経皮吸収シートの製造方法
【課題】必要十分な量の薬剤を針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加可能な経皮吸収シートの製造方法を提供する。
【解決手段】針状凹部１２を有するモールド１０に、ゲル化性がある生分解性ポリマーを含むポリマー溶解液２０を注型した後、ポリマー溶解液２０を固化することで、マイクロニードル２４を有するポリマーシート２２を得る。そして、ポリマーシート２２のマイクロニードル２４だけを薬剤液２８に浸漬して、マイクロニードル２４内部の薬剤含有量域２４ａに薬剤を浸透させた後、ポリマーシート２２を乾燥することにより、経皮吸収シート３０が得られる。
【解決手段】針状凹部１２を有するモールド１０に、ゲル化性がある生分解性ポリマーを含むポリマー溶解液２０を注型した後、ポリマー溶解液２０を固化することで、マイクロニードル２４を有するポリマーシート２２を得る。そして、ポリマーシート２２のマイクロニードル２４だけを薬剤液２８に浸漬して、マイクロニードル２４内部の薬剤含有量域２４ａに薬剤を浸透させた後、ポリマーシート２２を乾燥することにより、経皮吸収シート３０が得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を含む針状凸部がシート部上に形成された経皮吸収シートの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、マイクロニードルやマイクロピラーなどの高アスペクト比の針状凸部が表面に形成された高アスペクト比構造シートは、機能性膜として様々な分野で応用されている。例えば、高アスペクト比構造シートに機能性物質を添加すれば、高アスペクト比構造の特性を生かした様々な機能が発現する。
【０００３】
特に、医療技術分野では、機能性物質としての薬剤が添加された高アスペクト比構造シートを用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。この経皮吸収システム用の高アスペクト比構造シートは、一般に、経皮吸収シートと称される。
【０００４】
経皮吸収シートの製造方法として、例えば、針状凹部を有するモールド（型）を用いたキャスト成形法が知られている。図５は従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。この方法では、針状凹部２１２を有するモールド２１０に、薬剤を含むポリマー溶解液２２０を充填した状態で（図５（ａ）参照）、ポリマー溶解液２２０を乾燥固化して（図５（ｂ）参照）、モールド２１０から剥離することで、マイクロニードル２２４がシート部２２６上に形成された経皮吸収シート２３０が製造される（図５（ｃ）参照）。
【０００５】
しかし、この方法では、患者体内に挿入され、薬剤投与に直接関与するマイクロニードル２２４だけでなく、薬剤投与にあまり寄与しないシート部２２６にも高価な薬剤が添加されてしまうことになり、経皮吸収シート２３０の製造コストがかさんでしまう。そこで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能な方法として、次の方法が提案されている。
【０００６】
特許文献１及び２は、薬剤を含む液状材料を基材に付着させて、当該液状材料を基材上でニードル形状に成形・固化することにより経皮吸収シートを製造する方法を開示している。この方法では、マイクロニードルが基材の別体（別材料）として形成されるので、液状材料だけに薬剤を添加することで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になる。これにより、薬剤投与に直接関与するマイクロニードルだけに薬剤が添加されることになり、薬剤の添加量を最小限にすることができる。
【０００７】
しかし、特許文献１及び２の方法では、マイクロニードルと基材とが別体として構成されるため、両者の界面での剥離が起こりやすく、マイクロニードルの根元の強度が十分でない場合がある。そこで、マイクロニードルと基材とを一体的に形成した後、マイクロニードルに選択的に薬剤を添加する方法が考えられる。
【０００８】
例えば、特許文献３乃至５は、ポリエステル樹脂やポリカーボネート樹脂等により構成されるマイクロニードルを基材上に形成した後、当該マイクロニードルの表面に薬剤をコーティングすることにより、経皮吸収シートに薬剤を添加する方法を開示している。この方法によれば、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になり、薬剤の添加量を最小限にすることができる。
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献２】特開２００６−３４６００８号公報
【特許文献３】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献４】特開２００７−１９０１１２号公報
【特許文献５】特表２００８−５２０４３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献３乃至５の方法では、マイクロニードルの構成材料であるポリエステル樹脂やポリカーボネート樹脂等の薬剤浸透性が低いため、薬剤は、マイクロニードルの表面だけに添加されることになる。ところが、マイクロニードル表面に添加可能な薬剤量には限界があることから、この方法では、必要十分な量の薬剤を添加することが難しい場合がある。
【００１０】
また、特許文献３乃至５の方法では、マイクロニードル表面への薬剤付与量のばらつきが大きく、薬剤を定量的に経皮吸収シートに添加することが難しい。一方で、薬剤によっては、患者への投薬量を厳密に調節しなければ所望の効能が得られないものも存在するため、薬剤を定量的に添加可能な方法の開発が望まれている。
【００１１】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、必要十分な量の薬剤を針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加可能な経皮吸収シートの製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
請求項１に記載された発明は、ゲル化性がある生分解性ポリマーを固形成分として含むポリマー溶解液を、針状凹部を有するモールドに付与する付与工程と、前記針状凹部の反転形状である針状凸部を有するポリマーシートが形成されるように前記ポリマー溶解液を固化する固化工程と、前記固化工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、前記剥離工程で剥離された前記ポリマーシートの前記針状凸部の内部に薬剤が浸透するように、前記薬剤を含む薬剤液に前記ポリマーシートの前記針状凸部のみを浸漬する薬剤浸透工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００１３】
請求項１に係る製造方法によれば、薬剤浸透工程において、ポリマーシートの針状凸部だけが薬剤液に浸漬されるため、ポリマーシートの針状凸部への選択的な薬剤添加が可能になる。
【００１４】
また、ゲル化性がある生分解性ポリマーを用いてポリマーシートを形成するため、ポリマーシートは、薬剤液中に浸漬されると、薬剤液を吸収し膨潤する。このポリマーシートの膨潤に伴って、薬剤は、ポリマーシートの針状凸部の表面だけでなく内部にも浸透する。このように、ポリマーシートの針状凸部の内部に薬剤を浸透させることができるため、必要十分な量の薬剤を容易に添加することができる。
【００１５】
さらに、薬剤液への浸漬条件（薬剤液温度や浸漬時間など）を適宜変更することで、薬剤添加量を定量的に調節することができる。
【００１６】
なお、本明細書において、ポリマー溶解液の「固形成分」とは、ポリマー溶解液が固化した後に、固体（ポリマーシート）としてモールド上に残存する成分をいう。また、本明細書において、針状凸部に薬剤を「選択的に」添加するとの表現は、ポリマーシートの針状凸部のみに薬剤の全てが添加される場合だけでなく、薬剤が主として針状凸部に添加される場合をも指す。
【００１７】
