経皮吸収シート及びその製造方法
【課題】シート部への薬剤の拡散を効果的に防止できるので薬剤をニードル部（針状凸部）だけに選択的に含有させることができる。
【解決手段】シート部１２の表面に、薬剤が含有されたニードル部１４が形成されたポリマー製の経皮吸収シート１０において、ニードル部１４に含有される薬剤の濃度が、ニードル部１４の先端から根元に向かって段階的に減少して構成される。
【解決手段】シート部１２の表面に、薬剤が含有されたニードル部１４が形成されたポリマー製の経皮吸収シート１０において、ニードル部１４に含有される薬剤の濃度が、ニードル部１４の先端から根元に向かって段階的に減少して構成される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を含む針状凸部がシート部上に形成された経皮吸収シート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、マイクロニードルやマイクロピラーなどの高アスペクト比の針状凸部が表面に形成された高アスペクト比構造シートは、機能性膜として様々な分野で応用されている。例えば、高アスペクト比構造シートに機能性物質を添加すれば、高アスペクト比構造の特性を生かした様々な機能が発現する。
【０００３】
特に、医療技術分野では、機能性物質としての薬剤が添加された高アスペクト比構造シートを用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。この経皮吸収システム用の高アスペクト比構造シートは、一般に、経皮吸収シートと称される。
【０００４】
経皮吸収シートの製造方法としては、例えば特許文献１や特許文献２がある。特許文献１は、薬剤を含有する溶融状態の糖類材料を用いて射出成形により作製したマイクロニードルを基材上に固定することで、経皮吸収シートを製造する方法を開示している。また、特許文献２は、薬剤を含有する液状材料を基材上で延伸してニードル形状に加工することで、経皮吸収シートを製造する方法を開示している。
【０００５】
特許文献１及び２の方法では、マイクロニードルが基材の別体（別材料）として形成されるので、液状材料だけに薬剤を添加することで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になる。これにより、薬剤投与に直接関与するマイクロニードルだけに薬剤が添加されることになり、薬剤の添加量を最小限にすることができるとされている。
【０００６】
しかし、特許文献１の方法では、薬剤を含有する糖類材料をいったん加熱溶融する必要があるので、材料に添加可能な薬剤は、加熱により効能が劣化しないものに限られる。さらに、特許文献１には、マイクロニードルと基材とを接着する方法が記載されておらず、マイクロニードルが基材上にしっかりと固定された経皮吸収シートを作製することは難しい。
【０００７】
また、特許文献２の方法では、液状材料を延伸する際に、マイクロニードル先端部が曲がってしまう場合があり、射出成形等の他の方法と比べて、マイクロニードルを高精度に成形することが難しい。
【０００８】
ところで、薬剤の効能劣化を防止するためには、特許文献１のように、樹脂材料に高熱が付与される射出成形等よりも低温成形が可能なキャスト成形が適している。特に、先端まで欠陥のない高いスペクト比構造を形成するには、構造を反転させたモールドにキャスト材料を付与して針状凹部内に充填し、これを乾燥してから剥離するキャストインプリント方式が適している。これらの方式は例えば特許文献３及び４に記載されている。
【０００９】
図１１は従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。この方法では、針状凹部３１２を有するモールド３１０に、薬剤を含むポリマー溶液３２０を充填した状態で（図１１（ａ）参照）、ポリマー溶液３２０を乾燥固化して（図１１（ｂ）参照）、モールド３１０から剥離することで、ニードル部３２４がシート部３２６上に配列した経皮吸収シート３３０が製造される（図１１（ｃ）参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献２】特開２００６−３４６００８号公報
【特許文献３】特開２００８−６１７８号公報
【特許文献４】特開２００９−８２２０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、上記したキャスト成形による経皮吸収シートの製造方法では、患者体内に挿入され、薬剤投与に直接関与するニードル部３２４だけでなく、薬剤投与にあまり寄与しないシート部３２６にも高価な薬剤が添加されてしまうことになり、経皮吸収シート３３０の製造コストがかさんでしまう。この対策として、ニードル部３２４とシート部３２６との二層構造にしてニードル部３２４のみに薬剤を含有させることも考えられる。
【００１２】
しかし、経皮吸収シートの製造過程、特に乾燥工程において、ニードル部３２４に含有された薬剤がシート部３２６に拡散してしまう。また、ニードル部３２４が乾燥工程において収縮し、収縮した隙間に薬剤を含有していないシート部３２６の材料が入り込む現象も発生する。したがって、ニードル部３２４に含有させる薬剤量が実質的に少なくなってしまうという弊害がある。
【００１３】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、シート部への薬剤の拡散を効果的に防止して薬剤をニードル部（針状凸部）だけに選択的に含有させると共に、ニードル部に含有させる薬剤含有量を増加させることができることにより、機能性の向上を図ることができる経皮吸収シート及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記に示された課題は、下記の各発明によって解決することができる。即ち、本発明の経皮吸収シートは、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、前記針状凸部に含有される薬剤の濃度が、前記針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少して成ることを特徴とする。
【００１５】
本発明の経皮吸収シートのように、薬剤の濃度が針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少させることで、針状凸部に均等に薬剤が含有される場合に比べて、シート部への薬剤の拡散を効果的に防止できる。したがって、針状凸部に含有させる薬剤量を増加しても、シート部へ拡散してしまう危険が少なくなる。
【００１６】
また、本発明の経皮吸収シートは、薬剤の濃度が針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少していることによる副次的な効果として、薬剤が皮膚内に浸透する継続時間を長くすることができる。
【００１７】
本発明においては、薬剤の濃度が、針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少し、針状凸部の根元位置（針状凸部とシート部との境界位置）における薬剤濃度がゼロであることが特に好ましい。
【００１８】
また、本発明においては、前記針状凸部の硬さが、前記針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少していることが好ましい。これにより、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。
【００１９】
更に、本発明の経皮吸収シートは、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、前記薬剤を含有すると共に前記針状凸部の先端部を形成する第１親水性ポリマー層と、前記薬剤を含有しないと共に前記針状凸部の根元部を形成する第２の親水性ポリマー層との間に、疎水性ポリマー層が設けられていることを特徴とする。
【００２０】
本発明の経皮吸収シートによれば、薬剤を含有すると共に針状凸部の先端部を形成する第１親水性ポリマー層と、薬剤を含有しないと共に針状凸部の根元部を形成する第２の親水性ポリマー層との間に、疎水性ポリマー層が設けられている。これにより、針状凸部の先端側の第１ポリマー層の薬剤が根元側の第２ポリマー層に拡散するのを疎水性ポリマー層が遮るので、針状凸部に含有される薬剤がシート部に拡散するのを効果的に防止できる。したがって、第１ポリマー層に含有させる薬剤の含有量を多くしても、シート部に拡散することはない。
【００２１】
また、前記疎水性ポリマー層を境として、前記第１親水性ポリマー層が前記第２の親水性ポリマー層よりも硬いことが好ましい。これにより、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。
【００２２】
また、本発明の経皮吸収シートの製造方法は、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、前記薬剤を含有すると共にゲル化性を有する第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填した後にゲル化もしくは凝固して、前記針状凹部内に含水ゲルもしくは固体状態の第１ポリマー層を形成する第１ポリマー層形成工程と、前記モールドに形成された前記第１ポリマー層上に、前記薬剤を含有しない第２ポリマー溶液を充填して液体状態の第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、前記モールドに形成された第１及び第２のポリマー層を乾燥固化させると共に、乾燥条件を制御して、前記含水ゲルもしくは固体状態の第１ポリマー層に含有される薬剤が前記液体状態の第２ポリマー層に移行する移行量を調整する乾燥工程と、前記乾燥後に、前記第１及び第２のポリマー層で構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えたことを特徴とする。
【００２３】
ここで、ゲル化とは、ポリマー溶液中の水分を保持したまま含水ゲル状態になることを言い、乾燥固化とは、ポリマー溶液中の水分を揮発させることで固化することを言う。なお、ゲル化方法としては、ゲル化性ポリマーを冷却してゲル化する方法、あるいは徐々にゲル化が進む徐進性のゲル化促進剤を添加して、ポリマー溶液が針状凹部に充填された後でゲル化するようにしてもよい。
【００２４】
また、第１ポリマーが十分にゲル化しない物質の場合、ポリマーを融点以下に冷却して（凝）固体化することも可能である。
【００２５】
本発明において溶液とは、溶媒として１００％水である場合以外に、水溶性で揮発性の高い（乾燥工程で除去可能なこと）有機溶媒を含んでいてもよい。
【００２６】
更に、本発明の製造方法によれば、薬剤を含む含水ゲル状態の第１ポリマー層をモールドの針状凹部に形成し、その上に、薬剤を含まない第２ポリマー溶液を充填して液体状態の第２ポリマー層を形成する。そして、第１及び第２ポリマー層を乾燥することで、含水ゲル状態の第１ポリマー層に含有される薬剤が液体状態の第２ポリマー層にゆっくりと拡散する。これにより、乾燥が終了して乾燥固化するまでに薬剤が針状凸部の根元まで拡散が到達するように乾燥条件を制御すれば、針状凸部の先端から根元に向かって連続的に薬剤濃度が減少した針状凸部を形成することができる。
【００２７】
第１ポリマーから第２ポリマー層への薬剤の移行は、乾燥中に生じることが多いため、本発明のように、第１ポリマー層を含水ゲル状態にすることで、針状凸部の先端から根元に向かって連続的に薬剤濃度が減少した針状凸部を形成することができる。また、針状凸部中の薬剤濃度が連続的に減少して形成されることで、針状凸部の先端層のみに薬剤を含有させる場合に比べて、薬剤が皮膚内に浸透する継続時間を長くすることができるという新たな機能も付与できる。
【００２８】
これにより、薬剤を針状凸部だけに選択的に含有させることができると共に、針状凸部に含有させる薬剤含有量を増加させることができるので、機能性の向上を図ることができる。ゲル化性ポリマーとしては、ゼラチンを好適に使用することができ、凝固性ポリマーとしてはプルランを好適に使用することができる。
【００２９】
また、本発明の経皮吸収シートの製造方法は、前記第１ポリマー層形成工程において、完成状態での前記経皮吸収シートにおける前記針状凸部の所望の薬剤濃度よりも、高い薬剤濃度を有する固形分を含んだ前記第１ポリマー溶液を使用することを特徴としている。これにより、完成状態において所望の薬剤濃度を有する針状凸部を形成することができる。
【００３０】
本発明の製造方法において、前記第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填してゲル化もしくは凝固して、前記針状凹部外の部分を除去した後乾燥する工程を、複数回に分けて行った後、第２ポリマー層を形成することが好ましい。これにより、針状凹部内の薬剤濃度を上げることができる。
【００３１】
また、本発明の経皮吸収シートの製造方法は、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、前記薬剤を含有する第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填して、前記針状凹部内に前記薬剤を含む親水性の第１ポリマー層を形成する第１ポリマー層形成工程と、前記モールドに形成された第１ポリマー層上に、疎水性のポリマー溶液を充填して疎水性ポリマー層を形成する疎水性ポリマー層形成工程と、前記疎水性ポリマー層を乾燥固化する第１乾燥工程と、前記モールドに形成された第１乾燥後の疎水性ポリマー層上に、薬剤を含有しない第２ポリマー溶液を充填して、親水性の第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、前記モールドに形成された第１のポリマー層と第２のポリマー層を乾燥固化させる第２の乾燥工程と、前記第２の乾燥後に、前記第１、疎水性、及び第２のポリマー層で構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えたことを特徴とする。
【００３２】
本発明の製造方法によれば、薬剤を含有する親水性の第１ポリマー層と、薬剤を含有しない第２ポリマー層との間に疎水性ポリマー層が介在されるので、第１ポリマー層と第２ポリマー層との間での物質移動が疎水性ポリマー層で遮られる。これにより、第１ポリマー層の薬剤が第２ポリマー層に拡散することはないので、薬剤がシート部に拡散することを効果的に防止できる。これにより、薬剤を針状凸部だけに選択的に含有させることができると共に、針状凸部に含有させる薬剤含有量を増加させることができるので、機能性の向上を図ることができる。
【００３３】
本発明の製造方法では、前記第１ポリマー層のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を除去する除去工程を含むことが好ましい。
【００３４】
これにより、第１ポリマー層のうち針状凹部からはみ出した部分、即ち経皮吸収シートのシート部分が除去されるので、シート部分に薬剤が含有されないようにできる。この場合、第１ポリマー層はゲル状もしくは（凝）固体になっているので、第１ポリマー層の除去量を正確且つ容易に除去することができる。また、除去された第１ポリマー層中の薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。
【００３５】
本発明の製造方法では、前記第１ポリマー溶液の固形成分材料は、前記第２溶液の固形成分材料よりも硬い材料であることが好ましい。
【００３６】
これにより、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。
【００３７】
本発明の製造方法では、前記第１ポリマー溶液のポリマー濃度は、前記第２ポリマー溶液のポリマー濃度よりも高いことが好ましい。これにより、針状凸部の高さ方向に占める第１ポリマー層の比率を第２ポリマー層の比率よりも大きくすることができるので、針状凸部に含有させる薬剤濃度を高くすることができる。
【００３８】
