本発明は、神経疾患を治療するための方法および組成物に関し、より詳細には、神経疾患を治療するために神経系細胞にｉＲＮＡ剤を送達する方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与部位よりも遠位の神経系細胞における標的遺伝子の発現を下方制御する方法であって、該方法は、
ｉＲＮＡ剤と神経系細胞とを、該ｉＲＮＡ剤の該細胞内への取り込みと該ｉＲＮＡ剤の軸索輸送とが可能な十分な時間接触させることを含み、
（ｉ）ｉＲＮＡ剤はＲＮＡ二重鎖を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、（ｉｉ）ｉＲＮＡ剤は親油性部分を含み、かつ（ｉｉｉ）ｉＲＮＡ剤のアンチセンス鎖の配列は、標的遺伝子から発現されるＲＮＡのうち約１８〜２５ヌクレオチドの標的配列に対し十分相補的なヌクレオチド配列を含むを特徴とする方法。
【請求項２】
親油性部分はコレステロールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
親油性部分はセンス鎖に結合される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
親油性部分はセンス鎖の３’末端に結合される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アンチセンス配列は表２に列挙されたアンチセンス配列との違いが４ヌクレオチド以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アンチセンス鎖は表２に列挙されたアンチセンス鎖から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｉＲＮＡ剤はホスホロチオエートまたは２’‐ＯＭｅ修飾をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｉＲＮＡ剤はトランスフェクション試薬を含まない溶液中に提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ヒトを治療する方法であって、該方法は、
神経障害を有するかまたは神経障害を発症するリスクを有するヒトを特定すること、および
前記ヒトに、投与部位よりも遠位の神経系細胞において発現される遺伝子を標的とするｉＲＮＡ剤を投与すること、を含み、
該遺伝子の発現が神経障害の症状と関連し、ならびに（ｉ）ｉＲＮＡ剤はＲＮＡ二重鎖を形成するセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、（ｉｉ）ｉＲＮＡ剤は親油性部分を含み、かつ（ｉｉｉ）ｉＲＮＡ剤のアンチセンス鎖は、標的遺伝子から発現されるＲＮＡのうち約１８〜２５ヌクレオチドの標的配列に対し十分相補性なヌクレオチド配列を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
親油性部分はコレステロールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
親油性部分はセンス鎖に結合される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
親油性部分はセンス鎖の３’端に結合される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ｉＲＮＡ剤はホスホロチオエートまたは２’‐ＯＭｅ修飾をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
アンチセンス配列は表２に列挙されたアンチセンス配列との違いが４ヌクレオチド以下
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
アンチセンス鎖は表２に列挙されたアンチセンス鎖から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
ｉＲＮＡ剤のアンチセンス鎖は、ハンチンチン（ｈｔｔ）ＲＮＡの多型を含む配列に対し相補的な配列を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヒトはＰａｒｋｉｎ遺伝子またはユビキチンカルボキシ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨＬ１）遺伝子に遺伝的変異を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
神経障害はハンチントン病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
神経障害はパーキンソン病である、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
神経障害はアルツハイマー病、多系統萎縮症、またはレーヴィ小体痴呆である、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
ｉＲＮＡ剤は１〜４個の非対合ヌクレオチドを有するヌクレオチド突出部を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項２２】
ｉＲＮＡ剤はトランスフェクション試薬を含まない溶液中に提供される、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
対象の神経系細胞中のハンチンチン（ｈｔｔ）ＲＮＡの量を低減する方法であって、該方法は、
神経系細胞をｉＲＮＡ剤と接触させることを含み、
前記神経系細胞は作用部位よりも遠位にあり、ｉＲＮＡ剤はセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、センス鎖およびアンチセンス鎖はＲＮＡ二重鎖を形成し、アンチセンス鎖は表２に列挙されたアンチセンス配列との違いが４ヌクレオチド以下であるヌクレオチド配列を含み、かつｉＲＮＡ剤は親油性部分を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
ｉＲＮＡ剤はホスホロチオエートまたは２’‐ＯＭｅ修飾をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ｉＲＮＡ剤は、表２に列挙されたアンチセンス鎖から選択された配列を含むアンチセンス鎖を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ｉＲＮＡ剤は、表２に列挙されたセンス鎖から選択されたセンス鎖を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
ｉＲＮＡ剤は、ｈｔｔ ＲＮＡの多型を含む配列に対し相補的な配列を含むアンチセンス鎖を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
多型は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１１１の配列の１７１位におけるＡ→Ｃである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ｉＲＮＡ剤は１〜４個の非対合ヌクレオチドを有するヌクレオチド突出部を含む、請求項２３に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【公表番号】特表２００９−５０４７８２（Ｐ２００９−５０４７８２Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２７１９４（Ｐ２００８−５２７１９４）
【出願日】平成１８年８月１８日（２００６．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２２４７０
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【出願人】（５０５３６９１５８）アルナイラム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，　ＩＮＣ．
【出願人】（３９９０９３８６９）ユニバーシティー　オブ　マサチューセッツ (19)
【Ｆターム（参考）】