本発明は、組織保護活性を有するが、潜在的に望ましくない血液生成作用をほとんど又は全く有しない、ペプチド及びペプチド類似体を提供する。ペプチド及びペプチド類似体は、組織の損傷に関連した種々の疾患及び障害を予防及び治療することに役立つ。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(II)を含む、10〜28残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化１】

(式中：
X₁は、Ser(S)であり；
X₂は、Arg(R)であり；
X₃は、Val(V)であり；
X₄は、Leu(L)であり；
X₅は、Glu(E)であり；
X₆は、Arg(R)であり；
X₇は、Tyr(Y)であり；
X₈は、Leu(L)であり；
X₉は、Leu(L)であり；
X₁₀は、Glu(E)であり；
X₁₁は、Ala(A)であり；
X₁₂は、正荷電アミノ酸であり；
X₁₃は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₄は、Ala(A)であり；
X₁₅は、Glu(E)であり；
X₁₆は、Asn(N)であり；
X₁₇は、Ile(I)であり；
X₁₈は、Thr(T)であり；
X₁₉は、Thr(T)であり；
X₂₀は、Gly(G)であり；
X₂₁は、Cys(C)であり；
X₂₂は、Ala(A)であり；
X₂₃は、Glu(E)であり；
X₂₄は、His(H)である。）；又は
(ii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃及びX₂₄のうちの少なくとも1つ及び最大14個が欠失されている、構造式(II)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃及びX₂₄のうちの少なくとも1つ及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(II)の変更形態又はその欠失形態。
【請求項２】
以下のアミノ酸配列を有する、請求項1記載の単離ペプチド：
【化２】

。
【請求項３】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(III)を含む、10〜28残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化３】

(式中：
X₁は、Pro(P)、Lys(K)又はSer(S)であり；
X₂は、Pro(P)、Glu(E)又はGln(Q)であり；
X₃は、Arg(R)、Ala(A)又はPro(P)であり；
X₄は、Leu(L)、Glu(E)又はTrp(W)であり；
X₅は、Ile(I)、Asn(N)又はGlu(E)であり；
X₆は、Cys(C)、Ile(I)又はPro(P)であり；
X₇は、Asp(D)、Thr(T)、Leu(L)又はAla(A)であり；
X₈は、Ser(S)、Thr(T)、Gln(Q)又はAsp(D)であり；
X₉は、Arg(R)、Gly(G)又はLeu(L)であり；
X₁₀は、Val(V)、Cys(C)、His(H)又はGlu(E)であり；
X₁₁は、Leu(L)、Ala(A)、Val(V)であり；
X₁₂は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₃は、正荷電アミノ酸であり；
X₁₄は、Tyr(Y)、Cys(C)、Ala(A)又はIle(I)であり；
X₁₅は、Leu(L)、Ser(S)、Val(V)又はGly(G)であり；
X₁₆は、Leu(L)、Ser(S)又はAla(A)であり；
X₁₇は、Glu(E)、Asn(N)又はGly(G)であり；
X₁₈は、Ala(A)、Glu(E)又はLeu(L)であり；
X₁₉は、Lys(K)、Asn(N)又はArg(R)であり；
X₂₀は、Glu(E)、Ile(I)又はSer(S)であり；
X₂₁は、Ala(A)、Thr(T)又はLeu(L)であり；
X₂₂は、Glu(E)、Val(V)又はThr(T)であり；
X₂₃は、Asn(N)、Pro(P)又はThr(T)であり；
X₂₄は、Ile(I)、Asp(D)又はLeu(L)である。)；又は
(ii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃及びX₂₄のうちの少なくとも1つ及び最大14個が欠失されている、構造式(III)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃及びX₂₄のうちの少なくとも1つ及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(III)の変更形態。
【請求項４】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項3記載の単離ペプチド：
【化４】

。
【請求項５】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(IV)を含む、10〜28残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化５】

