経口投与用カルバペネム化合物の製造方法と新規β−ラクタム化合物
【課題】経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的な製造方法の提供。
【解決手段】β−ラクタム化合物と、化合物（６）：Ｒ3−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ4）−Ｘ（Ｒ3：アルキル基又はシクロアルキル基、Ｒ4：水素原子又はアルキル基、Ｘ：ハロゲン原子）とを塩基の存在下に反応させ、新規なβ−ラクタム化合物（１）とし、水酸基を保護した後、強塩基の存在下に環化させ、さらに塩化ジフェニルリン酸と反応させ、その後、塩基の存在下にチオール化合物（７）：Ｒ6−ＳＨ（Ｒ6：有機基）と反応させ、必要に応じて保護基を脱保護する、１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法。
【解決手段】β−ラクタム化合物と、化合物（６）：Ｒ3−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ4）−Ｘ（Ｒ3：アルキル基又はシクロアルキル基、Ｒ4：水素原子又はアルキル基、Ｘ：ハロゲン原子）とを塩基の存在下に反応させ、新規なβ−ラクタム化合物（１）とし、水酸基を保護した後、強塩基の存在下に環化させ、さらに塩化ジフェニルリン酸と反応させ、その後、塩基の存在下にチオール化合物（７）：Ｒ6−ＳＨ（Ｒ6：有機基）と反応させ、必要に応じて保護基を脱保護する、１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的かつ極めて有用な製造方法と新規β−ラクタム化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１β−メチルカルバペネム化合物は広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから最も注目されている抗菌剤のひとつである。そのため、近年、経口投与用薬剤の研究開発が精力的に進められている。経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法としては、現在、以下のような方法が一般的に用いられている。
【０００３】
例えば、式（９）：
【０００４】
【化１３】
で表される化合物を各種チオール化合物（Ｒ−ＳＨ）と反応させて、式（１０）：
【０００５】
【化１４】
（式中、Ｒはチオール残基を示す）で表される化合物を合成し、例えば加水素分解反応や、亜鉛末による還元反応により保護基であるｐ−ニトロベンジル基を除去し、式（１１）：
【０００６】
【化１５】
（式中、Ｒはチオール残基を示す）で表される化合物に変換し、さらに得られた化合物（１１）のカルボン酸部位に、生体内で加水分解される修飾基を導入することにより、式（１２）：
【０００７】
【化１６】
（式中、Ｒはチオール残基を示し、Ｒ’は生体内で加水分解される修飾基を示す）で表される化合物を製造する方法が報告されている（特許文献１、非特許文献１）。
【０００８】
上記式（１２）で表される化合物としては、例えば、式（１３）：
【０００９】
【化１７】
で示される化合物（特許文献１、特許文献２）や、式（１４）：
【００１０】
【化１８】
で示される化合物（特許文献１）、さらに、式（１５）：
【００１１】
【化１９】
で示される化合物（非特許文献１、特許文献３）等が報告されているが、これらは全て上記方法にて合成されている。
【００１２】
しかしながら、これらの製造方法では経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を合成するのに、カルボン酸保護基の付け換えを必要とし、多段階の反応を経る必要があるため非効率的であり、また、最終物のチオール残基となる高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから、製造コスト面で不利となり、問題となっていた。
【００１３】
また、式（１６）：
【００１４】
【化２０】
（式中、Ｒ7は水酸基保護基を示し、Ｒ8は生成物である１β−メチルカルバペネム化合物中に含まれるチオール残基を示し、Ｒ9は生体内で加水分解される修飾基を示す）で表される化合物から、式（１７）：
【００１５】
【化２１】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記と同じ意味を示し、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は全て炭素数１〜４の低級アルコキシ基であるか、あるいはひとつが炭素数１〜４のアルキル基で残りふたつが炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示す）で表される化合物を合成し、これを環化させることにより、式（１８）：
【００１６】
【化２２】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を製造する方法が報告されている（特許文献４、特許文献５）。しかしながら、本製造方法においても先述と同様に、最終物のチオール残基となる高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから製造コスト面で不利であり問題となっていた。
【００１７】
また、下記スキーム１に示すような経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法が報告されている（特許文献６）。しかしながら、本製造方法では、先述したようなカルボン酸保護基の付け替えは必要としないが、多段階の反応を経る必要があり必ずしも効率的であるとは言えず、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法として満足できるものではなかった。
スキーム１：
【００１８】
【化２３】
（式中、Ｒ13は水酸基の保護基を示し、Ｒ14は生体内で分解されて容易に除去しうる基を示し、Ｒ15はＣ１−４アシル；ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；またはＣ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを示し、Ｒ16は１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを示す）。
【００１９】
近年、研究開発が精力的に進められている経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物としては、おもに一般式（１９）：
【００２０】
【化２４】
（式中、Ｒ17は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ18は有機基を示す）で表される化合物群や、一般式（２０）：
【００２１】
【化２５】
（式中、Ｒ19は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ20は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ21は有機基を示す）で表される化合物群が挙げられる。
【００２２】
経口投与用薬剤を開発するに際して、消化管吸収性が高いことが望まれており、消化管吸収性を比較する数値として、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）、及びＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）が一般的に用いられている。前記式（１９）で表される化合物群のひとつとして式（１３）：
【００２３】
【化２６】
で示される化合物と、前記式（２０）で表される化合物群のひとつとして、式（１４）：
【００２４】
【化２７】
で示される化合物について、Ｗｉｎｓｔａｒ系７週齢雄性ラットへの腸管吸収性を調べた結果、式（１４）で示される化合物の方が、式（１３）で示される化合物に比べて、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）及びＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）がともに高い数値を示すことが報告されている（特許文献１）。この結果より、式（１３）で示される化合物よりも、式（１４）で示される化合物の方が、よりラットへの腸管吸収性に優れているといえることから、一般式（２０）：
【００２５】
【化２８】
（式中、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21は前記と同じ意味を示す）で表される化合物群の経口投与用薬剤としての開発がおおいに期待されている。
【００２６】
一般式（１９）：
【００２７】
【化２９】
（式中、Ｒ17、Ｒ18は前記と同じ意味を示す）で表される経口投与用カルバペネム化合物群の効率的かつ製造コスト面で有利な製造方法は本発明者らにより出願されている（特許文献７、特許文献８）。
【００２８】
しかしながら、消化管吸収性に優れており、将来、経口投与用薬剤としての開発がおおいに期待されている、一般式（２０）：
【００２９】
【化３０】
（式中、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21は前記と同じ意味を示す）で表される経口投与用カルバペネム化合物群の効率的かつ製造コスト面で有利な製造方法の開発は未達成であり、その開発が強く望まれていた。
【特許文献１】特開平８−５３４５３号公報
【特許文献２】特開平１０−１９５０７６号公報
【特許文献３】特開平１０−１３０２７０号公報
【特許文献４】特開平８−５９６６３号公報
【特許文献５】特開２０００−３４４７７４号公報
【特許文献６】ＷＯ２００４／０３５５３９Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２００４／０４３９７３Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２００４／０４３９６１Ａ１
【非特許文献１】ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）、４２９〜４３９頁、１９９７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
上記現状を鑑み、本発明者らは経口投与用１β−メチルカルバペネム合成において最終段階にて一段でチオール化合物が導入できるような製造方法の開発に関して鋭意検討した結果、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
即ち、本発明は、一般式（１）：
【００３２】
【化３１】
（式中、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
【００３３】
【化３２】
（式中、Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
【００３４】
【化３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法である。
また、本発明は上記のようにして製造された化合物（３）の水酸基部位の脱保護を行うことを特徴とする、一般式（４）：
【００３５】
【化３４】
（式中、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表されるβ−ラクタム化合物の製造方法である。
また、本発明は、一般式（３）：
【００３６】
【化３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と、一般式（７）：
【００３７】
【化３６】
（式中、Ｒ6は有機基を示す）で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基Ｒ1を脱保護することを特徴とする、一般式（８）：
【００３８】
【化３７】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6は前記と同じ意味を示し、Ｒ5は水素原子、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示す）で表される化合物の製造方法である。
また、本発明は、一般式（１）：
【００３９】
【化３８】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物である。
また、本発明は、一般式（３）：
【００４０】
【化３９】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物である。
さらに、本発明は、一般式（４）：
【００４１】
【化４０】
において、Ｒ3が１−エチルプロピル基を示し、Ｒ4が水素原子である化合物でもある。
【発明の効果】
【００４２】
本発明により、近年活発に研究開発がなされている種々の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的な合成を可能とする合成前駆体として、新規なβ−ラクタム化合物（１）および（３）が提供され、種々の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物が効率的かつ容易に合成でき、本発明は工業的に有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００４４】
本発明は、一般式（１）：
【００４５】
【化４１】
で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
【００４６】
【化４２】
で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
【００４７】
【化４３】
で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法である。
本発明のβ−ラクタム化合物の製造方法により製造された前記式（３）で表される化合物は、水酸基部位の脱保護を行って、一般式（４）：
【００４８】
【化４４】
で表されるβ−ラクタム化合物としてもよい。
また、本発明は、一般式（３）：
【００４９】
【化４５】
で表される化合物と、一般式（７）：
【００５０】
【化４６】
で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基Ｒ1を脱保護することを特徴とする、一般式（８）：
【００５１】
【化４７】
で表される化合物の製造方法でもある。
本発明において、前記式（１）で表される化合物は、一般式（５）：
【００５２】
【化４８】
で表される化合物と、一般式（６）：
【００５３】
【化４９】
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて得られたものであることが好ましい。
