使用して得られるであろう効果と比較して、有効成分を組み合わせて使用する疾病または障害に対する治療効果が、相加的よりも大きくなるように選択される。
【００１４】
用語「組合せ」とは、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（例えば１，２−ジヒドロピリジン化合物）、および第２の有効成分（例えば、コリンエステラーゼ阻害剤などの向知性薬）が、明確に異なる医薬組成物または処方物として別々に投与される（例えば、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを含む第１の医薬組成物、および向知性薬を含む第２の医薬組成物）ことを指す。これらの医薬組成物または処方物は、同一の、または異なる投与様式を有し得る。
【００１５】
「有効成分」とは、疾病または障害の治療および／または予防に関与する、本明細書に記載された１，２−ジヒドロピリジンおよびコリンエステラーゼ阻害剤を指す。
「単剤療法」とは、疾病または障害の治療および／または予防のために、１つの有効成分のみ使用する療法である。
「併用療法」とは、疾病の治療および／または予防のために、２つ以上の有効成分が別々に投与される、または医薬組成物の形態で投与される療法である。
「治療上有効量」とは、疾病の治療および／または予防に必要な有効成分の量を指す。併用療法のために２つ以上の有効成分が投与される場合は、用語「治療上有効量」とは、疾病の治療および／または予防に必要な有効成分の量を指し、例えば、（ａ）治療上有効量の第１の有効成分および治療上有効量の第２の有効成分（すなわち、疾病の治療および／または予防のために単剤療法に使用されるであろう各有効成分の量が、併用療法に使用される）；（ｂ）疾病の治療および／または予防のために、組み合わせることで効果的に提供される、治療上有効量の第１の有効成分およびサブ治療量の第２の有効成分（例えば、サブ治療量の第２の有効成分は、該第２の有効成分が単剤療法で使用された場合に得られるであろう結果と同等かそれよりも良い結果を得るために、併用療法において使用され得る）；（ｂ）疾病の治療および／または予防のために、組み合わせることで効果的に提供される、サブ治療量の第１の有効成分および治療上有効量の第２の有効成分（例えば、サブ治療量の第１の有効成分は、該第１の有効成分が単剤療法で使用された場合に得られるであろう結果と同等かそれよりも良い結果を得るために、併用療法において使用され得る）；および（ｄ）疾病または障害の治療および／または予防のために、併用療法において提供される、サブ治療量の第１の有効成分およびサブ治療量の第２の有効成分（例えば、サブ治療量の第１の有効成分は、該第１の有効成分が単剤療法で使用された場合に得られるであろう結果と同等かそれよりも良い結果を得るために、併用療法において使用することができ、そして、サブ治療量の第２の有効成分が、該第２の有効成分が単剤療法で使用された場合に得られるであろう結果と同等かそれよりも良い結果を得るために、併用療法において使用され得る）を含む。
【００１６】
「コマーシャル・パッケージ」とは、キットとしても知られるが、体内の薬物のレベルをモニターするために；投薬の用量に関する患者の薬剤服用順守をサポートするために；または疾病の状態をモニターするために、（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（例えば１，２−ジヒドロピリジン化合物）を含む第１の医薬組成物または処方物；（ｉｉ）第２の有効成分（例えばコリンエステラーゼ阻害剤などの向知性薬）を含む第２の医薬組成物または処方物；（ｉｉｉ）当該疾病を治療または予防するための医薬組成物または処方物を使用するためにＦＤＡに認可された指示書；および（ｉｖ）必要により、当該医薬組成物または処方物を投与するためのその他の材料（例えば、シリンジ、希釈剤、医療用手袋、手の除菌用ローションなど）、の組合せを含み得る。コマーシャル・パッケージは、数日単位、数週単位、または数ヶ月単位で、十分な投薬および材料を供給し得る。別の実施形態において、「コマーシャル・パッケージ」は、体内の薬物のレベルをモニターするために；投薬の用量に関する患者の薬剤服用順守をサポートするために；または疾病の状態をモニターするために、（ｉ）ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（例えば１，２−ジヒドロピリジン化合物）および第２の有効成分（例えば、コリンエステラーゼ阻害剤などの向知性薬）の両方を含む医薬組成物または処方物；（ｉｉ）当該疾病を治療または予防するための医薬組成物または処方物を使用するためにＦＤＡに認可された指示書；および（ｉｉｉ）必要により、当該医薬組成物または処方物を投与するためのその他の材料（例えば、シリンジ、希釈剤、医療用手袋、手の除菌用ローションなど）、を含み得る。コマーシャル・パッケージは、数日単位、数週単位、または数ヶ月単位で、十分な投薬および材料を供給し得る。
【００１７】
「水和物」とは、結晶水の分子を含有する化合物を指す。結晶水の分子は、１以上の整数、例えば１〜１０であり得、あるいは、０より大きい任意の分数または１〜１０の整数の分数であり得る。例えば、水和物は、化合物・１／４Ｈ₂Ｏ、化合物・１／２Ｈ₂Ｏ、化合物・３／４Ｈ₂Ｏ、化合物・２Ｈ₂Ｏ、化合物・５ １／２Ｈ₂Ｏ、化合物・６Ｈ₂Ｏなどに代表され得る。当該「化合物」は、例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンなど、本明細書に記載される任意のものであり得る。
【００１８】
「薬学的に許容可能な塩」は、当技術分野において周知であり、塩酸塩、硫酸塩、ヒドロブロミドおよびリン酸塩などの無機酸の塩；およびギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸などの有機酸の塩を含む。ある置換基が選択される場合、本発明の化合物は、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩類；カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩などの有機アミン塩類などを形成し得る。当業者であれば、本発明の化合物が、任意のいかなる薬学的に許容可能な塩の形態においても作製され得ることを認識するであろう。
【００１９】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される化合物は、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、当技術分野において知られているいかなるものであってもよい。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの例としては、１，２−ジヒドロピリジン化合物およびキノキサリン−ジオンアミノアルキルホスホネート類が挙げられる。好ましくは、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは１，２−ジヒドロピリジン化合物である。本明細書に記載の方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、当技術分野において知られているいかなるものであっても良い。用語「１，２−ジヒドロピリジン化合物」には、１，２−ジヒドロピリジン化合物、１，２−ジヒドロピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩、１，２−ジヒドロピリジン化合物の立体異性体、１，２−ジヒドロピリジン化合物の立体異性体の薬学的に許容可能な塩、１，２−ジヒドロピリジン化合物の水和物、１，２−ジヒドロピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩の水和物、１，２−ジヒドロピリジン化合物の水和物の立体異性体、および１，２−ジヒドロピリジン化合物の薬学的に許容可能な塩の水和物の立体異性体が含まれる。
【００２０】
好ましくは、本明細書に記載の方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、以下の式（Ｉ）の化合物である。
【化５】

ここで、
ＱはＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、または−Ｘ−Ａであり；
Ｘは単結合、任意に置換されたＣ_1-6アルキレン、任意に置換されたＣ_2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ_2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｎ（Ｒ⁷）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁹）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｎ（Ｒ¹²）−、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）_q−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹³）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ¹⁴）−、または−Ｎ（Ｒ¹⁵）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ¹⁶）−であり；
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、またはＣ_1-6アルコキシであり；
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり；
Ａは、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ_6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、ただし、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうちの３つの基は−Ｘ−Ａであり、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうちの残り２つの基は独立して水素、ハロゲン、またはＣ_1-6アルキルである。
【００２１】
１つの実施形態において、以下の化合物は式（Ｉ）の化合物の範囲から除外される：（１）ＱがＯであるとき、Ｒ¹およびＲ⁵が水素であって、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴がフェニルであるもの；（２）ＱがＯであるとき、Ｒ¹およびＲ⁴が水素であって、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵がフェニルであるもの；ならびに（３）ＱがＯであるとき、Ｒ¹およびＲ²が水素であって、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵がフェニルであるもの。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、以下の式（ＩＩ）の化合物であって、
【化６】

ここで、
ＱはＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³は、それぞれ独立して単結合、任意に置換されたＣ_1-6アルキレン、任意に置換されたＣ_2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ_2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｎ（Ｒ⁷）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁹）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｎ（Ｒ¹²）−、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）_q−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹³）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ¹⁴）−、または−Ｎ（Ｒ¹⁵）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ¹⁶）−であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、またはＣ_1-6アルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ_6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、そして
Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、またはＣ_1-6アルキルである。
別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、
Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³は、それぞれ独立して単結合、任意に置換されたＣ_1-6アルキレン、任意に置換されたＣ_2-6アルケニレン、または任意に置換されたＣ_2-6アルキニレンである。置換基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｎ（Ｒ⁷）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁹）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｎ（Ｒ¹²）−、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）_q−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹³）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ¹⁴）−、および−Ｎ（Ｒ¹⁵）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ¹⁶）−のうちの１つ以上であって、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、またはＣ_1-6アルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ_6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環である。
【００２３】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物の置換基は、以下のうちの１つ以上であって良い：ヒドロキシ；ハロゲン；ニトリル；ニトロ；Ｃ_1-6はアルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_2-6アルキニル［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_2-6アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_2-6アルケニル）アミノ、Ｃ_2-6アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_2-6アルキニル）アミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキル−Ｎ−Ｃ_2-6アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキル−Ｎ−Ｃ_2-6アルキニルアミノ、Ｎ−Ｃ_2-6アルケニル−Ｎ−Ｃ_2-6アルキニルアミノ、アラルキルオキシ、ＴＢＤＭＳオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_2-6アルケニルカルボニルオキシ、Ｃ_2-6 アルキニルカルボニルオキシ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ_2-6アルケニルカルバモイル、およびＮ−Ｃ_1-6アルキニルカルバモイルから選択される１つ以上の基で独立して任意に置換され得る］；Ｃ_1-6アルコキシ；Ｃ_2-6アルケニルオキシ；Ｃ_2-6アルキニルオキシ［ここで、アルコキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシは、Ｃ_1-6アルキルアミノ、アラルキルオキシ、およびヒドロキシから選択される１つ以上の基で独立して任意に置換され得る］；Ｃ_1-6アルキルチオ；Ｃ_2-6アルケニルチオ；Ｃ_2-6アルキニルチオ［ここで、アルキルチオ、アルケニルチオおよびアルキニルチオは、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルアミノ、アラルキルオキシ、ＴＢＤＭＳオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、およびＣ_1-6アルキルカルバモイルから選択される１つ以上の基で独立して任意に置換され得る］；任意に置換されたカルボニル［これは、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_2-6アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_2-6アルケニル）アミノ、Ｃ_2-6アルキニルアミノ、ジ（Ｃ_2-6アルキニル）アミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキル−Ｎ−Ｃ_2-6アルケニルアミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキル−Ｎ−Ｃ_2-6アルキニルアミノ、およびＮ−Ｃ_2-6アルケニル−Ｎ−Ｃ_2-6アルキニルアミノと置換され得る］；任意に置換されたアミノ［これは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_2-6アルケニルカルボニル、およびＣ_2-6アルキニルカルボニルから選択される１つまたは２つの基で置換され得る］；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；Ｃ_2-6アルケニルスルホニル；Ｃ_2-6アルキニルスルホニル；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル；Ｃ_2-6アルケニルスルフィニル；Ｃ_2-6アルキニルスルフィニル；ホルミル；任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル；任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル［ここで、シクロアルキル基、および／またはシクロアルケニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、およびアラルキルから選択される１つ以上の基で独立して任意に置換され得る］；５〜１４員環の非芳香族複素環［これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、およびアラルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され得る］；Ｃ_6-14芳香族炭化水素環［これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、およびアラルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され得る］；および５〜１４員環の芳香族複素環［これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、およびアラルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され得る］。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、または任意に置換された５〜１４員環の非芳香族ヘテロ環である。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族ヘテロ環である。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して、フェニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、ナフチル、キノリル、ｉｓｏ−キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾピリジル、カルバゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジオキシニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリルであり、これらのうち任意のものが、任意に置換基を有し得る。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＡ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して以下のものから選択され、それらの各々が任意に置換され得る：
【化７】