請求項２に記載された発明は、前記生分解性ポリマーはゼラチンであることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００１８】
請求項２に係る製造方法によれば、ポリマー溶解液中の固形成分として、ゲル化しやすいゼラチンを用いることで、ポリマーシートを迅速に成形することが可能になる。また、ゼラチンは固化する際に収縮する性質を有するため、ポリマーシート内部に発生する収縮応力の働きで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。
【００１９】
請求項３に記載された発明は、前記ポリマー溶解液は、固形成分として、前記ゼラチンと糖類とを含むことを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２０】
請求項３に係る製造方法によれば、ポリマー溶解液中の固形成分として、ゼラチン及び糖類を用いることにより、ゼラチン成分と糖類成分とが混在するポリマーシートを形成することができる。糖類成分は薬剤液に比較的溶出しやすいため、ポリマーシートが薬剤液に浸漬されると、ポリマーシートの針状凸部に多数の微細孔が形成されるとともに、当該多数の微細孔に薬剤液が浸透する拡散現象が起こる。これにより、ポリマーシートの針状凸部への薬剤浸透を加速することができる。
【００２１】
請求項４に記載された発明は、前記針状凸部の内部に前記薬剤が浸透した前記ポリマーシートを乾燥する乾燥工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２２】
請求項４に係る製造方法によれば、膨潤に伴う変形により針状凸部の形状が劣化したポリマーシートを乾燥することで、針状凸部の形状を改善することができる。
【００２３】
請求項５に記載された発明は、前記モールドに付与された前記ポリマー溶解液を前記針状凹部に充填する充填工程を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２４】
請求項５に係る製造方法によれば、モールドの凹部にポリマー溶解液を充填することにより、高アスペクト比の針状凸部を有する経皮吸収シートを製造することができる。
【００２５】
請求項６に記載された発明は、前記モールドがシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２６】
請求項６に係る製造方法によれば、剥離性に優れたシリコーン樹脂を用いることで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。
【００２７】
請求項７に記載された発明は、前記薬剤液は、アルコール及び水の少なくとも一つを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２８】
請求項７に係る製造方法によれば、ポリマーシートを膨潤させやすいアルコール及び／又は水を含む薬剤液を用いることで、ポリマーシートの針状凸部への薬剤浸透を加速することができる。
【００２９】
請求項８に記載された発明は、前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００３０】
請求項９に記載された発明は、前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００３１】
請求項１０に記載された発明は、前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００３２】
請求項１０に係る製造方法によれば、モールドユニットを複数個含む大面積のモールドを用いることで、経皮吸収シートを効率的に製造することができる。
【発明の効果】
【００３３】
本発明によれば、ゲル化性があるポリマーによりポリマーシートを形成した後、ポリマーシートの針状凸部だけを薬剤液に浸漬することにより、必要十分な量の薬剤が針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下、添付図面に従って本発明の実施形態について説明する。まず本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を説明し、次に当該方法により製造される経皮吸収シートの構造例について説明する。
【００３５】
図１は、本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図である。
【００３６】
まず、図１（ａ）に示すように、針状凹部１２を有するモールド１０を準備する。針状凹部１２は、モールド１０の平坦面１６に比べてくぼんだ領域であり、針状凹部１２の形状は、所望の形状のマイクロニードルが得られるように決定されることが好ましい。例えば、先端が鋭く尖った高アスペクト比のマイクロニードルを形成する観点から、針状凹部１２の幅（直径）を５０〜３００μｍにして、最深部１４の曲率半径を１０μｍ以下にすることが好ましい。また、針状凹部１２の深さは、２００〜２０００μｍであることが好ましい。
【００３７】
モールド１０の材質は特に限定されないが、ポリマーシートの剥離時の損傷を防止する観点から、シリコーン樹脂等の剥離性が良好な樹脂を用いることができる。
【００３８】
次に、図１（ｂ）に示すように、モールド１０にポリマー溶解液２０を付与する。このとき、モールド１０への注型を容易にする目的で、モールド１０の針状凹部１２が配列した領域の周りに枠を設けて、当該枠の中にポリマー溶解液２０を付与してもよい。
【００３９】
ポリマー溶解液２０の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布、ディスペンサを用いた滴下などの方法が挙げられる。中でも、ディスペンサを用いてポリマー溶解液２０を滴下する態様は、ポリマー溶解液２０の粘度を問わず、高精度に滴下量を制御できるため好ましい。
【００４０】
ポリマー溶解液２０の付与量（膜厚）は、所望の膜厚の経皮吸収シートが得られるように、ポリマー溶解液２０中の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。例えば、ポリマー溶解液２０の付与量（膜厚）を、０．１〜１０ｍｍの範囲で調節することができる。
【００４１】
ポリマー溶解液２０は、固形成分を構成するゲル化性があるポリマー（ゲル化性ポリマー）と、当該ゲル化性ポリマーを溶解する溶媒とを含む。
【００４２】
ポリマー溶解液２０中のゲル化性ポリマーは、患者に負担をかけず、効率的に薬剤を投与する観点から、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロースなどのポリマーを用いることができる。中でも、ゼラチンには、比較的ゲル化しやすい性質があるため、ポリマーシートを迅速に形成する観点から好ましい。また、ゼラチンは乾燥固化時に収縮する性質を有するため、ポリマーシート内部に発生する収縮応力の働きにより、ポリマーシートのモールドからの剥離性が改善される。
【００４３】
本実施形態において、ゲル化性ポリマーを固形成分として用いるのは、マイクロニードルの表面だけでなく内部にも薬剤を浸透させることができるからであり、その理由は次のように考えられる。
【００４４】
ポリマー溶解液２０を固化して得られるマイクロニードルは、化学的又は物理的なポリマー架橋により構成される三次元的な網目構造を有しており、薬剤液に浸漬されると、網目構造内部に薬剤液を吸収し膨潤する。このマイクロニードルの膨潤の際に、薬剤は、マイクロニードルの表面だけでなく内部にも浸透する。
【００４５】
一方で、ゲル化性がないポリマーを固形成分として用いる場合には、上述の効果は得られず、薬剤液への浸漬により、マイクロニードル自体が薬剤液に溶解してしまい、所望のニードル形状を維持することが難しい。そのうえ、薬剤液への浸漬時にマイクロニードルが膨潤しないため、マイクロニードル内部への薬剤浸透も起こらない。
【００４６】
次に、図１（ｃ）に示すように、モールド１０に付与されたポリマー溶解液２０を乾燥固化する。ポリマー溶解液２０を乾燥固化する方法として、ポリマー溶解液２０を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、ポリマー溶解液２０の溶媒を強制的に揮発させる方法が挙げられる。
【００４７】