【００５４】
まず、各化合物における置換基について説明する。前記式（２）及び（３）において水酸基の保護基Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示す。置換基Ｒ1がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（３）からは、置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）が生成する。この場合、生成物として得られる置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）は、容易に水酸基を脱保護することが可能であり、置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）を得ることができる。置換基Ｒ1は、生成物として得られる置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）の脱保護反応に対して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて除去できるものとして選定されており、本発明者が鋭意検討の結果見出したものである。脱保護を容易なものとするため、置換基Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である必要があり、トリメチルシリル基が特に好ましい。
【００５５】
前記式（１）、（２）及び（５）において、チオール残基であるＲ2はアリール基またはヘテロアリール基を示し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基等により置換されていてもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、１〜３個の塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子で置換されたハロゲノフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては、例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、２−（４，６−ジメチル）ピリミジル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−チエニル基等が挙げられる。Ｒ2としては、アリール基が好ましく、入手の容易さ、経済性、反応性等からフェニル基、ハロゲノフェニル基がより好ましく、ハロゲノフェニル基としては、ｐ−クロロフェニル基が好ましい。
【００５６】
前記式（１）、（２）、（３）、（４）、（６）及び（８）において、置換基Ｒ3及び置換基Ｒ4は最終的に経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物として開発されうる化合物中のカルボン酸エステル残基のアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基部位に含まれてくるものである。置換基Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。炭素数１〜１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルオクチル基、ノルマルデシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としてはメチル基、エチル基等の炭素数１〜４のアルキル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。置換基Ｒ3としては、なかでも経口投与用カルバペネム化合物の開発でよく使用される、エチル基、１−エチルプロピル基、シクロヘキシル基が特に好ましい。
【００５７】
置換基Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。炭素数１〜４のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。置換基Ｒ4としては、なかでも経口投与用カルバペネム化合物の開発でよく使用される水素原子、メチル基が特に好ましい。
【００５８】
置換基Ｒ5は、水素原子、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、上述したように、置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である場合には、必要に応じて脱保護を行うことにより、容易に経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を得ることができる。
【００５９】
置換基Ｒ6は有機基を示し、最終的に経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物として開発されうる化合物中のチオール残基に含まれてくるものが好ましい。より好ましくは、一般式（７）：
【００６０】
【化５０】
（式中、Ｒ6は有機基を示す）で表されるチオール化合物のチオール残基として、次式（２１）：
【００６１】
【化５１】
で示される特開２０００−３４４７７３号公報およびＷＯ２００２／０９４８２９Ａ１に記載の化合物のチオール残基、次式（２２）：
【００６２】
【化５２】
で示される特開平８−５３４５３号公報に記載の化合物のチオール残基、次式（２３）：
【００６３】
【化５３】
で示されるザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）、４２９〜４３９頁、１９９７年に記載の化合物のチオール残基等が挙げられる。
【００６４】
前記式（６）において置換基Ｘはハロゲン原子を示し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、化合物（６）の入手の容易さや反応性、安定性等の面から塩素原子が特に好ましい。
【００６５】
次に本発明の製造方法について説明する。
本発明において好ましく使用される出発原料の前記式（５）で表される化合物は、例えば、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年に記載の方法により容易に製造することができ、１β−メチルカルバペネム化合物の合成原料として望ましい光学活性体の形で容易に合成可能な化合物である。
【００６６】
上記化合物（５）を、前記式（６）で表されるアルキルオキシカルボニルオキシアルキルハロゲン化物と塩基の存在下に反応させて、前記式（１）で表されるβ−ラクタム化合物へと誘導することができる。
【００６７】
該反応は、化合物（５）及び化合物（６）を分解させないような不活性溶媒を用いて行われる。不活性溶媒としては特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応速度の点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
【００６８】
反応に使用されるアルキルオキシカルボニルオキシアルキルハロゲン化物（６）の量は、化合物（５）に対して１．０倍モル量以上必要であり、好ましくは１．１〜３．０倍モル量である。
【００６９】
また、使用される塩基としては、一般的に、カルボン酸とアルキルハロゲン化物によりエステルを形成する反応において使用されるものを用いることができ、例えば、有機アミン類やアルカリ金属塩等が挙げられる。有機アミン類としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、モルホリン等が例示される。その使用量は化合物（５）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。また、アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ塩等が例示される。その使用量は化合物（５）に対し、炭酸アルカリ塩使用時には０．５倍モル量以上が必要であり、重炭酸アルカリ塩使用時には１．０倍モル量以上が必要であるが、共に１．１〜２．０倍モル量が好ましい。
【００７０】
また、上記反応においては反応促進剤として添加物を必要に応じて加えてもよく、添加物としてはヨウ化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物や、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の四級アンモニウムハロゲン化物等が挙げられる。その使用量は化合物（６）に対し０．１倍モル量以上であることが好ましく、０．５〜１．５倍モル量が最適である。
上記反応は通常０〜８０℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から１０〜６０℃で行うのが好ましい。また、反応時間は通常１〜１００時間であるが、上記理由から２〜７０時間であることが好ましい。
【００７１】
また、当然のことではあるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）といった分析的手段により該反応の経時変化を知ることができる。
【００７２】
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て目的化合物（１）を単離することができる。
【００７３】
なお、上記反応で得られる化合物（１）は新規化合物であり、本発明者らにより、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際の有用な合成前駆体としての用途が確認された化合物である。
【００７４】
上記反応にて得られた化合物（１）は、続いて、その水酸基を保護することにより化合物（２）に変換される。
【００７５】
該反応は水酸基にシリル保護基を導入する反応であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、３９〜５０頁、１９８１年に記載されているような一般的なシリル保護基導入条件を採用することができる。本発明ではトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基が導入されるが、化合物（１）を、不活性溶媒中、アミン等の塩基の共存下に、塩化トリメチルシランまたは塩化トリエチルシランと反応させることにより、化合物（２）へ誘導することができる。本方法は最も一般的なものであり、上記化合物（２）を製造する際には最適である。
【００７６】
この際使用する塩化トリメチルシランまたは塩化トリエチルシランの量は、化合物（１）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
また、塩基として使用するアミンはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール等が挙げられる。その量は化合物（１）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
不活性溶媒としては、上記塩化トリアルキルシランを分解させないような不活性なものであれば特に制限されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００７７】
上記反応は通常０〜１００℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から０〜６０℃で行うのが好ましい。また、反応時間は通常０．５〜５０時間であるが、上記理由より１〜３０時間であることが好ましい。なお、反応の進行具合は先述の如く、分析的手段を用いて追跡することができる。
【００７８】
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て化合物（２）を単離することができる。この際、化合物（２）は酸性条件にすると水酸基上の保護基が脱保護されて原料化合物（１）に戻ってしまうため、酸性条件にならないように十分注意しなければならない。
【００７９】
上記反応で得られた化合物（２）は、強塩基の存在下で環化させた後、塩化ジフェニルリン酸で処理することにより、化合物（３）に変換される。
【００８０】
化合物（２）の環化反応で使用される好適な強塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。本反応では化合物（２）にチオエステル基やアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基が存在するため、これら官能基の分解が最小化されるような塩基が望まれ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムが特に好ましい。
また、その使用量は、反応が充分進行するだけの量であることが望ましく、化合物（２）に対し２〜３倍モル量であることが好ましい。
【００８１】
本環化反応では、環化の進行に伴い金属チオラートが副生してくるため、このものを後続反応で悪影響を与えない形の化合物に変換するための捕捉剤を使用するのが好ましい。
【００８２】
捕捉剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピル、臭化アリル、臭化ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル等のアルキル化剤；塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤；塩化ジフェニルリン酸等のリン酸エステル化剤等が挙げられる。その使用量は化合物（２）から副生する金属チオラートと同モル量以上であることが望ましく、好適には化合物（２）に対し１．０〜１．５倍モル量を用いることができる。
【００８３】
続いて、化合物（２）が環化した反応中間体と塩化ジフェニルリン酸との反応により、化合物（３）が生成する。本反応は先の環化反応と同一反応器内で通常行われる。
塩化ジフェニルリン酸の使用量は、反応が十分に進行するだけの量が必要であり、化合物（２）に対し０．８〜１．５倍モル量が好適な量である。なお、塩化ジフェニルリン酸は、上述の如く副生した金属チオラートの捕捉剤をも兼ねることができるため、このような場合には化合物（２）に対し上記添加量に加えてさらに１倍モル量以上を添加することで金属チオラートを補足し、かつリン酸エステル化剤としての役目も兼ねさせて使用することができる。
【００８４】
上記の環化およびリン酸エステル化の反応は不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては特に制限されるものではないが、好適なものとしては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基や化合物（２）の溶解性の面からテトラヒドロフラン、あるいはそれとトルエンとの混合溶媒が最適であるが、その混合比率については反応試剤が溶解すれば特に制限はない。