(式中：
X₁は、His(H)であり；
X₂は、Cys(C)であり；
X₃は、Ser(S)であり；
X₄は、Leu(L)であり；
X₅は、Ala(A)又はAsn(N)であり；
X₆は、Pro(P)又はGlu(E)であり；
X₇は、Pro(P)又はAsn(N)であり；
X₈は、Arg(R)又はIle(I)であり；
X₉は、Leu(L)又はThr(T)であり；
X₁₀は、Ile(I)又はVal(V)であり；
X₁₁は、Cys(C)又はPro(P)であり；
X₁₂は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₃は、極性アミノ酸であり；
X₁₄は、正荷電アミノ酸であり；
X₁₅は、Val(V)であり；
X₁₆は、Leu(L)又はAsn(N)であり；
X₁₇は、Glu(E)又はPhe(F)であり；
X₁₈は、Arg(R)又はTyr(Y)であり；
X₁₉は、Tyr(Y)又はAla(A)であり；
X₂₀は、Leu(L)又はTrp(W)であり；
X₂₁は、Leu(L)又はLys(K)であり；
X₂₂は、Glu(E)又はArg(R)であり；
X₂₃は、Ala(A)又はMet(M)であり；
X₂₄は、Lys(K)又はGlu(E)であり；
X₂₅は、Glu(E)又はVal(V)である。)；又は
(ii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄及びX₂₅のうちの少なくとも1つ及び最大15個が欠失されている、構造式(IV)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄及びX₂₅のうちの少なくとも1つ及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(IV)の変更形態。
【請求項６】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項5記載の単離ペプチド：
【化６】

。
【請求項７】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(I)を含む、10〜28残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化７】

(式中：nは、1-4であり；
X₁は、Cys(C)又はPro(P)であり；
X₂は、Asp(D)又はPro(P)であり；
X₃は、Ser(S)又はArg(R)であり；
X₄は、Arg(R)又はLeu(L)であり；
X₅は、Val(V)又はIle(I)であり；
X₆は、Leu(L)又はCys(C)であり；
X₇は、Glu(E)又はAsp(D)であり；
X₈は、Arg(R)又はSer(S)であり；
X₉は、Tyr(Y)又はArg(R)であり；
X₁₀は、Leu(L)又はVal(V)であり；
X₁₁は、Leu(L)又はAla(A)であり；
X₁₂は、負荷電アミノ酸であり；
各Zは、独立に任意のアミノ酸であり；
X₁₃は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₄は、Ala(A)又はLeu(L)であり；
X₁₅は、Glu(E)又はLys(K)であり；
X₁₆は、Asn(N)、Glu(E)又はLys(K)であり；
X₁₇は、Ile(I)又はAla(A)であり；
X₁₈は、Thr(T)、Glu(E)又はGly(G)であり；
X₁₉は、Thr(T)、Asn(N)又はAla(A)であり；
X₂₀は、Gly(G)又はIle(I)であり；
X₂₁は、Cys(C)又はThr(T)であり；
X₂₂は、Ala(A)又はThr(T)であり；
X₂₃は、Glu(E)又はGly(G)であり；
X₂₄は、His(H)又はCys(C)である。）；又は
(ii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、(Z)_n、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃及びX₂₄のうちの少なくとも1つ及び最大18個が欠失されている、構造式(I)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、(Z)_n、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃及びX₂₄のうちの少なくとも1つ及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(I)の変更形態。
【請求項８】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項7記載の単離ペプチド：
【化８】

。
【請求項９】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(VII)を含む、9〜29残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化９】

(式中：
X₁は、Leu(L)、Ile(I)、Gly(G)、Val(V)、Phe(F)、Pro(P)又はAla(A)であり；
X₂は、正荷電アミノ酸であり；
X₃は、負荷電アミノ酸であり；
X₄は、Phe(F)、Gly(G)、Val(V)、Leu(L)、Ala(A)又はTyr(Y)である。）；又は
(ii) 残基X₁、X₂、X₃及びX₄のうちの少なくとも1つ及び最大2つが欠失されている、構造式(VI)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃及びX₄のうちの少なくとも1つ及び最大2つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(VI)の変更形態。
【請求項１０】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項9記載の単離ペプチド：
【化１０】

。
【請求項１１】
以下を含む単離ペプチド:
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(VIII)を含む、9〜29残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化１１】