本発明の製造方法では、前記モールドの材料は、シリコン樹脂を含むことが好ましい。ここでシリコン樹脂を含むとはシリコン樹脂１００％の場合も含む。
【００３９】
モールドとして剥離性に優れたシリコン樹脂を用いることで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。また、シリコン樹脂は通気性があるので、乾燥工程においてモールドに形成された第１ポリマー層や第２ポリマー層の水分が抜け易くなる。特に、第１ポリマー層と第２ポリマー層との間に疎水性ポリマー層が設けられる経皮吸収シートの場合、モールドに通気性がないと疎水性ポリマー層の下側に位置する第２ポリマー層は水分が抜け難くなる。しかし、本発明ではシリコン樹脂を含むモールドを用いるので、疎水性ポリマー層の下側に位置する第２ポリマー層は水分を確実に抜くことができる。
【００４０】
本発明の製造方法では、前記第２ポリマー層形成工程と前記乾燥工程との間に、ポリマー層に含有される気泡を除く脱泡工程を設けたことが好ましい。
【００４１】
脱泡工程を設けてポリマー層に含有される気泡を除いてから乾燥するようにしたので、乾燥後の針状凸部の内部に気泡が残留することがない。これにより、針状凸部の強度を強くすることができる。
【００４２】
本発明の製造方法では、前記第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填してゲル化もしくは凝固させ、乾燥させる工程を、複数回に分けて行った後、第２ポリマー層を形成することが好ましい。
【００４３】
第１ポリマー層を形成する際、モールドの凹部内に充填した第1ポリマー溶液中の水
分が乾燥によって消失するため、その上に更に薬剤入りのポリマー溶液を充填して乾燥することを繰り返すことで、凹部内の薬剤濃度を上げることができる。
【００４４】
本発明の製造方法では、前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であり、前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましい。
【００４５】
このような微細な針状凹部の反転型である微細な針状凸部を形成する場合に、本発明は特に有効である。
【００４６】
また、本発明の経皮吸収シートは、請求項５〜１５の何れか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造される。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によれば、シート部への薬剤の拡散を効果的に防止できるので薬剤を針状凸部だけに選択的に含有させることができると共に、針状凸部に含有させる薬剤含有量を増加させることができるので、機能性の向上を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の第１実施形態に係る経皮吸収シートを示す断面図
【図２】第１実施の形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図
【図３】本発明の第２の実施形態に係る経皮吸収シートを示す断面図
【図４】第２の実施の形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図
【図５】ゲル性ポリマーの乾燥収縮を説明する説明図
【図６】加圧充填装置の一例を示す説明図
【図７】複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。
【図８】第１ポリマー溶液の付与量を多くした場合の図
【図９】第１ポリマー溶液の濡れ広がりを制限する枠を用いて第１ポリマー層を形成する様子を示す図
【図１０】テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図
【図１１】従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、添付図面に従って本発明の経皮吸収シート及びその製造方法の好ましいお実施形態について説明する。以下において、「 〜 」を用いて表された数値範囲は、その範囲の上限、下限共に含むものである。
【００５０】
［第１実施の形態］
図１は、本発明における第１実施の形態の経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。同図に示すように、経皮吸収シート１０は、ニードル部１４の先端部分を形成する第１ポリマー層１６と、ニードル部１４の根元部分とシート部分とを形成する第２ポリマー層１８とが積層された構造を有すると共に、ニードル部１４（針状凸部）に含有される薬剤の濃度が、ニードル部１４の先端から根元に向かって連続的に減少して構成される。ここで、連続的に減少とは、必ずしも濃度が直線的に減少することに限定されるものではなく、様々な曲線で近似されるような濃度減少を含むものである。
【００５１】
図１では、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８の境界を符号Ｂで示すと共に、ニードル部１４における薬剤の濃度変化をドットの濃淡で表現しており、ドットの濃い部分の薬剤濃度が高いことを示す。
【００５２】
このように、薬剤の濃度が、ニードル部１４の先端から根元に向かって連続的に減少している経皮吸収シート１０は、その製造過程及び製造後においてシート部１２への薬剤の拡散を効果的に防止できる。
【００５３】
また、ニードル部１４の先端から根元に向かって硬さが減少するように構成することが好ましい。これにより、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。このように先端から根元に向かって硬さが減少するように構成する方法としては、例えば先端部の第１ポリマー層のポリマー材料に硬いもの（一般的に分子量の小さいもの）を使用し、根元部やシートの第２ポリマー層のポリマー材料に柔らかいもの（一般的に分子量の大きいもの）を使用する方法がある。
【００５４】
したがって、このような構成の経皮吸収シート１０が患者皮膚に貼り付けられると、患者体内に挿入されたニードル部１４が溶解して、薬剤が患者体内に放出される。このときに、ニードル部１４に薬剤が選択的に含有されているので、薬剤を患者の治療に無駄なく有効利用することができる。また、ニードル部１４に含有される薬剤の濃度が、先端から根元に向かって連続的に減少するので、ニードル部１４の先端部分の第１ポリマー層１６のみに薬剤を含有させる場合に比べて、薬剤が皮膚内に浸透する継続時間を長くすることができる。
【００５５】
シート部１２の膜厚ｔは、患者皮膚の形状に合わせて柔軟に変形可能なフレキシブルな経皮吸収シート１０を形成する観点から、２００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００５６】
ニードル部１４の形状は、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状（「錐柱形状」と呼ぶ。）や、これらに準ずる形状であってもよい。図１には、錐形状の先端部と、柱形状の根元部とを有する錐柱形状のニードル部１４を例示している。
【００５７】
ニードル部１４は、患者に与える痛みを軽減する観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体であることが好ましい。例えば、ニードル部１４の直径Ｄは５０〜３００μｍであることが好ましく、ニードル部１４の先端の曲率半径は１０μｍ以下であることが好ましい。また、ニードル部１４の高さＨは２００〜２０００μｍであることが好ましい。更には、ニードル部１４のアスペクト比は、１以上であることが好ましく、２以上であることがさらに好ましい。ここで、ニードル部１４の高さはシート部１２の表面からの突起長さＨを意味し、ニードル部１４のアスペクト比Ａは、ニードル部１４の高さ（突起長さ）Ｈと直径Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
【００５８】
次に、上述の構成を有する第１実施の形態の経皮吸収シート１０の製造方法について説明する。
【００５９】
図２は、第１実施の形態の経皮吸収シートの製造方法の一例を示す図である。なお、図２において、薬剤をドットで示すと共に、ドット濃度の濃い部分が薬剤濃度の高いことを示す。したがって、ドットのない部分は薬剤を含有していないことを意味する。
【００６０】
まず、図２（ａ）に示すように、針状凹部２２を有するモールド２０上に、薬剤を含有すると共にゲル化性を有する第１ポリマー溶液３０を付与する。第１ポリマー溶液３０の固形成分の材料としては、ポリマー自体がゲル性能を有するゲル性ポリマー、あるいはゲル化促進剤を含有するポリマーを使用することができる。ゲル化促進剤としては、第１ポリマー溶液３０が針状凹部２２に充填された後でゲル化が進む徐進性のものが好ましい。ゲル化促進剤を使用する他にも、物質の融点以下に冷却し、凝固させることも可能である。
【００６１】
また、第１ポリマー溶液３０のポリマー材料は、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。このような条件を満たすポリマー材料としては、例えば、グルコース、マルトース、プルランなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸、グリコール酸共重合体、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、デンプン、セルロース、ヒアルロン酸などを好適に使用することができる。これらの中でもゼラチン系の素材は、多くの基材（経皮吸収シートの裏面に貼付される医療用テープの材料）と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述するモールド（型）からの剥離工程において、基材と密着させることができ、型から基材を用いて経皮吸収シートを剥離することができるので、好適に使用可能である。
【００６２】
また、第１ポリマー溶液３０のポリマー材料は、第２ポリマー溶液３２のポリマー材料よりも硬いものを使用することが好ましい。このようなポリマー材料としては、例えば、ゼラチンの場合は、低分子のゼラチンが硬く、高分子のゼラチンが柔らかい。よって、低分子のゼラチンを第１ポリマー溶液の材料に使用し、高分子のゼラチンを第２ポリマー溶液の材料に使用することができる。これにより、ニードル部の先端の方が根元よりも硬くなるので、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。
【００６３】
また、第１ポリマー溶液３０中の固形成分の濃度は、成形性を損なわずに短時間で水分を揮発させる観点から、１０〜５０重量％であることが好ましく、１０〜３０重量％であることがより好ましい。なお、第１ポリマー溶液３０の溶媒は、１００％水であることに限定されず、水と相溶性があり、後記する乾燥工程で揮発する揮発性の有機溶媒、例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エタノール等のアルコールを混在している場合、あるいは前記有機溶媒１００％のものも含む。以下、第２ポリマー溶液３２についても同様である。
【００６４】
ポリマー材料の溶解液（第１ポリマー溶液、第２ポリマー溶液のことを示す。また、ポリマー溶解液とも称する。）の粘度は、５Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、２Ｐａ・ｓであることが、より好ましい。ポリマー材料の溶解液の粘度をこの範囲にすることにより、型の凹部に容易に溶解液を注入することができる。
【００６５】
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解しても良い。温度は、ポリマー材料の種類により適宜選択可能であるが、約５０℃の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトースなど）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶融することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には、約１５０℃である。
【００６６】
第１ポリマー溶解液層には、薬剤を含有させるが、この時のポリマーに対する薬剤含有率は、最終的な経皮吸収シートのニードル部における薬剤含有率よりも高くすることが好ましい。ニードル部の薬剤含有率を上げるには、第１ポリマー溶液３０の薬剤濃度はなるべく高い方が望ましいが、高すぎると、薬剤の物性が顕著に表れるためにニードルが脆くなって成形不良が発生したり、第２ポリマー層形成後の充填、乾燥中に第２ポリマー層への薬剤拡散量が増大したりして、非効率になる。
【００６７】
例えば、ニードル部に薬剤としてのエバンスブルー色素を１０％含有させたゼラチン製経皮吸収シートを作製する場合、第１ポリマー溶液３０の薬剤（エバンスブルー色素）含有率を固形分の５０％にすることが望ましい。これにより、第１ポリマー溶解液の乾燥収縮によって減少したニードル部の体積が薬剤レスの第２ポリマーから補填されて、二層構造製法特有のニードル内薬剤の減少を補うことができる。第１ポリマー溶液３０の適切な薬剤含有率は、ニードル材料、薬剤、固形分濃度によって異なるため、それぞれの組み合わせによって調整することが好ましい。
【００６８】
また、第１ポリマー溶液３０は、薬剤及び固形成分以外にも種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、患者体内に薬剤をより効率的に吸収させる観点から、薬剤と併せてアジュバンドを第１ポリマー溶液３０に添加してもよい。
【００６９】
また、本実施の形態で使用するモールド２０は、図１で説明したニードル部１４の針状凸部とは反転形状の構造を有する。即ち、図１のように、モールド２０の針状凹部２２は、平坦面２６に比べてくぼんだ領域であり、針状凹部２２の形状は、所望の形状のニードル部が得られるように決定されることが好ましい。例えば、先端が鋭く尖った高アスペクト比のニードル部を形成する観点から、針状凹部２２の幅（直径）を５０〜３００μｍにして、最深部２４の曲率半径を１０μｍ以下にすることが好ましい。また、針状凹部２２の深さは、２００〜２０００μｍであることが好ましい。
【００７０】
次に、モールド２０に付与された第１ポリマー溶液３０を針状凹部２２内に充填した後、第１ポリマー溶液３０を冷却してゲル化する。ここで、ゲル化とは、第１ポリマー溶液３０中の水分を保持したまま含水ゲル状態になることを言う。ゲル化方法としては、ゲル化性ポリマーを冷却する方法、あるいはゲル化促進剤を添加する方法のいずれでもよい。これにより、図２（ｂ）に示すように、含水ゲル状態の第１ポリマー層１６が形成される。この場合、第１ポリマー層１６が針状凹部２２からはみ出していたり、次の第２ポリマー溶液３２を充填させるための空間を針状凹部２２に形成したい場合には、シリコーン製等の頭部が微細なスパチュラを、針状凹部２２の開口端と第１ポリマー層との間に差し込んで第１ポリマー層１６の過剰分を除去するとよい。この場合、第１ポリマー層１６がゲル化していることにより、液体状態に比べて除去作業が容易であると共に、例えば針状凹部２２の内部まで第１ポリマー層１６を除去したいときにも正確に除去できる。
【００７１】
第１ポリマー溶液３０を針状凹部２２に充填する方法として、第１ポリマー溶液３０をモールド２０上に付与した後に第１ポリマー溶液３０を加圧充填する方法や、第１ポリマー溶液３０を減圧下でモールド２０上に付与した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。第１ポリマー溶液３０は、減圧下で沸騰して、ポリマーシート３４（図２（ｄ）参照）の内部に気泡が混入してしまうこともあるため、加圧充填による前者の方法が好ましい。第１ポリマー溶液３０を針状凹部２２に加圧充填する方法については、後で詳細に説明する。
【００７２】