次に、モールド１０から剥離することで、図１（ｄ）に示すような、マイクロニードル２４を有するポリマーシート２２が得られる。
【００４８】
ポリマーシート２２の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート２２の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート２２の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【００４９】
次に、図１（ｅ）に示すように、ポリマーシート２２のマイクロニードル２４だけを薬剤液２８に浸漬することで、マイクロニードル２４内部の薬剤浸透領域２４ａに薬剤を浸透させる。
【００５０】
マイクロニードル２４の浸漬態様として、例えば、マイクロニードル２４だけが薬剤液２８に浸漬されるようにポリマーシート２２を吊り下げる方法や、マイクロニードル２４以外の部分がマスクで覆われたポリマーシート２２を薬剤液２８に浸漬する方法が挙げられる。前者の方法では、マイクロニードル２４の先端のみを薬剤液２８に浸漬してもよいし、マイクロニードル２４の全体を薬剤液２８に浸漬してもよい。
【００５１】
マイクロニードル２４内部の薬剤浸透領域２４ａの範囲（薬剤添加量）は、薬剤液２８への浸漬時間、薬剤液２８の温度、薬剤液２８中の薬剤濃度により調節することができる。
【００５２】
薬剤液２８は、薬剤が溶媒中に分散もしくは溶解した溶液である。本明細書において、「薬剤」とは、人体に対して何らかの有利な作用を及ぼす効能がある物質を総称するものであり、例えば、インシュリン、ニトログリセリン、ワクチン、抗生物質、喘息薬、鎮痛剤・医療用麻薬、局所麻酔剤、抗アナフェラキシー薬、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬等を指す。
【００５３】
薬剤液２８中の溶媒は、マイクロニードル２４に薬剤を迅速に浸透させる観点から、ポリマーシート２２を膨潤させやすいものであることが好ましく、例えば、水、アルコール、又はこれらの混合液を用いることができる。
【００５４】
薬剤液２８は、薬剤及び溶媒以外にも種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、患者体内に薬剤をより効率的に吸収させる観点から、薬剤と併せてアジュバンドを薬剤液２８に添加してもよい。
【００５５】
この後、図１（ｆ）に示すように、ポリマーシート２２を薬剤液２８から引き上げて乾燥することで、マイクロニードル２４の薬剤浸透領域２４ａに薬剤が添加された経皮吸収シート３０を得る。このように、薬剤を添加した後にポリマーシート２２を乾燥することで、膨潤により変形したマイクロニードル２４を、膨潤前の高アスペクト比形状に戻すことができる。
【００５６】
次に、以上で説明した製造方法により製造される経皮吸収シート３０の構造について説明する。
【００５７】
図２は本実施形態に係る方法により製造される経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。
【００５８】
同図に示すように、経皮吸収シート３０は、シート部２６上にマイクロニードル２４が形成された構成を有し、マイクロニードル２４内部の薬剤浸透領域２４ａに薬剤が添加されている。このような構成の経皮吸収シート３０は、患者皮膚への貼り付け時に、患者体内に挿入されたマイクロニードル２４が溶解して、薬剤浸透領域２４ａに添加された薬剤が患者体内に放出される。
【００５９】
薬剤浸透領域２４ａは、マイクロニードル２４の先端部のみに形成されてもよいし、図２に例示するように、マイクロニードル２４の全体にわたって形成されてもよい。
【００６０】
シート部２６の膜厚ｔは、患者皮膚の形状に合わせて柔軟に変形可能なフレキシブルな経皮吸収シート３０を形成する観点から、２００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００６１】
マイクロニードル２４の形状は、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状（「錐柱形状」と呼ぶ。）や、これらに準ずる形状であってもよい。図２には、錐形状の先端部と、柱形状の根元部とを有する錐柱形状のマイクロニードル２４を例示している。
【００６２】
マイクロニードル２４は、患者に与える痛みを軽減する観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体であることが好ましい。例えば、マイクロニードル２４の幅（直径）は５０〜３００μｍであることが好ましく、マイクロニードル２４の先端の曲率半径は１０μｍ以下であることが好ましい。マイクロニードル２４の高さは２００〜２０００μｍであることが好ましい。また、マイクロニードル２４のアスペクト比は、１以上であることが好ましく、２以上であることがさらに好ましい。ここで、マイクロニードル２４の高さはシート部２６の表面からの突起長さＨを意味し、マイクロニードル２４のアスペクト比Ａは、マイクロニードル２４の高さ（突起長さ）Ｈと幅（直径）Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
【００６３】
以上、本発明の一実施形態について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【００６４】
例えば、上述の実施形態では、ゼラチンを固形成分として含むポリマー溶解液２０を固化することにより経皮吸収シート３０を製造する例について説明したが、ポリマー溶解液２０の固形成分としてゼラチン及び糖類を用いてもよい。
【００６５】
ポリマー溶解液２０が固形成分としてゼラチン及び糖類を含む場合には、ポリマー溶解液２０を固化して得られるポリマーシート２２は、ゼラチン成分と糖類成分とが混在する構造を有する。マイクロニードル２４が薬剤液２８に浸漬されると、マイクロニードル２４中の糖類成分が薬剤液に溶出するので、マイクロニードル２４に多数の微細孔が形成されるとともに、当該多数の微細孔に薬剤液２８が浸透する拡散現象が起こる。このように、ポリマー溶解液２０が固形成分としてゼラチン及び糖類を用いることにより、マイクロニードル２４への薬剤浸透を加速することができる。
【００６６】
ポリマー溶解液２０中の糖類として、グルコース、フルクトース、ガラクトース等の単糖類や、マルトース、スクロース、トレハロース等の二糖類や、プルラン等の多糖類を使用することができる。中でも、溶媒に対する溶解度が高い糖類は、ポリマー溶解液２０の溶媒量を減らすことで、ポリマー溶解液２０の乾燥固化時間を短縮できる点で好ましい。
【００６７】
ポリマー溶解液２０中の糖類として多糖類を用いる場合は、マイクロニードル２４への薬剤浸透を確実に加速する観点から、薬剤液２８への溶解度が高い平均分子量１０００以上１００万以下の多糖類を使用することが好ましい。
【００６８】
ポリマー溶解液２０中のゼラチンと糖類との含有比率（重量基準）は、シート成形性と薬剤浸透加速とを両立する観点から、１５：１〜３：１であることが好ましく、１０：１〜４：１であることがより好ましく、８：１〜５：１であることがさらに好ましい。
【００６９】
また、上述の実施形態では、一個のモールド１０を用いて経皮吸収シートを製造する例について説明したが、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを用いて経皮吸収シートを製造してもよい。図３は、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。
【００７０】
図３に示す大面積モールド１００は、針状凹部１１２を有する複数のモールドユニット１１０が、接着剤層１１４を介して基板１１６上に固定された構成を有する。大面積モールド１００を用いて経皮吸収シートを製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
【００７１】