【００８５】
上記環化及びリン酸エステル化の反応は通常−７８〜６０℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から−７８〜１０℃で行うのが好ましい。また、環化反応時間は通常１分〜２０時間であるが、５分〜５時間であることが好ましい。また、リン酸エステル化の反応時間は通常５分〜５０時間であるが、３０分〜３０時間であることが好ましい。なお、反応の進行具合は先述の如く、分析的手段を用いて追跡することができる。
【００８６】
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て化合物（３）が単離される。
なお、上記反応で得られる化合物（３）は新規化合物であり、本発明者らにより経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際の有用な合成前駆体としての用途が確認された化合物である。
【００８７】
次いで上記のようにして得られる、置換基Ｒ1がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（３）を、塩基の存在下に、前記式（７）で表されるチオール化合物と反応させることにより、それぞれ置換基Ｒ5が置換基Ｒ1である化合物（８）へと誘導される。さらに、必要に応じて水酸基部分の脱保護を行うことにより、置換基Ｒ5が置換基Ｒ1である化合物（８）から、置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）に変換され、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を取得することができる。
さらに、上記化合物（３）を単離することなく、直接所望の１β−メチルカルバペネム化合物へ誘導することも可能である。この場合、前述のように、化合物（２）を環化させ、塩化ジフェニルリン酸によるリン酸エステル化反応までを行って化合物（３）とし、続けて、塩基の存在下に、前記式（７）で表されるチオール化合物を反応させ、必要に応じて水酸基部分の脱保護を行う。ここで、チオール化合物との反応において用いられる塩基は、上述の環化反応に使用される強塩基と同一でもよいし、異なっていてもよい。また、反応促進のために、環化反応の際に用いたものとは別の不活性溶媒を用いてもよいし、別の不活性溶媒を添加してもよい。
【００８８】
上述のチオール化合物との反応の、どの場合においても、化合物（３）を分解させないような不活性溶媒を用いて行われる。不活性溶媒としては特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの混合溶媒が特に好ましい。また、上述の反応促進のために添加される不活性溶媒としては、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
【００８９】
反応に使用されるチオール化合物（７）の量は、化合物（３）に対して、１．０倍モル量以上必要であり、好ましくは１．１〜３．０倍モル量である。また、チオール化合物（７）は、塩酸塩等の塩を形成していてもよい。
【００９０】
また、使用される塩基としては、有機アミン類、アルカリ金属塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物等が挙げられる。
有機アミン類としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が例示される。有機アミン類を使用する場合には、その使用量は化合物（３）に対し１．０倍モル量以上が必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
【００９１】
アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ塩等が例示される。その使用量は化合物（３）に対し、炭酸アルカリ塩使用時には０．５倍モル量以上が必要であり、重炭酸アルカリ塩使用時には１．０倍モル量以上が必要であるが、共に１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
【００９２】
アルカリ金属アルコキシドとしては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が例示される。アルカリ金属アルコキシドを使用する場合には、その使用量は化合物（３）に対し１．０倍モル量以上が必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
【００９３】
アルカリ金属アミドとしては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が例示される。アルカリ金属アミドを使用する場合には、その使用量は化合物（３）に対し１．０倍モル量以上が必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が例示される。アルカリ金属水素化物を使用する場合には、その使用量は化合物（３）に対し１．０倍モル量以上が必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
【００９４】
上記反応は通常−７８〜６０℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から−７８〜４０℃で行うのが好ましい。また、反応時間は通常５分〜４０時間であるが、上記理由から１〜３０時間であることが好ましい。また、当然のことではあるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）といった分析的手段により該反応の経時変化を知ることができる。
【００９５】
反応後の混合物から、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て、目的化合物（８）を単離することができる。
置換基Ｒ1がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（３）は、上記反応にて、それぞれ置換基Ｒ5が置換基Ｒ1である化合物（８）へと誘導される。置換基Ｒ1は容易に離脱できる置換基として選定されているため、反応後の混合物から抽出、洗浄などの操作にてｐＨ調節を行う際、酸性条件とすることで水酸基部位の脱保護を同時に行うことができ、置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）から、容易に置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）へと変換され、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を取得することができる。
【００９６】
上記で使用される酸性条件はｐＨが７以下の条件であれば特に制限はないが、ｐＨ２〜６であることが好ましく、該ｐＨにて該水酸基保護基が極めて容易に離脱される。また、当該酸性条件とするために、例えば、クエン酸水、塩酸等を抽出液等に添加することができる。
【００９７】
また、置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である場合、化合物（８）を一旦取り出してから、別途脱保護を行ってもよく、この場合の脱保護方法としては、上記方法に加えて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、３９〜５０頁、１９８１年に記載されているような、一般的なシリル保護基の脱保護条件を採用することができる。
【００９８】
本発明により、式（３）で示される化合物と、式（７）で示されるチオール化合物から、式（８）で示される１β−メチルカルバペネム化合物を、短段階にて効率的かつ容易に合成することができる。
【００９９】
本発明は、式（７）で示されるチオール化合物として特に、式（２１）および式（２２）で示されるチオール化合物を用い、次式（２４）：
【０１００】
【化５４】
で示される、ＷＯ０２／０９４８２９Ａ１に記載の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物、次式（２５）：
【０１０１】
【化５５】
で示される、特開２０００−３４４７７３号公報に記載の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物、次式（１４）：
【０１０２】
【化５６】
で示される、特開平８−５３４５３号公報に記載の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を合成する方法として好ましいものである。
【０１０３】
また、化合物（３）は水酸基の保護基であるＲ1を脱保護することにより、化合物（４）へと誘導することができる。脱保護の方法としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、３９〜５０頁、１９８１年に記載されているような一般的なシリル保護基の脱保護条件を採用することができる。
【０１０４】
脱保護反応に際して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて保護基を除去できる方法として、化合物（２）を環化及びリン酸エステル化させ化合物（３）に誘導した反応後の混合物を、ｐＨ調節の際に酸性条件とすることで水酸基部位の脱保護を行う方法が特に好ましい。ただし、化合物（３）を取り出した後に別途化合物（４）へと誘導してもよい。
【０１０５】
この際使用される酸性条件はｐＨが７以下の条件であれば特に制限はないが、ｐＨ２〜６であることが好ましく、該ｐＨにて該シリル保護基が極めて容易に離脱される。また、当該酸性条件とするために、例えば、リン酸、クエン酸水、塩酸等を混合物に添加することができる。
【０１０６】
ここで得られる化合物（４）のうち、Ｒ3が１−エチルプロピル基を示し、Ｒ4が水素原子である化合物は新規化合物であり、本発明者らにより経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際の有用な合成前駆体としての用途が確認された化合物である。
【０１０７】
上記のようにして得られる化合物（４）は、塩基の存在下に、前記式（７）で表されるチオール化合物と反応させることにより、置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）へと誘導され、化合物（４）から一工程にて経口投与用の各種１β−メチルカルバペネム化合物へと誘導することができる。
【０１０８】
このチオール化合物との反応においては、化合物（３）と前記式（７）で表されるチオール化合物から置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）に誘導する際と同様の不活性溶媒、チオール化合物、塩基を用いることができ、同様の温度下、反応時間にて実施することができる。化合物（４）と前記式（７）で表されるチオール化合物の反応後の混合物から、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て、置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）、すなわち、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を取得することができる。
【実施例】
【０１０９】
以下に実施例および参考例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次のとおりである。
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
（実施例１）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジノンの製造
【０１１０】
【化５７】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシメチル−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン９．３２ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド２０ｍｌを室温で加え、塩化１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル８．１５ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム６．７６ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、ジイソプロピルエチルアミン３．７２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２２時間攪拌した。反応液をトルエン１４０ｍｌで希釈し、２．５％重曹水および水で数回洗浄した後、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６０〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．１２〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．１Ｈｚ）、４．２０〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（実施例２）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニルメチル］−２−アゼチジノンの製造
【０１１１】
【化５８】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシメチル−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン２．３８ｇ（６．４ｍｍｏｌ）にジメチルアセトアミド５ｍｌを室温で加え、ヨウ化ナトリウム１．７５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）、１−塩化エチルシクロヘキシルカーボネート２．３６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、ジイソプロピルエチルアミン１．３ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２０時間、３５℃で９時間、更に室温で２０時間攪拌した。反応液をトルエン５０ｍｌで希釈し、水および２．５％重曹水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を、芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付して、標記化合物２．４７ｇを油状物として得た（収率７１％）。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：１．３〜２．１（２０Ｈ，ｍ）、３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ）、３．８〜４．７（５Ｈ，ｍ）、６．７〜６．８（１Ｈ，ｍ）、７．３〜７．４（４Ｈ，ｍ）