次に、図２（ｃ）に示すように、第１ポリマー層１６が形成されたモールド２０上に、薬剤を含まない第２ポリマー溶液３２を付与して、第２ポリマー層１８を形成する。第２ポリマー溶液３２の固形成分の材料は、基本的には第１ポリマー層１６を形成する材料と同様であるが、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との間の界面強度が高いポリマーシート３４が得られるように、第１ポリマー溶液３０の固形成分の材料との相性を考慮して適宜選択されることが好ましい。また、第１ポリマー溶液３０の固形成分の材料は、第２ポリマー溶液３２の固形成分の材料よりも、強度的に強いことが好ましい。ニードル部１４が皮膚に挿入される際に、第１ポリマー層１６は折れにくいことが必要であり、第２ポリマー層１８は挿入後にシート部１２を除去する場合に、折れ易いことが好ましい。
【００７３】
次に、モールド２０に形成された含水ゲル状態もしくは（凝）固体の第１ポリマー層１６と液体状態の第２ポリマー層１８とを乾燥固化させる。ここで、乾燥固化とは、ゲル化とは異なり、ポリマー層中の水分を揮発させて硬化することを言い、例えば自然乾燥方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、水分を強制的に揮発させる方法が挙げられる。なお、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との間の界面強度を改善する目的で、乾燥固化に先立って、第１ポリマー層１６が形成されたモールド２０に第２ポリマー溶液３２を加圧充填してもよい。
【００７４】
この乾燥固化の過程において、大気側に面している第２ポリマー層１８の水分が速く揮発するので、図２（ｄ）に示すように、含水ゲル状態もしくは（凝）固体の第１ポリマー層１６中の水分が第２ポリマー層１８側に移行する。この移行に伴って、第１ポリマー層１６に含有される薬剤が第２ポリマー層１８にゆっくりと拡散する。
【００７５】
したがって、第１及び第２ポリマー層１６、１８が乾燥固化するまでに、薬剤の拡散がニードル部１４の根元近くまで到達するように乾燥速度を制御すれば、ニードル部１４の先端から根元に向かって連続的に薬剤濃度が減少したポリマーシート３４を形成することができる。薬剤の拡散速度と乾燥速度との関係は、予備実験等により予め求めることができる。
【００７６】
次に、形成されたポリマーシート３４をモールド２０から剥離することで、図２（ｅ）に示す経皮吸収シート１０が得られる。なお、本実施の形態では、モールド２０から剥離する前のものをポリマーシート３４と呼び、剥離後のものを経皮吸収シート１０と呼んでいるが、実質的には同じものである。
【００７７】
図２（ｆ）は、上記の如く製造された経皮吸収シート１０のニードル部１４における薬剤の濃度分布を示したものであり、ニードル部１４の先端から根元に向かって連続的に薬剤濃度が減少している。
【００７８】
ポリマーシート３４の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート３４の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート３４の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【００７９】
上記説明した経皮吸収シートの製造方法において、モールド２０の材質は特に限定されないが、ポリマーシートの剥離時の損傷を防止する観点から、シリコーン樹脂等の剥離性が良好な樹脂を用いることができる。また、第１ポリマー溶液３０及び第２ポリマー溶液３２のモールド２０への付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布などの塗布方式や、ディスペンサを用いて滴下する方法が挙げられる。
【００８０】
第１ポリマー溶液３０の付与量は、薬剤がニードル部１４の所望領域に添加された経皮吸収シートが得られるように、第１ポリマー溶液３０の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節される。ニードル部１４のみに薬剤が添加された経皮吸収シート１０を製造する観点から、第１ポリマー溶液３０の付与量を、針状凹部２２の全空隙体積（針状凹部２２の各空隙体積の合計値）以下に設定することが好ましい。
【００８１】
また、第２ポリマー溶液３２の付与量は、所望の厚さを有する経皮吸収シートが得られるように、第２ポリマー溶液３２の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。
【００８２】
本明細書において、「薬剤」とは、人体に対して何らかの有利な作用を及ぼす効能がある物質を総称するものであり、例えば、インシュリン、ニトログリセリン、ワクチン、抗生物質、喘息薬、鎮痛剤・医療用麻薬、局所麻酔剤、抗アナフェラキシー薬、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬等を指す。
【００８３】
［第２の実施の形態］
図３は、本発明における第２の実施の形態の経皮吸収シート１００の構造例を示す断面図である。なお、第２の実施の形態の経皮吸収シート１００も寸法等は図１と同様であるので説明は省略する。
【００８４】
図３に示すように、経皮吸収シート１００は、薬剤を含有すると共にニードル部１１４の先端部分を形成する親水性の第１ポリマー層１１６と、薬剤を含有しないと共にニードル部１４の根元部分とシート部１２部を形成する親水性の第２ポリマー層１１８との間に、疎水性ポリマー層１１７が設けられて構成される。これにより、薬剤を含有する親水性の第１ポリマー層１１６と、薬剤を含有しない親水性の第２ポリマー層１１８との間に疎水性ポリマー層１１７が介在されるので、第１ポリマー層１１６と第２ポリマー層１１８との間での物質移動が疎水性ポリマー層１１７で遮られる。したがって、第１ポリマー層１１６の薬剤が第２ポリマー層１１８に拡散することはないので、薬剤がシート部１２に拡散することを効果的に防止できる。
【００８５】
このような構成の経皮吸収シート１００が患者皮膚に貼り付けられると、患者体内に挿入されたニードル部１４が溶解して、薬剤が患者体内に放出される。このときに、ニードル部１１４に薬剤が選択的に含有され、シート部１１２に拡散されることはないので、薬剤を患者の治療に無駄なく有効利用することができる。
【００８６】
図４は、第２の実施の形態の経皮吸収シート１００の製造方法の一例を示す図である。
【００８７】
まず、図４（ａ）に示すように、針状凹部１２２を有するモールド１２０上に、薬剤を含有する第１ポリマー溶液１３０を付与する。そして、付与した第１ポリマー溶液１３０を、針状凹部１２２内に充填する。これにより、図４（ｂ）に示すように、針状凹部２２内に、親水性の第１ポリマー層１１６を形成する。なお、符号１２６は図２の２６に相当し、符号１２４は図２の２４に相当する。
【００８８】
第１ポリマー溶液１３０の固形分の材料は水に溶解する親水性のポリマー材料であればどのようなものでもよい。また、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。このような条件を満足するポリマー材料としては、例えば、ゼラチン、プルラン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロース、ヒアルロン酸などのゲル性ポリマーを好適に使用することができる。
【００８９】
第１ポリマー溶液１３０を針状凹部１２２に充填する方法として、第１実施の形態と同様に、加圧充填法等を好適に使用できる。
【００９０】
次に、図４（ｃ）に示すように、第１ポリマー層１１６が形成されたモールド１２０上に、疎水性ポリマー溶液１３１を付与する。疎水性ポリマー溶液としては、例えばエチルセルロースをエタノールに溶解した溶液を使用することができる。
【００９１】
疎水性ポリマーは特に限定するものではないが、第１ポリマー、第２ポリマーが不溶の溶媒で溶解可能なものであり、さらに生体適合性材料であることが好ましい。
【００９２】
そして、モールド１２０に付与した疎水性ポリマー溶液１３１を、針状凹部１２２内に加圧充填法等により充填し、第１ポリマー層１１６の上に疎水性ポリマー層１１７を形成する。
【００９３】
次に、モールド１２０内に形成された第１ポリマー層１１６及び疎水性ポリマー層１１７を乾燥固化乾燥する（第１乾燥工程）。乾燥固化する方法は、自然乾燥方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、水分を強制的に揮発させる方法が挙げられる。
【００９４】
これにより、図４（ｄ）に示すように、針状凹部２２内に、親水性の第１ポリマー層１１６と乾燥固化された疎水性ポリマー層とを形成する。
【００９５】
次に、図４（ｅ）に示すように、親水性の第１ポリマー層１１６と乾燥固化された疎水性ポリマー層１１７とが形成されたモールド２０上に、第２ポリマー溶液１３２を付与し加圧充填等により針状凹部１２２内に充填する。これにより、第１ポリマー層１１６及び疎水性ポリマー層１１７の上に第２ポリマー層１１８が形成される。第２ポリマー溶液１３２の固形分の材料の種類は基本的には第１ポリマー溶液１３０と同様である。
【００９６】
次に、図４（ｆ）に示すように、第１ポリマー層１１６及び乾燥固化された疎水性ポリマー層１１７の上に形成された第２ポリマー層１１８を、第１ポリマー層１１６と共に乾燥固化させる（第２乾燥工程）。乾燥固化する方法は上記したと同様である。なお、疎水性ポリマー層１１７と第２ポリマー層１１８との間の界面強度を改善する目的で、乾燥固化に先立って、第２ポリマー溶液１３２を加圧充填してもよい。
【００９７】
次に、第１実施の形態で説明したと同様の方法で、形成されたポリマーシート１３４をモールド１２０から剥離することで、図４（ｇ）に示す経皮吸収シート１００が得られる。
【００９８】
図４（ｈ）は、上記の如く製造された経皮吸収シート１００のニードル部１１４における積層構造を示したものであり、薬剤を含有した第１ポリマー溶液１３０としてゲル化性ポリマーを使用したものである。ゲル化性ポリマーは、乾燥固化時に収縮する特性があるので、ニードル部１１４を複数の積層構造に形成しても、薬剤を含有する第１ポリマー層１１６をニードル部１１４の外表面近傍に形成することができる。
【００９９】
即ち、第１ポリマー溶液１３０の固形分の材料としてゲル化性ポリマーを用いる場合には、ゲル化性ポリマーの特性により、乾燥固化時に乾燥収縮する。その結果、図５に示すように、凹形状のポリマー層が、針状凹部１２２の内壁面１２２ａに沿って形成される。この凹形状の第１ポリマー層１１６の上に、疎水性ポリマー層１１７や第２ポリマー層１１８を積層することで、図４（ｈ）に示すような、主として外表面１４ａの近傍に薬剤が含有されたニードル部１４を形成することができる。これにより、患者体内への薬剤投与時間を短縮することができる。
【０１００】
図６はポリマー溶液を針状凹部２２（１２２）に充填する加圧充填装置５０を示す図である。
【０１０１】
図６に示す加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。この加圧充填装置５０を以下の手順で動作させることで、ポリマー溶液を針状凹部２２に充填することができる。ポリマー溶液を注型したモールド２０が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、ポリマー溶液への加圧流体の溶解を防止する観点から、ポリマー溶液に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。ポリマー溶液の揮発による粘度上昇を防止する観点から、ポリマー溶液の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。上記の手順に従って、加圧充填装置５０を動作させることにより、ポリマー溶液が針状凹部２２に迅速に充填される。
【０１０２】
以上、本発明の第１及び第２の実施形態について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【０１０３】
例えば、第１ポリマー溶液３０（１３０）と第２ポリマー溶液３２（１３２）との固形成分の材料は、上記した種類の中から自由に選択することができるが、両者の材料が同じでも、異なっていてもよい。同一材料にすることで、例えば第１実施の形態では、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との界面剥離を防止することができる。
【０１０４】
また、上述の実施形態では、一個のモールド２０（１２０）を用いて経皮吸収シートを製造する例について説明したが、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを用いて経皮吸収シートを製造してもよい。
【０１０５】
図７は、複数のモールドユニットを含む大面積モールド２００を示す図である。図７に示す大面積モールド２００は、針状凹部２２２を有する複数のモールドユニット２２４が、接着剤層２２６を介して基板２２８上に固定された構成を有する。大面積モールド２００を用いて経皮吸収シートを製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
【０１０６】
また、上述の実施形態では、針状凹部２２（１２２）の全空隙体積以下の量の第１ポリマー溶液３０（１３０）をモールド２０（１２０）に付与する例について説明したが、この付与条件の下では、第１ポリマー溶液３０（１３０）の乾燥固化時に体積収縮が起こる結果、ニードル部１４の体積のうち、第１ポリマー層１６が占める割合が小さくなってしまう場合がある。そこで、ニードル部１４（１１４）を構成する第１ポリマー層１６（１１６）の割合を適切な範囲内に収めるために、針状凹部２２（１２２）の全空隙体積より多い量の第１ポリマー溶液３０（１３０）をモールド２０（１２０）に付与して、後から過剰量を除去するようにしてもよい。
【０１０７】
図８は、例えば第１実施の形態において、第１ポリマー溶液３０の付与量が針状凹部２２の全空隙体積より多い場合に形成される第１ポリマー層１６の様子を示す図である。針状凹部２２の全空隙体積より多い量の第１ポリマー溶液３０をモールド２０に付与することで、図８に示すように、針状凹部２２の大半に含水ゲル状態の第１ポリマー層１６を形成することができる。
【０１０８】
しかしながら、第１ポリマー溶液３０のモールド２０への付与量が一定値を超えると、図８に示すように、薬剤を含む第１ポリマー層１６の一部（第１ポリマー層１６ａ）が、モールド２０の針状凹部２２からはみ出して形成される。針状凹部２２からはみ出して形成された第１ポリマー層の過剰分１６ａは、経皮吸収シートの品質に何ら影響するものではないが、ニードル部１４に薬剤をより選択的に添加する観点から、第２ポリマー溶液３２を付与する前に除去されることが好ましい。この場合、第１ポリマー層１６は含水ゲル状態をしているので、過剰分１６ａをスパチュラ等で除去する際に、精密に除去することができる。なお、除去された第１ポリマー層１６ａに含まれる薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。
【０１０９】
また、図８に示す針状凹部２２からはみ出して形成される第１ポリマー層１６ａを少なくするために、モールド２０上での第１ポリマー溶液３０の濡れ広がりを制限する枠を使用してもよい。
【０１１０】
図９は、第１ポリマー溶液３０の濡れ広がりを制限する制限枠４０を用いて第１ポリマー層１６を形成する様子を示す図である。図９（ａ）に示すように、針状凹部２２が形成された領域を囲む制限枠４０がモールド２０上に配置された状態で、第１ポリマー溶液３０が滴下される。この後、第１ポリマー溶液３０を針状凹部２２に充填してゲル化する際に、第１ポリマー溶液３０のモールド２０上での濡れ広がりが制限枠４０により制限されるので、図９（ｂ）に示すように、針状凹部２２の内部だけに第１ポリマー層１６を形成可能である。
【０１１１】