(式中：
X₁は、Ala(A)、Thr(T)、Ser(S)、Tyr(Y)、Leu(L)、Val(V)、Ile(I)、Phe(F)又はGlu(E)であり；
X₂は、任意のアミノ酸であり；
X₃は、Ser(S)、Gln(Q)、Asp(D)、Leu(L)、Glu(E)、Cys(C)、Asn(N)、Arg(R)又はAla(A)であり；
X₄は、Pro(P)、Gly(G)、Gln(Q)、Leu(L)、Thr(T)、Asn(N)、Ser(S)、Phe(F)又はIle(I)であり；
X₅は、任意のアミノ酸であり；
X₆は、Pro(P)、Ser(S)、Cys(C)、Val(V)、Lys(K)、Thr(T)、Leu(L)、Ile(I)又はGln(Q)であり；
X₇は、任意のアミノ酸であり；
X₈は、Thr(T)、Pro(P)、Leu(L)、Arg(R)、Gly(G)、Tyr(Y)、Gln(Q)、Glu(E)、Ile(I)又はAla(A)であり；
X₉は、任意のアミノ酸であり；
X₁₀は、Pro(P)、Asn(N)、Glu(E)、Asp(D)、Thr(T)、Leu(L)、Ile(I)、Gln(Q)、Phe(F)又はTrp(W)であり；
X₁₁は、Trp(W)、Leu(L)、Ala(A)、Met(M)、Val(V)、Ile(I)、Phe(F)又はTyr(Y)であり；
X₁₂は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₃は、正荷電アミノ酸であり；
X₁₄は、Val(V)、Leu(L)、Ala(A)又はPhe(F)であり；
X₁₅は、任意のアミノ酸であり；
X₁₆は、任意のアミノ酸であり；
X₁₇は、任意のアミノ酸であり；
X₁₈は、任意のアミノ酸であり；
X₁₉は、任意のアミノ酸であり；
X₂₀は、任意のアミノ酸であり；
X₂₁は、Arg(R)、Asp(D)、Tyr(Y)、Val(V)、Ile(I)、Leu(L)、Lys(K)、Ser(S)又はThr(T)であり；
X₂₂は、任意のアミノ酸であり；
X₂₃は、任意のアミノ酸であり；
X₂₄は、Leu(L)、Pro(P)、Phe(F)、Arg(R)、Tyr(Y)、Cys(C)、Gly(G)、Val(V)又はLys(K)である。)；又は
(ii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃及びX₂₄のうちの少なくとも1つ及び最大15個が欠失されている、構造式(VIII)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃及びX₂₄のうちの少なくとも1及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(VIII)の変更形態。
【請求項１２】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項11記載の単離ペプチド：
【化１２】

。
【請求項１３】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(IX)を含む、9〜29残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化１３】

(式中：
X₁は、Cys(C)、Glu(E)、Tyr(Y)又はAla(A)であり；
X₂は、Ser(S)、Leu(L)又はGlu(E)であり；
X₃は、Arg(R)、Met(M)、Gln(Q)又はAsn(N)であり；
X₄は、Ser(S)、Ile(I)又はLeu(L)であり；
X₅は、Ile(I)、Leu(L)又はLys(K)であり；
X₆は、Trp(W)、Leu(L)又はLys(K)であり；
X₇は、Leu(L)、Glu(E)、Phe(F)又はTyr(Y)であり；
X₈は、Ala(A)、Tyr(Y)、Asn(N)又はPhe(F)であり；
X₉は、Arg(R)、Lys(K)、Pro(P)又はAsn(N)であり；
X₁₀は、Lys(K)、Ile(I)、Leu(L)又はAla(A)であり；
X₁₁は、Ile(I)、Pro(P)、Val(V)又はGly(G)であり；
X₁₂は、正荷電アミノ酸であり；
X₁₃は、極性アミノ酸であり；
X₁₄は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₅は、Leu(L)、Ala(A)、Gly(G)又はVal(V)であり；
X₁₆は、Thr(T)、Asp(D)、Ile(I)又はAla(A)であり；
X₁₇は、Ala(A)、Gly(G)、Cys(C)又はAsp(D)であり；
X₁₈は、Leu(L)、Met(M)、Arg(R)又はAsn(N)であり；
X₁₉は、Thr(T)、Pro(P)、Asn(N)又はGly(G)であり；
X₂₀は、Glu(E)、Ile(I)、Arg(R)又はThr(T)であり；
X₂₁は、Ser(S)、Asn(N)、Val(V)又はLeu(L)であり；
X₂₂は、Tyr(Y)、Val(V)、Thr(T)、Phe(F)であり；
X₂₃は、Val(V)、Gly(G)、Asn(N)又はLeu(L)であり；
X₂₄は、Lys(K)、Asp(D)、Asn(N)又はGly(G)であり；
X₂₅は、His(H)、Gly(G)、Val(V)又はIle(I)である。)；又は
(ii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄及びX₂₅のうちの少なくとも1つ及び最大16個が欠失されている、構造式(IX)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄及びX₂₅のうちの少なくとも1つ及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(IX)の変更形態。
【請求項１４】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項13記載の単離ペプチド：
【化１４】