【００２５】
別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立してヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、またはニトリルと置換される。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立してヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトリル、またはニトロである。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｑは酸素である。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³は、それぞれ独立して単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−，または−ＣＯ−である。別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³は、それぞれ単結合である。別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、それぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉｓｏ−プロピルである。別の実施形態において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、それぞれが水素である。
【００２７】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを指し、好ましい原子には、フッ素、塩素、および臭素が含まれる。
【００２８】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_1-6アルキルとは、１〜６個の炭素を有するアルキルを指し、例として直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル（１，１−ジメチルプロピル）、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル（ネオペンチル）、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、１，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなどが含まれる。
【００２９】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_2-6アルケニルとは、２〜６個の炭素を有するアルケニル基を指し、例として、ビニル、１−エチルエテニル（１−ブテン−２−イル）、アリル（２−プロペニル）、１−プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル（２−ブテン−２−イル）、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル（１−ブテン−１−イル）、２−ブテニル（２−ブテン−１−イル）、３−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，６−ヘキサジエニルなどが含まれる。
【００３０】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_2-6アルキニルとは、２〜６個の炭素を有するアルキニル基を指し、例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−エチル−１−プロピニル、１−エチニル−２−プロピニル、２−メチル−３−ブテニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、１，３−ヘキサジイニル、１，６−ヘキサジイニルなどが含まれる。
【００３１】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_1-6アルコキシとは、１〜６個の炭素を有するアルコキシ基を指し、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉｓｏ−ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｉｓｏ−ヘキシルオキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシなどが含まれる。
【００３２】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_2-6アルキニルオキシとは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニルオキシ基を指し、例として、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−メチル−２−プロピニルオキシ、１−エチル−２−プロピニルオキシ、１−エチニル−２−プロピニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、１，３−ヘキサジイニルオキシ、１，６−ヘキサジイニルオキシなどが含まれる。
【００３３】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_2-6アルケニルオキシとは、２〜６個の炭素を有するアルケニルオキシ基を指し、例として、ビニルオキシ、１−エチルエテニルオキシ（１−ブテン−２−イルオキシ）、アリルオキシ（２−プロペニルオキシ）、１−プロペニルオキシ、ｉｓｏ−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−メチル−１−プロペニルオキシ（２−ブテン−２−イルオキシ）、２−メチル−２−プロペニルオキシ、１−メチル−２−プロペニルオキシ（１−ブテン−３−イルオキシ）、１−ブテニルオキシ（１−ブテン−１−イルオキシ）、２−ブテニルオキシ（２−ブテン−１−イルオキシ）、３−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、１，３−ヘキサジエニルオキシ、１，６−ヘキサジエニルオキシなどが含まれる。
【００３４】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_3-8シクロアルキルとは、３〜８個の炭素原子で構成されるシクロアルキル基を指し、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００３５】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_3-8シクロアルケニルとは、３〜８個の炭素原子で構成されるシクロアルケニル基を指し、例として、シクロプロペン−１−イル、２−シクロプロペン−１−イル、シクロブテン−１−イル、２−シクロブテン−１−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル、シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル、４−シクロヘプテン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，４−シクロペンタジエン−１−イル、１，５−シクロヘプタジエン−１−イル、１，６−シクロヘプタジエン−１−イル、２，４−シクロヘプタジエン−１−イル、２，５−シクロヘプタジエン−１−イル、２，６−シクロヘプタジエン−１−イル、３，５−シクロヘプタジエン−１−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−１−イル、１，３，６−シクロヘプタトリエン−１−イル、１，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル、２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル、シクロオクテン−１−イル、２−シクロオクテン−１−イル、３−シクロオクテン−１−イル、４−シクロオクテン−１−イル、１，３−シクロオクタジエン−１−イル、１，４−シクロオクタジエン−１−イル、１，５−シクロオクタジエン−１−イル、１，６−シクロオクタジエン−１−イル、１，７−シクロオクタジエン−１−イル、２，４−シクロオクタジエン−１−イル、２，５−シクロオクタジエン−１−イル、２，６−シクロオクタジエン−１−イル、２，７−シクロオクタジエン−１−イル、３，５−シクロオクタジエン−１−イル、３，６−シクロオクタジエン−１−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，７−シクロオクタトリエン−１−イル、１，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル、１，４，７−シクロオクタトリエン−１−イル、１，５，７−シクロオクタトリエン−１−イル、２，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル、２，４，７−シクロオクタトリエン−１−イルなどが含まれる。
【００３６】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、５〜１４員環の非芳香族複素環とは、単環式、二環式、または三環式の、５〜１４員環の非芳香族複素環であって、窒素、硫黄および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものを意味する。具体例としては、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリニル、オキサゾリニルなどが含まれる。また、ピリドン環および非芳香族縮合環由来の基（例えば、フタルイミド環、スクシンイミド環等由来の基）もまた、非芳香族複素環に含まれる。
【００３７】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、Ｃ_6-14芳香族炭化水素環およびアリールとは、６〜１４個の炭素原子、単環、および縮合された二環、三環等で構成される芳香族炭化水素環を意味する。具体例としては、フェニル、インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダテニル、アセナフチル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、シクロペンタシクロオクテニル、ベンゾシクロオクテニルなどが含まれる。
【００３８】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物に関し、５〜１４員環の芳香族複素環およびヘテロアリール環とは、単環式、二環式、または三環式の、５〜１４員環の芳香族複素環であって、窒素、硫黄および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するものを意味する。具体例としては、以下のものが含まれる：（１）窒素を含有する芳香族複素環、例えばピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ｉｓｏ−インドリル、インドリジニル、プレニル、インダゾリル、キノリル、ｉｓｏ−キノリル、キノリジイル、フタラジル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イミダゾトリアジニル、ピラジノピリダジニル、アクリジニル、フェナントリジニル、カルバゾリル、カルバゾリニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、またはピラゾロピリジルなど；（２）硫黄を含有する芳香族複素環、例えばチエニルまたはベンゾチエニルなど；（３）酸素を含有する芳香族複素環、例えばフリル、ピラニル、シクロペンタピラニル、ベンゾフリル、またはｉｓｏ−ベンゾフリルなど；および（４）２つ以上の異なるヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾリル、ｉｓｏ−チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、オキサゾリル、イソキサゾイル、ベンゾキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾロキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノフラニル、フロピロリル、またはピリドキサジニルなど。
【００３９】
別の実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは以下の式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化８】

ここで、Ｘ¹，Ｘ²、Ｘ³、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、上記式（ＩＩ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する。
別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³は、それぞれ独立して、任意に置換されたＣ_6-14芳香族炭化水素環、または５〜１４員環の芳香族ヘテロ環である。別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して、フェニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フリル、ナフチル、キノリル、ｉｓｏ−キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾピリジル、カルバゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ジオキシニル、アダマンチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリルであり；ここで、それぞれが任意に置換され得る。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して以下のものから選択され；
【化９】

それぞれが任意に置換され得る。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ａ¹、Ａ²およびＡ³における置換基の結合部位は、基Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³それぞれに結合する炭素原子のα位にある。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³は単結合である。別の実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ⁷およびＲ¹⁸は水素である。
【００４０】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される１，２−ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは以下の化合物Ａである：
【化１０】

化合物ＡのＩＵＰＡＣ名は、２−（２−オキソ−１−フェニル−５−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリルである。化合物Ａはまた、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンとも言われる。
【００４１】
明細書全体を通じ、用語「化合物Ａ」、「２−（２−オキソ−１−フェニル−５−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル」および「３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン」には、その薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、その立体異性体の薬学的に許容可能な塩、その水和物、その薬学的に許容可能な塩の水和物、その水和物の立体異性体、およびその薬学的に許容可能な塩の水和物の立体異性体が含まれることを意図する。別の実施形態において、用語「化合物Ａ」、「２−（２−オキソ−１−フェニル−５−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル」および「３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン」は、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、およびその薬学的に許容可能な塩の水和物が含まれることを意図する。
【００４２】
その他の実施形態において、本発明の方法および組成物において有用な１，２−ジヒドロピリジン化合物は：３−（２−シアノフェニル）−５−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メチルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ジメチルアミノフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−［３−（５−メトキシメチル−２−オキサゾリジノン−３−イル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メチルアミノカルボニルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ホルミルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−シアノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メチルスルホニルアミノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−アセトキシメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−メチルチオフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ジエチルアミノメチルチオフェン−３−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−ベンジル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−フェニル−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１，５−ジフェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（チオフェン−３−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（３−フルフリル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−フルフリル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−メトキシカルボニルフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−フェニル−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（４−メトキシ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−フェニル−５−（２−ピリジル）−１−（３−フルオロフェニル−）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−ホルミルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−ホルミルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−トリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（チオフェン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−フルフリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−トリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−メトキシピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（ピリミジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ベンジルオキシメチルピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−エチルチオピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル−）−１−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−メトキシピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−クロロピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５ −（２−ピリジル）−１−（２−フルオロピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−フェニル−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（チオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノチオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−クロロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（３−ジメチルアミノプロポキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（４−シアノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−シアノメチルフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（６−ジエチルアミノメチル−２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−ヒドロキシピリジン−６−イル）−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１−
フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−５−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−メトキシピリジン−６−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−（４−アミノフェニル）−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−（３−アミノフェニル）−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−アミノトルエン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（ピペリジノエトキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（ピロリジノエトキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（ジイソプロイルアミノエトキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（４−ピペリジノブチル−１−オキシ）フェニル］−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−フェニル−５−（２−ピリジル）−３−（２−チアゾリル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−（３−ピリジル）−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−フェニル−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノピリジン−３−イル）−１−フェニル−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−（３−ニトロフェニル）−５−（２−ピリミジニル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−ニトロフェニル）−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−ナフチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（１−ナフチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；５−（２−アミノピリジン−６−イル）−３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；５−（２−ブロモピリジン−６−イル）−３−（２−シアノフェニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−モルフォリノピリジン−６−イル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−［３−（４−ピペリジルオキシ）］フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−［３−（Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル−オキシ）フェニル］−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−１−｛３−［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル−オキシ］フェニル｝−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；１−［３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−オキシ）フェニル］−３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−（２−ニトロトルエン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−（２−シアノチオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−［２−（５−オキサゾリル）フェニル］−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；３−［２−（５−オキサゾリル）チオフェン−３−イル］−１−フェニル−５−（２−ピリジル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン；および３−（２−エトキシカルボニルビニルチオフェン−３−イル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンである。
【００４３】
１，２−ジヒドロピリジン化合物、および１，２−ジヒドロピリジン化合物を作製する方法は、米国特許第６，９４９，５７１号、米国特許出願公開第２００４／００２３９７３号明細書、ならびに国際公開第ＷＯ０３／０４７５７７号、ＷＯ０４／００９５５３号、ＷＯ０６／００４１００号、およびＷＯ０６／００４１０７号に記載されており、それらの開示事項は、その全体を引用することによって本明細書の一部となす。その他のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを作製する方法は、国際公開第ＷＯ２００５／０９４７９７号に記載されている。
【００４４】
１つの実施形態において、本明細書に記載される方法および組成物において使用される化合物は、向知性薬である。向知性薬化合物には、コリンエステラーゼ阻害剤が含まれる。本発明の方法および組成物において使用されるコリンエステラーゼ阻害剤は、当技術分野におけるいかなる公知のものであっても良い。用語「コリンエステラーゼ阻害剤」には、コリンエステラーゼ阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤の薬学的に許容可能な塩、コリンエステラーゼ阻害剤の立体異性体、およびコリンエステラーゼ阻害剤の立体異性体の薬学的に許容可能な塩が含まれる。コリンエステラーゼ阻害剤の具体例として、ドネペジル、タクリン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、シチコリン、ベルナクリン、ヒューペルジン（例えばヒューペルジンＡ）、メトリホネート、ヘプタスチグミン、エドロホニウム、フェンセリン、トルセリン、フェネチルノルシムセリン、キノスチグミン、ガンスチグミン、エパスチグミン、アプレアジン、３−［ｌ−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、（２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン）などが含まれる。１つの実施形態において、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、タクリン、ガランタミン、またはリバスチグミンである。
【００４５】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）の化合物である。
【化１１】

ここで、Ｊは（ａ）（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピラジル、（ｉｖ）キノリル、（ｖ）シクロヘキシル、（ｖｉ）キノキサリル、および（ｖｉｉ）フリルから選択される、置換された、またはされていない基；（ｂ）一価または二価の基であって、その中においてフェニルが、（ｉ）インダニル、（ｉｉ）インダノニル、（ｉｉｉ）インデニル、（ｉｖ）インデノニル、（ｖ）インダンジオニル、（ｖｉ）テトラロニル、（ｖｉｉ）ベンゾスベロニル、（ｖｉｉｉ）インダノリル、および（ｉｘ）Ｃ₆Ｈ₅−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）−から選択される１つ以上の置換基を有し得るもの；（ｃ）環状アミド化合物に由来する一価の基；（ｄ）低級アルキル；または（ｅ）Ｒ²¹−ＣＨ＝ＣＨ−であって、ここで、Ｒ²¹は水素または低級アルコキシカルボニルであり；Ｂは−（ＣＨＲ²²）_r−、−ＣＯ−（ＣＨＲ²²）_r−、ＮＲ⁴−（ＣＨＲ²²）_r−、ＣＯ−ＮＲ⁵−（ＣＨＲ²²）_r−、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨＲ²²）_r−、−ＯＣＯＯ−（ＣＨＲ²²）_r−、−ＯＯＣ−ＮＨ−（ＣＨＲ²²）_r−、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨＲ²²）_r−、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨＲ²²）_r−、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−（ＣＨＲ²²）_r−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨＲ²²）_r−、＝（ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）_b−、＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_c−、＝（ＣＨ−ＣＨ）_d＝、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ジアルキルアミノアルキル−カルボニル、または低級アルコキシカルボニルであり；Ｒ⁴は水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、または置換されたベンジルであり；Ｒ⁵は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；ｒは０または１〜１０の整数であり；Ｒ²²は、１つのアルキレン基がメチル分枝を有さない、または１つ以上のメチル分枝を有し得るように、水素またはメチルであり；ｂは１〜３の整数であり；ｃは０または１〜９の整数であり；ｄは０または１〜５の整数であり；Ｔは窒素または炭素であり；Ｑは窒素、炭素または
【化１２】