（実施例３）
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルエステルの製造
【０１１２】
【化５９】
実施例１で合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジノン５．００ｇ（９．７ｍｍｏｌ）をトルエン４５ｍｌに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン２．８４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン２．１６ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温下にて２２．５時間攪拌した。反応後、水で数回洗浄した後、溶媒を留去し、油状残渣７．０２ｇを得た。
得られた油状残渣３．５１ｇに、トルエン１７ｍｌ、テトラヒドロフラン８ｍｌを加えて溶解させ、−７０℃まで冷却した。この溶液に、臭化アリル０．６０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．１８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度にて１．５時間攪拌した。次いで同温度で塩化ジフェニルリン酸１．４４ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃まで温度を上げ８時間攪拌した。反応液をトルエン２０ｍｌで希釈し、氷冷下に水および２．５％重曹水で数回洗浄した後、溶媒を留去した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付して、標記化合物１．２６ｇを油状物として得た（収率７７％）。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．１１（９Ｈ，ｓ）、０．８７〜０．９１（６Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．５７〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６．８Ｈｚ）、３．４５〜３．５３（１Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．５７〜
４．６３（１Ｈ，ｍ）、５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２０〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）
（実施例４）
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルの製造
【０１１３】
【化６０】
実施例２で合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニルメチル］−２−アゼチジノン２ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解させ、室温にてトリエチルアミン２ｍｌ（１４．３ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン１ｍｌ（７．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２３時間攪拌した。反応液を水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、油状残渣２．３ｇを得た。
得られた油状残渣２．２ｇにテトラヒドロフランとトルエンの体積比が１対２である混合溶媒１８ｍｌを加えて溶解させ、次いで臭化アリル０．２８ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を添加し、−７２℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを０．７４ｇ（６．６ｍｍｏｌ）添加後、２．５時間攪拌した。同温度で塩化ジフェニルリン酸０．７４ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を添加した後に、−２０℃まで温度を上げ、−２０℃で１７．５時間反応させた。反応液をトルエン１０ｍｌで希釈し、氷冷下に水及び２．５％重曹水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付して、標記化合物１．４ｇを油状物として得た（収率６１％）。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．１１（９Ｈ，ｓ）、１．１〜１．９（１９Ｈ，ｍ）、３．２〜４．７（５Ｈ，ｍ）、６．８〜６．９（１Ｈ，ｍ）、７．２〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
（実施例５）
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの製造
【０１１４】
【化６１】
実施例３で合成した（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル１．２２ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８．５ｍｌに溶解させて−２５℃まで冷却し、同温度で式（２６）：
【０１１５】
【化６２】
で示される化合物０．４４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．５５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を順次添加した後、−２５〜−１５℃で２時間攪拌した。反応液をトルエン１５ｍｌで希釈し、１０％重炭酸カリウム水、及び２．５％重曹水で洗浄した後、溶媒を留去し、標記化合物を含む油状物１．２４ｇを得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．１３（９Ｈ，ｓ）、０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．６０〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８７〜４．０３（４Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．２１（３Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４２（２Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
（実施例６）
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの製造
【０１１６】
【化６３】
実施例５で得た１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを含む油状物０．６２ｇをトルエン７ｍｌに溶解させ、氷冷下で水１５ｍｌ、１Ｍ−クエン酸水２．６９ｇを順次加えて、ｐＨ３．５に調整し２０分間攪拌した。同温度で酢酸エチル１８ｍｌ、重炭酸カリウム３．７７ｇを順次添加し、ｐＨ７．６に調整し液−液分離して得られたトルエン／酢酸エチル層を２．５％重曹水、水で数回洗浄した後、溶媒を留去して、標記化合物を含む油状物０．５１ｇを得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．６１〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９４〜４．０３（４Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４１（２Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．６７（１Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
（参考例１）
塩化１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルの製造
【０１１７】
【化６４】
氷冷下に、乾燥させたヘキサン５０ｍＬ、クロロ蟻酸クロロメチル１０．０５ｇ（７７．９ｍｍｏｌ）、３−ペンタノール７．２４ｇ（８２．１ｍｍｍｏｌ）を順次添加した。これにピリジン１２．２９ｇ（１５５．３ｍｍｏｌ）を４５分かけてゆっくり添加し、室温下で２１時間攪拌した。反応液を水５０ｍＬで数回洗浄した後、溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留して、標記化合物１１．５９ｇを得た（収率８２．４％）。
Ｂ．Ｐ．９６〜９８℃（２８ｍｍＨｇ）
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６２〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．７０（１Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明により近年活発に研究開発がなされている種々の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的かつ容易な合成が可能となり、本発明は工業的に有用なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的かつ極めて有用な製造方法と新規β−ラクタム化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１β−メチルカルバペネム化合物は広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、かつ生体内での安定性にも優れていることから最も注目されている抗菌剤のひとつである。そのため、近年、経口投与用薬剤の研究開発が精力的に進められている。経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法としては、現在、以下のような方法が一般的に用いられている。
【０００３】
例えば、式（９）：
【０００４】
【化１３】
で表される化合物を各種チオール化合物（Ｒ−ＳＨ）と反応させて、式（１０）：
【０００５】
【化１４】
（式中、Ｒはチオール残基を示す）で表される化合物を合成し、例えば加水素分解反応や、亜鉛末による還元反応により保護基であるｐ−ニトロベンジル基を除去し、式（１１）：
【０００６】
【化１５】
（式中、Ｒはチオール残基を示す）で表される化合物に変換し、さらに得られた化合物（１１）のカルボン酸部位に、生体内で加水分解される修飾基を導入することにより、式（１２）：
【０００７】
【化１６】
（式中、Ｒはチオール残基を示し、Ｒ’は生体内で加水分解される修飾基を示す）で表される化合物を製造する方法が報告されている（特許文献１、非特許文献１）。
【０００８】
上記式（１２）で表される化合物としては、例えば、式（１３）：
【０００９】
【化１７】
で示される化合物（特許文献１、特許文献２）や、式（１４）：
【００１０】
【化１８】
で示される化合物（特許文献１）、さらに、式（１５）：
【００１１】
【化１９】
で示される化合物（非特許文献１、特許文献３）等が報告されているが、これらは全て上記方法にて合成されている。
【００１２】
しかしながら、これらの製造方法では経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を合成するのに、カルボン酸保護基の付け換えを必要とし、多段階の反応を経る必要があるため非効率的であり、また、最終物のチオール残基となる高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから、製造コスト面で不利となり、問題となっていた。
【００１３】
また、式（１６）：
【００１４】
【化２０】
（式中、Ｒ7は水酸基保護基を示し、Ｒ8は生成物である１β−メチルカルバペネム化合物中に含まれるチオール残基を示し、Ｒ9は生体内で加水分解される修飾基を示す）で表される化合物から、式（１７）：
【００１５】
【化２１】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記と同じ意味を示し、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12は全て炭素数１〜４の低級アルコキシ基であるか、あるいはひとつが炭素数１〜４のアルキル基で残りふたつが炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示す）で表される化合物を合成し、これを環化させることにより、式（１８）：
【００１６】
【化２２】
（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を製造する方法が報告されている（特許文献４、特許文献５）。しかしながら、本製造方法においても先述と同様に、最終物のチオール残基となる高価なチオール化合物を合成初期段階で用いることから製造コスト面で不利であり問題となっていた。
【００１７】
また、下記スキーム１に示すような経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法が報告されている（特許文献６）。しかしながら、本製造方法では、先述したようなカルボン酸保護基の付け替えは必要としないが、多段階の反応を経る必要があり必ずしも効率的であるとは言えず、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の製造方法として満足できるものではなかった。
スキーム１：
【００１８】
【化２３】
（式中、Ｒ13は水酸基の保護基を示し、Ｒ14は生体内で分解されて容易に除去しうる基を示し、Ｒ15はＣ１−４アシル；ハロゲン原子により１〜３置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル；ニトロ、ハロゲン原子、もしくはＣ１−４アルキルにより１〜３置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン原子、ニトロ、フェニル、ジＣ１−４アルキルアミノ、シアノ、アセチル、ベンゾイル、もしくはジＣ１−４アルキル−スルファモイルにより置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル；またはＣ１−４アルキルもしくはフェニルにより置換されていてもよいホスホリルを示し、Ｒ16は１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル、またはピロリジン−２−オン−４−イルを示す）。