。
【請求項１５】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(X)を含む、9〜29残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化１５】

(式中：
X₁は、Leu(L)であり；
X₂は、Gly(G)であり；
X₃は、Cys(C)であり；
X₄は、Val(V)であり；
X₅は、Leu(L)であり；
X₆は、His(H)であり；
X₇は、Arg(R)であり；
X₈は、Leu(L)であり；
X₉は、Ala(A)であり；
X₁₀は、Asp(D)であり；
X₁₁は、Leu(L)であり；
X₁₂は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₃は、極性アミノ酸であり；
X₁₄は、正荷電アミノ酸であり；
X₁₅は、Leu(L)であり；
X₁₆は、Pro(P)であり；
X₁₇は、Lys(K)であり；
X₁₈は、Ala(A)であり；
X₁₉は、Gln(Q)であり；
X₂₀は、Asp(D)であり；
X₂₁は、Leu(L)であり；
X₂₂は、Glu(E)であり；
X₂₃は、Arg(R)であり；
X₂₄は、Ser(S)であり；
X₂₅は、Gly(G)である。)；及び
(ii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄及びX₂₅のうちの少なくとも1つ及び最大16個が欠失されている、構造式(X)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈、X₁₉、X₂₀、X₂₁、X₂₂、X₂₃、X₂₄及びX₂₅のうちの少なくとも1つ及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(X)の変更形態。
【請求項１６】
下記アミノ酸配列を有する、請求項15記載の単離ペプチド：
【化１６】

。
【請求項１７】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(V)を含む、9〜29残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化１７】

(式中：
X₁は、Trp(W)、Val(V)、Ala(A)、Ile(I)、Pro(P)、Leu(L)、Ser(S)、Asp(D)又はThr(T)であり；
X₂は、任意のアミノ酸であり；
X₃は、任意のアミノ酸であり；
X₄は、任意のアミノ酸であり；
X₅は、任意のアミノ酸であり；
X₆は、任意のアミノ酸であり；
X₇は、任意のアミノ酸であり；
X₈は、Ile(I)、Phe(F)、Leu(L)、Val(V)、Pro(P)、Tyr(Y)又はGly(G)であり；
X₉は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₀は、負荷電アミノ酸であり；
X₁₁は、Ile(I)、Leu(L)、Ala(A)、Gly(G)、Phe(F)、Val(V)又はPro(P)であり；
X₁₂は、Ile(I)、Met(M)、Tyr(Y)、Ser(S)、Val(V)、Phe(F)、Lys(K)、Leu(L)、Glu(E)又はAsp(D)であり；
X₁₃は、任意のアミノ酸であり；
X₁₄は、His(H)、Leu(L)、Pro(P)、Thr(T)、Arg(R)、Cys(C)、Ile(I)、Tyr(Y)、Gln(Q)又はAla(A)であり；
X₁₅は、Leu(L)、Lys(K)、Thr(T)、Val(V)、Phe(F)、Ala(A)又はGln(Q)であり；
X₁₆は、Lys(K)、Glu(E)、Met(M)、Gly(G)、Asn(N)、Gln(Q)、Thr(T)又はVal(V)であり；
X₁₇は、任意のアミノ酸であり；
X₁₈は、Pro(P)、Lys(K)、Arg(R)、Ile(I)、Asn(N)、Ser(S)、Gln(Q)又はPhe(F)であり；
X₁₉は、Pro(P)、Ile(I)、Tyr(Y)、Leu(L)、Phe(F)、Ser(S)、Ala(A)、Asp(D)、Asn(N)又はLys(K)である。)；又は
(ii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈及びX₁₉のうちの少なくとも1つ及び最大10個が欠失されている、構造式(V)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈、X₉、X₁₀、X₁₁、X₁₂、X₁₃、X₁₄、X₁₅、X₁₆、X₁₇、X₁₈及びX₁₉のうちの少なくとも1つ及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(V)の変更形態。
【請求項１８】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項17記載の単離ペプチド：
【化１８】