であり；ｑは１〜３の整数であり；Ｋは水素、フェニル、置換されたフェニル、フェニルが置換基を有し得るアリールアルキル、シンナミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキル、アダマンタンメチル、フリルメチル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルであって、そして、
【化１３】

は単結合または二重結合である。
【００４６】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｊは好ましくは（ａ）または（ｂ）であり、より好ましくは（ｂ）である。（ｂ）の定義において、一価の基（２）、（３）および（５）、ならびに二価の基（２）が好ましい。基（ｂ）には、好ましくは以下に示される式が含まれる：
【化１４】

ここで、ｔは１〜４の整数であり；そしてそれぞれのＳは独立して水素、または、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルもしくは１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシなどの置換基である。こうした置換基のうち、メトキシが最も好ましい。フェニルは、１〜３個のメトキシを有することが最も好ましい。（Ｓ）_tは、フェニルの２つの隣接する炭素原子上にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し得る。上記の基のうち、フェニル上に任意に置換基を有するインダノニル、インダンジオニルおよびインデニルが最も好ましい。
【００４７】
Ｂの定義において、−（ＣＨＲ²²）_r−、−ＣＯ−（ＣＨＲ²²）_r−、＝（ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）_b−、＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_c−および＝（ＣＨ−ＣＨ）_d＝（ここで、ｂは１〜３の整数であり；ｃは０または１〜９の整数であり；ｄは０または１〜５の整数である）が好ましい。基−（ＣＨＲ²²）_r−において、Ｒ²²が水素であって、ｒが１〜３の整数であるもの、および基＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_c−が最も好ましい。Ｂにおける好ましい基は、Ｊの（ｂ）、特に（ｂ）（２）に結合し得る。式（Ｉ）においてＴおよびＱを含有する環は、５、６または７員環であり得る。Ｑが窒素であり、Ｔが炭素または窒素であり、そしてｑが２であるもの；または、Ｑが窒素であり、Ｔが炭素であり、そしてｑが１または３であるもの；あるいは、Ｑが炭素であり、Ｔが窒素であり、そしてｑが２であるものが好ましい。Ｋは、フェニル、アリールアルキル、シンナミル、フェニルアルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェニルアルキルであることが好ましい。
【００４８】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物において使用される好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、以下の式（Ｖ）の化合物である：
【化１５】

ここで、Ｒ¹は、（１）置換された、またはされていないフェニル；（２）置換された、またはされていないピリジル；（３）置換された、またはされていないピラジル；（４）置換された、またはされていないキノリル；（５）置換された、またはされていないインダニル；（６）置換された、またはされていないシクロヘキシル；（７）置換された、またはされていないキノキサリル；（８）置換された、またはされていないフリル；（９）置換された、またはされていないフェニルを有するインダノンに由来する一価または二価の基；（１０）環状アミド化合物に由来する一価の基；（１１）低級アルキル；または（１２）Ｒ³−ＣＨ＝Ｃ−であって、ここで、Ｒ³は水素原子または低級アルコキシカルボニルであり；Ｘは−（ＣＨ₂）_n−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、−Ｎ（Ｒ⁴）−（ＣＨ₂）_n−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＯ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_n−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルであリ；ｎは０〜６の整数であり；Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、置換された、またはされていないフェニル、または置換された、またはされていないベンジルであり；Ｒ⁵は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；Ｒ²は、置換された、またはされていないフェニル；置換された、またはされていないアリールアルキル；シンナミル；低級アルキル；ピリジルメチル；シクロアルキルアルキル；アダマンタンメチル；またはフロイルメチルであり；そして、
【化１６】

は単結合または二重結合である。
【００４９】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。「低級アルキル」基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（アミル）、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルなどが含まれる。低級アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、より好ましくはメチルである。
【００５０】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｒ¹の定義における置換された、またはされていないフェニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、インダニル、シクロヘキシル、キノキサリルおよびフリルに対する置換基の具体例としては、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基など；上記の低級アルキルに対応する低級アルコキシ（メトキシおよびエトキシ基など）；ニトロ；ハロゲン（塩素、フッ素および臭素など）；カルボキシル；上記の低級アルコキシに対応する低級アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルおよびｎ−ブチルオキシカルボニル基など）；アミノ；低級モノアルキルアミノ；低級ジアルキルアミノ；カルバモイル；１〜６個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸に由来するアシルアミノ（アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノおよびピバロイルアミノなど）；シクロアルキルオキシカルボニル（シクロヘキシルオキシカルボニルなど）；低級アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルなど；上記低級アルキルに対応する低級アルキルカルボニルオキシ、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｎ−プロピルカルボニルオキシなど；ハロゲン化された低級アルキル（トリフルオロメチルなど）；ヒドロキシル；ホルミル；および低級アルコキシ低級アルキル（エトキシメチル、メトキシメチルおよびメトキシエチルなど）が含まれる。上記の置換基における「低級アルキル」および「低級アルコキシ」には、上述の基由来の全ての基が含まれる。１個、２個または３個の置換基があってよく、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００５１】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、置換基がフェニルである場合、以下の式が置換されたフェニルの範囲に含まれる：
【化１７】

ここで、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＳＯ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ₂−Ｓ（→Ｏ）−であり；Ｅは炭素または窒素であり；そしてＤは置換基である。
【００５２】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、フェニルの置換基（すなわち「Ｄ」）の好ましい例として、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン化された低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、ヒドロキシル、および低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン、ならびにベンジル（benzyol）およびベンジルスルホニルが含まれる。２個またはそれ以上の置換基があってよく、それらは同一でも異なっていてもよい。ピリジルの置換基の好ましい例として、低級アルキルおよびアミノならびにハロゲンが含まれる。ピラジルの置換基の好ましい例として、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、アシルアミノ、カルバモイルおよびシクロアルキルオキシカルボニルが含まれる。
【００５３】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｒ¹について、ピリジルは好ましくは２−ピリジル，３−ピリジルまたは４−ピリジルであり；ピラジルは好ましくは２−ピラジニルであり；キノリルは好ましくは２−キノリルまたは３−キノリルであり；キノキサリニルは好ましくは２−キノキサリニルまたは３−キノキサリニルであり；そして、フリルは好ましくは２−フリルである。
【００５４】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、以下の（Ａ）または（Ｂ）で示される、インダノンに由来する一価または二価の基の例は、置換されていないまたは置換されたフェニルを有する。
【化１８】

ここで、ｍは１〜４の整数であり、各Ａは独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、カルバモイル、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸に由来するアシルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ハロゲン化された低級アルキル、ヒドロキシル、ホルミル、または低級アルコキシ低級アルキルであり；好ましくは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；最も好ましくは、インダノンは置換されていない、または１〜３個のメトキシで置換されている。
【００５５】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、環状アミド化合物に由来する一価の基の例として、キナゾロン、テトラヒドロイソキノリノン、テトラヒドロベンゾジアゼピノンおよびヘキサヒドロベンズアゾシノンが含まれる。一価の基は、その構造式において環状アミドを有するいかなるものでもよく、上記の具体例に限定されない。環状アミドは、単環または縮合複素環に由来のものであり得る。縮合複素環は、好ましくはフェニルとの縮合により形成されたものである。この場合、フェニルは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ、好ましくはメトキシと置換され得る。
【００５６】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、一価の基の例として以下の式に示すものが含まれる。
【化１９】

上記式において、Ｙは水素または低級アルキルであり；ＶおよびＵは各々が水素または低級アルコキシ（好ましくはジメトキシ）であり；Ｗ¹およびＷ²は各々が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；そしてＷ³は水素または低級アルキルである。式（ｊ）および（ｌ）における右側の環は７員環であり、一方、式（ｋ）における右側の環は８員環である。
【００５７】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｒ¹の最も好ましい例として、置換されていないまたは置換されたフェニルを有するインダノン由来の一価の基、および環状アミド化合物由来の一価の基が含まれる。本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｘの最も好ましい例として、−（ＣＨ₂）_n−、アミド、または上記式に示される基であってｎが２のものが含まれる。このように、
【化２０】

に示される基の任意の一部がカルボニルまたはアミドを有することが最も好ましい。
【００５８】
本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤に関し、Ｒ²の上記定義における「置換されたまたはされていないフェニル」および「置換されたまたはされていないアリールアルキル」という表現に含まれる置換基は、Ｒ¹の定義におけるフェニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、インダニル、シクロヘキシル、キノキサリルまたはフリルに関する上記定義において述べられた置換基と同一のものである。用語「アリールアルキル」は、置換されていないベンジルまたはフェネチルなどを意味することを意図する。ピリジルメチルの具体例として、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、および４−ピリジルメチルが含まれる。Ｒ²の好ましい具体例として、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。記号
【化２１】

は、二重結合または単結合を意味する。結合は、Ｒ¹が置換されていないまたは置換されたフェニルを有するインダノンに由来する二価の基（Ｂ）である場合のみ二重結合であり、その他の場合は単結合である。
【００５９】
１つの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物に使用される好ましいコリンエステラーゼ阻害剤は、以下の式（ＶＩ）の化合物である。
【化２２】

ここで、ｒは１〜１０の整数であり；各Ｒ²²は、独立して水素またはメチルであり；Ｋはフェナルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェナルキルであり；各Ｓは独立して水素、Ｃ_1-6低級アルキル、またはＣ_1-6低級アルコキシであり；ｔは１〜４の整数であり；ｑは１〜３の整数であり；但し、（Ｓ）_tは、フェニルにおける２つの隣接する炭素原子に結合するメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり得る。
【００６０】
他の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）メチル−ピペリジン；１−ベンジル−４−（（５−メトキシ−（１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−メチレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−シクロヘキシルメチル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−（ｍ−フルオロベンジル）−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−オキソインダノン）−２−イル）プロペニルピペリジン；前述のうち１つ以上のものの薬学的に許容可能な塩；前述のうち１つ以上のものの立体異性体；または前述のうち１つ以上のものの立体異性体の薬学的に許容可能な塩である。
【００６１】
その他の実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物に使用される式（ＶＩ）の化合物は、好ましくは１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−ｌ−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンであって以下の式（Ｂ）に示されるものである：
【化２３】

【００６２】
式（Ｂ）の化合物は、ドネペジルとして知られており、多形体または結晶多形の形態であってよい。例えば、ドネペジルは、多形体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の形態であってよく、好ましくは多形体（ＩＩＩ）である。ドネペジルは、結晶多形（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の形態であってよい。多形体、結晶多形、および多形体もしくは結晶多形を作製する方法は、米国特許第５，９８５，８６４号、第６，１４０，３２１号および第６，２４５，９１１号に記載されており、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【００６３】
さらに他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン塩酸塩であり、これはドネペジル塩酸塩としても知られており、また、これは以下の式（Ｂ１）に示される：
【化２４】

【００６４】
本発明の化合物は、置換基の種類に応じて不斉炭素原子、および本発明の範囲内である立体異性体を有し得る。例えば、ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩は、特願平４−１８７６７４号および特願平４−２１６７０号に記載される形態であり得、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【００６５】
特願平４−１８７６７４号は、以下の式（Ｂ２）の化合物を記載しており：
【化２５】

これは、塩酸塩などの薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。特願平４−２１６７０号は、以下の式（Ｂ３）の化合物を記載しており：
【化２６】

これは、塩酸塩などの薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。また、以下の式（Ｂ４）の化合物も記載しており：
【化２７】

これは、塩酸塩などの薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。また、以下の式（Ｂ５）の化合物も記載している。
【化２８】