あるいは、図８に示す針状凹部２２からはみ出して形成される第１ポリマー層１６ａを少なくするために、図９に示す制限枠４０を使用する方法に代えて又はこれと組み合わせて、針状凹部２２の開口部をテーパー形状にしてもよい。
【０１１２】
図１０は、テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図である。同図に示すように、モールド２０の針状凹部２２の開口部２２ｂをテーパー形状にすることで、第１ポリマー溶液３０が針状凹部２２の内部に滑り落ちて溜まることから、針状凹部２２の内部だけに第１ポリマー層１６を形成可能である。また、図１０に示すモールド２０を用いれば、根元部分の断面積が大きいニードル部１４が形成されるので、ニードル部１４の根元部分の強度を改善することができる。
【０１１３】
[評価]
次に、第１実施形態の経皮吸収シートにおいて、固形分量全体に占める薬剤量を変化させることによる、成形性、ニードル部薬剤含有量の評価を行った。評価は、固形分量全体に占める薬剤量を変化させた実施例１〜３、比較例１〜３のサンプルを作製することにより行った。
【０１１４】
＜モールドの作製＞
まず、モールドの作製を行った。直径１００μｍの針金状金属の先端２５０μｍの部分を、先端曲率半径５μｍの円錐形状に切削加工した。そして、４０ｍｍ×４０ｍｍの平滑な銅板の中央部に穴を開けて、当該穴から、先端加工を施した針金状金属の先端が５００μｍ突出するように、ピッチ１０００μｍにて５本×５本を配列させて固定することにより、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム（信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用ＲＴＶゴム）の転写品を作製し、厚さが５ｍｍであって、サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍのモールドを得た。モールドの中央部には、５個×５個の円錐柱状の針状凹部が形成された。
【０１１５】
＜第１ポリマー溶液及び第２ポリマー溶液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を４０℃の温水に攪拌溶解し、ゼラチン濃度が２０質量％の溶液を調製し、これを４０℃で保温した。このポリマー溶液の粘度は３００ｍＰａ・ｓであった。
【０１１６】
そして、このポリマー溶液を２分割し、一方のポリマー溶液に薬剤としてエバンスブルー色素を添加して、ポリマー溶液中の全固形分濃度が２０質量％、全固形分中のエバンスブルー色素濃度ＸがＸ質量％になるように調製し、これを第１ポリマー溶液とした。また、他方のなにも添加しないポリマー溶液を第２ポリマー溶液とした。これにより、薬剤含有率がＸ質量％（全固形分中のエバンスブルー色素濃度）になる第１ポリマー溶液ができた。ここで第１ポリマー溶液は、実施例１〜３、比較例１〜３において、全固形分中のエバンスブルー色素の濃度Ｘが、以下のようになるように調製した。
実施例１：５０質量％
実施例２：３０質量％
実施例３：７０質量％
比較例１：１０質量％
比較例２：５０質量％
比較例３：１０質量％
＜第１ポリマー溶液の注型＞
（実施例１〜３、比較例３）
実施例１〜３、比較例３においては、第１ポリマー溶液をモールドに以下のようにして注入した。まず、サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶液を０．２ｍｌ滴下した。
【０１１７】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、第１ポリマー溶液をモールドに以下のようにして注入した。まず、サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶液を１ｍｌ滴下した。
【０１１８】
＜ポリマー溶液の加圧充填＞
（実施例１〜３、比較例３）
実施例１〜３、比較例３においては、第１ポリマー溶液の加圧充填を以下のようにして行った。まず、第１ポリマー溶液の溶媒である水の揮発を防止するため、図６に示した耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持することで、モールドの凹部に第１ポリマー溶液を充填した。
【０１１９】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、第１ポリマー溶液の加圧充填を、耐圧容器内の保持を１０分間にした以外は、実施例１〜３、比較例３と同様に行った。
【０１２０】
＜第１ポリマー層の形成＞
（実施例１〜３、比較例３）
実施例１〜３、比較例３においては、以下のようにして第１ポリマー層のゲル化を行った。４０℃に加熱された耐圧容器からモールドを取り出して２０℃に保持した恒温槽に１５分間入れることにより、モールドに充填された第１ポリマー層を冷却した。これにより、第１ポリマー層を含水ゲル状態にゲル化させた。次に、モールドを恒温槽から取り出して、ゲル化した第１ポリマー層と針状凹部との間にシリコン製のスパチュラを差し込んで、第１ポリマー層の針状凹部からはみ出した部分を除去した。除去部は回収した。
【０１２１】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、この工程は実施しなかった。
【０１２２】
＜第２ポリマー層の形成＞
（実施例１〜３、比較例３）
実施例１〜３、比較例３において、以下のようにして第２ポリマー層のモールドへの注入、充填を行った。まず、第１ポリマー層が形成されたモールド上に、第２ポリマー溶液１ｍｌを静かに滴下した後、上記加圧充填装置を使用して第２ポリマー溶液をモールドに充填した。
【０１２３】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、この工程は実施しなかった。
【０１２４】
＜乾燥＞
（実施例１〜３、比較例３）
次に、実施例１〜３、比較例３においては、モールドをオーブンに投入して、５０℃、８時間の乾燥処理を行った。この乾燥処理により第１及び第２ポリマー溶液が乾燥固化して、第１ポリマー層上に第２ポリマー層が積層した構成を有するポリマーシートが形成された。
【０１２５】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、モールドをオーブンに投入して、５０℃、８時間の乾燥処理を行った。この乾燥処理により第１ポリマー溶液が乾燥固化して、第１ポリマー溶液が乾燥固化した層のみのポリマーシートが形成された。
【０１２６】
＜ポリマーシートの剥離＞
（実施例１〜３、比較例１〜３）
実施例１〜３、比較例１〜３において、モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、実施例１〜３、比較例３においては、ニードル部に選択的に薬剤が添加された経皮吸収シートを作製することができた。
【０１２７】
＜経皮吸収シートの薬剤分布状態＞
得られた経皮吸収シート（実施例１〜３）のニードル部１４は、図２（ｆ）に示したように、ニードル部１４の先端から根元に向かって色素が薄くなっており、第２ポリマー層のうちの針状凹部からはみ出したシート部には色素がなかった。
【０１２８】
＜成形性、ニードル部薬剤含有量の評価＞
このようにして作製した実施例１〜３、比較例１〜３のサンプルについて、以下のように評価を行った。
【０１２９】
（１）成形性評価
成形性評価は、形成したニードルの個数を顕微鏡を用いて数えることにより行い、以下のように分類した。
◎：ニードル２５本全ての成形ができた。
○：ニードル２５本中２０〜２４本成形できた。
×：ニードル２５本中成形できたのが１９本以下。
【０１３０】
（２）ニードル部薬剤含有量測定
シートからニードル部のみを回収して水に溶解させ、その液の濃度を分光光度計（SHIMADZU UV2400PC）により測定した。測定したこの濃度を用いて、比較例１（比較例１は、ポリマー溶液１のみから構成されているので、ニードル部、シート部どちらも同じ濃度である。）のサンプルの薬剤含有量を１００％とした場合の、他のサンプルのニードル部薬剤含有量を％で表した。
【０１３１】
（３）ニードル部薬剤量計算値算出
ニードル部を高さ４８０μｍ、直径８０μｍ（高さ、直径とも実測値）の円錐柱とし、ポリマー材料、薬剤の比重をそれぞれ１として、比較例１のニードル部の薬剤量を計算した。その結果、比較例１のニードル部の薬剤量は、０．００４ｍｇとなった。（２）で測定した濃度に基づいて、他のサンプルの薬剤含有量を算出した。
【０１３２】
（４）評価結果
上記評価の結果を以下の表１に示す。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
表１において、層構造の欄には、成分濃度の異なる２種類の第１ポリマー溶液、第２ポリマー溶液を用いてサンプルを作製したものを２層とし、１種類のポリマー溶液のみでサンプルを作製してものを１層と表示した。
【０１３５】
表１より、１層構造の比較例１のニードル部薬剤含有量０．０４０ｍｇと同じ薬剤量（薬剤濃度と考えても良い）を含む２層構造のニードル部を作製するには、使用するポリマー溶液１は、その薬剤濃度が、比較例１の１０％の５倍の５０％（実施例１）のポリマー溶液１を使用すれば良いことが分かる。これにより、第１ポリマー溶液が乾燥収縮によって減少したニードル部の体積が、薬剤レスの第２ポリマー溶液から補填されることにより、所望の薬剤量（薬剤濃度と考えても良い。）のニードル部を作製できる。このように、完成品における所望の薬剤濃度（固形分中の薬剤濃度）よりも高い薬剤濃度（固形分中の薬剤濃度）の第１ポリマー溶液を用いてニードル部を製造することにより、所望の薬剤濃度のニードル部を有する経皮吸収シートを作製することが可能になる。
【０１３６】
また、所望の薬剤濃度の約１倍〜約１．２倍の薬剤濃度のニードル部を作製するには、ニードル部に使用するポリマー溶液１の全固形分中の薬剤濃度が、所望の濃度の５倍〜７倍のものを使用すれば良いことが分かった。
【０１３７】
[第２実施形態の経皮吸収シートの作製]
次に、上述の第２の実施形態に係る方法により、以下に示すように経皮吸収シートを作製した。
【０１３８】
＜モールドの作製＞
第１実施の形態と同様であり、説明は省略する。
【０１３９】
＜第１、第２のポリマー溶液及び疎水性ポリマー溶液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を４０℃の温水に攪拌溶解し、ゼラチン濃度が２０質量％の溶液を調製し、これを４０℃で保温した。このポリマー溶液の粘度は３００ｍＰａ・ｓであった。
【０１４０】
そして、このポリマー溶液を２分割し、一方のポリマー溶液にエバンスブルー色素を固形分に対して２質量％の濃度になるように添加し、これを第１ポリマー溶液とした。また、他方のなにも添加しないポリマー溶液を第２ポリマー溶液とした。
【０１４１】
また、エチルセルロース（日進化成（株）「エトセル」）の５質量％エタノール溶液を調製し、これを疎水性ポリマー溶液とした。
【０１４２】
そして、ディスペンサを用いて、第１実施の形態と同様にシリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶液を０．２ｍｌ滴下した。
【０１４３】
＜第１ポリマー溶液の加圧充填＞
第１ポリマー溶液の溶媒である水の揮発を防止するため、図６に示した耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持することで、モールドの凹部に第１ポリマー溶液を充填した。
【０１４４】
＜第１ポリマー層の形成＞
４０℃に加熱された耐圧容器からモールドを取り出して２０℃に保持した恒温槽に１５分間入れることにより、モールドに充填された第１ポリマー層を冷却した。これにより、第１ポリマー層を含水ゲル状態にゲル化させた。次に、モールドを恒温槽から取り出して、ゲル化した第１ポリマー層と針状凹部との間にシリコン製のスパチュラを差し込んで、第１ポリマー層の針状凹部からはみ出した部分を除去した。
【０１４５】
＜疎水性ポリマー層の形成＞
次に、第１ポリマー層が形成されたモールド上に、疎水性ポリマー溶液を０．２ｍｌを静かに滴下した後、上記した加圧充填装置で疎水性ポリマー溶液をモールドに充填した。
【０１４６】
＜第１乾燥＞
次に、モールドをオーブンに投入して、５０℃、１０分の乾燥処理を行った。これにより、モールドには第１ポリマー層と乾燥固化した疎水性ポリマー層との２層構造が形成された。
【０１４７】
＜第２ポリマー層の形成＞
第１ポリマー層及び疎水性ポリマー層が形成されたモールド上に、第２ポリマー溶液を１ｍｌを静かに滴下した後、上記した加圧充填装置で第２ポリマー溶液をモールドに充填した。
【０１４８】
＜第２の乾燥＞
次に、モールドをオーブンに投入して、５０℃、８時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により第１ポリマー溶液及び第２ポリマー溶液が乾燥固化して、第１ポリマー層及び疎水性ポリマー層上に第２ポリマー層が積層した３層構造のポリマーシートが形成された。
【０１４９】
＜ポリマーシートの剥離＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、ニードル部に選択的に薬剤が添加された経皮吸収シートを作製することができた。
【０１５０】
＜経皮吸収シートの薬剤分布状態＞
得られた経皮吸収シートのニードル部１４は、図４（ｈ）に示したように、ニードル部の先端部分を形成する第１ポリマー層のみに色素が含有されており、ニードル部の根元部及びシート部を形成する第２ポリマー層には色素がなかった。
【０１５１】
[第３実施形態の経皮吸収シートの作製]
第３実施形態として、以下に示すように経皮吸収シートを作製した。
【０１５２】
＜モールドの作製＞
第１実施の形態と同様であり、説明は省略する。
【０１５３】
＜第１、第２のポリマー溶液及び疎水性ポリマー溶液の調製＞
プルラン（株式会社林原製）を４０℃の温水に攪拌溶解し、プルラン濃度が１５質量％の溶液を調製し、これを４０℃で保温した。このポリマー溶液の粘度は３００ｍＰａ・ｓであった。
【０１５４】
そして、このポリマー溶液を２分割し、一方のポリマー溶液にエバンスブルー色素を固形分に対して２質量％の濃度になるように添加し、これを第１ポリマー溶液とした。また、他方のなにも添加しないポリマー溶液を第２ポリマー溶液とした。
【０１５５】
そして、ディスペンサを用いて、第１実施の形態と同様にシリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶液を０．２ｍｌ滴下した。
【０１５６】
＜第１ポリマー溶液の加圧充填＞
第１ポリマー溶液の溶媒である水の揮発を防止するため、図６に示した耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持することで、モールドの凹部に第１ポリマー溶液を充填した。
【０１５７】
＜第１ポリマー層の形成＞
４０℃に加熱された耐圧容器からモールドを取り出して−３０℃に保持した恒温槽に１５分間入れることにより、モールドに充填された第１ポリマー層を冷却した。これにより、第１ポリマー層を凝固させた。次に、モールドを恒温槽から取り出して、凝固した第１ポリマー層と針状凹部との間にシリコン製のスパチュラを差し込んで、第１ポリマー層の針状凹部からはみ出した部分を除去した。
【０１５８】
＜第２ポリマー層の形成＞
第１ポリマー層が形成されたモールド上に、第２ポリマー溶液を１ｍｌを静かに滴下した後、上記した加圧充填装置で第２ポリマー溶液をモールドに充填した。
【０１５９】
＜乾燥＞
次に、モールドをオーブンに投入して、５０℃、８時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により第１及び第２ポリマー溶液が乾燥固化して、第１ポリマー層上に第２ポリマー層が積層した構成を有するポリマーシートが形成された。
【０１６０】
＜ポリマーシートの剥離＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、ニードル部に選択的に薬剤が添加された経皮吸収シートを作製することができた。
【０１６１】
＜経皮吸収シートの薬剤分布状態＞