【００１９】
近年、研究開発が精力的に進められている経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物としては、おもに一般式（１９）：
【００２０】
【化２４】
（式中、Ｒ17は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ18は有機基を示す）で表される化合物群や、一般式（２０）：
【００２１】
【化２５】
（式中、Ｒ19は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ20は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ21は有機基を示す）で表される化合物群が挙げられる。
【００２２】
経口投与用薬剤を開発するに際して、消化管吸収性が高いことが望まれており、消化管吸収性を比較する数値として、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）、及びＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）が一般的に用いられている。前記式（１９）で表される化合物群のひとつとして式（１３）：
【００２３】
【化２６】
で示される化合物と、前記式（２０）で表される化合物群のひとつとして、式（１４）：
【００２４】
【化２７】
で示される化合物について、Ｗｉｎｓｔａｒ系７週齢雄性ラットへの腸管吸収性を調べた結果、式（１４）で示される化合物の方が、式（１３）で示される化合物に比べて、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）及びＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）がともに高い数値を示すことが報告されている（特許文献１）。この結果より、式（１３）で示される化合物よりも、式（１４）で示される化合物の方が、よりラットへの腸管吸収性に優れているといえることから、一般式（２０）：
【００２５】
【化２８】
（式中、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21は前記と同じ意味を示す）で表される化合物群の経口投与用薬剤としての開発がおおいに期待されている。
【００２６】
一般式（１９）：
【００２７】
【化２９】
（式中、Ｒ17、Ｒ18は前記と同じ意味を示す）で表される経口投与用カルバペネム化合物群の効率的かつ製造コスト面で有利な製造方法は本発明者らにより出願されている（特許文献７、特許文献８）。
【００２８】
しかしながら、消化管吸収性に優れており、将来、経口投与用薬剤としての開発がおおいに期待されている、一般式（２０）：
【００２９】
【化３０】
（式中、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21は前記と同じ意味を示す）で表される経口投与用カルバペネム化合物群の効率的かつ製造コスト面で有利な製造方法の開発は未達成であり、その開発が強く望まれていた。
【特許文献１】特開平８−５３４５３号公報
【特許文献２】特開平１０−１９５０７６号公報
【特許文献３】特開平１０−１３０２７０号公報
【特許文献４】特開平８−５９６６３号公報
【特許文献５】特開２０００−３４４７７４号公報
【特許文献６】ＷＯ２００４／０３５５３９Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２００４／０４３９７３Ａ１
【特許文献８】ＷＯ２００４／０４３９６１Ａ１
【非特許文献１】ザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）、４２９〜４３９頁、１９９７年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
上記現状を鑑み、本発明者らは経口投与用１β−メチルカルバペネム合成において最終段階にて一段でチオール化合物が導入できるような製造方法の開発に関して鋭意検討した結果、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
即ち、本発明は、一般式（１）：
【００３２】
【化３１】
（式中、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
【００３３】
【化３２】
（式中、Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
【００３４】
【化３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法である。
また、本発明は上記のようにして製造された化合物（３）の水酸基部位の脱保護を行うことを特徴とする、一般式（４）：
【００３５】
【化３４】
（式中、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表されるβ−ラクタム化合物の製造方法である。
また、本発明は、一般式（３）：
【００３６】
【化３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と、一般式（７）：
【００３７】
【化３６】
（式中、Ｒ6は有機基を示す）で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基Ｒ1を脱保護することを特徴とする、一般式（８）：
【００３８】
【化３７】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6は前記と同じ意味を示し、Ｒ5は水素原子、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示す）で表される化合物の製造方法である。
また、本発明は、一般式（１）：
【００３９】
【化３８】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物である。
また、本発明は、一般式（３）：
【００４０】
【化３９】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物である。
さらに、本発明は、一般式（４）：
【００４１】
【化４０】
において、Ｒ3が１−エチルプロピル基を示し、Ｒ4が水素原子である化合物でもある。
【発明の効果】
【００４２】
本発明により、近年活発に研究開発がなされている種々の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的な合成を可能とする合成前駆体として、新規なβ−ラクタム化合物（１）および（３）が提供され、種々の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物が効率的かつ容易に合成でき、本発明は工業的に有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００４４】
本発明は、一般式（１）：
【００４５】
【化４１】
で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
【００４６】
【化４２】
で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
【００４７】
【化４３】
で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法である。
本発明のβ−ラクタム化合物の製造方法により製造された前記式（３）で表される化合物は、水酸基部位の脱保護を行って、一般式（４）：
【００４８】
【化４４】
で表されるβ−ラクタム化合物としてもよい。
また、本発明は、一般式（３）：
【００４９】
【化４５】
で表される化合物と、一般式（７）：
【００５０】
【化４６】
で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基Ｒ1を脱保護することを特徴とする、一般式（８）：
【００５１】
【化４７】
で表される化合物の製造方法でもある。
本発明において、前記式（１）で表される化合物は、一般式（５）：
【００５２】
【化４８】
で表される化合物と、一般式（６）：
【００５３】
【化４９】
で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて得られたものであることが好ましい。
【００５４】
まず、各化合物における置換基について説明する。前記式（２）及び（３）において水酸基の保護基Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示す。置換基Ｒ1がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（３）からは、置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）が生成する。この場合、生成物として得られる置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）は、容易に水酸基を脱保護することが可能であり、置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）を得ることができる。置換基Ｒ1は、生成物として得られる置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）の脱保護反応に対して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて除去できるものとして選定されており、本発明者が鋭意検討の結果見出したものである。脱保護を容易なものとするため、置換基Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である必要があり、トリメチルシリル基が特に好ましい。
【００５５】
前記式（１）、（２）及び（５）において、チオール残基であるＲ2はアリール基またはヘテロアリール基を示し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基等により置換されていてもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、１〜３個の塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子で置換されたハロゲノフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては、例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、２−（４，６−ジメチル）ピリミジル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、２−チエニル基等が挙げられる。Ｒ2としては、アリール基が好ましく、入手の容易さ、経済性、反応性等からフェニル基、ハロゲノフェニル基がより好ましく、ハロゲノフェニル基としては、ｐ−クロロフェニル基が好ましい。
【００５６】
前記式（１）、（２）、（３）、（４）、（６）及び（８）において、置換基Ｒ3及び置換基Ｒ4は最終的に経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物として開発されうる化合物中のカルボン酸エステル残基のアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基部位に含まれてくるものである。置換基Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示す。炭素数１〜１０のアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルオクチル基、ノルマルデシル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としてはメチル基、エチル基等の炭素数１〜４のアルキル基等が挙げられる。炭素数３〜１０のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。置換基Ｒ3としては、なかでも経口投与用カルバペネム化合物の開発でよく使用される、エチル基、１−エチルプロピル基、シクロヘキシル基が特に好ましい。
【００５７】
置換基Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。炭素数１〜４のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。置換基Ｒ4としては、なかでも経口投与用カルバペネム化合物の開発でよく使用される水素原子、メチル基が特に好ましい。
【００５８】
置換基Ｒ5は、水素原子、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、上述したように、置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である場合には、必要に応じて脱保護を行うことにより、容易に経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を得ることができる。
【００５９】
置換基Ｒ6は有機基を示し、最終的に経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物として開発されうる化合物中のチオール残基に含まれてくるものが好ましい。より好ましくは、一般式（７）：
【００６０】
【化５０】
（式中、Ｒ6は有機基を示す）で表されるチオール化合物のチオール残基として、次式（２１）：
【００６１】
【化５１】
で示される特開２０００−３４４７７３号公報およびＷＯ２００２／０９４８２９Ａ１に記載の化合物のチオール残基、次式（２２）：
【００６２】
【化５２】
で示される特開平８−５３４５３号公報に記載の化合物のチオール残基、次式（２３）：
【００６３】
【化５３】
で示されるザ・ジャーナル・オブ・アンチビオティックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）、４２９〜４３９頁、１９９７年に記載の化合物のチオール残基等が挙げられる。
【００６４】
前記式（６）において置換基Ｘはハロゲン原子を示し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、化合物（６）の入手の容易さや反応性、安定性等の面から塩素原子が特に好ましい。