【００６６】
明細書全体を通じ、用語「ドネペジル」および「１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン」は、以下のうち１つ以上を含むことを意図する（例えば、それらのうち２つ以上の組合せなど）：薬学的に許容可能な塩；立体異性体；多形体；および結晶多形。
【００６７】
本発明のコリンエステラーゼ阻害剤は、市販されているか、または、当技術分野において公知の方法、例えば米国特許第４，８９５，８４１号、第５，９８５，８６４号、第６，１４０，３２１号および第６，２４５，９１１号、国際公開第ＷＯ９８／３９０００号、特願平４−１８７６７４号および特願平４−２１６７０号などに記載されている方法で調製することができ、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【００６８】
本発明は、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；（ｉｉ）少なくとも１つの向知性薬；および（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、本明細書に記載の１，２−ジヒドロピリジン化合物などの当技術分野において知られるいかなるものであってもよい。向知性薬は、本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤などの当技術分野において知られるいかなるものであってもよい。
【００６９】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；および（ｉｉ）少なくとも１つの向知性薬を含む組合せを提供する。こうした組合せは、本明細書に記載の疾病または障害（例えば認知機能障害、認知症など）を治療するために、患者に別々に投与されてもよい（例えば同時に、連続して等）。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、本明細書に記載の１，２−ジヒドロピリジン化合物などの当技術分野において知られるいかなるものであってもよい。向知性薬は、本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤などの当技術分野において知られるいかなるものであってもよい。
【００７０】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト；（ｉｉ）少なくとも１つの向知性薬；および（ｉｉｉ）本明細書に記載の疾病および障害の治療においてそれらを同時に、別々に、または連続して使用するための指示書を含むコマーシャル・パッケージ（例えばキット）を提供する。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、本明細書に記載の１，２−ジヒドロピリジン化合物などの当技術分野において知られるいかなるものであってもよい。向知性薬は、本明細書に記載のコリンエステラーゼ阻害剤などの当技術分野において知られるいかなるものであってもよい。
【００７１】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；（ｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；および（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および（ｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を含む組合せを提供し、ここで、こうした化合物は、本明細書に記載の疾病または障害を治療するために、患者に別々に投与されてもよい（例えば同時に、連続して等）。本発明は、治療上有効量の：（ｉ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；（ｉｉ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤；および（ｉｉｉ）本明細書に記載の疾病および障害の治療において（ｉ）および（ｉｉ）を同時に、別々に、または連続して使用するための指示書を含むコマーシャル・パッケージ（例えばキット）を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物は、本明細書に記載の任意のものであり得る。例えば、１，２−ジヒドロピリジン化合物は、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、または化合物Ａであり得る。コリンエステラーゼ阻害剤は、本明細書に記載の任意のものであり得る。例えば、コリンエステラーゼ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、式（Ｂ）の化合物、式（Ｂ１）の化合物、式（Ｂ２）の化合物、式（Ｂ３）の化合物、式（Ｂ４）の化合物、または式（Ｂ５）の化合物であり得る。その他の実施形態において、コリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ネオスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、シチコリン、ベルナクリン、ヒューペルジン（例えばヒューペルジンＡ）、メトリホネート、ヘプタスチグミン、エドロホニウム、フェンセリン、トルセリン、フェネチルノルシムセリン、キノスチグミン、ガンスチグミン、エパスチグミン、アプレアジン、３−［ｌ−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン、または（２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オンであり得る。１つの実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ｉ）ドネペジル；（ｉｉ）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−ｌ −フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オン；および（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明は、（ｉ）治療を必要とする患者の１つ以上の認知機能障害を治療する方法；（ｉｉ）治療を必要とする患者の認知症を治療する方法；ならびに（ｉｉｉ）治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および（ｂ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を治療を必要とする患者に投与することによって、患者の認知症または１つ以上の認知機能障害の発病を遅らせる方法を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、別々に投与することができ、または組成物の形態で投与され得る。１つの実施形態において、１，２−ジヒドロピリジン化合物は３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オンであり、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。
【００７３】
認知症を治療する方法には、認知症に関連する行動障害を治療する方法が含まれる。行動障害の具体例として、性的脱抑制、活動における変化、対人関係の変化、身体的攻撃性、身体的非攻撃性（例えば徘徊）、言葉の攻撃性、および言葉の非攻撃性（例えば発声の反復）が含まれる。
【００７４】
認知機能障害または認知症の原因は、知られていても知られてなくともよい。例えば、認知症および認知機能障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、レヴィー小体認知症、血管疾患（例えば脳血管疾患）、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、癲癇、脳腫瘍、脳障害、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上麻痺、前頭葉症候群、統合失調症、外傷性脳損傷（例えば閉鎖性頭部外傷）、冠動脈バイパス移植術後、電気ショック療法、化学療法、放射線治療、放射線被曝、脳炎、脳膜炎、胎児期アルコール症候群、コルサコフ症候群、無酸素症の脳外傷、心肺機能蘇生、糖尿病、閉経、卒中、高コレステロール値、または脊髄障害（例えば脊髄損傷、脊髄乏血、脊髄梗塞、脊髄痙攣など）によって引き起こされ得る。１つの実施形態において、認知機能障害は、軽度認知障害または年齢に関連した認知機能障害であってよい。認知機能障害、認知症、および認知機能障害と認知症の原因についての更なる記載として、米国特許第６，４５８，８０７号、米国特許出願公開第２００６／００１８８３９号明細書、および国際公開第ＷＯ２００５／０７４５３５号の開示内容が、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、認知機能障害は、犬の認知機能障害または機能障害（ＣＣＤ）であってもよく、これらは、年齢に関連した犬の認知能力の低下であって、一般的な病状に全く起因しない行動の変化によって特徴づけられる。獣医用組成物を調製するとき、当業者であれば、当該組成物が、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）；（ｂ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル）；および（ｃ）獣医学的に許容可能なキャリアを含有するであろうことを理解するであろう。犬用の用量は、ヒトにおける許容量および犬の大きさと体重に基づいて容易に得ることができる。
【００７６】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および（ｂ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を治療を必要とする患者に投与することにより、患者の：（ｉ）神経変性疾患を治療する方法；および（ｉｉ）神経変性疾患の発病を遅らせる方法を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、別々に投与することができ、または組成物の形態で投与することができる。１つの実施形態において、１，２−ジヒドロピリジン化合物は３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オンであり、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。神経変性疾患は、当技術分野において知られているいかなるものであってもよい。神経変性疾患の具体例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ピック病、レヴィー小体認知症、プリオン病（例えばクロイツフェルト・ヤコブ病）、多発性硬化症、癲癇、卒中などが含まれる。
【００７７】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および（ｂ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を治療を必要とする患者に投与することにより、患者の（ｉ）アルツハイマー病を治療する方法；および（ｉｉ）アルツハイマー病の発病を遅らせる方法を提供する。アルツハイマー病は、軽度、中度、または重度であってよい。１，２−ジヒドロピリジン化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、別々に投与することができ、または組成物の形態で投与し得る。１つの実施形態において、１，２−ジヒドロピリジン化合物は３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オンであり、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。
【００７８】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および（ｂ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を治療を必要とする患者に投与することにより、患者の（ｉ）パーキンソン病を治療する方法；および（ｉｉ）パーキンソン病の発病を遅らせる方法を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、別々に投与することができ、または組成物の形態で投与することができる。１つの実施形態において、１，２−ジヒドロピリジン化合物は３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オンであり、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。
【００７９】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および（ｂ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を治療を必要とする患者に投与することにより、患者の（ｉ）ハンチントン病を治療する方法；および（ｉｉ）ハンチントン病の発病を遅らせる方法を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、別々に投与することができ、または組成物の形態で投与することができる。１つの実施形態において、１，２−ジヒドロピリジン化合物は３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オンであり、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。
【００８０】
その他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の：（ａ）少なくとも１つの１，２−ジヒドロピリジン化合物；および（ｂ）少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤を治療を必要とする患者に投与することにより、患者の（ｉ）筋萎縮性側索硬化症を治療する方法；および（ｉｉ）筋萎縮性側索硬化症の発病を遅らせる方法を提供する。１，２−ジヒドロピリジン化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、別々に投与することができ、または組成物の形態で投与することができる。１つの実施形態において、１，２−ジヒドロピリジン化合物は３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オンであり、コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルである。
【００８１】
１，２−ジヒドロピリジン化合物などのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、およびコリンエステラーゼ阻害剤などの向知性薬は、所望の従来型の非毒性の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量ユニットの処方物に含まれて、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入により（鼻または口からの）、または経直腸で投与することができる。用語「非経口的」には、皮下、静脈、筋肉内、髄腔内、胸骨内への注射もしくは注入の手法が含まれる。
【００８２】
本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物などのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（例えば３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の１日の用量は、経口投与の場合は、通常約３０μｇ〜１０ｇの範囲であり、好ましくは１００μｇ〜５ｇの範囲であり、より好ましくは１００μｇ〜１００ｍｇの範囲である。注射による投与の場合、１日の用量は、通常約３０μｇ〜１ｇの範囲であり、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇの範囲であり、より好ましくは１００μｇ〜３０ｍｇの範囲である。当該化合物は、１日１回、または１日に何回かに分けて投与される。用量の意味で使用される場合、数字による重量は、本発明の１，２−ジヒドロピリジン化合物などのＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの重量を指し、塩、対イオン、水和物などはいずれも除かれる。従って、５００ｍｇの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンに相当するものを得るためには、薬学的に許容可能な塩および／または水和物の重量が加わるために、５００ｍｇを超える量の当該化合物の薬学的に許容可能な塩および／または水和物を使用する必要がある。
【００８３】
本発明のコリンエステラーゼ阻害剤などの向知性薬（例えばドネペジル）の１日の用量は、通常約０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲であり、好ましくは１ｍｇから５０ｍｇの範囲であり、より好ましくは５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲である。その他の実施形態において、１日の用量は、１０ｍｇ〜２０ｍｇの範囲、または５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である。当該化合物は、１日１回、または１日に何回かに分けて投与される。用量の意味で使用される場合、数字による重量は、本発明のコリンエステラーゼ阻害剤などの向知性薬の重量を指し、塩、対イオンなどはいずれも除かれる。従って、１０ｍｇのドネペジルに相当するものを得るためには、塩酸塩の重量が加わるために、１０ｍｇを超える量のドネペジル塩酸塩を使用する必要がある。
【００８４】
１つの実施形態において、投与の様式は、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または動脈内注射などの注射によるものである。注射可能な調製物、例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、懸濁化剤（例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなど）、ｐＨ調整剤、緩衝液、可溶化剤（例えばポリオキシエチレン水素化キャスターオイル、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、キャスターオイル脂肪酸のエチルエステルなど）および防腐剤を使用する技術に従って配合し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオールの溶液などの、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液とすることができる。使用し得る許容可能なビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁媒として従来より使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無刺激の不揮発性油を使用することができ、加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能な調製物において使用し得る。こうした調製物は、当技術分野において知られている方法によって凍結乾燥することができる。
【００８５】
経口投与用の固形剤形は、チューインガム、カプセル、タブレット、舌下錠、粉末、顆粒、およびゲルを含み得る。このような固形剤形において、活性化合物は、ラクトースまたは澱粉などの１つ以上の不活性希釈剤と混合することができる。通常の慣行として、このような剤形は、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤を含む他の物質も含み得る。カプセル、タブレットおよび丸剤の場合は、剤形は緩衝剤も含み得る。タブレットは、腸溶コーティングまたはフィルム・コーティング、好ましくはフィルム・コーティングと共に調製し得る。
【００８６】
タブレットを作製するために、化合物は、例えば、ビヒクル（例えばラクトース、グラニュー糖、マンニトール、グルコース、澱粉、炭酸カルシウム、結晶セルロース、ケイ酸など）、結合剤（例えば水、エタノール、ミラノール、グルコース溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（例えば乾燥した澱粉、ナトリウム、アルギネート、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、ラクトースなど）、吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばグリセリン、澱粉など）、滑剤（例えばステアリン酸塩、ポリエチレングリコールなど）、および香料添加剤（例えば甘味料）などの、当技術分野において知られている薬学的に許容可能なキャリアと混合することができる。タブレットは、従来のタブレット、成形タブレット、ウェファーなどの形態をとり得る。
【００８７】
舌下投与とは、口内における投与（例えば、舌の下、頬と歯肉の間、舌と口蓋の間など）のことをいう。口内の血管の多い粘膜内層は、化合物を体内に投与するための位置として便利である。
その他の実施形態において、固形剤形は、薬学的に許容可能なキャリア内の顆粒または粉末としてパッケージすることができ、ここで、当該顆粒または粉末はパッケージングから移されて、食物に振りかけられるか、あるいは水またはジュースなどの液体と混合されるか、あるいはここで、顆粒はカプセルに挿入される。この実施形態において、本明細書に記載の化合物は、香料添加剤または甘味剤と混合され得る。パッケージングの材料は、プラスチック、コート紙、あるいは、水分または湿気が顆粒および／または粉末に到達しないようにする任意の材料であり得る。
【００８８】
経口投与用の液体の剤形は、水などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有する薬学的に許容可能な乳剤、溶液、舌下用の溶液、懸濁液、およびシロップを含み得る。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバント、ならびに甘味剤、香料添加剤および香料を含み得る。舌下用溶液を作製するために、化合物は、種々のキャリア、賦形剤、ｐＨ調整剤など（例えば、水、砂糖、乳酸、酢酸、フルクトース、グルコース、サッカリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルコール、ベントナイト、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アスパルテーム、ソルビトール、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、人工調味料および着色剤など）と混合することができる。
【００８９】
吸入による投与のために、化合物は、吸入器、噴霧器、または加圧型のパックもしくはエアゾールスプレーを送るためのその他の便利な様式から送達することができる。加圧型のパックは、適切な促進剤を含み得る。あるいは、吸入による投与のために、化合物は、乾燥粉末組成物または液体スプレーの形態で投与し得る。
【００９０】
直腸投与用坐剤は、活性化合物を、適切な刺激性のない賦形剤、例えば室温で固体であり体温で液体となるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどと混合することにより調製することができる。あるいは、浣腸は、直腸投与用に、本明細書に記載の化合物によって調製し得る。
【００９１】
表皮への局所投与用に、化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、あるいは経皮パッチの有効成分として配合し得る。化合物はまた、イオントフォレシスまたは浸透圧ポンプを経由して投与することができる。軟膏、クリームおよびローションは、水性または油性のベースに、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えることで配合し得る。あるいは、軟膏、クリームおよびローションは、水性または油性のベースで配合することができ、また、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または着色剤を含み得る。クリームまたはローションとして、化合物は、例えば防腐剤（例えばベンジルアルコール１％または２％（ｗｔ／ｗｔ））、乳化ろう、グリセリン、イソプロピルパルミテート、乳酸、精製水、ソルビトール溶液のうちの１つ以上と混合して、滑らかで均質のクリームまたはローションを形成し得る。このような局所的に投与可能な組成物は、ポリエチレングリコール４００を含有し得る。軟膏を形成するために、化合物は、防腐剤（例えばベンジルアルコール２％（ｗｔ／ｗｔ））、ペトロラタム、乳化ろうおよびテノックス（ＩＩ）（例えばブチル化されたヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコールなど）のうちの１つ以上と混合し得る。局所的な適用のために、織布のパッドまたは包帯用材料のロール、例えばガーゼなどに、経皮投与可能な組成物を染み込ませることができる。
【００９２】
化合物はまた、アクリル系のポリマー接着剤の１つと樹脂性の架橋剤とに本明細書に記載の化合物を染み込ませて、不浸透性の裏あてに積層したものなどの経皮システムを使用して、局所的に適用することができる。例えば、化合物は、徐放性の経皮パッチなどの経皮パッチの形態で投与し得る。経皮パッチは、例えば粘着性のマトリックス、ポリマー・マトリックス、貯蔵パッチ、マトリクス型またはモノリシック型の積層構造などの任意の従来型の形態を含めることができ、一般的に裏うち層、接着剤、浸透促進剤、および／または律速膜のうちの１つ以上により構成される。経皮パッチは一般的に、適用前に剥がされて、接着剤／有効成分を露出するはく離牲ライナーを有する。経皮パッチは、例えば米国特許第５，２６２，１６５号、第５，９４８，４３３号、第６，０１０，７１５号および６，０７１，５３１号に記載されており、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【００９３】
本発明は、本明細書に記載の疾病および障害を治療するために患者に経鼻的に投与される化合物を提供する。「経鼻的に投与される」または「経鼻的投与」は、患者の鼻の粘膜を通じての吸収のために、少なくとも１つの化合物が適切な送達システムと組み合わされることを意味することを意図する。一般的に、例えば経口投与に必要な用量と比較すると、経鼻的投与では、より低い化合物の用量を使用し得る。
【００９４】
化合物は、例えば、スプレー式点鼻薬、点鼻剤、鼻用懸濁液、鼻用ゲル、鼻用軟膏、鼻用クリームまたは鼻用パウダーとして投与し得る。化合物はまた、鼻用タンポンまたは鼻用スポンジを使用して投与することができる。化合物は、従来より使用されるシステム、例えば天然のガム、メチルセルロースおよび誘導体、アクリルポリマー（カルボポール）およびビニルポリマー（ポリビニルピロリドン）などによって粘着性のベースに組み込むことができる。組成物において、水、防腐剤、界面活性剤、溶剤、接着剤、抗酸化剤、緩衝液、バイオ接着剤、粘着性増加剤、およびｐＨと浸透圧モル濃度の調節剤などの、当技術分野において知られる多くのその他の賦形剤が添加され得る。
【００９５】
鼻への送達システムは、水溶液、非水溶液、およびそれらの組合せを含む多様な形態をとり得る。水溶液として、例えば、水性ゲル、水性懸濁液、水性リポソーム分散液、水性乳剤、水性マイクロエマルジョン、およびそれらの組合せが含まれる。非水溶液として、例えば、非水性ゲル、非水性懸濁液、非水性リポソーム分散液、非水性乳剤、非水性マイクロエマルジョン、およびこれらの組合せが含まれる。
【００９６】
その他の実施形態において、経鼻的送達システムは、粉末製剤であり得る。粉末製剤として、例えば、粉末の混合物、粉末のミクロスフェア、被覆粉のミクロスフェア、リポソーム分散液、およびこれらの組合せが含まれる。好ましくは、粉末製剤は粉末のミクロスフェアである。粉末のミクロスフェアは、好ましくは、澱粉、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、アルギン酸−ポリビニルアルコール、アラビアゴム、キトサン、およびこれらのうち２つ以上の混合物から選択された種々の多糖およびセルロースから形成される。
