糖断片を用いる糖結合
本発明は、基質、例えば、ペプチド、糖ペプチド、脂質などと、水溶性ポリマー、治療的部分または生体分子などの修飾基を担持する修飾糖断片との間の結合体を提供する。該結合体は、間に置かれ、該基質および修飾基に共有結合しているグリコシル結合基への活性化修飾糖断片の酵素的変換を介して結合している。該結合体は、糖転移酵素、例えば、グリコシルトランスフェラーゼの作用によって基質から形成される。例えば、該基質がペプチドである場合、該酵素は、修飾糖断片部分を、該ペプチドのアミノ酸残基またはグリコシル残基に結合する。該結合体を含む製薬製剤もまた提供する。該結合体の調製方法もまた本発明の範囲内に入る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
によって表される部分を含んでなる化合物であって、
式中、
Ｘ１は、置換または非置換アルキル、ＯおよびＮＲ８から選択されるメンバーであり、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）から選択されるメンバーであり；
Ｙ２は、置換または非置換アルキル、Ｒ６、置換または非置換ヘテロアルキル
【化２】
から選択されるメンバーであり；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｌａ−Ｒ６ｂ、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌａは、結合およびリンカー基から選択されるメンバーであり；および
Ｒ６ｂは、ＨおよびＲ６ａから選択されるメンバーであり；
Ｒ６ａは、修飾基であり、
Ｒ１は、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ９およびＲ１０は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｒ１１から独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ１１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、ヌクレオチド、活性部分、ぺプチドのアミノ酸残基、ぺプチドのアミノ酸残基に結合した炭水化物部分、少なくとも第２の炭水化物部分を含んでなるリンカーを介してぺプチドのアミノ酸残基に結合した炭水化物部分から選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ３’およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択されるメンバーであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーである、化合物。
【請求項２】
Ｙ２が、少なくとも１つの修飾基を含んでなる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３’が、Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが、修飾基を含んでなる請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記修飾基が、線状および分枝状ポリ（エチレングリコール）から選択されるメンバーである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＰＥＧ部分が、線状ＰＥＧであり、前記線状ＰＥＧが、以下の式：
【化３】
で表される構造を有し、
式中、
Ｒ１８は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、例えば、アセタール、ＯＨＣ−、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳ−ＣＨ２ＣＨ２−、および−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｙ１）Ｚ２；−糖−ヌクレオチド、およびタンパク質から選択されるメンバーであり；
ｃは、１〜２５００から選択される整数であり；
ｄ、ｏおよびｑは、０〜２０から独立して選択される整数であり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｓ−Ｒ１９、活性化エステルのアルコール部分、−（ＣＨ２）ｄｌＣ（Ｙ３）Ｖ、−（ＣＨ２）ｄｌＵ（ＣＨ２）ｇＣ（Ｙ３）Ｖ、糖−ヌクレオチド、タンパク質、および脱離基、例えば、イミダゾール、ｐ−ニトロフェニル、ＨＯＢＴ、テトラゾール、およびハロゲン化物から選択されるメンバーであり；
Ｘ、Ｙ１、Ｙ３、ＷおよびＵは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ２０から独立して選択され；
Ｖは、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｓ−Ｒ２１、活性化エステルのアルコール構成要素、活性化アミドのアミン構成要素、糖−ヌクレオチド、およびタンパク質から選択されるメンバーであり；
ｄｌ、ｇおよびｖは、０〜２０から独立して選択される整数であり；および
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記線状ＰＥＧが、前記ぺプチドのアミノ酸残基に結合した炭水化物部分、少なくとも第２の炭水化物部分を含んでなるリンカーを介して前記ぺプチドのアミノ酸残基に結合した炭水化物部分から選択されるメンバーに結合される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記部分が、式Ｖ：
【化４】
で表される構造を有し、
Ｌａは、結合、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるリンカーであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して選択されたポリマーアームであり；
Ｘ２およびＸ４は、ポリマー部分Ｒ１６およびＲ１７をＣに結合させる独立して選択された結合断片であり；および
Ｘ５は、非反応性基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化５】
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２が、Ｎ（Ｒ６）−Ｌａ−（ｍ−ＰＥＧ）ｓであり、
Ｌａは、アミノ酸残基およびペプチジル残基から選択されるメンバーであるリンカー部分であり；
ｓは、１から３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
修飾糖断片と、グリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間の共有結合を形成する方法であって、前記修飾糖断片を、活性化修飾糖断片から前記ペプチド上の受容体部分に酵素的に移すことを含んでなる方法。
【請求項１２】
前記修飾糖断片が、前記ペプチドに共有結合されたグリコシル残基に共有結合される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記修飾糖断片が、前記ペプチドのアミノ酸残基に共有結合される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記酵素が、シアリルトランスフェラーゼ、トランス−シアリダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、グルコシルトランスフェラーゼ、ＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼ、ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼ、およびマンノシルトランスフェラーゼから選択されるメンバーであるグリコシルトランスフェラーゼである請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記グリコシルトランスフェラーゼが、組換え体である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、無細胞環境下で実施される請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
製薬的に許容できる担体と、グリコシル化または非グリコシル化ペプチドに共有結合された修飾糖断片を含んでなる結合体とを含んでなる製薬組成物。
【請求項１８】
ペプチドと修飾糖断片との間の結合体を形成する組成物であって、前記組成物が活性化修飾糖断片、前記活性化修飾糖断片が基質である酵素、およびペプチド受容体基質の混合物を含んでなり、前記修飾糖断片が、水溶性ポリマー、治療的部分および生体分子から選択されるメンバーに共有結合されている、組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
によって表される部分を含んでなる化合物であって、
式中、
Ｘ１は、置換または非置換アルキル、ＯおよびＮＲ８から選択されるメンバーであり、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、およびＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）から選択されるメンバーであり；