【００６５】
次に本発明の製造方法について説明する。
本発明において好ましく使用される出発原料の前記式（５）で表される化合物は、例えば、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、４２巻、１３８１〜１３８７頁、１９９４年に記載の方法により容易に製造することができ、１β−メチルカルバペネム化合物の合成原料として望ましい光学活性体の形で容易に合成可能な化合物である。
【００６６】
上記化合物（５）を、前記式（６）で表されるアルキルオキシカルボニルオキシアルキルハロゲン化物と塩基の存在下に反応させて、前記式（１）で表されるβ−ラクタム化合物へと誘導することができる。
【００６７】
該反応は、化合物（５）及び化合物（６）を分解させないような不活性溶媒を用いて行われる。不活性溶媒としては特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応速度の点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
【００６８】
反応に使用されるアルキルオキシカルボニルオキシアルキルハロゲン化物（６）の量は、化合物（５）に対して１．０倍モル量以上必要であり、好ましくは１．１〜３．０倍モル量である。
【００６９】
また、使用される塩基としては、一般的に、カルボン酸とアルキルハロゲン化物によりエステルを形成する反応において使用されるものを用いることができ、例えば、有機アミン類やアルカリ金属塩等が挙げられる。有機アミン類としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、モルホリン等が例示される。その使用量は化合物（５）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。また、アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ塩等が例示される。その使用量は化合物（５）に対し、炭酸アルカリ塩使用時には０．５倍モル量以上が必要であり、重炭酸アルカリ塩使用時には１．０倍モル量以上が必要であるが、共に１．１〜２．０倍モル量が好ましい。
【００７０】
また、上記反応においては反応促進剤として添加物を必要に応じて加えてもよく、添加物としてはヨウ化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物や、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の四級アンモニウムハロゲン化物等が挙げられる。その使用量は化合物（６）に対し０．１倍モル量以上であることが好ましく、０．５〜１．５倍モル量が最適である。
上記反応は通常０〜８０℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から１０〜６０℃で行うのが好ましい。また、反応時間は通常１〜１００時間であるが、上記理由から２〜７０時間であることが好ましい。
【００７１】
また、当然のことではあるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）といった分析的手段により該反応の経時変化を知ることができる。
【００７２】
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て目的化合物（１）を単離することができる。
【００７３】
なお、上記反応で得られる化合物（１）は新規化合物であり、本発明者らにより、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際の有用な合成前駆体としての用途が確認された化合物である。
【００７４】
上記反応にて得られた化合物（１）は、続いて、その水酸基を保護することにより化合物（２）に変換される。
【００７５】
該反応は水酸基にシリル保護基を導入する反応であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、３９〜５０頁、１９８１年に記載されているような一般的なシリル保護基導入条件を採用することができる。本発明ではトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基が導入されるが、化合物（１）を、不活性溶媒中、アミン等の塩基の共存下に、塩化トリメチルシランまたは塩化トリエチルシランと反応させることにより、化合物（２）へ誘導することができる。本方法は最も一般的なものであり、上記化合物（２）を製造する際には最適である。
【００７６】
この際使用する塩化トリメチルシランまたは塩化トリエチルシランの量は、化合物（１）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
また、塩基として使用するアミンはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール等が挙げられる。その量は化合物（１）に対し１．０倍モル量以上は必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
不活性溶媒としては、上記塩化トリアルキルシランを分解させないような不活性なものであれば特に制限されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００７７】
上記反応は通常０〜１００℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から０〜６０℃で行うのが好ましい。また、反応時間は通常０．５〜５０時間であるが、上記理由より１〜３０時間であることが好ましい。なお、反応の進行具合は先述の如く、分析的手段を用いて追跡することができる。
【００７８】
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て化合物（２）を単離することができる。この際、化合物（２）は酸性条件にすると水酸基上の保護基が脱保護されて原料化合物（１）に戻ってしまうため、酸性条件にならないように十分注意しなければならない。
【００７９】
上記反応で得られた化合物（２）は、強塩基の存在下で環化させた後、塩化ジフェニルリン酸で処理することにより、化合物（３）に変換される。
【００８０】
化合物（２）の環化反応で使用される好適な強塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。本反応では化合物（２）にチオエステル基やアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基が存在するため、これら官能基の分解が最小化されるような塩基が望まれ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウムが特に好ましい。
また、その使用量は、反応が充分進行するだけの量であることが望ましく、化合物（２）に対し２〜３倍モル量であることが好ましい。
【００８１】
本環化反応では、環化の進行に伴い金属チオラートが副生してくるため、このものを後続反応で悪影響を与えない形の化合物に変換するための捕捉剤を使用するのが好ましい。
【００８２】
捕捉剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化プロピル、臭化アリル、臭化ベンジル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル等のアルキル化剤；塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル等のスルホニル化剤；塩化ジフェニルリン酸等のリン酸エステル化剤等が挙げられる。その使用量は化合物（２）から副生する金属チオラートと同モル量以上であることが望ましく、好適には化合物（２）に対し１．０〜１．５倍モル量を用いることができる。
【００８３】
続いて、化合物（２）が環化した反応中間体と塩化ジフェニルリン酸との反応により、化合物（３）が生成する。本反応は先の環化反応と同一反応器内で通常行われる。
塩化ジフェニルリン酸の使用量は、反応が十分に進行するだけの量が必要であり、化合物（２）に対し０．８〜１．５倍モル量が好適な量である。なお、塩化ジフェニルリン酸は、上述の如く副生した金属チオラートの捕捉剤をも兼ねることができるため、このような場合には化合物（２）に対し上記添加量に加えてさらに１倍モル量以上を添加することで金属チオラートを補足し、かつリン酸エステル化剤としての役目も兼ねさせて使用することができる。
【００８４】
上記の環化およびリン酸エステル化の反応は不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては特に制限されるものではないが、好適なものとしては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基や化合物（２）の溶解性の面からテトラヒドロフラン、あるいはそれとトルエンとの混合溶媒が最適であるが、その混合比率については反応試剤が溶解すれば特に制限はない。
【００８５】
上記環化及びリン酸エステル化の反応は通常−７８〜６０℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から−７８〜１０℃で行うのが好ましい。また、環化反応時間は通常１分〜２０時間であるが、５分〜５時間であることが好ましい。また、リン酸エステル化の反応時間は通常５分〜５０時間であるが、３０分〜３０時間であることが好ましい。なお、反応の進行具合は先述の如く、分析的手段を用いて追跡することができる。
【００８６】
反応後の混合物からは、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て化合物（３）が単離される。
なお、上記反応で得られる化合物（３）は新規化合物であり、本発明者らにより経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際の有用な合成前駆体としての用途が確認された化合物である。
【００８７】
次いで上記のようにして得られる、置換基Ｒ1がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（３）を、塩基の存在下に、前記式（７）で表されるチオール化合物と反応させることにより、それぞれ置換基Ｒ5が置換基Ｒ1である化合物（８）へと誘導される。さらに、必要に応じて水酸基部分の脱保護を行うことにより、置換基Ｒ5が置換基Ｒ1である化合物（８）から、置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）に変換され、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を取得することができる。
さらに、上記化合物（３）を単離することなく、直接所望の１β−メチルカルバペネム化合物へ誘導することも可能である。この場合、前述のように、化合物（２）を環化させ、塩化ジフェニルリン酸によるリン酸エステル化反応までを行って化合物（３）とし、続けて、塩基の存在下に、前記式（７）で表されるチオール化合物を反応させ、必要に応じて水酸基部分の脱保護を行う。ここで、チオール化合物との反応において用いられる塩基は、上述の環化反応に使用される強塩基と同一でもよいし、異なっていてもよい。また、反応促進のために、環化反応の際に用いたものとは別の不活性溶媒を用いてもよいし、別の不活性溶媒を添加してもよい。
【００８８】
上述のチオール化合物との反応の、どの場合においても、化合物（３）を分解させないような不活性溶媒を用いて行われる。不活性溶媒としては特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの混合溶媒が特に好ましい。また、上述の反応促進のために添加される不活性溶媒としては、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
【００８９】
反応に使用されるチオール化合物（７）の量は、化合物（３）に対して、１．０倍モル量以上必要であり、好ましくは１．１〜３．０倍モル量である。また、チオール化合物（７）は、塩酸塩等の塩を形成していてもよい。
【００９０】
また、使用される塩基としては、有機アミン類、アルカリ金属塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物等が挙げられる。
有機アミン類としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が例示される。有機アミン類を使用する場合には、その使用量は化合物（３）に対し１．０倍モル量以上が必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
【００９１】
アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ塩等が例示される。その使用量は化合物（３）に対し、炭酸アルカリ塩使用時には０．５倍モル量以上が必要であり、重炭酸アルカリ塩使用時には１．０倍モル量以上が必要であるが、共に１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
【００９２】
アルカリ金属アルコキシドとしては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が例示される。アルカリ金属アルコキシドを使用する場合には、その使用量は化合物（３）に対し１．０倍モル量以上が必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
【００９３】
アルカリ金属アミドとしては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が例示される。アルカリ金属アミドを使用する場合には、その使用量は化合物（３）に対し１．０倍モル量以上が必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が例示される。アルカリ金属水素化物を使用する場合には、その使用量は化合物（３）に対し１．０倍モル量以上が必要であり、１．１〜３．０倍モル量が好ましい。
【００９４】
上記反応は通常−７８〜６０℃で実施されるが、反応物、生成物の分解抑制の理由から−７８〜４０℃で行うのが好ましい。また、反応時間は通常５分〜４０時間であるが、上記理由から１〜３０時間であることが好ましい。また、当然のことではあるが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）といった分析的手段により該反応の経時変化を知ることができる。
【００９５】
反応後の混合物から、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て、目的化合物（８）を単離することができる。