【００９７】
ある実施形態において、鼻の粘膜に送達される水溶液および／または非水溶液の液滴、あるいは粉末の粒径は、例えば、約０．１ミクロン〜約１００ミクロン；約１ミクロン〜約７０ミクロン；約５ミクロン〜約５０ミクロン；または約１０ミクロン〜約２０ミクロンであり得る。粒径は、当技術分野において知られる適切な容器または計量装置を使用して得ることができる。装置の具体例として、ピストンの動きによって送達が行われる機械ポンプ；手動のポンプで空気を容器に送り込むことによって送達が行われる圧縮空気機構；密封した容器内への圧縮ガスの制御放出によって送達が行われる圧縮ガス（例えば窒素）の手法；低沸点液化炭化水素（例えばブタン）を蒸発させて圧力を発揮させ、その力で計量バルブに組成物を通す液化促進剤の手法；などが含まれる。粉末は、例えば、カプセル内に入れて、それを吸入装置または吹送装置にセットするような方法で投与してもよい。針をカプセルに貫通させて、カプセルの上部および底部に穴を開け、空気を送って粉末の粒子を吹き出させる。粉末の配合はまた、不活性ガスのジェット噴射により、または有機液体に懸濁させて投与し得る。
【００９８】
１つの実施形態において、本発明は、化合物の溶解度を改善する経鼻的送達システムにおいて分散させた少なくとも１つの化合物を含む、経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。溶解度を改善する経鼻的送達システムには、以下のうちの１つまたはそれらの組合せを含み得る：（ｉ）グリコール誘導体（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、これらの混合物など）；（ｉｉ）糖アルコール（例えばマンニトール、キシリトール、これらの混合物など）；（ｉｉｉ）グリセリン；（ｉｖ）グリコール誘導体（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物など）およびグリセリン；（ｖ）アスコルビン酸および水；（ｖｉ）アスコルビン酸ナトリウムおよび水；または（ｖｉｉ）メタ重亜硫酸ナトリウムおよび水。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、当該経鼻的送達システムは、本明細書に記載の化合物のｐＨを維持するための少なくとも１つの緩衝液、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、および少なくとも１つの保湿剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、可溶化剤および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、経鼻的送達システムは、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、および少なくとも１つの保湿剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、緩衝液、ｐＨ調整剤、等張化剤、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、経鼻的送達システムは、化合物のｐＨを維持するための少なくとも１つの緩衝液、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、少なくとも１つの保湿剤、および少なくとも１つの界面活性剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、ｐＨ調整剤、等張化剤、可溶化剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１０２】
さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、経鼻的送達システムは、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、少なくとも１つの保湿剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの可溶化剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、緩衝液、ｐＨ調整剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および経鼻的送達システムを含む経鼻的に投与可能な医薬組成物を提供する。ここで、経鼻的送達システムは、化合物のｐＨを維持するための少なくとも１つの緩衝液、少なくとも１つの薬学的に許容可能な増粘剤、少なくとも１つの保湿剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの可溶化剤を含む。経鼻的送達システムは、さらに任意に、緩衝液、ｐＨ調整剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、バイオ接着剤、および／またはその他の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、その溶解度を改善する経鼻的送達システムに任意に分散され得る。
【０１０４】
緩衝液は、鼻粘膜全域での１，２−ジヒドロピリジン化合物の吸収を最適化するように選択されたｐＨを有する。緩衝液の特定のｐＨは、特定の経鼻的送達用配合および選択された特異的な化合物によって異なり得る。本発明における使用に適した緩衝液には、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム二水和物）、フタル酸塩、ホウ酸塩、プロラミン、トロラミン、炭酸塩、リン酸塩（例えば一カリウムリン酸塩、リン酸ナトリウム）、およびこれらのうち２つ以上の混合物が含まれる。
【０１０５】
組成物のｐＨは、約３．０〜約１０．０の間に維持されるべきである。約３．０よりも小さい、または約１０．０よりも大きいｐＨを有する組成物は、患者の鼻粘膜を刺激する危険を増やす恐れがある。さらに、組成物のｐＨは、約３．０〜約９．０の間に維持されることが好ましい。非水性の経鼻用配合に関し、緩衝剤の適切な形態は、配合物が哺乳類の鼻腔に送達されたとき、例えば鼻粘膜と接触したときに、選択されたｐＨの範囲がそこで得られるように選択され得る。
【０１０６】
本発明の組成物において使用するための可溶化剤は、カルボン酸およびその塩などの当技術分野において知られているいかなるものであってもよい。カルボン酸の塩の具体例として、酢酸塩、グルコネート、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸エステル、スクシネート、またはこれらのうち２つ以上の混合物が含まれる。
【０１０７】
本発明の組成物の粘度は、薬学的に許容可能な増粘剤を使用して、所望のレベルに維持することができる。例えば、粘度は、少なくとも１０００ｃｐｓ；約１０００ｃｐｓ〜約１０，０００ｃｐｓの間；約２０００ｃｐｓ〜約６５００ｃｐｓの間；または約２５００ｃｐｓ〜約５０００ｃｐｓの間であってよい。本発明に従って使用され得る増粘剤として、例えば、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アラビアゴム、キトサン、およびそれらのうち２つ以上の混合物などが含まれる。増粘剤の濃度は、選択される薬剤および所望の粘度により異なる。こうした薬剤はまた、粉末の配合物として使用することができる。
【０１０８】
経鼻的に投与可能な組成物はまた、粘膜の乾燥を減少させるまたは防ぐため、および粘膜への刺激を防ぐために、保湿剤を含み得る。使用可能である適切な保湿剤には、例えば、ソルビトール、鉱油、植物油およびグリセロール；無痛化剤；メンブレン・コンディショナー；甘味料；およびそれらのうち２つ以上の混合物が含まれる。保湿剤の濃度は、選択される薬剤により異なる。１つの実施形態において、保湿剤は、組成物に対して約０．０１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の濃度で、経鼻的送達システム内において存在し得る。
【０１０９】
その他の実施形態において、経鼻的送達システムはさらに、化合物の吸収を高める界面活性剤を含み得る。適切な界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、および陽イオン界面活性剤が含まれる。界面活性剤の具体例として、オレイン酸、脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、例えばＴｗｅｅｎ（例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ２０など）などのソルビトール無水物の部分エステル、Ｓｐａｎ（例えばＳｐａｎ４０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ２０など）、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン５０ステアレート、フュジエート（ｆｕｓｉｅａｔｅｓ）、胆汁酸塩、オクトキシノール、およびそれらのうち２つ以上の混合物などが含まれる。陰イオン界面活性剤の具体例として、以下の官能基うち１つ以上を有する長鎖炭化水素の塩（例えばＣ６−３０あるいはＣ１０−２０）が含まれる：カルボン酸塩；スルホン酸塩；および硫酸塩。セトステアリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、およびテトラデシル硫酸ナトリウムなどの、硫酸塩の官能基を有する長鎖炭化水素の塩が好ましい。特に好ましい陰イオン界面活性剤の１つは、ラウリル硫酸ナトリウム（すなわちドデシル硫酸ナトリウム）である。界面活性剤は、約０．００１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の間、または約０．００１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の間の量で存在し得る。
【０１１０】
本発明の医薬組成物はさらに、塩化ナトリウム、デキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウムあるいはその他の無機または有機の溶質などの等張化剤を含んでいても良い。
【０１１１】
本発明の鼻用医薬組成物は、任意にｐＨ調整剤と組み合わせて使用し得る。ｐＨ調整剤の具体例として、硫酸、水酸化ナトリウム、塩酸などが含まれる。
【０１１２】
貯蔵寿命を延ばすために、経鼻的に投与可能な組成物に防腐剤を添加することができる。使用可能である適切な防腐剤として、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、またはそれらのうち２つ以上の混合物が含まれる。好ましくは、塩化ベンザルコニウムが使用される。一般的に、防腐剤は、最大で約２ｗｔ％までの濃度で存在する。しかし、防腐剤の正確な濃度は、使用目的によって異なり、当業者はそれを容易に確認できる。
【０１１３】
例えば抗酸化剤などの、貯蔵寿命を延ばすその他の成分も添加され得る。抗酸化剤のいくつかの例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、パルミチン酸アスコルビルなどが挙げられる。典型的には、抗酸化剤は組成物全体の約０．００１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の濃度で組成物内に存在する。
【０１１４】
経鼻的送達システムは、例えば米国特許第６，４５１，８４８号、第６，４３６，９５０号および第５，８７４，４５０号、ならびに国際公開第ＷＯ００／００１９９号に記載された方法に従って作製することができ、それらの開示内容は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【実施例】
【０１１５】
以下の実施例は、例示するためのみに挙げられており、特許請求の趣旨または範囲を限定することを意図しない。
【０１１６】
（実施例１）
認知、情緒、および運動能力におけるドーパミンの役割は、これまで研究されてきた。年齢に関連した黒質線条体のドーパミン作用の低下と年齢に関連した認知機能の低下との間に関連があることが報告された。Ｅｒｉｘｏｎ−Ｌｉｎｄｒｏｔｈａ ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ，１３８：１−１２（２００５）参照。また、ドーパミンシステムの薬理学的処置がヒトの認知能力を変え得ることも報告された。Ｌｕｃｉａｎａら、Ｃｅｒｅｂ．Ｃｏｒｔｅｘ．，８：２１８−２２６（１９９８）；およびＫｉｍｂｅｒｇら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉａ，４１：１０２０−１０２７（２００３）参照。ドーパミン作用の促進は、ヒトの認知機能を改善し得るものであった。
【０１１７】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、認知症の治療のためにしばしば利用される。ドネペジルは、脳におけるドーパミンの放出を増加し得ることが報告された。また、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（セレジリン）と共に投与することで、学習能力が高められたことも報告された。Ｇｉａｃｏｂｉｎｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３５：２０５−２１１（１９９６）；およびＴａｋａｈａｔａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１８：１４０−１４４（２００５）参照。アルツハイマー病用のその他の薬物（例えばメマンチン）は、ドーパミン代謝回転に対していくらかの効果を有し、そしてドネペジルと組み合わせることにより効果的であることが報告された。Ｂｕｂｓｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２９：７５−８２（１９９２）；およびＴａｒｉｏｔら、ＪＡＭＡ，２９１：３１７−３２４（２００４）参照。これらの結果は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による認知機能の改善が、ドーパミン作用に対してプラス効果を有する化合物によって増大し得ることを示している。
【０１１８】
実験には、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ＳＬＣ、静岡、日本）を使用した。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンおよびドネペジルを、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁または溶解した。この２つの薬物は、サンプリングの１時間前に強制経口投与した。マウスを屠殺した時に、両線条体をすばやく切断し、液体窒素により凍結した。続いてサンプルは、０．１Ｍ ＥＤＴＡを含有する０．５ｍｌの冷却した０．５Ｍ過塩素酸内で超音波処理し、４℃で１５分間、１３０００ｒｐｍで遠心分離した。次に、モノアミンレベルを電気化学検出を使用してＨＰＬＣによって測定した。２０μｌの上清アリコートを、１７％メタノールの移動相、１９０ｍｇ／ｍｌの１−オクタンスルホン酸ナトリウムを含有する８３％ ０．１Ｍ酢酸塩／クエン酸塩緩衝液（ｐＨ３．５）、および５０ｍｇ／ｍｌ ＥＤＴＡを使用して、０．６５ｍｌ／ｍｉｎの流速で、Ｅｉｃｏｍｐａｋ ＳＣ５−ＯＤＳカラム（３×１５０ｍｍ、Ｅｉｃｏｍ）で分離した。ドーパミン、ＤＯＰＡＣ、ＨＶＡ、５−ＨＴおよび５−ＨＩＡＡのピークの量は、ＰｏｗｅｒＣｈｒｏｍ（ｅＤＡＱ、オーストラリア）によるエリア統合によって定量化した。濃度は線条体組織１ミリグラム当たりのナノグラムで表した。
【０１１９】
図１に示されるように、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（すなわち化合物Ａ）は、線条体におけるドーパミンの代謝産物であるＨＶＡの含有量をｌｍｇ／ｋｇ高めた。
【０１２０】
（実施例２）
ドネペジルは、ドーパミンの含量を有意に減少させたが、ドーパミンの代謝産物の増加は有意なものではなかった。図２は、ドーパミン代謝回転の増加を示すＤＰＡＣ／ＤＡおよびＨＶＡ／ＤＡが有意に増加したことを示す。実験において、ドネペジルによる行動上の症状が観察された。ドネペジルを処置したマウスは、７．５ｍｇ／ｋｇ以上で末梢的な副作用を示した。これらの結果は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンによる単剤療法と、ドネペジルによる単剤療法が、両方ともドーパミン代謝回転を調節したが、有意な結果には至らず、ドーパミン代謝回転に対するわずかな効果を示唆していることを示す。しかし、図３は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンとドネペジルの組合せが、個々の化合物による単剤療法と比較して、優れたドーパミン代謝回転をマウスにおいて予想外に促進したことを示す。この実験は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンとドネペジルとの併用療法が（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンまたはドネペジルによる単剤療法と比較した場合）、アルツハイマー病などの認知機能障害、認知症、および神経変性疾患を治療するために使用できることを実証している。
【０１２１】
（実施例３）
実施例５は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンおよびドネペジルの神経保護的効果を示す。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンとドネペジルとの組合せは、興奮毒性に対する明確な神経保護的効果を示す。しかし、この２つの薬物のプロフィールは異なる。従って、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などを含めた神経変性疾患の進行を止めるためには、薬物の組合せによって神経保護的効果を最大にするための補完的なアプローチが必要かも知れない。
【０１２２】
神経変性疾患は、神経変性の過程において興奮毒性を示すことが述べられてきた。Ｒｅｇｏら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８：１５６３−１５７４（２００３）参照。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンはＡＭＰＡアンタゴニストである。ＡＭＰＡアンタゴニストは、カイニン酸および代謝的負荷によって引き起こされる興奮毒性の状態に対して効果を有する。Ｏｈｎｏら、ＪＰＥＴ，３０６：６６−７２（２００３）；およびＭａｔｓｕｏｋａら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，６：２２０５−２２０８（１９９５）参照。一方、ＡＭＰＡアンタゴニストは、ＮＭＤＡにより誘導された毒性に対して保護作用をまったく示さない、あるいは限られた保護作用しか示さないことが知られている。Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，９１７：２１−４４（２００１）参照。
【０１２３】
ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標、エーザイ社、ニュージャージー州ティーネック）として市販されているドネペジルは、アルツハイマー病用に処方される。ドネペジルは、認知症の患者の認知力を改善するが、これはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるものである。ドネペジルは、ＮＭＤＡによって引き起こされる興奮毒性に対しては神経保護的効果を発揮するが、カイニン酸によって引き起こされる興奮毒性に対しては発揮しない。Ａｋａｓｏｆｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３０：２１５−２２２（２００６）参照。ドネペジルの神経保護的効果は、アルツハイマー病の患者の脳萎縮における臨床所見によって裏付けられる。Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ａｍ Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１６２：６７６−６８２（２００５）参照。ドネペジルは、神経変性疾患用の疾病を改善する薬物になりうるが、ドネペジルの神経保護的効果は、アルツハイマー病の進行を完全に止めるには不十分である。
【０１２４】
併用療法は時には有益であるが、時には害を及ぼす。したがって、組合せの安全性および有効性を確認することが非常に重要である。培養ニューロンにおける２つの薬物（３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−ｌ，２−ジヒドロピリジン−２−オンおよびドネペジル）による併用療法は、ＮＭＤＡおよびカイニン酸により誘導される神経変性に対する有益な効果を高めた。当該薬物の組合せによる神経変性は観察されなかった。したがって、この薬物の組合せは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの疾病を引き起こす神経変性の治療における好ましい選択肢であり得る。
【０１２５】
皮質細胞培養物は、ウィスター系のラットの胎児（在胎期間：１７〜１９日、日本チャールス・リバー株式会社、神奈川県）から調製した。皮質を切断し、氷冷したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（２％のＢ２７添加物（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、２％の抗生物質−抗真菌液体（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、２５μＭの２−メルカプトエタノールを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ））内に維持し、そして、０．２５％のトリプシン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）および０．２ ｍｇ／ｍｌのデオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）を含有するＣａ²⁺／Ｍｇ²⁺を含まないＨＢＳＳ中で、３７℃で３０分間インキュベートした。皮質組織は、適度に粉砕することにより細胞ごとに分離した。細胞懸濁液は、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）と共にＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地と混合した。細胞懸濁液は、３１０ ｘ ｇで３分間遠心分離し、得られたペレットは、上記培地に再懸濁した。
【０１２６】
細胞は、ポリ−Ｌ−リジンでコーティングしたウェルプレートに、初期細胞密度２．０×１０⁵個／ｃｍ²で平板培養した。細胞は、ＣＯ₂インキュベータ５％（ｖ／ｖ）内で、２％のＢ２７添加物を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地において３７℃で７日間培養した。
【０１２７】
培養物は、２％のＢ２７添加物（−ＡＯ）を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地において、２００μＭのＮＭＤＡ（Ｓｉｇｍａ）または２００μＭのカイニン酸（kainite）に、３７℃で２４時間さらした。細胞は、これらのアゴニストにさらす前およびさらす間、ドネペジルおよび３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンで２４時間処理した。
【０１２８】
ＮＭＤＡまたはカイニン酸による傷害の後に、培地へのＬＤＨの流出を測定した。細胞を、０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有する０．１Ｍ リン酸緩衝液（０．１Ｍ Ｎａ₂ＨＰＯ₄および０．１Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄：ｐＨ ７．４）で溶解後に、細胞内に残るＬＤＨを測定した。培養毎の総ＬＤＨ活性に関し、ニューロン損傷のインジケータとしてのＬＤＨの放出を、ＬＤＨの培地への漏出のパーセンテージとして示した（ＬＤＨ流出／測定された総ＬＤＨ）。ＬＤＨ活性の尺度として、ＮＡＤＨの減少を、３４０ｎｍにおいて分光光度法でモニタリングした。
【０１２９】
カイニン酸により誘導された神経毒性において、ドネペジルは、ニューロンの生存に対する中程度の効果を示した。図４は、ドネペジルおよび３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを共に投与することが、ドネペジル単独の場合と比較して、ニューロンの生存を有意にかつ予想外に高めたことを示す。
【０１３０】
ＮＭＤＡの実験において、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンは効果を示し、０．３ｍＭからプラトーに達した。図５に示すように、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンおよびドネペジルを共に投与することは、ニューロンの生存を予想外かつ有意に高めた。
【０１３１】
（実施例４）
Ｐｒｉｎｇｌｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７５５：３６−４６（１９９７）による基本的方法を以下のように改変して使用し、海馬スライスの器官型培養による培養物を調製した。ウィスター系のラットの子供（８〜１１日齢）を屠殺し、海馬をすばやく切断し、氷冷した４．５ｍｇ／ｍｌグルコース添加Ｇｅｙ平衡塩類溶液に入れた。横断面（４００μｍ）を、ＭｃＩｌｗａｉｎ組織チョッパーで切断し、氷冷したＧｅｙ平衡塩類溶液中に戻した。スライスは分離し、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ ＣＭ培養挿入物上に配置し（１ウェル当たり４個）、３７℃／５％ＣＯ₂で１４日間維持した。維持培地は、２５％の加熱不活性化したウシ血清（bone serum）、２５％ハンクス液（ＨＢＳＳ）、および１ｍＭのグルタミンおよび４．５ｍｇ／ｍｌのグルコースを添加したアール溶液（ＭＥＭ）を加えた５０％の最小必要培地から成る。培地は３〜４日ごとに交換した。
【０１３２】
培養物は、蛍光排除色素（fluorescent exclusion dye）であるヨウ化プロピジウム（ＰＩ）５μｇ／ｍｌを含有する無血清培地（（ＳＦＭ−７５％ＭＥＭ、２５％ＨＢＳＳ）に１ｍＭグルタミンおよび４．５ｍｇ／ｍｌグルコースを添加したもの）に移し、画像化の前に、６０分間平衡化した。ＰＩの蛍光を、ローダミンフィルターセットを取り付けたＬｅｉｃａ ＤＭＩＬ倒立顕微鏡を使用して検出した。この段階においてＰＩの蛍光が検出された培養物は全て、その後の研究から除外した。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンおよび／またはドネペジルＨＣｌを、ＳＦＭに加え、培養物はインキュベータに２４時間戻した。この後、培養物は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンおよび／またはドネペジルＨＣｌを含有するＳＦＭに戻す前に、ＰＩならびに３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンおよび／またはドネペジルＨＣｌの存在下で神経毒性傷害にさらした（プロトコルについては以下を参照）。神経損傷は、神経毒性傷害の開始から２４時間後に、ＰＩの蛍光による画像化によって評価した。神経毒性のプロトコルの概略は以下の通りである。
【０１３３】
（１）ＡＭＰＡ：培養物は、３０μＭ Ｓ−ＡＭＰＡを含有する新しいＳＦＭ（＋ＰＩ）に、通常の培養条件で３時間移した。その終わりに、ＰＩの画像化によって神経細胞死を測定する前に、培養物を新しいＳＦＭに２１時間戻した。ＧＹＫＩ５２４６６（３０μＭ）を、神経保護の陽性コントロールとして使用した。
【０１３４】