得られた経皮吸収シートのニードル部１４は、図２（ｆ）に示したように、ニードル部１４の先端から根元に向かって色素が薄くなっており、第２ポリマー層のうちの針状凹部からはみ出したシート部には色素がなかった。
【符号の説明】
【０１６２】
１０…経皮吸収シート、１２…シート部、１４…ニードル部、１６…第１ポリマー層、１８…第２ポリマー層、２０…モールド、２２…針状凹部、２４…最深部、２６…平坦部、３０、１３０…第１ポリマー溶液、３２、１３２…第２ポリマー溶液、３４…ポリマーシート、４０…制限枠、５０…加圧充填装置、５２…耐圧容器、５４…台座、５６…コンプレッサー、５８…流入口、６０…排出口、１００…大面積モールド、１１０…モールドユニット、１１２…針状凹部、１１４…接着剤層、１１６…基板、１１７…疎水性ポリマー層、１３１…疎水性ポリマー溶液、２１０…モールド、２１２…針状凹部
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を含む針状凸部がシート部上に形成された経皮吸収シート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、マイクロニードルやマイクロピラーなどの高アスペクト比の針状凸部が表面に形成された高アスペクト比構造シートは、機能性膜として様々な分野で応用されている。例えば、高アスペクト比構造シートに機能性物質を添加すれば、高アスペクト比構造の特性を生かした様々な機能が発現する。
【０００３】
特に、医療技術分野では、機能性物質としての薬剤が添加された高アスペクト比構造シートを用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。この経皮吸収システム用の高アスペクト比構造シートは、一般に、経皮吸収シートと称される。
【０００４】
経皮吸収シートの製造方法としては、例えば特許文献１や特許文献２がある。特許文献１は、薬剤を含有する溶融状態の糖類材料を用いて射出成形により作製したマイクロニードルを基材上に固定することで、経皮吸収シートを製造する方法を開示している。また、特許文献２は、薬剤を含有する液状材料を基材上で延伸してニードル形状に加工することで、経皮吸収シートを製造する方法を開示している。
【０００５】
特許文献１及び２の方法では、マイクロニードルが基材の別体（別材料）として形成されるので、液状材料だけに薬剤を添加することで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になる。これにより、薬剤投与に直接関与するマイクロニードルだけに薬剤が添加されることになり、薬剤の添加量を最小限にすることができるとされている。
【０００６】
しかし、特許文献１の方法では、薬剤を含有する糖類材料をいったん加熱溶融する必要があるので、材料に添加可能な薬剤は、加熱により効能が劣化しないものに限られる。さらに、特許文献１には、マイクロニードルと基材とを接着する方法が記載されておらず、マイクロニードルが基材上にしっかりと固定された経皮吸収シートを作製することは難しい。
【０００７】
また、特許文献２の方法では、液状材料を延伸する際に、マイクロニードル先端部が曲がってしまう場合があり、射出成形等の他の方法と比べて、マイクロニードルを高精度に成形することが難しい。
【０００８】
ところで、薬剤の効能劣化を防止するためには、特許文献１のように、樹脂材料に高熱が付与される射出成形等よりも低温成形が可能なキャスト成形が適している。特に、先端まで欠陥のない高いスペクト比構造を形成するには、構造を反転させたモールドにキャスト材料を付与して針状凹部内に充填し、これを乾燥してから剥離するキャストインプリント方式が適している。これらの方式は例えば特許文献３及び４に記載されている。
【０００９】
図１１は従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。この方法では、針状凹部３１２を有するモールド３１０に、薬剤を含むポリマー溶液３２０を充填した状態で（図１１（ａ）参照）、ポリマー溶液３２０を乾燥固化して（図１１（ｂ）参照）、モールド３１０から剥離することで、ニードル部３２４がシート部３２６上に配列した経皮吸収シート３３０が製造される（図１１（ｃ）参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献２】特開２００６−３４６００８号公報
【特許文献３】特開２００８−６１７８号公報
【特許文献４】特開２００９−８２２０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、上記したキャスト成形による経皮吸収シートの製造方法では、患者体内に挿入され、薬剤投与に直接関与するニードル部３２４だけでなく、薬剤投与にあまり寄与しないシート部３２６にも高価な薬剤が添加されてしまうことになり、経皮吸収シート３３０の製造コストがかさんでしまう。この対策として、ニードル部３２４とシート部３２６との二層構造にしてニードル部３２４のみに薬剤を含有させることも考えられる。
【００１２】
しかし、経皮吸収シートの製造過程、特に乾燥工程において、ニードル部３２４に含有された薬剤がシート部３２６に拡散してしまう。また、ニードル部３２４が乾燥工程において収縮し、収縮した隙間に薬剤を含有していないシート部３２６の材料が入り込む現象も発生する。したがって、ニードル部３２４に含有させる薬剤量が実質的に少なくなってしまうという弊害がある。
【００１３】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、シート部への薬剤の拡散を効果的に防止して薬剤をニードル部（針状凸部）だけに選択的に含有させると共に、ニードル部に含有させる薬剤含有量を増加させることができることにより、機能性の向上を図ることができる経皮吸収シート及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記に示された課題は、下記の各発明によって解決することができる。即ち、本発明の経皮吸収シートは、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、前記針状凸部に含有される薬剤の濃度が、前記針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少して成ることを特徴とする。
【００１５】
本発明の経皮吸収シートのように、薬剤の濃度が針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少させることで、針状凸部に均等に薬剤が含有される場合に比べて、シート部への薬剤の拡散を効果的に防止できる。したがって、針状凸部に含有させる薬剤量を増加しても、シート部へ拡散してしまう危険が少なくなる。
【００１６】
また、本発明の経皮吸収シートは、薬剤の濃度が針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少していることによる副次的な効果として、薬剤が皮膚内に浸透する継続時間を長くすることができる。
【００１７】
本発明においては、薬剤の濃度が、針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少し、針状凸部の根元位置（針状凸部とシート部との境界位置）における薬剤濃度がゼロであることが特に好ましい。
【００１８】
また、本発明においては、前記針状凸部の硬さが、前記針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少していることが好ましい。これにより、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。
【００１９】
更に、本発明の経皮吸収シートは、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、前記薬剤を含有すると共に前記針状凸部の先端部を形成する第１親水性ポリマー層と、前記薬剤を含有しないと共に前記針状凸部の根元部を形成する第２の親水性ポリマー層との間に、疎水性ポリマー層が設けられていることを特徴とする。
【００２０】
本発明の経皮吸収シートによれば、薬剤を含有すると共に針状凸部の先端部を形成する第１親水性ポリマー層と、薬剤を含有しないと共に針状凸部の根元部を形成する第２の親水性ポリマー層との間に、疎水性ポリマー層が設けられている。これにより、針状凸部の先端側の第１ポリマー層の薬剤が根元側の第２ポリマー層に拡散するのを疎水性ポリマー層が遮るので、針状凸部に含有される薬剤がシート部に拡散するのを効果的に防止できる。したがって、第１ポリマー層に含有させる薬剤の含有量を多くしても、シート部に拡散することはない。
【００２１】
また、前記疎水性ポリマー層を境として、前記第１親水性ポリマー層が前記第２の親水性ポリマー層よりも硬いことが好ましい。これにより、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。
【００２２】
また、本発明の経皮吸収シートの製造方法は、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、前記薬剤を含有すると共にゲル化性を有する第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填した後にゲル化もしくは凝固して、前記針状凹部内に含水ゲルもしくは固体状態の第１ポリマー層を形成する第１ポリマー層形成工程と、前記モールドに形成された前記第１ポリマー層上に、前記薬剤を含有しない第２ポリマー溶液を充填して液体状態の第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、前記モールドに形成された第１及び第２のポリマー層を乾燥固化させると共に、乾燥条件を制御して、前記含水ゲルもしくは固体状態の第１ポリマー層に含有される薬剤が前記液体状態の第２ポリマー層に移行する移行量を調整する乾燥工程と、前記乾燥後に、前記第１及び第２のポリマー層で構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えたことを特徴とする。
【００２３】
ここで、ゲル化とは、ポリマー溶液中の水分を保持したまま含水ゲル状態になることを言い、乾燥固化とは、ポリマー溶液中の水分を揮発させることで固化することを言う。なお、ゲル化方法としては、ゲル化性ポリマーを冷却してゲル化する方法、あるいは徐々にゲル化が進む徐進性のゲル化促進剤を添加して、ポリマー溶液が針状凹部に充填された後でゲル化するようにしてもよい。
【００２４】
また、第１ポリマーが十分にゲル化しない物質の場合、ポリマーを融点以下に冷却して（凝）固体化することも可能である。
【００２５】
本発明において溶液とは、溶媒として１００％水である場合以外に、水溶性で揮発性の高い（乾燥工程で除去可能なこと）有機溶媒を含んでいてもよい。
【００２６】
更に、本発明の製造方法によれば、薬剤を含む含水ゲル状態の第１ポリマー層をモールドの針状凹部に形成し、その上に、薬剤を含まない第２ポリマー溶液を充填して液体状態の第２ポリマー層を形成する。そして、第１及び第２ポリマー層を乾燥することで、含水ゲル状態の第１ポリマー層に含有される薬剤が液体状態の第２ポリマー層にゆっくりと拡散する。これにより、乾燥が終了して乾燥固化するまでに薬剤が針状凸部の根元まで拡散が到達するように乾燥条件を制御すれば、針状凸部の先端から根元に向かって連続的に薬剤濃度が減少した針状凸部を形成することができる。
【００２７】
第１ポリマーから第２ポリマー層への薬剤の移行は、乾燥中に生じることが多いため、本発明のように、第１ポリマー層を含水ゲル状態にすることで、針状凸部の先端から根元に向かって連続的に薬剤濃度が減少した針状凸部を形成することができる。また、針状凸部中の薬剤濃度が連続的に減少して形成されることで、針状凸部の先端層のみに薬剤を含有させる場合に比べて、薬剤が皮膚内に浸透する継続時間を長くすることができるという新たな機能も付与できる。
【００２８】
これにより、薬剤を針状凸部だけに選択的に含有させることができると共に、針状凸部に含有させる薬剤含有量を増加させることができるので、機能性の向上を図ることができる。ゲル化性ポリマーとしては、ゼラチンを好適に使用することができ、凝固性ポリマーとしてはプルランを好適に使用することができる。
【００２９】
また、本発明の経皮吸収シートの製造方法は、前記第１ポリマー層形成工程において、完成状態での前記経皮吸収シートにおける前記針状凸部の所望の薬剤濃度よりも、高い薬剤濃度を有する固形分を含んだ前記第１ポリマー溶液を使用することを特徴としている。これにより、完成状態において所望の薬剤濃度を有する針状凸部を形成することができる。
【００３０】
本発明の製造方法において、前記第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填してゲル化もしくは凝固して、前記針状凹部外の部分を除去した後乾燥する工程を、複数回に分けて行った後、第２ポリマー層を形成することが好ましい。これにより、針状凹部内の薬剤濃度を上げることができる。
【００３１】
また、本発明の経皮吸収シートの製造方法は、シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、前記薬剤を含有する第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填して、前記針状凹部内に前記薬剤を含む親水性の第１ポリマー層を形成する第１ポリマー層形成工程と、前記モールドに形成された第１ポリマー層上に、疎水性のポリマー溶液を充填して疎水性ポリマー層を形成する疎水性ポリマー層形成工程と、前記疎水性ポリマー層を乾燥固化する第１乾燥工程と、前記モールドに形成された第１乾燥後の疎水性ポリマー層上に、薬剤を含有しない第２ポリマー溶液を充填して、親水性の第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、前記モールドに形成された第１のポリマー層と第２のポリマー層を乾燥固化させる第２の乾燥工程と、前記第２の乾燥後に、前記第１、疎水性、及び第２のポリマー層で構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えたことを特徴とする。
【００３２】
本発明の製造方法によれば、薬剤を含有する親水性の第１ポリマー層と、薬剤を含有しない第２ポリマー層との間に疎水性ポリマー層が介在されるので、第１ポリマー層と第２ポリマー層との間での物質移動が疎水性ポリマー層で遮られる。これにより、第１ポリマー層の薬剤が第２ポリマー層に拡散することはないので、薬剤がシート部に拡散することを効果的に防止できる。これにより、薬剤を針状凸部だけに選択的に含有させることができると共に、針状凸部に含有させる薬剤含有量を増加させることができるので、機能性の向上を図ることができる。
【００３３】
本発明の製造方法では、前記第１ポリマー層のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を除去する除去工程を含むことが好ましい。
【００３４】
これにより、第１ポリマー層のうち針状凹部からはみ出した部分、即ち経皮吸収シートのシート部分が除去されるので、シート部分に薬剤が含有されないようにできる。この場合、第１ポリマー層はゲル状もしくは（凝）固体になっているので、第１ポリマー層の除去量を正確且つ容易に除去することができる。また、除去された第１ポリマー層中の薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。
【００３５】
本発明の製造方法では、前記第１ポリマー溶液の固形成分材料は、前記第２溶液の固形成分材料よりも硬い材料であることが好ましい。
【００３６】
これにより、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。
【００３７】