置換基Ｒ1がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（３）は、上記反応にて、それぞれ置換基Ｒ5が置換基Ｒ1である化合物（８）へと誘導される。置換基Ｒ1は容易に離脱できる置換基として選定されているため、反応後の混合物から抽出、洗浄などの操作にてｐＨ調節を行う際、酸性条件とすることで水酸基部位の脱保護を同時に行うことができ、置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）から、容易に置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）へと変換され、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を取得することができる。
【００９６】
上記で使用される酸性条件はｐＨが７以下の条件であれば特に制限はないが、ｐＨ２〜６であることが好ましく、該ｐＨにて該水酸基保護基が極めて容易に離脱される。また、当該酸性条件とするために、例えば、クエン酸水、塩酸等を抽出液等に添加することができる。
【００９７】
また、置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である場合、化合物（８）を一旦取り出してから、別途脱保護を行ってもよく、この場合の脱保護方法としては、上記方法に加えて、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、３９〜５０頁、１９８１年に記載されているような、一般的なシリル保護基の脱保護条件を採用することができる。
【００９８】
本発明により、式（３）で示される化合物と、式（７）で示されるチオール化合物から、式（８）で示される１β−メチルカルバペネム化合物を、短段階にて効率的かつ容易に合成することができる。
【００９９】
本発明は、式（７）で示されるチオール化合物として特に、式（２１）および式（２２）で示されるチオール化合物を用い、次式（２４）：
【０１００】
【化５４】
で示される、ＷＯ０２／０９４８２９Ａ１に記載の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物、次式（２５）：
【０１０１】
【化５５】
で示される、特開２０００−３４４７７３号公報に記載の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物、次式（１４）：
【０１０２】
【化５６】
で示される、特開平８−５３４５３号公報に記載の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を合成する方法として好ましいものである。
【０１０３】
また、化合物（３）は水酸基の保護基であるＲ1を脱保護することにより、化合物（４）へと誘導することができる。脱保護の方法としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、３９〜５０頁、１９８１年に記載されているような一般的なシリル保護基の脱保護条件を採用することができる。
【０１０４】
脱保護反応に際して、化合物中の他の官能基部分を極力分解させることなく、穏和な反応条件にて保護基を除去できる方法として、化合物（２）を環化及びリン酸エステル化させ化合物（３）に誘導した反応後の混合物を、ｐＨ調節の際に酸性条件とすることで水酸基部位の脱保護を行う方法が特に好ましい。ただし、化合物（３）を取り出した後に別途化合物（４）へと誘導してもよい。
【０１０５】
この際使用される酸性条件はｐＨが７以下の条件であれば特に制限はないが、ｐＨ２〜６であることが好ましく、該ｐＨにて該シリル保護基が極めて容易に離脱される。また、当該酸性条件とするために、例えば、リン酸、クエン酸水、塩酸等を混合物に添加することができる。
【０１０６】
ここで得られる化合物（４）のうち、Ｒ3が１−エチルプロピル基を示し、Ｒ4が水素原子である化合物は新規化合物であり、本発明者らにより経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を製造する際の有用な合成前駆体としての用途が確認された化合物である。
【０１０７】
上記のようにして得られる化合物（４）は、塩基の存在下に、前記式（７）で表されるチオール化合物と反応させることにより、置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）へと誘導され、化合物（４）から一工程にて経口投与用の各種１β−メチルカルバペネム化合物へと誘導することができる。
【０１０８】
このチオール化合物との反応においては、化合物（３）と前記式（７）で表されるチオール化合物から置換基Ｒ5がトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基である化合物（８）に誘導する際と同様の不活性溶媒、チオール化合物、塩基を用いることができ、同様の温度下、反応時間にて実施することができる。化合物（４）と前記式（７）で表されるチオール化合物の反応後の混合物から、通常有機反応においてしばしば用いられるｐＨ調節、抽出、分液、洗浄、濃縮、精製などの操作を経て、置換基Ｒ5が水素原子である化合物（８）、すなわち、経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物を取得することができる。
【実施例】
【０１０９】
以下に実施例および参考例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次のとおりである。
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
（実施例１）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジノンの製造
【０１１０】
【化５７】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシメチル−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン９．３２ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド２０ｍｌを室温で加え、塩化１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル８．１５ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム６．７６ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、ジイソプロピルエチルアミン３．７２ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２２時間攪拌した。反応液をトルエン１４０ｍｌで希釈し、２．５％重曹水および水で数回洗浄した後、溶媒を留去し、標記化合物を得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６０〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．１２〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４．１Ｈｚ）、４．２０〜４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（実施例２）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニルメチル］−２−アゼチジノンの製造
【０１１１】
【化５８】
（３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシメチル−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン２．３８ｇ（６．４ｍｍｏｌ）にジメチルアセトアミド５ｍｌを室温で加え、ヨウ化ナトリウム１．７５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）、１−塩化エチルシクロヘキシルカーボネート２．３６ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、ジイソプロピルエチルアミン１．３ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で２０時間、３５℃で９時間、更に室温で２０時間攪拌した。反応液をトルエン５０ｍｌで希釈し、水および２．５％重曹水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を、芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付して、標記化合物２．４７ｇを油状物として得た（収率７１％）。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：１．３〜２．１（２０Ｈ，ｍ）、３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ）、３．８〜４．７（５Ｈ，ｍ）、６．７〜６．８（１Ｈ，ｍ）、７．３〜７．４（４Ｈ，ｍ）
（実施例３）
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルエステルの製造
【０１１２】
【化５９】
実施例１で合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジノン５．００ｇ（９．７ｍｍｏｌ）をトルエン４５ｍｌに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン２．８４ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン２．１６ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温下にて２２．５時間攪拌した。反応後、水で数回洗浄した後、溶媒を留去し、油状残渣７．０２ｇを得た。
得られた油状残渣３．５１ｇに、トルエン１７ｍｌ、テトラヒドロフラン８ｍｌを加えて溶解させ、−７０℃まで冷却した。この溶液に、臭化アリル０．６０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．１８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度にて１．５時間攪拌した。次いで同温度で塩化ジフェニルリン酸１．４４ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃まで温度を上げ８時間攪拌した。反応液をトルエン２０ｍｌで希釈し、氷冷下に水および２．５％重曹水で数回洗浄した後、溶媒を留去した。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付して、標記化合物１．２６ｇを油状物として得た（収率７７％）。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．１１（９Ｈ，ｓ）、０．８７〜０．９１（６Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．５７〜１．６５（４Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６．８Ｈｚ）、３．４５〜３．５３（１Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．５７〜
４．６３（１Ｈ，ｍ）、５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２０〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）
（実施例４）
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルの製造
【０１１３】
【化６０】
実施例２で合成した（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニル）エチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニルメチル］−２−アゼチジノン２ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解させ、室温にてトリエチルアミン２ｍｌ（１４．３ｍｍｏｌ）を加え、塩化トリメチルシラン１ｍｌ（７．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２３時間攪拌した。反応液を水で数回洗浄して得られたトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去し、油状残渣２．３ｇを得た。
得られた油状残渣２．２ｇにテトラヒドロフランとトルエンの体積比が１対２である混合溶媒１８ｍｌを加えて溶解させ、次いで臭化アリル０．２８ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を添加し、−７２℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを０．７４ｇ（６．６ｍｍｏｌ）添加後、２．５時間攪拌した。同温度で塩化ジフェニルリン酸０．７４ｍｌ（３．６ｍｍｏｌ）を添加した後に、−２０℃まで温度を上げ、−２０℃で１７．５時間反応させた。反応液をトルエン１０ｍｌで希釈し、氷冷下に水及び２．５％重曹水で数回洗浄したトルエン溶液を芒硝にて乾燥させた後、溶媒を留去した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付して、標記化合物１．４ｇを油状物として得た（収率６１％）。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．１１（９Ｈ，ｓ）、１．１〜１．９（１９Ｈ，ｍ）、３．２〜４．７（５Ｈ，ｍ）、６．８〜６．９（１Ｈ，ｍ）、７．２〜７．４（１０Ｈ，ｍ）
（実施例５）
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの製造
【０１１４】
【化６１】
実施例３で合成した（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−３−ジフェニルホスホリロキシ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルエステル１．２２ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８．５ｍｌに溶解させて−２５℃まで冷却し、同温度で式（２６）：