（２）酸素−グルコース除去処置（ＯＧＤ）：培養物を既に報告されている酸素−グルコース除去処置（ＯＧＤ）にさらすことにより、実験的虚血を実施した。Ｐｒｉｎｇｌｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７５５：３６−４６（１９９７）；Ｐｒｉｎｇｌｅら、Ｓｔｒｏｋｅ，２７：２１２４−２１３０（１９９６）；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３７：１２５５−１２６８（２００２）参照。ＯＧＤは、９５％Ｎ₂／５％ＣＯ₂で飽和させておいたグルコースを含まないＳＦＭ（＋ＰＩ）に培養物を移すことによって誘導した。そして、培養プレート（蓋なし）を、密閉する前に１０Ｌ／分の割合で１０分間ガスを連続して吹き流すことにより中の雰囲気を９５％Ｎ₂／５％ＣＯ₂で飽和させた気密室に密閉し、インキュベータの中に５０分間置いた（したがって、ＯＧＤにさらした時間はトータルで６０分であった）。ＯＧＤの終わりに、培養物は、ＰＩを含有する酸素正常状態のＳＦＭに戻し、インキュベータに２３時間戻した。
【０１３５】
（３）低酸素状態：培養物を、既に報告されている酸素除去処置にさらすことにより、低酸素状態をおこした。Ｐｒｉｎｇｌｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７５５：３６−４６（１９９７）；およびＰｒｉｎｇｌｅら、Ｓｔｒｏｋｅ、２７：２１２４−２１３０（１９９６）参照。低酸素状態は、９５％Ｎ₂／５％ＣＯ₂で飽和させておいたＳＦＭ（＋ＰＩ）に培養物を移すことによって誘導した。そして、培養プレート（蓋なし）を、密閉する前に１０Ｌ／分の割合で１０分間ガスを連続して吹き流すことにより中の雰囲気を９５％Ｎ₂／５％ＣＯ₂で飽和させた気密室に密閉し、インキュベータの中に１７０分間置いた（したがって、低酸素の時間はトータルで１８０分であった）。低酸素状態の終わりに、培養物は酸素正常状態のＳＦＭ（＋ＰＩ）に戻し、インキュベータに２１時間戻した。フリーラジカル捕捉剤ＭｎＴＢＡＰ（１００μＭ）を、神経保護の陽性コントロールとして使用した。
【０１３６】
（４）ＮＭＤＡ：培養物を、１０μＭのＮＭＤＡを含有する新しいＳＦＭ（＋ＰＩ）に、通常の培養条件で３時間移した。その終わりに、ＰＩの画像化によって神経細胞死を測定する前に、培養物を、新しいＳＦＭに２１時間戻した。ＭＫ８０１（１０μＭ）を、神経保護の陽性コントロールとして使用した。
【０１３７】
（５）フリーラジカルに媒介される毒性（ジュロキノン）：ジュロキノンは、ＣＡ１領域において選択的な神経病変を生み出すスーパーオキシドに媒介される神経毒性を生成する。Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、６９（２）：８８３−８８６（１９９７）参照。培養物を、１００μＭのジュロキノンを含有する新しいＳＦＭ（＋ＰＩ）に、通常の培養条件で３時間移した。この終わりに、ＰＩの画像化によって神経細胞死を測定する前に、培養物を、新しいＳＦＭに２１時間戻した。ＭｎＴＢＡＰ（１００μＭ）を神経保護の陽性コントロールとして使用した。
【０１３８】
神経の損傷は、パソコンソフトのＩｍａｇｅＪを使用して評価した。白黒のＣＣＤカメラを使用して画像をとらえ、外形を分析するために保存した。薬物を加える前に、光透過画像をとらえ、２４時間の回復期の終わりに、ＰＩによる蛍光画像を記録した。透過像から、ＣＡ１領域の面積を決定した。ＣＡ１領域におけるＰＩによる蛍光の面積を、ＩｍａｇｅＪの閾値関数を使用して測定し、神経の損傷は、上記バックグラウンドでＰＩの蛍光が検出されたＣＡ１のパーセンテージとして表わされた。Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３７：１２５５−１２６８（２００２）参照。
【０１３９】
ＭｎＴＢＡＰおよびＭＫ−８０１は、１０ｍＭまで蒸留水に溶解した。ＮＭＤＡは、１００ｍＭまで蒸留水に溶解し、ＡＭＰＡは３ｍＭまで蒸留水に溶解した。ＧＹＫＩ５２４６６は、３ｍＭまでＤＭＳＯに溶解した。ドネペジルの原液（１ｍＭ）は、蒸留水で毎日新たに調製し、逐次ＳＦＭに希釈した。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの原液（１ｍＭ）は、ＤＭＳＯ中で毎日新たに調製し、更にＳＦＭに希釈した。
【０１４０】
材料は以下の供給業者から入手した：組織培養プレート−Ｎｕｎｃ（フィッシャー・サイエンティフィック社、英国ラフバラ）；その他すべての組織培養プラスチックは以下から購入した−Ｂｉｂｂｙ Ｓｔｅｒｉｌｉｎ社（英国ストーン）；培地−インビトロジェン社（英国ペーズリー）；ＰＩ−モレキュラープローブ社（オランダ国レイデン）；Ｓ−ＡＭＰＡ、ＧＹＫＩ５２４６６、ＮＭＤＡ、ＭＫ８０１およびＭｎＴＢＡＰ−Ｔｏｃｒｉｓ社（英国ブリストル）；３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、塩酸ドネペジル（エーザイ社）。
【０１４１】
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータ分析を行った。データは最初に正常性が評価され、その後に、一元配置分散分析を使用して統計的有意性を決定し、続いてダンネット検定を行った。すべてのデータは平均値±ｓ．ｅ．ｍで表す。生データおよび個々のデータセットの分析は本明細書には記載しない。
【０１４２】
ＡＭＰＡの毒性における３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンのＥＣ５０を測定した。ＳＦＭ内に最大４９時間維持した培養物のスライス（シャムコントロール）では、ＰＩの蛍光は観察されなかった。対照的に、３０μＭのＡＭＰＡに３時間さらした培養物のＣＡ１領域において、有意な神経変性が観察された（ＣＡ１において６５．１±１．７％の損傷、ｎ＝１０４、シャムコントロールに対し、ｐ＜０．００１）。ＡＭＰＡに媒介された神経変性は、非競合性のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＧＹＫＩ５２４６６によって有意に弱められ、これがＰＩの蛍光を１４．３±２．３％の損傷まで減少させた（ｎ＝６０、ＡＭＰＡに対しｐ＜０．００１）。ＡＭＰＡにより誘導された神経変性は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンによって濃度依存的に減少した。０．１μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンでは、神経保護的効果は観察されなかった（６３．９±２．６％の損傷、ｎ＝３６、ＡＭＰＡに対しｐ＝ＮＳ）。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの濃度を０．３μＭまで高めたとき、有意な神経保護が観察され、損傷が５０．４±２．５％まで減少した（ｎ＝６０、ＡＭＰＡに対しｐ＜０．０１）。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの濃度が最大では（３μＭ）、神経保護はほぼ完全であった（０．１±０．１％の損傷、ｎ＝３６、ＡＭＰＡに対しｐ＜０．００１）。この一連の実験に基づき、このモデルのＡＭＰＡ毒性における３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンのＥＣ５０は０．５μＭと測定された。
【０１４３】
ＡＭＰＡに媒介される毒性に対するドネペジルの効果を測定した。はじめに、一連の培養物（グループ当たり２４個）を、ＳＦＭまたはドネペジルのいずれか（０．１〜１０μＭ）に４８時間さらし（溶液は、２４時間後に、新しいドネペジルを含有するものに交換された）、化合物の潜在的毒性を評価した。この実験においては、どの培養物でもＰＩの蛍光は観察されず、これは、化合物が、この実例において非毒性であったことを示している（データは示していない）。
【０１４４】
培養物をＡＭＰＡにさらす前のドネペジルのプレインキュベーション時間を増やした場合（４〜４８時間）の効果を測定するために、更なる予備実験のセットを実施した。前と同様、実験の間、ＳＦＭに維持した培養物において、ＰＩの蛍光は観察されなかったが、その後ＡＭＰＡにさらされたＣＡ１において、有意な毒性が観察された（４６．５±５．０％の損傷、ｎ＝２４）。これは、３０μＭのＧＹＫ１５２４６６によって有意に弱められた（２１．７±２．７％の損傷、ｎ＝２４、ＡＭＰＡに対しｐ＜０．００１）。プレインキュベーションの時間を長くしても、ドネペジルの効果は観察されなかった。それぞれ、ＣＡ１のＰＩは５５．５１±２．６％であった（２４時間のプレインキュベーション、ｎ＝２４、ｐ＝ＮＳ）。しかし、プレインキュベーションの時間を４時間に減少すると、ＡＭＰＡに媒介された毒性の、少なくはあるが有意な増加が観察され、ＰＩの蛍光はＣＡ１の５７．４±２．３％において観察された（ｎ＝２４、ＡＭＰＡに対しｐ＜０．０５）。
【０１４５】
プレインキュベーションの時間を変えても、生物学的に有意な効果は観察されなかった。したがって、公開された証拠に基づき、残りの実験においては標準的なプレインキュベーションの時間である２４時間を選択した。Ａｋａｓｏｆｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４７２（ｌ−２）：５７−６３（２００３）；およびＴａｋａｄａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０６（２）：７７２−７７７（２００３）参照。
【０１４６】
更なる実験のセットにおいて、３０μＭのＡＭＰＡに培養物をさらすと、ＣＡ１領域の６２．４±２．４％においてＰＩの蛍光が起こった（ｎ＝７２）。これは、０．５μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンによって有意に弱められ、ＰＩの蛍光の面積が、ＣＡ１の３３．６±４．０％まで減少した（ｎ＝２４、ＡＭＰＡに対してｐ＜０．００１）。試験された濃度のいずれにおいても、ドネペジルの神経保護的効果は観察されなかった（０．１〜１０μＭ）。先に観察された通り（図８および９）、３つの濃度すべての場合におけるドネペジルの存在下、ＡＭＰＡに媒介される毒性の、少なく、有意ではない増加が観察された（０．１μＭ：ＣＡ１の６９．５±２．４％；１μＭ：ＣＡ１の７０．７±２．４％；１０μＭ：ＣＡ１の７０．９％±２．８％；すべてのグループにおいて、ｎ＝３６、ＡＭＰＡに対してｐ＝ＮＳ）。０．５μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンは、単独で存在する場合は有意に神経保護的であったが、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの有効性は、当該化合物がドネペジルと共にインキュベートされた場合に失われた。この有効性の喪失は、ドネペジルの３つの濃度すべての場合において統計的に有意であった（０．１μＭのドネペジル＋３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン：ＣＡ１の７０．２±１．６％；１μＭ：ＣＡ１の６２．６±３．６％；１０μＭ：ＣＡ１の６８．７％±２．４％；すべてのグループにおいて、ｎ＝３６、ＡＭＰＡに対してｐ＜０．００１）。
【０１４７】
培養物を、酸素−グルコース除去処置（ＯＧＤ）に６０分間さらすことにより、実験的虚血を誘導した。ＯＧＤにより誘導された神経毒性に対する３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの神経保護の有効性を測定するために、最初の実験のセットを行った。培養物をＯＧＤに６０分間さらすことにより、ＣＡ１領域においてＰＩの蛍光が広範囲に生成され（５０．６±５．２％の損傷、ｎ＝２４）、これが、フリーラジカル捕捉剤ＭｎＴＢＡＰ（１００μＭ）によって防がれた（０．１±０．０％の損傷、ｎ＝２４、ＯＧＤに対しｐ＜０．００１）。非競合性のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＧＹＫＩ５２４６６（３０μＭ）で処理した培養物においては、有意な神経保護は観察されなかった（３６．９±３．６％、ｎ＝２４、ｐ＝ＮＳ）。３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンのＥＣ５０を評価するために、６つのポイントを有する濃度反応曲線を作成した。驚いたことに、一番低い濃度の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（０．１μＭ）で処理した培養物において、ＰＩの蛍光の有意な増加が観察された（６４．４±３．６％、ｎ＝２４、ＯＧＤに対してｐ＜０．０５）。評価されたその他のいかなる濃度においても（最大で３μＭ）、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの効果は有意なものではなかった。
【０１４８】
このモデルでは、別個のＥＣ５０を確立することはできなかったので、０．５μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを使用して、ＡＭＰＡ毒性を遮断するＥＣ５０について更なる実験を行った。
【０１４９】
第二の実験シリーズにおいて、ＯＧＤにより誘導される神経毒性に対するドネペジルの効果、またこれが、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンによってどのように影響されたかを調べた。ＯＧＤにのみさらした培養物においては、ＰＩの蛍光は、ＣＡ１領域の４４．８±３．３％において起こった（ｎ＝４８）。先の実験と同じように、これは１００μＭのＭｎＴＢＡＰによって完全に弱められた（０．６±０．２％の損傷、ｎ＝４８、ＯＧＤに対してｐ＜０．００１）が、０．５μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンによっては弱められなかった（５５．３±３．１％の損傷、ｎ＝３２、ｐ＝ＮＳ）。ドネペジルによる前処理（０．１〜１０μＭ）は、神経損傷に対する効果を示さなかった（ＯＧＤに対し、０．１μＭ：４９．４±２．７％の損傷；１μＭ：５４．１±４．７％の損傷；１０μＭ：４５．３±３．３％；すべてにおいてｎ＝４８、ｐ＝ＮＳ）。ＯＧＤにさらした後に、１μＭのドネペジルおよび０．５μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを共に適用した培養物において、ＰＩの蛍光において、少なくはあるが有意な増加が観察された（６４．３±４．２％の損傷、ｎ＝４８、ＯＧＤに対しｐ＜０．０５）。より高い濃度（１０μＭ）またはより低い濃度（０．１μＭ）のドネペジルでは、効果は観察されず、これは、この効果が生物学的に関連しないかも知れないことを示唆している。
【０１５０】
ジュロキノンにより誘導された傷害を測定した。フリーラジカルにより誘導される傷害は、培養物を１００μＭのジュロキノンに３時間さらした後に２１時間の回復期を設けることによって生じた。１００μＭのジュロキノンに３時間さらした培養物では、ＣＡ１領域において神経変性が進行し、結果として、広範囲にＰＩの蛍光が起こった（５１．０±３．４％の損傷、ｎ−７２）。予期した通り、ジュロキノンにより誘導された傷害は、フリーラジカル捕捉剤ＭｎＴＢＡＰ（１００μＭ）によって完全に消失した（０．１±０．０％の損傷、ｎ＝２４、ジュロキノンに対しｐ＜０．００１）。このモデルにおいては、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（０．５μＭ）は神経保護作用を有さなかった（６９．１±４．０％の損傷、ｎ＝２４、ｐ＝ＮＳ）。ドネペジルは、ジュロキノンにより誘導される神経の損傷を減少させなかった（０．１μＭ：５６．４±４．４％の損傷；１μＭ：５３．２±４．９％の損傷；１０μＭ：５６．６±４．４％の損傷、すべてにおいて、ｎ＝３６、ｐ＝ＮＳ）。同様に、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンおよびドネペジルを共にインキュベーションしても、神経の損傷に影響はなかった。
【０１５１】
ＮＭＤＡにより誘導された神経毒性を調べた。培養物を１０μＭのＮＭＤＡに３時間さらすことにより、ＣＡ１領域において神経変性が生じ、ＰＩの蛍光の有意な増加が測定された（３５．１±２．２％の損傷、ｎ＝７２）、これは、非競合性のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストＭＫ−８０１（１０μＭ）によって完全に弱められた（０．０±０．０％の損傷、ｎ＝３６、ＮＭＤＡに対しｐ＜０．００１）。対照的に、ＮＭＤＡ毒性は、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（０．５μＭ）による影響を受けなかった（２９．１±２．９％の損傷、ｎ＝３６、ｐ＝ＮＳ）。ドネペジルは、試験された３つの濃度すべての場合において、濃度依存的に有意な神経保護作用を有した（０．１μＭ：２３．０±２．４％の損傷、ＮＭＤＡに対しｐ＜０．０１；１μＭ：２５．２±２．３％の損傷、ＮＭＤＡに対しｐ＜０．０５；１０μＭ：１４．５±２．２％の損傷、ＮＭＤＡに対しｐ＜０．００１；すべてのグループにおいて、ｎ＝３６）。低濃度のドネペジルによる神経保護的有効性は、０．５μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを含有させることによって弱められた（０．１μＭ＋３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン：２７．９±２．６％の損傷；１μＭ＋３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン：２９．５±３．０％の損傷；両グループともｎ＝３６）。１０μＭのドネペジルは、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの存在下で神経保護作用を維持した（２４．９±２．４％の損傷、ｎ＝３６、ＮＭＤＡに対しｐ＜０．０５）。
【０１５２】
低酸素症により誘導された神経変性を調べた。低酸素症に媒介される神経の損傷は、培養物を３時間酸素除去処置にさらし、続いて２１時間の回復期を設けることによって生じた。ＰＩの蛍光によって特定されるとおり、３時間の低酸素状態の結果、ＣＡ１内に病変が生じた（４５．１±３．５％の損傷、ｎ＝９６）。これは、フリーラジカル捕捉剤ＭｎＴＢＡＰ（１００μＭ）によって防がれた（０．２±０．１％の損傷、ｎ−４８、低酸素状態に対しｐ＜０．００１）。ドネペジル（０．１〜１０μＭ）は、このモデルにおいて高度な神経保護作用を示し、０．１μＭで、神経の損傷における有意な減少を生じた（３１．７±４．６％の損傷、ｎ＝４８、低酸素状態に対しｐ＜０．０５）。ドネペジルの濃度を１μＭに増加すると、神経保護的有効性が高められた（１４．９±３．２％の損傷、ｎ＝４８、低酸素状態に対しｐ＜０．００１）。ドネペジルの濃度を１０μＭに増加しても、有効性の更なる向上は観察されなかった（１２．９±２．９％の損傷、ｎ＝４８、低酸素状態に対しｐ＜０．００１）。また、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの濃度依存的な神経保護的効果も観察され、０．１μＭで有意な有効性が観察された（２４．８±６．３％の損傷、ｎ＝２４、低酸素状態に対しｐ＜０．００１）。試験された最も高い濃度において（５μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）、当該化合物はＭｍＴＢＡＰとほぼ同程度に有効であり、損傷を３．９±１．８％に減少させた（ｎ＝２４、低酸素状態に対しｐ＜０．００１）。
【０１５３】
ドネペジルおよび３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの神経保護的効果が相乗的なものであるか、あるいは付加的なものであるかを調べるために、第２の実験のセットを実施した。仮説を試験するために、当該２つの化合物のそれぞれについて、最も低い効果を発揮する濃度（すなわち０．１μＭ）を使用した。低酸素状態のみでは、３６．４±３．９％の損傷が生じ（ｎ＝４８）、これは、ＭｎＴＢＡＰ（１００μＭ）によって防がれた（０．０±０．０％、ｎ＝２４、低酸素状態に対してｐ＜０．００１）。この一連の実験においては、ドネペジル（０．１μＭ：３０．４±３．９％の損傷、ｎ＝４８）も、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（０．１μＭ：３６．７±４．２％の損傷、ｎ＝４８、ｐ＝ＮＳ）も、神経保護作用を示さなかった。同様に、両化合物と共にインキュベートした培養物において、ＰＩの蛍光の減少は観察されなかった（３３．８±４．１％の損傷、ｎ＝４８、ｐ＝ＮＳ）。
【０１５４】
０．１μＭは、ドネペジルおよび３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが神経保護的有効性を発揮するための閾値濃度に非常に近いものと思われる。０．５μＭのドネペジルおよび０．５μＭの３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを使用した実験を繰り返した。この実験において、培養物を低酸素状態にさらすことにより、３６．９±４．４％の損傷（ｎ＝４８）が生じ、これは、１００μＭのＭｎＴＢＡＰによって遮断された（０．８±０．４％の損傷、ｎ＝２４、低酸素状態に対してｐ＜０．００１）。ドネペジル（０．５μＭ）は、神経の損傷を有意に減少し（２５．３±３．６％の損傷、ｎ＝４８、低酸素状態に対してｐ＜０．０５）、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（０．５μＭ）によっても類似の効果が示された（２７．１±３．５％の損傷、ｎ＝４８、低酸素状態に対してｐ＜０．０５）。ドネペジルおよび３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンを組み合わせて使用した場合、類似のレベルの神経保護作用が観察された（２４．７±３．５％の損傷、ｎ＝４８、低酸素状態に対してｐ＜０．０５）。
【０１５５】
本明細書において引用された特許、特許出願および刊行物の各々は、その全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０１５６】
添付の請求項の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明の多様な変更が行えることが、当業者にとって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】図１は、マウスの線条体中のドーパミン、ＤＯＰＡＣおよびＨＶＡ含有量に対する化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の効果を示す。
【図２】図２は、マウスの線条体中のドーパミン代謝回転に対するドネペジルの効果を示す。
【図３】図３Ａ−Ｅは、マウスの線条体中のドーパミン代謝回転、ＤＯＰＡＣ、ＨＶＡ、ＤＯＰＡＣ／ＤＡおよびＨＶＡ／ＤＡそれぞれに対する化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）とドネペジルの組合せの効果を示す。
【図４】図４は、皮質ニューロンにおけるカイニン酸により誘導された神経毒性に対する化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）、および化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）とドネペジルとの組合せの効果を示す。＊印は、コントロールに対してｐ＜０．０５であること、＃印は、ドネペジル単独に対してｐ＜０．０５であることを示す。
【図５】図５は、皮質ニューロンにおけるＮＭＤＡにより誘導された神経毒性に対する化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）の効果、および化合物Ａ（すなわち３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）とドネペジルとの組合せによる治療の効果を示す。＊印は、コントロールに対してｐ＜０．０５であることを示す。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者のアルツハイマー病を治療する方法であって、治療上有効量の
（ｉ）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、および
（ｉｉ）ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩、
を投与することを含む方法。
【請求項２】
ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩、および３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物が前記患者に別々に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩、および３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物が、医薬組成物の形態で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療上有効量の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが３０μｇ〜５００ミリグラムである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療上有効量のドネペジルが１ｍｇ〜５０ｍｇである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
治療上有効量の
（ｉ）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、および
（ｉｉ）ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩、
を治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の認知症または１つ以上の認知機能障害を治療する方法。
【請求項７】
ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩、および３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物が前記患者に別々に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩、および３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物が、医薬組成物の形態で前記患者に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記治療上有効量の３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが３０μｇ〜５００ミリグラムである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療上有効量のドネペジルが１ｍｇ〜５０ｍｇである請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記認知症がアルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病によってひき起こされる請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
治療上有効量の
（ｉ）ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩、および
（ｉｉ）３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物
を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ドネペジルが１ミリグラム〜５０ミリグラムの量で存在する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが、３０マイクログラム〜１グラムの量で存在する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
治療上有効量の
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、および
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
を治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の認知症、１つ以上の認知機能障害、または神経変性疾患を治療する方法であって、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物が
【化１】