また、上述の実施形態では、モールド１０にポリマー溶解液２０を付与した後、続けて、ポリマー溶解液２０を乾燥固化する例について説明したが、ポリマー溶解液２０を乾燥固化する前に、ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進してもよい。ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進する方法として、ポリマー溶解液２０をモールド１０に注型した後にポリマー溶解液２０を加圧する方法や、ポリマー溶解液２０を減圧下でモールド１０に注型した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。
【００７２】
図４はポリマー溶解液の針状凹部への充填を促進する加圧充填装置を示す図である。
【００７３】
図４に示す加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。以下で、加圧充填装置５０の動作について説明する。
【００７４】
ポリマー溶解液２０を注型したモールド１０が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。
【００７５】
加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、ポリマー溶解液２０への加圧流体の溶解を防止する観点から、ポリマー溶解液２０に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。
【００７６】
ポリマー溶解液２０の揮発による粘度上昇を防止する観点から、ポリマー溶解液２０の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。
【００７７】
上述のようにして、ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進することで、最深部１４を含む針状凹部１２の全域にポリマー溶解液２０を迅速に充填することが可能となる。これにより、先端が鋭く尖ったマイクロニードル２４を確実に形成することが可能になる。
【実施例】
【００７８】
上述の実施形態に係る方法により、以下に示すように経皮吸収シートを作製して、針状凸部への薬剤添加の選択性を評価した。本実施例では、薬剤添加の選択性の評価を簡便な手法で行うために、染料を薬剤に見立てて評価実験を行った。
【００７９】
＜モールドの作製＞
まず、直径２００μｍの円柱状の金属線の先端１００μｍの部分を先端曲率半径５μｍの円錐形状に切削加工した。そして、４０ｍｍ×４０ｍｍの平滑な銅板の中央部に穴をあけて、当該穴から、先端加工を施した金属線の先端が６００μｍだけ突出するように、ピッチ５００μｍにて１０本×１０本を配列固定することにより、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム（信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用ＲＴＶゴム）の転写品を作製し、厚さが５ｍｍであって、サイズが４５ｍｍ×４５ｍｍのモールドを得た。モールドの中央部には、１０個×１０個の円錐柱状の凹部が形成された。
【００８０】
＜ポリマー溶解液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を４０℃の温水に溶解し、ゼラチン濃度が２０重量％の水溶液を調製し、これを４０℃で保温した。
【００８１】
＜ポリマー溶解液の注型＞
サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、ポリマー溶解液を１ｍｌ滴下した。
【００８２】
＜ポリマー溶解液の加圧充填＞
ポリマー溶解液の溶媒である水の揮発を防止するため、耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。これにより、耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持した。
【００８３】
＜固化工程＞
モールドを耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して、５０℃、１時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により、ポリマー溶解液が固化して、円錐柱状ニードルを有するポリマーシートが得られた。
【００８４】
＜剥離工程＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、針状アレイシートを得た。
【００８５】
＜染料液への浸漬工程＞
針状アレイシートのニードル部を染料液に２０秒間浸漬した。染料液は、水とアルコールを１：１の割合で混合した液体に、染料を添加したものを用いた。
【００８６】
＜乾燥工程＞
その後、針状アレイシートを染料液から引き上げて、５０℃、３０分間の乾燥処理を行った。これにより、ニードル部のみに染料が染み込んだ針状アレイシートを作製することができた。
【００８７】
このことから、上述の実施形態に係る方法によれば、ニードル部に薬剤が選択的に添加された経皮吸収シートを作製可能であることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図である。
【図２】本実施形態に係る方法により製造される経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。
【図３】複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。
【図４】ポリマー溶解液の針状凹部への充填を促進する加圧充填装置を示す図である。
【図５】従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。
【符号の説明】
【００８９】
１０…モールド、１２…針状凹部、１４…最深部、１６…平坦面、２０…ポリマー溶解液、２２…ポリマーシート、２４…マイクロニードル、２６…シート部、１００…大面積モールド、１１０…モールドユニット、１１２…針状凹部、１１４…接着剤層、１１６…基板、５０…加圧充填装置、５２…耐圧容器、５４…台座、５６…コンプレッサー、５８…流入口、６０…排出口、２１０…モールド、２１２…針状凹部、２２０…ポリマー溶解液、２２４…マイクロニードル、２２６…シート部、２３０…経皮吸収シート
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を含む針状凸部がシート部上に形成された経皮吸収シートの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、マイクロニードルやマイクロピラーなどの高アスペクト比の針状凸部が表面に形成された高アスペクト比構造シートは、機能性膜として様々な分野で応用されている。例えば、高アスペクト比構造シートに機能性物質を添加すれば、高アスペクト比構造の特性を生かした様々な機能が発現する。
【０００３】
特に、医療技術分野では、機能性物質としての薬剤が添加された高アスペクト比構造シートを用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。この経皮吸収システム用の高アスペクト比構造シートは、一般に、経皮吸収シートと称される。
【０００４】
経皮吸収シートの製造方法として、例えば、針状凹部を有するモールド（型）を用いたキャスト成形法が知られている。図５は従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。この方法では、針状凹部２１２を有するモールド２１０に、薬剤を含むポリマー溶解液２２０を充填した状態で（図５（ａ）参照）、ポリマー溶解液２２０を乾燥固化して（図５（ｂ）参照）、モールド２１０から剥離することで、マイクロニードル２２４がシート部２２６上に形成された経皮吸収シート２３０が製造される（図５（ｃ）参照）。
【０００５】
しかし、この方法では、患者体内に挿入され、薬剤投与に直接関与するマイクロニードル２２４だけでなく、薬剤投与にあまり寄与しないシート部２２６にも高価な薬剤が添加されてしまうことになり、経皮吸収シート２３０の製造コストがかさんでしまう。そこで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能な方法として、次の方法が提案されている。