。
【請求項１９】
以下を含む単離ペプチド：
(i) 応答性細胞、組織又は器官において組織保護活性を有し、構造式(VI)を含む、9〜29残基のペプチド又はペプチド類似体：
【化１９】

(式中：nは、1-5であり；
X₁は、Phe(F)、Val(V)、Ala(A)、Gly(G)、Pro(P)、Leu(L)、Tyr(Y)、Ile(I)、Cys(C)又はMet(M)であり；
X₂は、負荷電アミノ酸であり；
各Zは、独立に任意のアミノ酸であり；
X₃は、負荷電アミノ酸であり；
X₄は、Pro(P)、Met(M)、Val(V)、Ile(I)、Phe(F)、Gly(G)、Leu(L)、Ala(A)、Tyr(Y)又はTrp(W)である。)；又は
(ii) 残基X₁、X₂、(Z)_n、X₃、及びX₄のうちの少なくとも1つ及び最大2つが欠失されている、構造式(VI)の欠失形態；又は
(iii) 残基X₁、X₂、(Z)_n、X₃、及びX₄のうちの少なくとも1つ及び最大8つが別の残基により保存的に置換されている、構造式(VI)の変更形態。
【請求項２０】
以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項19記載の単離ペプチド：
【化２０】


。
【請求項２１】
以下から構成されている単離ペプチド：
【化２１】

。
【請求項２２】
構造式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)又は(X)のアミノ酸配列が、1型サイトカインの一次配列に見い出される、請求項1〜20のいずれか1項記載の単離ペプチド。
【請求項２３】
前記1型サイトカインが、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン-2、インターロイキン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-5、インターロイキン-6、インターロイキン-10、インターロイキン-13、白血病抑制因子、毛様体神経栄養因子、成長ホルモン、幹細胞因子、レプチン、インターフェロンγ、プロラクチン、オンコスタチンM、トロンボポエチン、Flt3リガンド、インターロイキン-12αサブユニット、インターロイキン-23サブユニットp19又はインターフェロンβである、請求項22記載の単離ペプチド。
【請求項２４】
請求項1〜21のいずれか1項記載の単離ペプチド及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、経口、鼻腔内、眼、吸入、経皮、直腸、舌下、又は非経口投与のために製剤化されている、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、灌流液として製剤化されている、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２７】
組織の損傷に関連した疾患を罹患している対象の治療方法であって、該対象に、有効量の請求項1〜21のいずれか1項記載の単離ペプチド又は請求項24〜26のいずれか1項記載の医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２８】
前記組織の損傷に関連した疾患が、癌、虚血性障害、外傷、中毒性損傷、又は炎症性損傷によって生じる、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記組織の損傷に関連した疾患が、心血管疾患、心肺疾患、呼吸器疾患、腎臓病、泌尿器系の疾患、生殖系の疾患、骨疾患、皮膚疾患、胃腸疾患、内分泌異常、代謝異常、認知機能障害、又は中枢若しくは末梢神経系の疾患若しくは障害である、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、30以下のアミノ酸の配列から構成され、かつ下記アミノ酸モチーフを含む単離ペプチドの有効量を投与することを含み：
(a) H₁-N₁-(X)_n-N₂-H₂、ここでnは0〜5である；(配列番号：5)
(b) H₁-N₁-(X)_n-N₂-L₁、ここでnは0〜5である；(配列番号：12)又は
(c) L₁-N₁-(X)_n-N₂-H₁、ここでnは0〜5である；(配列番号：13)
(式中、H₁及びH₂は疎水性アミノ酸であり、N₁及びN₂は負荷電アミノ酸であり、Xは任意のアミノ酸であり、L₁は極性アミノ酸である。)；
前記ペプチドが細胞保護活性を有する、前記方法。
【請求項３１】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、30以下のアミノ酸の配列から構成され、かつ下記アミノ酸モチーフを含む単離ペプチドの有効量を投与することを含み：
(a) H₁-N₁-(L)_n-P₁-H₂、ここでnは0〜1である；(配列番号：23)又は
(b) H₁-P₁-(L)_n-N₁-H₂、ここでnは0〜1である；(配列番号：24)
(式中、H₁及びH₂は疎水性アミノ酸であり、N₁は負荷電アミノ酸であり、L₁は極性アミノ酸であり、P₁は正荷電アミノ酸である。)；
前記ペプチドが細胞保護活性を有する、前記方法。
【請求項３２】
前記単離ペプチドが以下である、請求項31記載の方法：
【化２２】