本発明の製造方法では、前記第１ポリマー溶液のポリマー濃度は、前記第２ポリマー溶液のポリマー濃度よりも高いことが好ましい。これにより、針状凸部の高さ方向に占める第１ポリマー層の比率を第２ポリマー層の比率よりも大きくすることができるので、針状凸部に含有させる薬剤濃度を高くすることができる。
【００３８】
本発明の製造方法では、前記モールドの材料は、シリコン樹脂を含むことが好ましい。ここでシリコン樹脂を含むとはシリコン樹脂１００％の場合も含む。
【００３９】
モールドとして剥離性に優れたシリコン樹脂を用いることで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。また、シリコン樹脂は通気性があるので、乾燥工程においてモールドに形成された第１ポリマー層や第２ポリマー層の水分が抜け易くなる。特に、第１ポリマー層と第２ポリマー層との間に疎水性ポリマー層が設けられる経皮吸収シートの場合、モールドに通気性がないと疎水性ポリマー層の下側に位置する第２ポリマー層は水分が抜け難くなる。しかし、本発明ではシリコン樹脂を含むモールドを用いるので、疎水性ポリマー層の下側に位置する第２ポリマー層は水分を確実に抜くことができる。
【００４０】
本発明の製造方法では、前記第２ポリマー層形成工程と前記乾燥工程との間に、ポリマー層に含有される気泡を除く脱泡工程を設けたことが好ましい。
【００４１】
脱泡工程を設けてポリマー層に含有される気泡を除いてから乾燥するようにしたので、乾燥後の針状凸部の内部に気泡が残留することがない。これにより、針状凸部の強度を強くすることができる。
【００４２】
本発明の製造方法では、前記第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填してゲル化もしくは凝固させ、乾燥させる工程を、複数回に分けて行った後、第２ポリマー層を形成することが好ましい。
【００４３】
第１ポリマー層を形成する際、モールドの凹部内に充填した第1ポリマー溶液中の水
分が乾燥によって消失するため、その上に更に薬剤入りのポリマー溶液を充填して乾燥することを繰り返すことで、凹部内の薬剤濃度を上げることができる。
【００４４】
本発明の製造方法では、前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であり、前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることが好ましい。
【００４５】
このような微細な針状凹部の反転型である微細な針状凸部を形成する場合に、本発明は特に有効である。
【００４６】
また、本発明の経皮吸収シートは、請求項５〜１５の何れか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造される。
【発明の効果】
【００４７】
本発明によれば、シート部への薬剤の拡散を効果的に防止できるので薬剤を針状凸部だけに選択的に含有させることができると共に、針状凸部に含有させる薬剤含有量を増加させることができるので、機能性の向上を図ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の第１実施形態に係る経皮吸収シートを示す断面図
【図２】第１実施の形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図
【図３】本発明の第２の実施形態に係る経皮吸収シートを示す断面図
【図４】第２の実施の形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図
【図５】ゲル性ポリマーの乾燥収縮を説明する説明図
【図６】加圧充填装置の一例を示す説明図
【図７】複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。
【図８】第１ポリマー溶液の付与量を多くした場合の図
【図９】第１ポリマー溶液の濡れ広がりを制限する枠を用いて第１ポリマー層を形成する様子を示す図
【図１０】テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図
【図１１】従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、添付図面に従って本発明の経皮吸収シート及びその製造方法の好ましいお実施形態について説明する。以下において、「 〜 」を用いて表された数値範囲は、その範囲の上限、下限共に含むものである。
【００５０】
［第１実施の形態］
図１は、本発明における第１実施の形態の経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。同図に示すように、経皮吸収シート１０は、ニードル部１４の先端部分を形成する第１ポリマー層１６と、ニードル部１４の根元部分とシート部分とを形成する第２ポリマー層１８とが積層された構造を有すると共に、ニードル部１４（針状凸部）に含有される薬剤の濃度が、ニードル部１４の先端から根元に向かって連続的に減少して構成される。ここで、連続的に減少とは、必ずしも濃度が直線的に減少することに限定されるものではなく、様々な曲線で近似されるような濃度減少を含むものである。
【００５１】
図１では、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８の境界を符号Ｂで示すと共に、ニードル部１４における薬剤の濃度変化をドットの濃淡で表現しており、ドットの濃い部分の薬剤濃度が高いことを示す。
【００５２】
このように、薬剤の濃度が、ニードル部１４の先端から根元に向かって連続的に減少している経皮吸収シート１０は、その製造過程及び製造後においてシート部１２への薬剤の拡散を効果的に防止できる。
【００５３】
また、ニードル部１４の先端から根元に向かって硬さが減少するように構成することが好ましい。これにより、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。このように先端から根元に向かって硬さが減少するように構成する方法としては、例えば先端部の第１ポリマー層のポリマー材料に硬いもの（一般的に分子量の小さいもの）を使用し、根元部やシートの第２ポリマー層のポリマー材料に柔らかいもの（一般的に分子量の大きいもの）を使用する方法がある。
【００５４】
したがって、このような構成の経皮吸収シート１０が患者皮膚に貼り付けられると、患者体内に挿入されたニードル部１４が溶解して、薬剤が患者体内に放出される。このときに、ニードル部１４に薬剤が選択的に含有されているので、薬剤を患者の治療に無駄なく有効利用することができる。また、ニードル部１４に含有される薬剤の濃度が、先端から根元に向かって連続的に減少するので、ニードル部１４の先端部分の第１ポリマー層１６のみに薬剤を含有させる場合に比べて、薬剤が皮膚内に浸透する継続時間を長くすることができる。
【００５５】
シート部１２の膜厚ｔは、患者皮膚の形状に合わせて柔軟に変形可能なフレキシブルな経皮吸収シート１０を形成する観点から、２００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００５６】
ニードル部１４の形状は、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状（「錐柱形状」と呼ぶ。）や、これらに準ずる形状であってもよい。図１には、錐形状の先端部と、柱形状の根元部とを有する錐柱形状のニードル部１４を例示している。
【００５７】
ニードル部１４は、患者に与える痛みを軽減する観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体であることが好ましい。例えば、ニードル部１４の直径Ｄは５０〜３００μｍであることが好ましく、ニードル部１４の先端の曲率半径は１０μｍ以下であることが好ましい。また、ニードル部１４の高さＨは２００〜２０００μｍであることが好ましい。更には、ニードル部１４のアスペクト比は、１以上であることが好ましく、２以上であることがさらに好ましい。ここで、ニードル部１４の高さはシート部１２の表面からの突起長さＨを意味し、ニードル部１４のアスペクト比Ａは、ニードル部１４の高さ（突起長さ）Ｈと直径Ｄを用いて、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
【００５８】
次に、上述の構成を有する第１実施の形態の経皮吸収シート１０の製造方法について説明する。
【００５９】
図２は、第１実施の形態の経皮吸収シートの製造方法の一例を示す図である。なお、図２において、薬剤をドットで示すと共に、ドット濃度の濃い部分が薬剤濃度の高いことを示す。したがって、ドットのない部分は薬剤を含有していないことを意味する。
【００６０】
まず、図２（ａ）に示すように、針状凹部２２を有するモールド２０上に、薬剤を含有すると共にゲル化性を有する第１ポリマー溶液３０を付与する。第１ポリマー溶液３０の固形成分の材料としては、ポリマー自体がゲル性能を有するゲル性ポリマー、あるいはゲル化促進剤を含有するポリマーを使用することができる。ゲル化促進剤としては、第１ポリマー溶液３０が針状凹部２２に充填された後でゲル化が進む徐進性のものが好ましい。ゲル化促進剤を使用する他にも、物質の融点以下に冷却し、凝固させることも可能である。
【００６１】
また、第１ポリマー溶液３０のポリマー材料は、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。このような条件を満たすポリマー材料としては、例えば、グルコース、マルトース、プルランなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸、グリコール酸共重合体、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、デンプン、セルロース、ヒアルロン酸などを好適に使用することができる。これらの中でもゼラチン系の素材は、多くの基材（経皮吸収シートの裏面に貼付される医療用テープの材料）と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述するモールド（型）からの剥離工程において、基材と密着させることができ、型から基材を用いて経皮吸収シートを剥離することができるので、好適に使用可能である。
【００６２】
また、第１ポリマー溶液３０のポリマー材料は、第２ポリマー溶液３２のポリマー材料よりも硬いものを使用することが好ましい。このようなポリマー材料としては、例えば、ゼラチンの場合は、低分子のゼラチンが硬く、高分子のゼラチンが柔らかい。よって、低分子のゼラチンを第１ポリマー溶液の材料に使用し、高分子のゼラチンを第２ポリマー溶液の材料に使用することができる。これにより、ニードル部の先端の方が根元よりも硬くなるので、経皮吸収シートの針状凸部を皮膚内に刺し易くなると共に、刺した後でシート部を除去する場合にも、針状凸部の根元から折れ易くなり、シート除去時に針状凸部が皮膚から抜け落ちることがない。
【００６３】
また、第１ポリマー溶液３０中の固形成分の濃度は、成形性を損なわずに短時間で水分を揮発させる観点から、１０〜５０重量％であることが好ましく、１０〜３０重量％であることがより好ましい。なお、第１ポリマー溶液３０の溶媒は、１００％水であることに限定されず、水と相溶性があり、後記する乾燥工程で揮発する揮発性の有機溶媒、例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エタノール等のアルコールを混在している場合、あるいは前記有機溶媒１００％のものも含む。以下、第２ポリマー溶液３２についても同様である。
【００６４】
ポリマー材料の溶解液（第１ポリマー溶液、第２ポリマー溶液のことを示す。また、ポリマー溶解液とも称する。）の粘度は、５Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、２Ｐａ・ｓであることが、より好ましい。ポリマー材料の溶解液の粘度をこの範囲にすることにより、型の凹部に容易に溶解液を注入することができる。
【００６５】
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解しても良い。温度は、ポリマー材料の種類により適宜選択可能であるが、約５０℃の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトースなど）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶融することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には、約１５０℃である。
【００６６】
第１ポリマー溶解液層には、薬剤を含有させるが、この時のポリマーに対する薬剤含有率は、最終的な経皮吸収シートのニードル部における薬剤含有率よりも高くすることが好ましい。ニードル部の薬剤含有率を上げるには、第１ポリマー溶液３０の薬剤濃度はなるべく高い方が望ましいが、高すぎると、薬剤の物性が顕著に表れるためにニードルが脆くなって成形不良が発生したり、第２ポリマー層形成後の充填、乾燥中に第２ポリマー層への薬剤拡散量が増大したりして、非効率になる。
【００６７】
例えば、ニードル部に薬剤としてのエバンスブルー色素を１０％含有させたゼラチン製経皮吸収シートを作製する場合、第１ポリマー溶液３０の薬剤（エバンスブルー色素）含有率を固形分の５０％にすることが望ましい。これにより、第１ポリマー溶解液の乾燥収縮によって減少したニードル部の体積が薬剤レスの第２ポリマーから補填されて、二層構造製法特有のニードル内薬剤の減少を補うことができる。第１ポリマー溶液３０の適切な薬剤含有率は、ニードル材料、薬剤、固形分濃度によって異なるため、それぞれの組み合わせによって調整することが好ましい。
【００６８】
また、第１ポリマー溶液３０は、薬剤及び固形成分以外にも種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、患者体内に薬剤をより効率的に吸収させる観点から、薬剤と併せてアジュバンドを第１ポリマー溶液３０に添加してもよい。
【００６９】
また、本実施の形態で使用するモールド２０は、図１で説明したニードル部１４の針状凸部とは反転形状の構造を有する。即ち、図１のように、モールド２０の針状凹部２２は、平坦面２６に比べてくぼんだ領域であり、針状凹部２２の形状は、所望の形状のニードル部が得られるように決定されることが好ましい。例えば、先端が鋭く尖った高アスペクト比のニードル部を形成する観点から、針状凹部２２の幅（直径）を５０〜３００μｍにして、最深部２４の曲率半径を１０μｍ以下にすることが好ましい。また、針状凹部２２の深さは、２００〜２０００μｍであることが好ましい。
【００７０】
次に、モールド２０に付与された第１ポリマー溶液３０を針状凹部２２内に充填した後、第１ポリマー溶液３０を冷却してゲル化する。ここで、ゲル化とは、第１ポリマー溶液３０中の水分を保持したまま含水ゲル状態になることを言う。ゲル化方法としては、ゲル化性ポリマーを冷却する方法、あるいはゲル化促進剤を添加する方法のいずれでもよい。これにより、図２（ｂ）に示すように、含水ゲル状態の第１ポリマー層１６が形成される。この場合、第１ポリマー層１６が針状凹部２２からはみ出していたり、次の第２ポリマー溶液３２を充填させるための空間を針状凹部２２に形成したい場合には、シリコーン製等の頭部が微細なスパチュラを、針状凹部２２の開口端と第１ポリマー層との間に差し込んで第１ポリマー層１６の過剰分を除去するとよい。この場合、第１ポリマー層１６がゲル化していることにより、液体状態に比べて除去作業が容易であると共に、例えば針状凹部２２の内部まで第１ポリマー層１６を除去したいときにも正確に除去できる。
【００７１】
第１ポリマー溶液３０を針状凹部２２に充填する方法として、第１ポリマー溶液３０をモールド２０上に付与した後に第１ポリマー溶液３０を加圧充填する方法や、第１ポリマー溶液３０を減圧下でモールド２０上に付与した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。第１ポリマー溶液３０は、減圧下で沸騰して、ポリマーシート３４（図２（ｄ）参照）の内部に気泡が混入してしまうこともあるため、加圧充填による前者の方法が好ましい。第１ポリマー溶液３０を針状凹部２２に加圧充填する方法については、後で詳細に説明する。