【０００６】
特許文献１及び２は、薬剤を含む液状材料を基材に付着させて、当該液状材料を基材上でニードル形状に成形・固化することにより経皮吸収シートを製造する方法を開示している。この方法では、マイクロニードルが基材の別体（別材料）として形成されるので、液状材料だけに薬剤を添加することで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になる。これにより、薬剤投与に直接関与するマイクロニードルだけに薬剤が添加されることになり、薬剤の添加量を最小限にすることができる。
【０００７】
しかし、特許文献１及び２の方法では、マイクロニードルと基材とが別体として構成されるため、両者の界面での剥離が起こりやすく、マイクロニードルの根元の強度が十分でない場合がある。そこで、マイクロニードルと基材とを一体的に形成した後、マイクロニードルに選択的に薬剤を添加する方法が考えられる。
【０００８】
例えば、特許文献３乃至５は、ポリエステル樹脂やポリカーボネート樹脂等により構成されるマイクロニードルを基材上に形成した後、当該マイクロニードルの表面に薬剤をコーティングすることにより、経皮吸収シートに薬剤を添加する方法を開示している。この方法によれば、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になり、薬剤の添加量を最小限にすることができる。
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献２】特開２００６−３４６００８号公報
【特許文献３】特表２００４−５０４１２０号公報
【特許文献４】特開２００７−１９０１１２号公報
【特許文献５】特表２００８−５２０４３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献３乃至５の方法では、マイクロニードルの構成材料であるポリエステル樹脂やポリカーボネート樹脂等の薬剤浸透性が低いため、薬剤は、マイクロニードルの表面だけに添加されることになる。ところが、マイクロニードル表面に添加可能な薬剤量には限界があることから、この方法では、必要十分な量の薬剤を添加することが難しい場合がある。
【００１０】
また、特許文献３乃至５の方法では、マイクロニードル表面への薬剤付与量のばらつきが大きく、薬剤を定量的に経皮吸収シートに添加することが難しい。一方で、薬剤によっては、患者への投薬量を厳密に調節しなければ所望の効能が得られないものも存在するため、薬剤を定量的に添加可能な方法の開発が望まれている。
【００１１】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、必要十分な量の薬剤を針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加可能な経皮吸収シートの製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
請求項１に記載された発明は、ゲル化性がある生分解性ポリマーを固形成分として含むポリマー溶解液を、針状凹部を有するモールドに付与する付与工程と、前記針状凹部の反転形状である針状凸部を有するポリマーシートが形成されるように前記ポリマー溶解液を固化する固化工程と、前記固化工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、前記剥離工程で剥離された前記ポリマーシートの前記針状凸部の内部に薬剤が浸透するように、前記薬剤を含む薬剤液に前記ポリマーシートの前記針状凸部のみを浸漬する薬剤浸透工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００１３】
請求項１に係る製造方法によれば、薬剤浸透工程において、ポリマーシートの針状凸部だけが薬剤液に浸漬されるため、ポリマーシートの針状凸部への選択的な薬剤添加が可能になる。
【００１４】
また、ゲル化性がある生分解性ポリマーを用いてポリマーシートを形成するため、ポリマーシートは、薬剤液中に浸漬されると、薬剤液を吸収し膨潤する。このポリマーシートの膨潤に伴って、薬剤は、ポリマーシートの針状凸部の表面だけでなく内部にも浸透する。このように、ポリマーシートの針状凸部の内部に薬剤を浸透させることができるため、必要十分な量の薬剤を容易に添加することができる。
【００１５】
さらに、薬剤液への浸漬条件（薬剤液温度や浸漬時間など）を適宜変更することで、薬剤添加量を定量的に調節することができる。
【００１６】
なお、本明細書において、ポリマー溶解液の「固形成分」とは、ポリマー溶解液が固化した後に、固体（ポリマーシート）としてモールド上に残存する成分をいう。また、本明細書において、針状凸部に薬剤を「選択的に」添加するとの表現は、ポリマーシートの針状凸部のみに薬剤の全てが添加される場合だけでなく、薬剤が主として針状凸部に添加される場合をも指す。
【００１７】
請求項２に記載された発明は、前記生分解性ポリマーはゼラチンであることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００１８】
請求項２に係る製造方法によれば、ポリマー溶解液中の固形成分として、ゲル化しやすいゼラチンを用いることで、ポリマーシートを迅速に成形することが可能になる。また、ゼラチンは固化する際に収縮する性質を有するため、ポリマーシート内部に発生する収縮応力の働きで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。
【００１９】
請求項３に記載された発明は、前記ポリマー溶解液は、固形成分として、前記ゼラチンと糖類とを含むことを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２０】
請求項３に係る製造方法によれば、ポリマー溶解液中の固形成分として、ゼラチン及び糖類を用いることにより、ゼラチン成分と糖類成分とが混在するポリマーシートを形成することができる。糖類成分は薬剤液に比較的溶出しやすいため、ポリマーシートが薬剤液に浸漬されると、ポリマーシートの針状凸部に多数の微細孔が形成されるとともに、当該多数の微細孔に薬剤液が浸透する拡散現象が起こる。これにより、ポリマーシートの針状凸部への薬剤浸透を加速することができる。
【００２１】
請求項４に記載された発明は、前記針状凸部の内部に前記薬剤が浸透した前記ポリマーシートを乾燥する乾燥工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２２】
請求項４に係る製造方法によれば、膨潤に伴う変形により針状凸部の形状が劣化したポリマーシートを乾燥することで、針状凸部の形状を改善することができる。
【００２３】
請求項５に記載された発明は、前記モールドに付与された前記ポリマー溶解液を前記針状凹部に充填する充填工程を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２４】
請求項５に係る製造方法によれば、モールドの凹部にポリマー溶解液を充填することにより、高アスペクト比の針状凸部を有する経皮吸収シートを製造することができる。
【００２５】
請求項６に記載された発明は、前記モールドがシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２６】
請求項６に係る製造方法によれば、剥離性に優れたシリコーン樹脂を用いることで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。
【００２７】
請求項７に記載された発明は、前記薬剤液は、アルコール及び水の少なくとも一つを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００２８】
請求項７に係る製造方法によれば、ポリマーシートを膨潤させやすいアルコール及び／又は水を含む薬剤液を用いることで、ポリマーシートの針状凸部への薬剤浸透を加速することができる。
【００２９】
請求項８に記載された発明は、前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００３０】