【０１１５】
【化６２】
で示される化合物０．４４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．５５ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を順次添加した後、−２５〜−１５℃で２時間攪拌した。反応液をトルエン１５ｍｌで希釈し、１０％重炭酸カリウム水、及び２．５％重曹水で洗浄した後、溶媒を留去し、標記化合物を含む油状物１．２４ｇを得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．１３（９Ｈ，ｓ）、０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．６０〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８７〜４．０３（４Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．２１（３Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４２（２Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．６６（１Ｈ，ｍ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
（実施例６）
１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの製造
【０１１６】
【化６３】
実施例５で得た１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを含む油状物０．６２ｇをトルエン７ｍｌに溶解させ、氷冷下で水１５ｍｌ、１Ｍ−クエン酸水２．６９ｇを順次加えて、ｐＨ３．５に調整し２０分間攪拌した。同温度で酢酸エチル１８ｍｌ、重炭酸カリウム３．７７ｇを順次添加し、ｐＨ７．６に調整し液−液分離して得られたトルエン／酢酸エチル層を２．５％重曹水、水で数回洗浄した後、溶媒を留去して、標記化合物を含む油状物０．５１ｇを得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．６１〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９４〜４．０３（４Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４１（２Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．６７（１Ｈ，ｍ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
（参考例１）
塩化１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシメチルの製造
【０１１７】
【化６４】
氷冷下に、乾燥させたヘキサン５０ｍＬ、クロロ蟻酸クロロメチル１０．０５ｇ（７７．９ｍｍｏｌ）、３−ペンタノール７．２４ｇ（８２．１ｍｍｍｏｌ）を順次添加した。これにピリジン１２．２９ｇ（１５５．３ｍｍｏｌ）を４５分かけてゆっくり添加し、室温下で２１時間攪拌した。反応液を水５０ｍＬで数回洗浄した後、溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留して、標記化合物１１．５９ｇを得た（収率８２．４％）。
Ｂ．Ｐ．９６〜９８℃（２８ｍｍＨｇ）
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６２〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．７０（１Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明により近年活発に研究開発がなされている種々の経口投与用１β−メチルカルバペネム化合物の効率的かつ容易な合成が可能となり、本発明は工業的に有用なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
【化２】
（式中、Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法。
【請求項２】
強塩基としてアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物からなる群より選択される塩基を使用する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属アミドがナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムである請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
前記式（１）で表される化合物が、一般式（５）：
【化４】
（式中、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を示す）で表される化合物と、一般式（６）：
【化５】
（式中、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて得られたものである請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１から６の何れかに記載の方法により製造された前記式（３）で表される化合物の水酸基部位の脱保護を行うことを特徴とする、一般式（４）：
【化６】
（式中、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表されるβ−ラクタム化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（３）：
【化７】
（式中、Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物と、一般式（７）：
【化８】
（式中、Ｒ6は有機基を示す）で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基Ｒ1を脱保護することを特徴とする、一般式（８）：
【化９】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6は前記と同じ意味を示し、Ｒ5は水素原子、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示す）で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
Ｒ4が水素原子またはメチル基である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ3が１−エチルプロピル基である請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ3がシクロヘキシル基である請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（１）：
【化１０】
（式中、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項１３】
Ｒ2がフェニル基またはｐ−クロロフェニル基である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が水素原子またはメチル基である請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が１−エチルプロピル基である請求項１２〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3がシクロヘキシル基である請求項１２〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
一般式（３）：
【化１１】
（式中、Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がトリメチルシリル基である請求項１７に記載の化合物
【請求項１９】
Ｒ4が水素原子またはメチル基である請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3が１−エチルプロピル基である請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3がシクロヘキシル基である請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
一般式（４）：
【化１２】
において、Ｒ3が１−エチルプロピル基を示し、Ｒ4が水素原子である化合物。
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
（式中、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物の水酸基を保護することにより、一般式（２）：
【化２】
（式中、Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物と成し、これを強塩基の存在下に環化させ、引き続き塩化ジフェニルリン酸と反応させることにより、一般式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す）で表される化合物とすることを特徴とする、β−ラクタム化合物の製造方法。
【請求項２】
強塩基としてアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミドまたはアルカリ金属水素化物からなる群より選択される塩基を使用する請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
アルカリ金属アミドがナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属水素化物が水素化ナトリウムである請求項２に記載の製造方法。
【請求項６】
前記式（１）で表される化合物が、一般式（５）：
【化４】
（式中、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を示す）で表される化合物と、一般式（６）：
【化５】
（式中、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物を、塩基の存在下に反応させて得られたものである請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１から６の何れかに記載の方法により製造された前記式（３）で表される化合物の水酸基部位の脱保護を行うことを特徴とする、一般式（４）：
【化６】
（式中、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表されるβ−ラクタム化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（３）：
【化７】
（式中、Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物と、一般式（７）：
【化８】
（式中、Ｒ6は有機基を示す）で表されるチオール化合物を塩基の存在下に反応させ、必要に応じて保護基Ｒ1を脱保護することを特徴とする、一般式（８）：
【化９】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6は前記と同じ意味を示し、Ｒ5は水素原子、トリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示す）で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
Ｒ4が水素原子またはメチル基である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ3が１−エチルプロピル基である請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ3がシクロヘキシル基である請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（１）：
【化１０】
（式中、Ｒ2はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項１３】
Ｒ2がフェニル基またはｐ−クロロフェニル基である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が水素原子またはメチル基である請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が１−エチルプロピル基である請求項１２〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3がシクロヘキシル基である請求項１２〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
一般式（３）：
【化１１】
（式中、Ｒ1はトリメチルシリル基またはトリエチルシリル基を示し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、Ｒ4は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がトリメチルシリル基である請求項１７に記載の化合物
【請求項１９】
Ｒ4が水素原子またはメチル基である請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3が１−エチルプロピル基である請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3がシクロヘキシル基である請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
一般式（４）：
【化１２】
において、Ｒ3が１−エチルプロピル基を示し、Ｒ4が水素原子である化合物。
【公開番号】特開２００６−１７６４１８（Ｐ２００６−１７６４１８Ａ）
【公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３６８８８６（Ｐ２００４−３６８８８６）
【出願日】平成１６年１２月２１日（２００４．１２．２１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２１日（２００４．１２．２１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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