【００７２】
次に、図２（ｃ）に示すように、第１ポリマー層１６が形成されたモールド２０上に、薬剤を含まない第２ポリマー溶液３２を付与して、第２ポリマー層１８を形成する。第２ポリマー溶液３２の固形成分の材料は、基本的には第１ポリマー層１６を形成する材料と同様であるが、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との間の界面強度が高いポリマーシート３４が得られるように、第１ポリマー溶液３０の固形成分の材料との相性を考慮して適宜選択されることが好ましい。また、第１ポリマー溶液３０の固形成分の材料は、第２ポリマー溶液３２の固形成分の材料よりも、強度的に強いことが好ましい。ニードル部１４が皮膚に挿入される際に、第１ポリマー層１６は折れにくいことが必要であり、第２ポリマー層１８は挿入後にシート部１２を除去する場合に、折れ易いことが好ましい。
【００７３】
次に、モールド２０に形成された含水ゲル状態もしくは（凝）固体の第１ポリマー層１６と液体状態の第２ポリマー層１８とを乾燥固化させる。ここで、乾燥固化とは、ゲル化とは異なり、ポリマー層中の水分を揮発させて硬化することを言い、例えば自然乾燥方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、水分を強制的に揮発させる方法が挙げられる。なお、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との間の界面強度を改善する目的で、乾燥固化に先立って、第１ポリマー層１６が形成されたモールド２０に第２ポリマー溶液３２を加圧充填してもよい。
【００７４】
この乾燥固化の過程において、大気側に面している第２ポリマー層１８の水分が速く揮発するので、図２（ｄ）に示すように、含水ゲル状態もしくは（凝）固体の第１ポリマー層１６中の水分が第２ポリマー層１８側に移行する。この移行に伴って、第１ポリマー層１６に含有される薬剤が第２ポリマー層１８にゆっくりと拡散する。
【００７５】
したがって、第１及び第２ポリマー層１６、１８が乾燥固化するまでに、薬剤の拡散がニードル部１４の根元近くまで到達するように乾燥速度を制御すれば、ニードル部１４の先端から根元に向かって連続的に薬剤濃度が減少したポリマーシート３４を形成することができる。薬剤の拡散速度と乾燥速度との関係は、予備実験等により予め求めることができる。
【００７６】
次に、形成されたポリマーシート３４をモールド２０から剥離することで、図２（ｅ）に示す経皮吸収シート１０が得られる。なお、本実施の形態では、モールド２０から剥離する前のものをポリマーシート３４と呼び、剥離後のものを経皮吸収シート１０と呼んでいるが、実質的には同じものである。
【００７７】
図２（ｆ）は、上記の如く製造された経皮吸収シート１０のニードル部１４における薬剤の濃度分布を示したものであり、ニードル部１４の先端から根元に向かって連続的に薬剤濃度が減少している。
【００７８】
ポリマーシート３４の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート３４の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート３４の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【００７９】
上記説明した経皮吸収シートの製造方法において、モールド２０の材質は特に限定されないが、ポリマーシートの剥離時の損傷を防止する観点から、シリコーン樹脂等の剥離性が良好な樹脂を用いることができる。また、第１ポリマー溶液３０及び第２ポリマー溶液３２のモールド２０への付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布などの塗布方式や、ディスペンサを用いて滴下する方法が挙げられる。
【００８０】
第１ポリマー溶液３０の付与量は、薬剤がニードル部１４の所望領域に添加された経皮吸収シートが得られるように、第１ポリマー溶液３０の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節される。ニードル部１４のみに薬剤が添加された経皮吸収シート１０を製造する観点から、第１ポリマー溶液３０の付与量を、針状凹部２２の全空隙体積（針状凹部２２の各空隙体積の合計値）以下に設定することが好ましい。
【００８１】
また、第２ポリマー溶液３２の付与量は、所望の厚さを有する経皮吸収シートが得られるように、第２ポリマー溶液３２の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。
【００８２】
本明細書において、「薬剤」とは、人体に対して何らかの有利な作用を及ぼす効能がある物質を総称するものであり、例えば、インシュリン、ニトログリセリン、ワクチン、抗生物質、喘息薬、鎮痛剤・医療用麻薬、局所麻酔剤、抗アナフェラキシー薬、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬等を指す。
【００８３】
［第２の実施の形態］
図３は、本発明における第２の実施の形態の経皮吸収シート１００の構造例を示す断面図である。なお、第２の実施の形態の経皮吸収シート１００も寸法等は図１と同様であるので説明は省略する。
【００８４】
図３に示すように、経皮吸収シート１００は、薬剤を含有すると共にニードル部１１４の先端部分を形成する親水性の第１ポリマー層１１６と、薬剤を含有しないと共にニードル部１４の根元部分とシート部１２部を形成する親水性の第２ポリマー層１１８との間に、疎水性ポリマー層１１７が設けられて構成される。これにより、薬剤を含有する親水性の第１ポリマー層１１６と、薬剤を含有しない親水性の第２ポリマー層１１８との間に疎水性ポリマー層１１７が介在されるので、第１ポリマー層１１６と第２ポリマー層１１８との間での物質移動が疎水性ポリマー層１１７で遮られる。したがって、第１ポリマー層１１６の薬剤が第２ポリマー層１１８に拡散することはないので、薬剤がシート部１２に拡散することを効果的に防止できる。
【００８５】
このような構成の経皮吸収シート１００が患者皮膚に貼り付けられると、患者体内に挿入されたニードル部１４が溶解して、薬剤が患者体内に放出される。このときに、ニードル部１１４に薬剤が選択的に含有され、シート部１１２に拡散されることはないので、薬剤を患者の治療に無駄なく有効利用することができる。
【００８６】
図４は、第２の実施の形態の経皮吸収シート１００の製造方法の一例を示す図である。
【００８７】
まず、図４（ａ）に示すように、針状凹部１２２を有するモールド１２０上に、薬剤を含有する第１ポリマー溶液１３０を付与する。そして、付与した第１ポリマー溶液１３０を、針状凹部１２２内に充填する。これにより、図４（ｂ）に示すように、針状凹部２２内に、親水性の第１ポリマー層１１６を形成する。なお、符号１２６は図２の２６に相当し、符号１２４は図２の２４に相当する。
【００８８】
第１ポリマー溶液１３０の固形分の材料は水に溶解する親水性のポリマー材料であればどのようなものでもよい。また、生体内で分解されやすい材料（生分解性材料）であるとともに、生体適合性を有する材料（生体適合材料）であることが好ましい。このような条件を満足するポリマー材料としては、例えば、ゼラチン、プルラン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロース、ヒアルロン酸などのゲル性ポリマーを好適に使用することができる。
【００８９】
第１ポリマー溶液１３０を針状凹部１２２に充填する方法として、第１実施の形態と同様に、加圧充填法等を好適に使用できる。
【００９０】
次に、図４（ｃ）に示すように、第１ポリマー層１１６が形成されたモールド１２０上に、疎水性ポリマー溶液１３１を付与する。疎水性ポリマー溶液としては、例えばエチルセルロースをエタノールに溶解した溶液を使用することができる。
【００９１】
疎水性ポリマーは特に限定するものではないが、第１ポリマー、第２ポリマーが不溶の溶媒で溶解可能なものであり、さらに生体適合性材料であることが好ましい。
【００９２】
そして、モールド１２０に付与した疎水性ポリマー溶液１３１を、針状凹部１２２内に加圧充填法等により充填し、第１ポリマー層１１６の上に疎水性ポリマー層１１７を形成する。
【００９３】
次に、モールド１２０内に形成された第１ポリマー層１１６及び疎水性ポリマー層１１７を乾燥固化乾燥する（第１乾燥工程）。乾燥固化する方法は、自然乾燥方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、水分を強制的に揮発させる方法が挙げられる。
【００９４】
これにより、図４（ｄ）に示すように、針状凹部２２内に、親水性の第１ポリマー層１１６と乾燥固化された疎水性ポリマー層とを形成する。
【００９５】
次に、図４（ｅ）に示すように、親水性の第１ポリマー層１１６と乾燥固化された疎水性ポリマー層１１７とが形成されたモールド２０上に、第２ポリマー溶液１３２を付与し加圧充填等により針状凹部１２２内に充填する。これにより、第１ポリマー層１１６及び疎水性ポリマー層１１７の上に第２ポリマー層１１８が形成される。第２ポリマー溶液１３２の固形分の材料の種類は基本的には第１ポリマー溶液１３０と同様である。
【００９６】
次に、図４（ｆ）に示すように、第１ポリマー層１１６及び乾燥固化された疎水性ポリマー層１１７の上に形成された第２ポリマー層１１８を、第１ポリマー層１１６と共に乾燥固化させる（第２乾燥工程）。乾燥固化する方法は上記したと同様である。なお、疎水性ポリマー層１１７と第２ポリマー層１１８との間の界面強度を改善する目的で、乾燥固化に先立って、第２ポリマー溶液１３２を加圧充填してもよい。
【００９７】
次に、第１実施の形態で説明したと同様の方法で、形成されたポリマーシート１３４をモールド１２０から剥離することで、図４（ｇ）に示す経皮吸収シート１００が得られる。
【００９８】
図４（ｈ）は、上記の如く製造された経皮吸収シート１００のニードル部１１４における積層構造を示したものであり、薬剤を含有した第１ポリマー溶液１３０としてゲル化性ポリマーを使用したものである。ゲル化性ポリマーは、乾燥固化時に収縮する特性があるので、ニードル部１１４を複数の積層構造に形成しても、薬剤を含有する第１ポリマー層１１６をニードル部１１４の外表面近傍に形成することができる。
【００９９】
即ち、第１ポリマー溶液１３０の固形分の材料としてゲル化性ポリマーを用いる場合には、ゲル化性ポリマーの特性により、乾燥固化時に乾燥収縮する。その結果、図５に示すように、凹形状のポリマー層が、針状凹部１２２の内壁面１２２ａに沿って形成される。この凹形状の第１ポリマー層１１６の上に、疎水性ポリマー層１１７や第２ポリマー層１１８を積層することで、図４（ｈ）に示すような、主として外表面１４ａの近傍に薬剤が含有されたニードル部１４を形成することができる。これにより、患者体内への薬剤投与時間を短縮することができる。
【０１００】
図６はポリマー溶液を針状凹部２２（１２２）に充填する加圧充填装置５０を示す図である。
【０１０１】
図６に示す加圧充填装置５０は、流入口５８及び排出口６０を備える耐圧容器５２と、耐圧容器５２の内部に設けられた台座５４と、耐圧容器５２に加圧流体を送り込むコンプレッサー５６とを含む。この加圧充填装置５０を以下の手順で動作させることで、ポリマー溶液を針状凹部２２に充填することができる。ポリマー溶液を注型したモールド２０が台座５４に載置された状態で、コンプレッサー５６により、流入口５８を介して耐圧容器５２に加圧流体を送り込む。加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、ポリマー溶液への加圧流体の溶解を防止する観点から、ポリマー溶液に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。ポリマー溶液の揮発による粘度上昇を防止する観点から、ポリマー溶液の溶媒と同種の液体を耐圧容器５２の内部に予め溜めておき、耐圧容器５２の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。上記の手順に従って、加圧充填装置５０を動作させることにより、ポリマー溶液が針状凹部２２に迅速に充填される。
【０１０２】
以上、本発明の第１及び第２の実施形態について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【０１０３】
例えば、第１ポリマー溶液３０（１３０）と第２ポリマー溶液３２（１３２）との固形成分の材料は、上記した種類の中から自由に選択することができるが、両者の材料が同じでも、異なっていてもよい。同一材料にすることで、例えば第１実施の形態では、第１ポリマー層１６と第２ポリマー層１８との界面剥離を防止することができる。
【０１０４】
また、上述の実施形態では、一個のモールド２０（１２０）を用いて経皮吸収シートを製造する例について説明したが、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを用いて経皮吸収シートを製造してもよい。
【０１０５】
図７は、複数のモールドユニットを含む大面積モールド２００を示す図である。図７に示す大面積モールド２００は、針状凹部２２２を有する複数のモールドユニット２２４が、接着剤層２２６を介して基板２２８上に固定された構成を有する。大面積モールド２００を用いて経皮吸収シートを製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
【０１０６】
また、上述の実施形態では、針状凹部２２（１２２）の全空隙体積以下の量の第１ポリマー溶液３０（１３０）をモールド２０（１２０）に付与する例について説明したが、この付与条件の下では、第１ポリマー溶液３０（１３０）の乾燥固化時に体積収縮が起こる結果、ニードル部１４の体積のうち、第１ポリマー層１６が占める割合が小さくなってしまう場合がある。そこで、ニードル部１４（１１４）を構成する第１ポリマー層１６（１１６）の割合を適切な範囲内に収めるために、針状凹部２２（１２２）の全空隙体積より多い量の第１ポリマー溶液３０（１３０）をモールド２０（１２０）に付与して、後から過剰量を除去するようにしてもよい。
【０１０７】
図８は、例えば第１実施の形態において、第１ポリマー溶液３０の付与量が針状凹部２２の全空隙体積より多い場合に形成される第１ポリマー層１６の様子を示す図である。針状凹部２２の全空隙体積より多い量の第１ポリマー溶液３０をモールド２０に付与することで、図８に示すように、針状凹部２２の大半に含水ゲル状態の第１ポリマー層１６を形成することができる。
【０１０８】
しかしながら、第１ポリマー溶液３０のモールド２０への付与量が一定値を超えると、図８に示すように、薬剤を含む第１ポリマー層１６の一部（第１ポリマー層１６ａ）が、モールド２０の針状凹部２２からはみ出して形成される。針状凹部２２からはみ出して形成された第１ポリマー層の過剰分１６ａは、経皮吸収シートの品質に何ら影響するものではないが、ニードル部１４に薬剤をより選択的に添加する観点から、第２ポリマー溶液３２を付与する前に除去されることが好ましい。この場合、第１ポリマー層１６は含水ゲル状態をしているので、過剰分１６ａをスパチュラ等で除去する際に、精密に除去することができる。なお、除去された第１ポリマー層１６ａに含まれる薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。
【０１０９】
また、図８に示す針状凹部２２からはみ出して形成される第１ポリマー層１６ａを少なくするために、モールド２０上での第１ポリマー溶液３０の濡れ広がりを制限する枠を使用してもよい。
【０１１０】