請求項９に記載された発明は、前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００３１】
請求項１０に記載された発明は、前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【００３２】
請求項１０に係る製造方法によれば、モールドユニットを複数個含む大面積のモールドを用いることで、経皮吸収シートを効率的に製造することができる。
【発明の効果】
【００３３】
本発明によれば、ゲル化性があるポリマーによりポリマーシートを形成した後、ポリマーシートの針状凸部だけを薬剤液に浸漬することにより、必要十分な量の薬剤が針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下、添付図面に従って本発明の実施形態について説明する。まず本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を説明し、次に当該方法により製造される経皮吸収シートの構造例について説明する。
【００３５】
図１は、本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図である。
【００３６】
まず、図１（ａ）に示すように、針状凹部１２を有するモールド１０を準備する。針状凹部１２は、モールド１０の平坦面１６に比べてくぼんだ領域であり、針状凹部１２の形状は、所望の形状のマイクロニードルが得られるように決定されることが好ましい。例えば、先端が鋭く尖った高アスペクト比のマイクロニードルを形成する観点から、針状凹部１２の幅（直径）を５０〜３００μｍにして、最深部１４の曲率半径を１０μｍ以下にすることが好ましい。また、針状凹部１２の深さは、２００〜２０００μｍであることが好ましい。
【００３７】
モールド１０の材質は特に限定されないが、ポリマーシートの剥離時の損傷を防止する観点から、シリコーン樹脂等の剥離性が良好な樹脂を用いることができる。
【００３８】
次に、図１（ｂ）に示すように、モールド１０にポリマー溶解液２０を付与する。このとき、モールド１０への注型を容易にする目的で、モールド１０の針状凹部１２が配列した領域の周りに枠を設けて、当該枠の中にポリマー溶解液２０を付与してもよい。
【００３９】
ポリマー溶解液２０の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布、ディスペンサを用いた滴下などの方法が挙げられる。中でも、ディスペンサを用いてポリマー溶解液２０を滴下する態様は、ポリマー溶解液２０の粘度を問わず、高精度に滴下量を制御できるため好ましい。
【００４０】
ポリマー溶解液２０の付与量（膜厚）は、所望の膜厚の経皮吸収シートが得られるように、ポリマー溶解液２０中の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。例えば、ポリマー溶解液２０の付与量（膜厚）を、０．１〜１０ｍｍの範囲で調節することができる。
【００４１】
ポリマー溶解液２０は、固形成分を構成するゲル化性があるポリマー（ゲル化性ポリマー）と、当該ゲル化性ポリマーを溶解する溶媒とを含む。
【００４２】
ポリマー溶解液２０中のゲル化性ポリマーは、患者に負担をかけず、効率的に薬剤を投与する観点から、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロースなどのポリマーを用いることができる。中でも、ゼラチンには、比較的ゲル化しやすい性質があるため、ポリマーシートを迅速に形成する観点から好ましい。また、ゼラチンは乾燥固化時に収縮する性質を有するため、ポリマーシート内部に発生する収縮応力の働きにより、ポリマーシートのモールドからの剥離性が改善される。
【００４３】
本実施形態において、ゲル化性ポリマーを固形成分として用いるのは、マイクロニードルの表面だけでなく内部にも薬剤を浸透させることができるからであり、その理由は次のように考えられる。
【００４４】
ポリマー溶解液２０を固化して得られるマイクロニードルは、化学的又は物理的なポリマー架橋により構成される三次元的な網目構造を有しており、薬剤液に浸漬されると、網目構造内部に薬剤液を吸収し膨潤する。このマイクロニードルの膨潤の際に、薬剤は、マイクロニードルの表面だけでなく内部にも浸透する。
【００４５】
一方で、ゲル化性がないポリマーを固形成分として用いる場合には、上述の効果は得られず、薬剤液への浸漬により、マイクロニードル自体が薬剤液に溶解してしまい、所望のニードル形状を維持することが難しい。そのうえ、薬剤液への浸漬時にマイクロニードルが膨潤しないため、マイクロニードル内部への薬剤浸透も起こらない。
【００４６】
次に、図１（ｃ）に示すように、モールド１０に付与されたポリマー溶解液２０を乾燥固化する。ポリマー溶解液２０を乾燥固化する方法として、ポリマー溶解液２０を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、ポリマー溶解液２０の溶媒を強制的に揮発させる方法が挙げられる。
【００４７】
次に、モールド１０から剥離することで、図１（ｄ）に示すような、マイクロニードル２４を有するポリマーシート２２が得られる。
【００４８】
ポリマーシート２２の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート２２の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート２２の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【００４９】
次に、図１（ｅ）に示すように、ポリマーシート２２のマイクロニードル２４だけを薬剤液２８に浸漬することで、マイクロニードル２４内部の薬剤浸透領域２４ａに薬剤を浸透させる。
【００５０】
マイクロニードル２４の浸漬態様として、例えば、マイクロニードル２４だけが薬剤液２８に浸漬されるようにポリマーシート２２を吊り下げる方法や、マイクロニードル２４以外の部分がマスクで覆われたポリマーシート２２を薬剤液２８に浸漬する方法が挙げられる。前者の方法では、マイクロニードル２４の先端のみを薬剤液２８に浸漬してもよいし、マイクロニードル２４の全体を薬剤液２８に浸漬してもよい。
【００５１】
マイクロニードル２４内部の薬剤浸透領域２４ａの範囲（薬剤添加量）は、薬剤液２８への浸漬時間、薬剤液２８の温度、薬剤液２８中の薬剤濃度により調節することができる。
【００５２】
薬剤液２８は、薬剤が溶媒中に分散もしくは溶解した溶液である。本明細書において、「薬剤」とは、人体に対して何らかの有利な作用を及ぼす効能がある物質を総称するものであり、例えば、インシュリン、ニトログリセリン、ワクチン、抗生物質、喘息薬、鎮痛剤・医療用麻薬、局所麻酔剤、抗アナフェラキシー薬、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬等を指す。
【００５３】
薬剤液２８中の溶媒は、マイクロニードル２４に薬剤を迅速に浸透させる観点から、ポリマーシート２２を膨潤させやすいものであることが好ましく、例えば、水、アルコール、又はこれらの混合液を用いることができる。
【００５４】
薬剤液２８は、薬剤及び溶媒以外にも種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、患者体内に薬剤をより効率的に吸収させる観点から、薬剤と併せてアジュバンドを薬剤液２８に添加してもよい。
【００５５】
この後、図１（ｆ）に示すように、ポリマーシート２２を薬剤液２８から引き上げて乾燥することで、マイクロニードル２４の薬剤浸透領域２４ａに薬剤が添加された経皮吸収シート３０を得る。このように、薬剤を添加した後にポリマーシート２２を乾燥することで、膨潤により変形したマイクロニードル２４を、膨潤前の高アスペクト比形状に戻すことができる。
【００５６】
次に、以上で説明した製造方法により製造される経皮吸収シート３０の構造について説明する。
【００５７】
図２は本実施形態に係る方法により製造される経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。
【００５８】