。
【請求項３３】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、以下を含む単離ペプチドの有効量を投与することを含み：
(i) 前記ペプチドと同じアミノ酸残基数を有する配列番号：1の任意の部分と90%未満の配列同一性を有するアミノ酸配列：及び
(ii) 下記のアミノ酸モチーフ：
(a) H₁-N₁-(X)_n-N₂-H₂、ここでnは0〜5である；(配列番号：5)
(b) H₁-N₁-(X)_n-N₂-L₁、ここでnは0〜5である；(配列番号：12)又は
(c) L₁-N₁-(X)_n-N₂-H₁、ここでnは0〜5である；(配列番号：13)
(式中、H₁及びH₂は疎水性アミノ酸であり、N₁及びN₂は負荷電アミノ酸であり、Xは任意のアミノ酸であり、L₁は極性アミノ酸である。)；
前記ペプチドが細胞保護活性を有する、前記方法。
【請求項３４】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、以下を含む単離ペプチドの有効量を投与することを含み：
(i) 前記ペプチドと同じアミノ酸残基数を有する配列番号：1の任意の部分と90%未満の配列同一性を有するアミノ酸配列：及び
(ii) 下記のアミノ酸モチーフ：
(a) H₁-N₁-(L)_n-P₁-H₂、ここでnは0〜1である；(配列番号：23)又は
(b) H₁-P₁-(L)_n-N₁-H₂、ここでnは0〜1である；(配列番号：24)
(式中、H₁及びH₂は疎水性アミノ酸であり、N₁は負荷電アミノ酸であり、L₁は極性アミノ酸であり、P₁は正荷電アミノ酸である。)；
前記ペプチドが細胞保護活性を有する、前記方法。
【請求項３５】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、30以下のアミノ酸の配列から構成され、かつ下記アミノ酸モチーフを含む単離ペプチドの有効量を投与することを含み：
(a) H₁N₁N₂H₂；
(b) H₁N₁N₂L₁；又は
(c) L₁N₁N₂H₁；
(N₁及びN₂のカルボニル炭素間の距離が約3Å〜約5Åとなるように前記ペプチドの三次構造の結果として形成され、式中、H₁及びH₂は疎水性アミノ酸であり、N₁及びN₂は負荷電アミノ酸であり、L₁は極性アミノ酸である。)；
前記ペプチドが細胞保護活性を有する、前記方法。
【請求項３６】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、30以下のアミノ酸の配列から構成され、かつ下記アミノ酸モチーフを含む単離ペプチドの有効量を投与することを含み：
(a) H₁N₁(L)_nP₁H₂、ここでnは0〜1である；又は
(b) H₁P₁(L)_nN₁H₂、ここでnは0〜1である；
(N₁及びP₁のカルボニル炭素間の距離が約3Å〜約5Åとなるように前記ペプチドの三次構造の結果として形成され、式中、H₁及びH₂は疎水性アミノ酸であり、N₁は負荷電アミノ酸であり、L₁は極性アミノ酸であり、P₁は正荷電アミノ酸である。)；
前記ペプチドが細胞保護活性を有する、前記方法。
【請求項３７】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、以下を含む単離ペプチドの有効量を投与することを含み：
(i) 前記ペプチドと同じアミノ酸残基数を有する配列番号：1の任意の部分と90%未満の配列同一性を有するアミノ酸配列：及び
(ii) 下記のアミノ酸モチーフ：
(a) H₁N₁N₂H₂；
(b) H₁N₁N₂L₁；又は
(b) L₁N₁N₂H₁；
(N₁及びN₂のカルボニル炭素間の距離が約3Å〜約5Åとなるように前記ペプチドの三次構造の結果として形成され、式中、H₁及びH₂は疎水性アミノ酸であり、N₁及びN₂は負荷電アミノ酸であり、L₁は極性アミノ酸である。)；
前記ペプチドが細胞保護活性を有する、前記方法。
【請求項３８】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、以下を含む単離ペプチドの有効量を投与することを含み：
(i) 前記ペプチドと同じアミノ酸残基数を有する配列番号：1の任意の部分と90%未満の配列同一性を有するアミノ酸配列：及び
(ii) 下記のアミノ酸モチーフ：
(a) H₁N₁(L)_nP₁H₂、ここでnは0〜1である；又は
(b) H₁P₁(L)_nN₁H₂、ここでnは0〜1である；
(N₁及びP₁のカルボニル炭素間の距離が約3Å〜約5Åとなるように前記ペプチドの三次構造の結果として形成され、式中、H₁及びH₂は疎水性アミノ酸であり、N₁は負荷電アミノ酸であり、L₁は極性アミノ酸であり、P₁は正荷電アミノ酸である。)；
前記ペプチドが細胞保護活性を有する、前記方法。
【請求項３９】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、以下を含む単離ペプチドの有効量を投与することを含む、前記方法：
【化２３】