Ｙ２は、置換または非置換アルキル、Ｒ６、置換または非置換ヘテロアルキル
【化２】
から選択されるメンバーであり；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｌａ−Ｒ６ｂ、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；
Ｌａは、結合およびリンカー基から選択されるメンバーであり；および
Ｒ６ｂは、ＨおよびＲ６ａから選択されるメンバーであり；
Ｒ６ａは、修飾基であり、
Ｒ１は、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり、
Ｒ９およびＲ１０は、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｒ１１から独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ１１は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、ヌクレオチド、活性部分、ぺプチドのアミノ酸残基、ぺプチドのアミノ酸残基に結合した炭水化物部分、少なくとも第２の炭水化物部分を含んでなるリンカーを介してぺプチドのアミノ酸残基に結合した炭水化物部分から選択されるメンバーであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ３’およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ１２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択されるメンバーであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルから独立して選択されるメンバーである、化合物。
【請求項２】
Ｙ２が、少なくとも１つの修飾基を含んでなる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３’が、Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが、修飾基を含んでなる請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記修飾基が、線状および分枝状ポリ（エチレングリコール）から選択されるメンバーである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＰＥＧ部分が、線状ＰＥＧであり、前記線状ＰＥＧが、以下の式：
【化３】
で表される構造を有し、
式中、
Ｒ１８は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、例えば、アセタール、ＯＨＣ−、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＳ−ＣＨ２ＣＨ２−、および−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｙ１）Ｚ２；−糖−ヌクレオチド、およびタンパク質から選択されるメンバーであり；
ｃは、１〜２５００から選択される整数であり；
ｄ、ｏおよびｑは、０〜２０から独立して選択される整数であり；
Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｓ−Ｒ１９、活性化エステルのアルコール部分、−（ＣＨ２）ｄｌＣ（Ｙ３）Ｖ、−（ＣＨ２）ｄｌＵ（ＣＨ２）ｇＣ（Ｙ３）Ｖ、糖−ヌクレオチド、タンパク質、および脱離基、例えば、イミダゾール、ｐ−ニトロフェニル、ＨＯＢＴ、テトラゾール、およびハロゲン化物から選択されるメンバーであり；
Ｘ、Ｙ１、Ｙ３、ＷおよびＵは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ２０から独立して選択され；
Ｖは、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、Ｓ−Ｒ２１、活性化エステルのアルコール構成要素、活性化アミドのアミン構成要素、糖−ヌクレオチド、およびタンパク質から選択されるメンバーであり；
ｄｌ、ｇおよびｖは、０〜２０から独立して選択される整数であり；および
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記線状ＰＥＧが、前記ぺプチドのアミノ酸残基に結合した炭水化物部分、少なくとも第２の炭水化物部分を含んでなるリンカーを介して前記ぺプチドのアミノ酸残基に結合した炭水化物部分から選択されるメンバーに結合される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記部分が、式Ｖ：
【化４】
で表される構造を有し、
Ｌａは、結合、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるリンカーであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して選択されたポリマーアームであり；
Ｘ２およびＸ４は、ポリマー部分Ｒ１６およびＲ１７をＣに結合させる独立して選択された結合断片であり；および
Ｘ５は、非反応性基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化５】
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２が、Ｎ（Ｒ６）−Ｌａ−（ｍ−ＰＥＧ）ｓであり、
Ｌａは、アミノ酸残基およびペプチジル残基から選択されるメンバーであるリンカー部分であり；
ｓは、１から３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
修飾糖断片と、グリコシル化または非グリコシル化ペプチドとの間の共有結合を形成する方法であって、前記修飾糖断片を、活性化修飾糖断片から前記ペプチド上の受容体部分に酵素的に移すことを含んでなる方法。
【請求項１２】
前記修飾糖断片が、前記ペプチドに共有結合されたグリコシル残基に共有結合される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記修飾糖断片が、前記ペプチドのアミノ酸残基に共有結合される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記酵素が、シアリルトランスフェラーゼ、トランス−シアリダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、グルコシルトランスフェラーゼ、ＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼ、ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ、フコシルトランスフェラーゼ、およびマンノシルトランスフェラーゼから選択されるメンバーであるグリコシルトランスフェラーゼである請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記グリコシルトランスフェラーゼが、組換え体である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、無細胞環境下で実施される請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
製薬的に許容できる担体と、グリコシル化または非グリコシル化ペプチドに共有結合された修飾糖断片を含んでなる結合体とを含んでなる製薬組成物。
【請求項１８】
ペプチドと修飾糖断片との間の結合体を形成する組成物であって、前記組成物が活性化修飾糖断片、前記活性化修飾糖断片が基質である酵素、およびペプチド受容体基質の混合物を含んでなり、前記修飾糖断片が、水溶性ポリマー、治療的部分および生体分子から選択されるメンバーに共有結合されている、組成物。
【公表番号】特表２００８−５２６８６４（Ｐ２００８−５２６８６４Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５０４５１（Ｐ２００７−５５０４５１）
【出願日】平成１８年１月６日（２００６．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０００２８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７４２７９
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５０００６２２５４）ネオス テクノロジーズ インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月６日（２００６．１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０００２８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７４２７９
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５０００６２２５４）ネオス テクノロジーズ インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
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