同図に示すように、経皮吸収シート３０は、シート部２６上にマイクロニードル２４が形成された構成を有し、マイクロニードル２４内部の薬剤浸透領域２４ａに薬剤が添加されている。このような構成の経皮吸収シート３０は、患者皮膚への貼り付け時に、患者体内に挿入されたマイクロニードル２４が溶解して、薬剤浸透領域２４ａに添加された薬剤が患者体内に放出される。
【００５９】
薬剤浸透領域２４ａは、マイクロニードル２４の先端部のみに形成されてもよいし、図２に例示するように、マイクロニードル２４の全体にわたって形成されてもよい。
【００６０】
シート部２６の膜厚ｔは、患者皮膚の形状に合わせて柔軟に変形可能なフレキシブルな経皮吸収シート３０を形成する観点から、２００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００６１】
マイクロニードル２４の形状は、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状（「錐柱形状」と呼ぶ。）や、これらに準ずる形状であってもよい。図２には、錐形状の先端部と、柱形状の根元部とを有する錐柱形状のマイクロニードル２４を例示している。
【００６２】
マイクロニードル２４は、患者に与える痛みを軽減する観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体であることが好ましい。例えば、マイクロニードル２４の幅（直径）は５０〜３００μｍであることが好ましく、マイクロニードル２４の先端の曲率半径は１０μｍ以下であることが好ましい。マイクロニードル２４の高さは２００〜２０００μｍであることが好ましい。また、マイクロニードル２４のアスペクト比は、１以上であることが好ましく、２以上であることがさらに好ましい。ここで、マイクロニードル２４の高さはシート部２６の表面からの突起長さＨを意味し、マイクロニードル２４のアスペクト比Ａは、マイクロニードル２４の高さ（突起長さ）Ｈと幅（直径）Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
【００６３】
以上、本発明の一実施形態について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【００６４】
例えば、上述の実施形態では、ゼラチンを固形成分として含むポリマー溶解液２０を固化することにより経皮吸収シート３０を製造する例について説明したが、ポリマー溶解液２０の固形成分としてゼラチン及び糖類を用いてもよい。
【００６５】
ポリマー溶解液２０が固形成分としてゼラチン及び糖類を含む場合には、ポリマー溶解液２０を固化して得られるポリマーシート２２は、ゼラチン成分と糖類成分とが混在する構造を有する。マイクロニードル２４が薬剤液２８に浸漬されると、マイクロニードル２４中の糖類成分が薬剤液に溶出するので、マイクロニードル２４に多数の微細孔が形成されるとともに、当該多数の微細孔に薬剤液２８が浸透する拡散現象が起こる。このように、ポリマー溶解液２０が固形成分としてゼラチン及び糖類を用いることにより、マイクロニードル２４への薬剤浸透を加速することができる。
【００６６】
ポリマー溶解液２０中の糖類として、グルコース、フルクトース、ガラクトース等の単糖類や、マルトース、スクロース、トレハロース等の二糖類や、プルラン等の多糖類を使用することができる。中でも、溶媒に対する溶解度が高い糖類は、ポリマー溶解液２０の溶媒量を減らすことで、ポリマー溶解液２０の乾燥固化時間を短縮できる点で好ましい。
【００６７】
ポリマー溶解液２０中の糖類として多糖類を用いる場合は、マイクロニードル２４への薬剤浸透を確実に加速する観点から、薬剤液２８への溶解度が高い平均分子量１０００以上１００万以下の多糖類を使用することが好ましい。
【００６８】
ポリマー溶解液２０中のゼラチンと糖類との含有比率（重量基準）は、シート成形性と薬剤浸透加速とを両立する観点から、１５：１〜３：１であることが好ましく、１０：１〜４：１であることがより好ましく、８：１〜５：１であることがさらに好ましい。
【００６９】
また、上述の実施形態では、一個のモールド１０を用いて経皮吸収シートを製造する例について説明したが、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを用いて経皮吸収シートを製造してもよい。図３は、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。
【００７０】
図３に示す大面積モールド１００は、針状凹部１１２を有する複数のモールドユニット１１０が、接着剤層１１４を介して基板１１６上に固定された構成を有する。大面積モールド１００を用いて経皮吸収シートを製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
【００７１】
また、上述の実施形態では、モールド１０にポリマー溶解液２０を付与した後、続けて、ポリマー溶解液２０を乾燥固化する例について説明したが、ポリマー溶解液２０を乾燥固化する前に、ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進してもよい。ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進する方法として、ポリマー溶解液２０をモールド１０に注型した後にポリマー溶解液２０を加圧する方法や、ポリマー溶解液２０を減圧下でモールド１０に注型した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。
【００７２】
図４はポリマー溶解液の針状凹部への充填を促進する加圧充填装置を示す図である。
【００７３】
図４に示す加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。以下で、加圧充填装置５０の動作について説明する。
【００７４】
ポリマー溶解液２０を注型したモールド１０が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。
【００７５】
加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、ポリマー溶解液２０への加圧流体の溶解を防止する観点から、ポリマー溶解液２０に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。
【００７６】
ポリマー溶解液２０の揮発による粘度上昇を防止する観点から、ポリマー溶解液２０の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。
【００７７】
上述のようにして、ポリマー溶解液２０の針状凹部１２への充填を促進することで、最深部１４を含む針状凹部１２の全域にポリマー溶解液２０を迅速に充填することが可能となる。これにより、先端が鋭く尖ったマイクロニードル２４を確実に形成することが可能になる。
【実施例】
【００７８】
上述の実施形態に係る方法により、以下に示すように経皮吸収シートを作製して、針状凸部への薬剤添加の選択性を評価した。本実施例では、薬剤添加の選択性の評価を簡便な手法で行うために、染料を薬剤に見立てて評価実験を行った。
【００７９】
＜モールドの作製＞
まず、直径２００μｍの円柱状の金属線の先端１００μｍの部分を先端曲率半径５μｍの円錐形状に切削加工した。そして、４０ｍｍ×４０ｍｍの平滑な銅板の中央部に穴をあけて、当該穴から、先端加工を施した金属線の先端が６００μｍだけ突出するように、ピッチ５００μｍにて１０本×１０本を配列固定することにより、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム（信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用ＲＴＶゴム）の転写品を作製し、厚さが５ｍｍであって、サイズが４５ｍｍ×４５ｍｍのモールドを得た。モールドの中央部には、１０個×１０個の円錐柱状の凹部が形成された。
【００８０】
＜ポリマー溶解液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を４０℃の温水に溶解し、ゼラチン濃度が２０重量％の水溶液を調製し、これを４０℃で保温した。
【００８１】
＜ポリマー溶解液の注型＞
サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、ポリマー溶解液を１ｍｌ滴下した。
【００８２】
＜ポリマー溶解液の加圧充填＞
ポリマー溶解液の溶媒である水の揮発を防止するため、耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。これにより、耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持した。
【００８３】
＜固化工程＞
モールドを耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して、５０℃、１時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により、ポリマー溶解液が固化して、円錐柱状ニードルを有するポリマーシートが得られた。
【００８４】
＜剥離工程＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、針状アレイシートを得た。
【００８５】
＜染料液への浸漬工程＞
針状アレイシートのニードル部を染料液に２０秒間浸漬した。染料液は、水とアルコールを１：１の割合で混合した液体に、染料を添加したものを用いた。
【００８６】
＜乾燥工程＞
その後、針状アレイシートを染料液から引き上げて、５０℃、３０分間の乾燥処理を行った。これにより、ニードル部のみに染料が染み込んだ針状アレイシートを作製することができた。
【００８７】
このことから、上述の実施形態に係る方法によれば、ニードル部に薬剤が選択的に添加された経皮吸収シートを作製可能であることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図である。
【図２】本実施形態に係る方法により製造される経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。
【図３】複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。
【図４】ポリマー溶解液の針状凹部への充填を促進する加圧充填装置を示す図である。
【図５】従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。
【符号の説明】
【００８９】
１０…モールド、１２…針状凹部、１４…最深部、１６…平坦面、２０…ポリマー溶解液、２２…ポリマーシート、２４…マイクロニードル、２６…シート部、１００…大面積モールド、１１０…モールドユニット、１１２…針状凹部、１１４…接着剤層、１１６…基板、５０…加圧充填装置、５２…耐圧容器、５４…台座、５６…コンプレッサー、５８…流入口、６０…排出口、２１０…モールド、２１２…針状凹部、２２０…ポリマー溶解液、２２４…マイクロニードル、２２６…シート部、２３０…経皮吸収シート
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル化性がある生分解性ポリマーを固形成分として含むポリマー溶解液を、針状凹部を有するモールドに付与する付与工程と、
前記針状凹部の反転形状である針状凸部を有するポリマーシートが形成されるように前記ポリマー溶解液を固化する固化工程と、
前記固化工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、
前記剥離工程で剥離された前記ポリマーシートの前記針状凸部の内部に薬剤が浸透するように、前記薬剤を含む薬剤液に前記ポリマーシートの前記針状凸部のみを浸漬する薬剤浸透工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
【請求項２】
前記生分解性ポリマーはゼラチンであることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項３】
前記ポリマー溶解液は、固形成分として、前記ゼラチンと糖類とを含むことを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項４】
前記針状凸部の内部に前記薬剤が浸透した前記ポリマーシートを乾燥する乾燥工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項５】
前記モールドに付与された前記ポリマー溶解液を前記針状凹部に充填する充填工程を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項６】
前記モールドがシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項７】
前記薬剤液は、アルコール及び水の少なくとも一つを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項８】
前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項９】
前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１０】
前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１】
ゲル化性がある生分解性ポリマーを固形成分として含むポリマー溶解液を、針状凹部を有するモールドに付与する付与工程と、
前記針状凹部の反転形状である針状凸部を有するポリマーシートが形成されるように前記ポリマー溶解液を固化する固化工程と、
前記固化工程で形成された前記ポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、
前記剥離工程で剥離された前記ポリマーシートの前記針状凸部の内部に薬剤が浸透するように、前記薬剤を含む薬剤液に前記ポリマーシートの前記針状凸部のみを浸漬する薬剤浸透工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
【請求項２】
前記生分解性ポリマーはゼラチンであることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項３】
前記ポリマー溶解液は、固形成分として、前記ゼラチンと糖類とを含むことを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項４】
前記針状凸部の内部に前記薬剤が浸透した前記ポリマーシートを乾燥する乾燥工程を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項５】
前記モールドに付与された前記ポリマー溶解液を前記針状凹部に充填する充填工程を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項６】
前記モールドがシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項７】
前記薬剤液は、アルコール及び水の少なくとも一つを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項８】
前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項９】
前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１０】
前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１０−６９２５２（Ｐ２０１０−６９２５２Ａ）
【公開日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２４３２２８（Ｐ２００８−２４３２２８）
【出願日】平成２０年９月２２日（２００８．９．２２）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２２日（２００８．９．２２）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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