(式中、X₁は荷電アミノ酸残基であり、X₆は疎水アミノ酸残基又はAであり、X₂、X₃、X₄及びX₅は任意のアミノ酸残基である。)。
【請求項４０】
前記単離ペプチドが以下である、請求項39記載の方法：
【化２４】


。
【請求項４１】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、以下を含む単離ペプチドの有効量を投与することを含む、前記方法：
【化２５】

(式中、NはAsp(N)であり、AはLeu(L)又はIle(I)であり、Xは独立に任意のアミノ酸であり、nは2〜3であり、oは0〜1であり、pは1〜7であり、Bは1つ以上の荷電アミノ酸(Asp(D)、Lys(K)、Glu(E)又はArg(R))であり、qは4〜7であり、Cは1つ以上の疎水性アミノ酸(Ala(A)、Leu(L)、Ile(I)又はVal(V))であり、Cは第2のアスパラギン残基からの6〜10アミノ酸である。)。
【請求項４２】
前記単離ペプチドが以下である、請求項41記載の方法：
【化２６】

。
【請求項４３】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、以下を含む単離ペプチドの有効量を投与することを含む、前記方法：
【化２７】

(式中、X₃はC、E、A、α-アミノ-γ-ブロモ酪酸又はHocであることができ、Hocはホモシステインであり；
X₄はR、H、Y、L又はWであることができ、又はX₄は結合であり；
X₅は、M、F又はIであることができ；
X₆は、独立に、20の遺伝的にコード化されたL-アミノ酸又は立体異性D-アミノ酸のうちの任意の一つであり；
X₇は、D、E、I、L又はVであることができ；かつ
X₈は、C、K、A、α-アミノ-γ-ブロモ酪酸又はHocであることができ、Hocはホモシステインであり、但し、X₃又はX₈はC又はHocであることを条件とする。)。
【請求項４４】
前記単離ペプチドが以下である、請求項43記載の方法：
【化２８】


。
【請求項４５】
癌、腫瘍性障害、炎症、又は毒剤曝露を予防、治療、改善、又は管理する方法であって、その必要のある対象に、以下を含む単離ペプチドの有効量を投与することを含む、前記方法：
【化２９】

(式中、Xは、スルフヒドラル基を含む第1アミノ酸残基であり；かつ
Yはスルフヒドラル基を含む第2アミノ酸残基であり、第1アミノ酸残基のスルフヒドラル基は、第2アミノ酸残基のスルフヒドラル基から適当な距離であり、ペプチド配列内の第2アミノ酸残基のスルフヒドラル基とジスルフィド結合を形成する。)。
【請求項４６】
前記単離ペプチドが以下である、請求項45記載の方法：
【化３０】