であり、ここで
Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³は、それぞれ独立して単結合、任意に置換されたＣ_1-6アルキレン、任意に置換されたＣ_2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ_2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｎ（Ｒ⁷）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁹）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｎ（Ｒ¹²）−、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）_q−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹³）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ¹⁴）−、または−Ｎ（Ｒ¹⁵）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ¹⁶）−であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、またはＣ_1-6アルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ_6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、そして
Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、またはＣ_1-6アルキルであり、
ここで、式（ＶＩ）の化合物が、
【化２】

であって、ここで、
ｒは１〜１０の整数であり、
各Ｒ²²は独立して水素またはメチルであり、
Ｋはフェナルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェナルキルであり、
各Ｓは独立して水素、Ｃ_1-6低級アルキル、またはＣ_1-6低級アルコキシであり、
ｔは１〜４の整数であり、
ｑは１〜３の整数であり、
但し、（Ｓ）_tは、フェニルにおける２つの隣接する炭素原子に結合するメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり得る、方法。
【請求項１６】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記認知症がアルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病によってひき起こされる請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（ＶＩ）の化合物が１ミリグラム〜５０ミリグラムの量で存在する請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が３０マイクログラム〜１グラムの量で存在する請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、および、前記式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が前記患者に別々に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、および、前記式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、医薬組成物の形態で前記患者に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
治療上有効量の
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、および
（ｉｉ）式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
を含む医薬組成物であって、
ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は
【化３】

であり、ここで、
Ｘ¹，Ｘ²およびＸ³は、それぞれ独立して単結合、任意に置換されたＣ_1-6アルキレン、任意に置換されたＣ_2-6アルケニレン、任意に置換されたＣ_2-6アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｎ（Ｒ⁷）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｎ（Ｒ⁹）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹¹）−Ｓ（Ｏ）_m−、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｎ（Ｒ¹²）−、−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）_q−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｒ¹³）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ¹⁴）−、または−Ｎ（Ｒ¹⁵）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ¹⁶）−であり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、それぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、またはＣ_1-6アルコキシであり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０、１または２の整数であり、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ_3-8シクロアルケニル、任意に置換された５〜１４員環の非芳香族複素環、任意に置換されたＣ_6-14芳香族炭化水素環、または任意に置換された５〜１４員環の芳香族複素環であり、そして
Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、またはＣ_1-6アルキルであり、
ここで、式（ＶＩ）の化合物が、
【化４】

であって、ここで、
ｒは１〜１０の整数であり、
各Ｒ²²は独立して水素またはメチルであり、
Ｋはフェナルキルまたはフェニル上に置換基を有するフェナルキルであり、
各Ｓは独立して水素、Ｃ_1-6低級アルキル、またはＣ_1-6低級アルコキシであり、
ｔは１〜４の整数であり、
ｑは１〜３の整数であり、
但し、（Ｓ）_tは、フェニルにおける２つの隣接する炭素原子に結合するメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり得る、医薬組成物。
【請求項２３】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が３０μｇ〜１０グラムの量で存在する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記式（ＶＩ）の化合物が１ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、および少なくとも１つの向知性薬を含む組合せであって、ここで有効成分がそれぞれの場合において自由な形態または薬学的に許容可能な塩の形態で存在し、そして任意で、同時に、別々に、または連続して使用するための少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む、組合せ。
【請求項２６】
複合製剤または医薬組成物である請求項２５に記載の組合せ。
【請求項２７】
前記向知性薬がコリンエステラーゼ阻害剤である請求項２５に記載の組合せ。
【請求項２８】
前記コリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩；リバスチグミンまたはその薬学的に許容可能な塩；あるいはガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項２７に記載の組合せ。
【請求項２９】
前記コリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項２７に記載の組合せ。
【請求項３０】
前記ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストが１，２−ジヒドロピリジン化合物である請求項２５に記載の組合せ。
【請求項３１】
前記１，２−ジヒドロピリジン化合物が３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項３０に記載の組合せ。
【請求項３２】
認知症の治療において同時に、別々に、または連続して使用するための請求項２５に記載の組合せ。
【請求項３３】
認知症と共に観察される行動障害の治療において同時に、別々に、または連続して使用するための請求項２５に記載の組合せ。
【請求項３４】
認知症または認知症と共に観察される行動障害において合わせて治療上有効量の請求項２５に記載の組合せを治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の認知症または認知症と共に観察される１つ以上の行動障害を治療する方法であって、ここで前記化合物がそれらの薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る、方法。
【請求項３５】
請求項２５に記載の組合せを、認知症または認知症と共に観察される行動障害の治療において、それらを同時に、別々に、または連続して使用するための指示書と共に含む、コマーシャル・パッケージ。
【請求項３６】
ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストおよび向知性薬の両方を、合わせて治療上有効量において含み、そして薬学的に許容可能なキャリアを含む、医薬組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【公表番号】特表２００８−５３８２１６（Ｐ２００８−５３８２１６Ａ）
【公表日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５４１７（Ｐ２００８−５０５４１７）
【出願日】平成１８年４月４日（２００６．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１２２８４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０７８５９
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】