。
【請求項４７】
前記組織の損傷に関連した疾患が癌である、請求項28及び30〜46記載の方法。
【請求項４８】
前記癌が、浸潤乳癌、浸潤前の乳癌、炎症性の乳癌、パジェット病、転移性乳癌、再発性乳癌、虫垂癌、胆管癌、肝外胆管癌、大腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、腸癌、肝癌、膵癌、直腸癌、胃癌、副腎癌、膀胱癌、腎臓癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣癌、尿路癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵管癌、卵巣癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、目癌、頭頸部癌、癌、喉頭癌、咽頭癌、口腔癌、鼻腔癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、喉頭癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、ホジキン病、白血病、急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、b-細胞リンパ腫、リンパ節癌、骨癌、骨肉腫、黒色腫、皮膚癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳癌、星状細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、下垂体癌、脊髄癌、肺癌、腺癌、燕麦細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌又は中皮腫である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
前記組織の損傷に関連した疾患が炎症である、請求項28及び30〜46記載の方法。
【請求項５０】
前記炎症が、虫垂炎、眼瞼炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、心内膜炎、子宮内膜炎、上顆炎、精巣上体炎、結合組織炎、胃炎、歯肉炎、舌炎、汗腺膿瘍、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎(肺炎)、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、尿道炎、腟炎、外陰炎、喘息、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、腱炎、脈管炎、慢性気管支炎、膵炎、骨髄炎、関節リュウマチ、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、視神経炎、側頭動脈炎、脳炎、髄膜炎、横断性脊髄炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、壊疽性筋膜炎、肝炎、壊死性腸炎、骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クーロン病、回腸炎、腸炎、直腸炎、脈管炎、血管狭窄、再狭窄、低血圧、1型糖尿病、川崎病、デクム病、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化症、強皮症、シェーグレン症候群、混合結合組織疾患、酒さ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、アルツハイマー病、成人発症スティル病、急性網膜色素上皮炎、ティーツェ症候群、ベーチェット病、白点症候群、急性後部多発性斑状色素上皮症、匐行性脈絡膜炎、散弾網脈絡膜炎、汎ブドウ膜炎を有する多病巣性脈絡膜炎、びまん性網膜下線維症、点状内部脈絡膜症、多発一過性白点症候群、びまん性片側性亜急性神経網膜炎、環状肉芽腫、過敏性大腸症候群、胃腸炎、グレーブス病、多発性硬化症、デュピュイトラン拘縮、移植片拒絶疾患、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、皮膚移植拒絶、固形臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、炎症性皮膚疾患、ヒト乳頭腫ウイルスから誘導されるものなどのウイルス性皮膚病、HIV又はRLV感染症、細菌性、真菌性、及び又は他の寄生性皮膚病、皮膚エリテマトーデス、高IgG4疾患、アレルギー、アレルギー疾患、鈍的外傷から生じる炎症、挫傷から生じる炎症、炎症結果として生じるアレルギー、リウマチ性疾患、小児関節炎、関節リュウマチ、チャーグ−ストラウス症候群、線維筋痛、巨細胞(側頭部)動脈炎、痛風、ヘノッホシェーライン紫斑病、過敏性血管炎、強直性脊椎炎、被膜炎、リウマチ熱、リウマチ性心疾患、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発性筋痛、骨関節炎、結節性多発性動脈炎、ライター症候群、スポーツ関連の損傷、ひざの軟骨軟化症、テニス肘、五十肩、アキレス腱炎、足底筋膜炎、滑液嚢炎、オスグッド・シュラッター病、反復運動過多損傷、蓄積外傷疾患、フォーカルジストニア、手根管症候群、交差症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、狭窄性腱鞘炎、ド・ケルヴァン症候群、バネ指/トリガー親指、胸郭出口症候群、腱炎、腱滑膜炎、橈骨神経管症候群、レイノー病、神経節、ゲーマーの親指、ウィーアイティス、感染症から生じる炎症である、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
前記組織の損傷に関連した疾患が毒剤に対する曝露から生じる、請求項28及び30〜46記載の方法。
【請求項５２】
前記毒剤が、生物剤、化学薬品又は放射線剤である、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
前記対象が哺乳動物である、請求項27及び30〜46記載の方法。
【請求項５４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項53記載の方法。
【請求項５５】
哺乳動物から単離された応答性細胞、組織又は器官の生存度を保護、維持又は強化する方法であって、該細胞、組織又は器官を、請求項24、25又は26記載の医薬組成物に曝露することを含む、前記方法。
【請求項５６】
請求項1〜21のいずれか１項記載の単離ペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含む、単離核酸。
【請求項５７】
請求項56記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項５８】
請求項57記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項５９】
単離ペプチドを組換え産生する方法であって、請求項58記載の宿主細胞から該ペプチドを単離する工程を含む、前記方法。
【請求項６０】
前記両親媒性ペプチドへリックスが、以下のアミノ酸配列を含む、請求項1〜21記載の単離ペプチド：
【化３１】

。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【公表番号】特表２０１１−５２７５６０（Ｐ２０１１−５２７５６０Ａ）
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４４３３２（Ｐ２０１０−５４４３３２）
【出願日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０００４２４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９４１７２
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５０８２０５８００）アライム　ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】