図９は、第１ポリマー溶液３０の濡れ広がりを制限する制限枠４０を用いて第１ポリマー層１６を形成する様子を示す図である。図９（ａ）に示すように、針状凹部２２が形成された領域を囲む制限枠４０がモールド２０上に配置された状態で、第１ポリマー溶液３０が滴下される。この後、第１ポリマー溶液３０を針状凹部２２に充填してゲル化する際に、第１ポリマー溶液３０のモールド２０上での濡れ広がりが制限枠４０により制限されるので、図９（ｂ）に示すように、針状凹部２２の内部だけに第１ポリマー層１６を形成可能である。
【０１１１】
あるいは、図８に示す針状凹部２２からはみ出して形成される第１ポリマー層１６ａを少なくするために、図９に示す制限枠４０を使用する方法に代えて又はこれと組み合わせて、針状凹部２２の開口部をテーパー形状にしてもよい。
【０１１２】
図１０は、テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図である。同図に示すように、モールド２０の針状凹部２２の開口部２２ｂをテーパー形状にすることで、第１ポリマー溶液３０が針状凹部２２の内部に滑り落ちて溜まることから、針状凹部２２の内部だけに第１ポリマー層１６を形成可能である。また、図１０に示すモールド２０を用いれば、根元部分の断面積が大きいニードル部１４が形成されるので、ニードル部１４の根元部分の強度を改善することができる。
【０１１３】
[評価]
次に、第１実施形態の経皮吸収シートにおいて、固形分量全体に占める薬剤量を変化させることによる、成形性、ニードル部薬剤含有量の評価を行った。評価は、固形分量全体に占める薬剤量を変化させた実施例１〜３、比較例１〜３のサンプルを作製することにより行った。
【０１１４】
＜モールドの作製＞
まず、モールドの作製を行った。直径１００μｍの針金状金属の先端２５０μｍの部分を、先端曲率半径５μｍの円錐形状に切削加工した。そして、４０ｍｍ×４０ｍｍの平滑な銅板の中央部に穴を開けて、当該穴から、先端加工を施した針金状金属の先端が５００μｍ突出するように、ピッチ１０００μｍにて５本×５本を配列させて固定することにより、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム（信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用ＲＴＶゴム）の転写品を作製し、厚さが５ｍｍであって、サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍのモールドを得た。モールドの中央部には、５個×５個の円錐柱状の針状凹部が形成された。
【０１１５】
＜第１ポリマー溶液及び第２ポリマー溶液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を４０℃の温水に攪拌溶解し、ゼラチン濃度が２０質量％の溶液を調製し、これを４０℃で保温した。このポリマー溶液の粘度は３００ｍＰａ・ｓであった。
【０１１６】
そして、このポリマー溶液を２分割し、一方のポリマー溶液に薬剤としてエバンスブルー色素を添加して、ポリマー溶液中の全固形分濃度が２０質量％、全固形分中のエバンスブルー色素濃度ＸがＸ質量％になるように調製し、これを第１ポリマー溶液とした。また、他方のなにも添加しないポリマー溶液を第２ポリマー溶液とした。これにより、薬剤含有率がＸ質量％（全固形分中のエバンスブルー色素濃度）になる第１ポリマー溶液ができた。ここで第１ポリマー溶液は、実施例１〜３、比較例１〜３において、全固形分中のエバンスブルー色素の濃度Ｘが、以下のようになるように調製した。
実施例１：５０質量％
実施例２：３０質量％
実施例３：７０質量％
比較例１：１０質量％
比較例２：５０質量％
比較例３：１０質量％
＜第１ポリマー溶液の注型＞
（実施例１〜３、比較例３）
実施例１〜３、比較例３においては、第１ポリマー溶液をモールドに以下のようにして注入した。まず、サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶液を０．２ｍｌ滴下した。
【０１１７】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、第１ポリマー溶液をモールドに以下のようにして注入した。まず、サイズが４０ｍｍ×４０ｍｍ、厚さが３ｍｍのシリコーンシート（信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートＢＡグレード）の中央部分に、３０ｍｍ×３０ｍｍの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶液を１ｍｌ滴下した。
【０１１８】
＜ポリマー溶液の加圧充填＞
（実施例１〜３、比較例３）
実施例１〜３、比較例３においては、第１ポリマー溶液の加圧充填を以下のようにして行った。まず、第１ポリマー溶液の溶媒である水の揮発を防止するため、図６に示した耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持することで、モールドの凹部に第１ポリマー溶液を充填した。
【０１１９】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、第１ポリマー溶液の加圧充填を、耐圧容器内の保持を１０分間にした以外は、実施例１〜３、比較例３と同様に行った。
【０１２０】
＜第１ポリマー層の形成＞
（実施例１〜３、比較例３）
実施例１〜３、比較例３においては、以下のようにして第１ポリマー層のゲル化を行った。４０℃に加熱された耐圧容器からモールドを取り出して２０℃に保持した恒温槽に１５分間入れることにより、モールドに充填された第１ポリマー層を冷却した。これにより、第１ポリマー層を含水ゲル状態にゲル化させた。次に、モールドを恒温槽から取り出して、ゲル化した第１ポリマー層と針状凹部との間にシリコン製のスパチュラを差し込んで、第１ポリマー層の針状凹部からはみ出した部分を除去した。除去部は回収した。
【０１２１】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、この工程は実施しなかった。
【０１２２】
＜第２ポリマー層の形成＞
（実施例１〜３、比較例３）
実施例１〜３、比較例３において、以下のようにして第２ポリマー層のモールドへの注入、充填を行った。まず、第１ポリマー層が形成されたモールド上に、第２ポリマー溶液１ｍｌを静かに滴下した後、上記加圧充填装置を使用して第２ポリマー溶液をモールドに充填した。
【０１２３】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、この工程は実施しなかった。
【０１２４】
＜乾燥＞
（実施例１〜３、比較例３）
次に、実施例１〜３、比較例３においては、モールドをオーブンに投入して、５０℃、８時間の乾燥処理を行った。この乾燥処理により第１及び第２ポリマー溶液が乾燥固化して、第１ポリマー層上に第２ポリマー層が積層した構成を有するポリマーシートが形成された。
【０１２５】
（比較例１、２）
比較例１、２においては、モールドをオーブンに投入して、５０℃、８時間の乾燥処理を行った。この乾燥処理により第１ポリマー溶液が乾燥固化して、第１ポリマー溶液が乾燥固化した層のみのポリマーシートが形成された。
【０１２６】
＜ポリマーシートの剥離＞
（実施例１〜３、比較例１〜３）
実施例１〜３、比較例１〜３において、モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、実施例１〜３、比較例３においては、ニードル部に選択的に薬剤が添加された経皮吸収シートを作製することができた。
【０１２７】
＜経皮吸収シートの薬剤分布状態＞
得られた経皮吸収シート（実施例１〜３）のニードル部１４は、図２（ｆ）に示したように、ニードル部１４の先端から根元に向かって色素が薄くなっており、第２ポリマー層のうちの針状凹部からはみ出したシート部には色素がなかった。
【０１２８】
＜成形性、ニードル部薬剤含有量の評価＞
このようにして作製した実施例１〜３、比較例１〜３のサンプルについて、以下のように評価を行った。
【０１２９】
（１）成形性評価
成形性評価は、形成したニードルの個数を顕微鏡を用いて数えることにより行い、以下のように分類した。
◎：ニードル２５本全ての成形ができた。
○：ニードル２５本中２０〜２４本成形できた。
×：ニードル２５本中成形できたのが１９本以下。
【０１３０】
（２）ニードル部薬剤含有量測定
シートからニードル部のみを回収して水に溶解させ、その液の濃度を分光光度計（SHIMADZU UV2400PC）により測定した。測定したこの濃度を用いて、比較例１（比較例１は、ポリマー溶液１のみから構成されているので、ニードル部、シート部どちらも同じ濃度である。）のサンプルの薬剤含有量を１００％とした場合の、他のサンプルのニードル部薬剤含有量を％で表した。
【０１３１】
（３）ニードル部薬剤量計算値算出
ニードル部を高さ４８０μｍ、直径８０μｍ（高さ、直径とも実測値）の円錐柱とし、ポリマー材料、薬剤の比重をそれぞれ１として、比較例１のニードル部の薬剤量を計算した。その結果、比較例１のニードル部の薬剤量は、０．００４ｍｇとなった。（２）で測定した濃度に基づいて、他のサンプルの薬剤含有量を算出した。
【０１３２】
（４）評価結果
上記評価の結果を以下の表１に示す。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
表１において、層構造の欄には、成分濃度の異なる２種類の第１ポリマー溶液、第２ポリマー溶液を用いてサンプルを作製したものを２層とし、１種類のポリマー溶液のみでサンプルを作製してものを１層と表示した。
【０１３５】
表１より、１層構造の比較例１のニードル部薬剤含有量０．０４０ｍｇと同じ薬剤量（薬剤濃度と考えても良い）を含む２層構造のニードル部を作製するには、使用するポリマー溶液１は、その薬剤濃度が、比較例１の１０％の５倍の５０％（実施例１）のポリマー溶液１を使用すれば良いことが分かる。これにより、第１ポリマー溶液が乾燥収縮によって減少したニードル部の体積が、薬剤レスの第２ポリマー溶液から補填されることにより、所望の薬剤量（薬剤濃度と考えても良い。）のニードル部を作製できる。このように、完成品における所望の薬剤濃度（固形分中の薬剤濃度）よりも高い薬剤濃度（固形分中の薬剤濃度）の第１ポリマー溶液を用いてニードル部を製造することにより、所望の薬剤濃度のニードル部を有する経皮吸収シートを作製することが可能になる。
【０１３６】
また、所望の薬剤濃度の約１倍〜約１．２倍の薬剤濃度のニードル部を作製するには、ニードル部に使用するポリマー溶液１の全固形分中の薬剤濃度が、所望の濃度の５倍〜７倍のものを使用すれば良いことが分かった。
【０１３７】
[第２実施形態の経皮吸収シートの作製]
次に、上述の第２の実施形態に係る方法により、以下に示すように経皮吸収シートを作製した。
【０１３８】
＜モールドの作製＞
第１実施の形態と同様であり、説明は省略する。
【０１３９】
＜第１、第２のポリマー溶液及び疎水性ポリマー溶液の調製＞
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン７３２）を４０℃の温水に攪拌溶解し、ゼラチン濃度が２０質量％の溶液を調製し、これを４０℃で保温した。このポリマー溶液の粘度は３００ｍＰａ・ｓであった。
【０１４０】
そして、このポリマー溶液を２分割し、一方のポリマー溶液にエバンスブルー色素を固形分に対して２質量％の濃度になるように添加し、これを第１ポリマー溶液とした。また、他方のなにも添加しないポリマー溶液を第２ポリマー溶液とした。
【０１４１】
また、エチルセルロース（日進化成（株）「エトセル」）の５質量％エタノール溶液を調製し、これを疎水性ポリマー溶液とした。
【０１４２】
そして、ディスペンサを用いて、第１実施の形態と同様にシリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶液を０．２ｍｌ滴下した。
【０１４３】
＜第１ポリマー溶液の加圧充填＞
第１ポリマー溶液の溶媒である水の揮発を防止するため、図６に示した耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持することで、モールドの凹部に第１ポリマー溶液を充填した。
【０１４４】
＜第１ポリマー層の形成＞
４０℃に加熱された耐圧容器からモールドを取り出して２０℃に保持した恒温槽に１５分間入れることにより、モールドに充填された第１ポリマー層を冷却した。これにより、第１ポリマー層を含水ゲル状態にゲル化させた。次に、モールドを恒温槽から取り出して、ゲル化した第１ポリマー層と針状凹部との間にシリコン製のスパチュラを差し込んで、第１ポリマー層の針状凹部からはみ出した部分を除去した。
【０１４５】
＜疎水性ポリマー層の形成＞
次に、第１ポリマー層が形成されたモールド上に、疎水性ポリマー溶液を０．２ｍｌを静かに滴下した後、上記した加圧充填装置で疎水性ポリマー溶液をモールドに充填した。
【０１４６】
＜第１乾燥＞
次に、モールドをオーブンに投入して、５０℃、１０分の乾燥処理を行った。これにより、モールドには第１ポリマー層と乾燥固化した疎水性ポリマー層との２層構造が形成された。
【０１４７】
＜第２ポリマー層の形成＞
第１ポリマー層及び疎水性ポリマー層が形成されたモールド上に、第２ポリマー溶液を１ｍｌを静かに滴下した後、上記した加圧充填装置で第２ポリマー溶液をモールドに充填した。
【０１４８】
＜第２の乾燥＞
次に、モールドをオーブンに投入して、５０℃、８時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により第１ポリマー溶液及び第２ポリマー溶液が乾燥固化して、第１ポリマー層及び疎水性ポリマー層上に第２ポリマー層が積層した３層構造のポリマーシートが形成された。
【０１４９】
＜ポリマーシートの剥離＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、ニードル部に選択的に薬剤が添加された経皮吸収シートを作製することができた。
【０１５０】
＜経皮吸収シートの薬剤分布状態＞
得られた経皮吸収シートのニードル部１４は、図４（ｈ）に示したように、ニードル部の先端部分を形成する第１ポリマー層のみに色素が含有されており、ニードル部の根元部及びシート部を形成する第２ポリマー層には色素がなかった。
【０１５１】
[第３実施形態の経皮吸収シートの作製]
第３実施形態として、以下に示すように経皮吸収シートを作製した。
【０１５２】
＜モールドの作製＞
第１実施の形態と同様であり、説明は省略する。
【０１５３】
＜第１、第２のポリマー溶液及び疎水性ポリマー溶液の調製＞
プルラン（株式会社林原製）を４０℃の温水に攪拌溶解し、プルラン濃度が１５質量％の溶液を調製し、これを４０℃で保温した。このポリマー溶液の粘度は３００ｍＰａ・ｓであった。
【０１５４】
そして、このポリマー溶液を２分割し、一方のポリマー溶液にエバンスブルー色素を固形分に対して２質量％の濃度になるように添加し、これを第１ポリマー溶液とした。また、他方のなにも添加しないポリマー溶液を第２ポリマー溶液とした。
【０１５５】
そして、ディスペンサを用いて、第１実施の形態と同様にシリコーンシートが接着されたモールド（シリコーンシートの開口部）に、第１ポリマー溶液を０．２ｍｌ滴下した。
【０１５６】
＜第１ポリマー溶液の加圧充填＞
第１ポリマー溶液の溶媒である水の揮発を防止するため、図６に示した耐圧容器内の底部に、高さ４０ｍｍまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を４０℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。耐圧容器内の圧力を０．５ＭＰａで、５分間保持することで、モールドの凹部に第１ポリマー溶液を充填した。
【０１５７】
＜第１ポリマー層の形成＞
４０℃に加熱された耐圧容器からモールドを取り出して−３０℃に保持した恒温槽に１５分間入れることにより、モールドに充填された第１ポリマー層を冷却した。これにより、第１ポリマー層を凝固させた。次に、モールドを恒温槽から取り出して、凝固した第１ポリマー層と針状凹部との間にシリコン製のスパチュラを差し込んで、第１ポリマー層の針状凹部からはみ出した部分を除去した。
【０１５８】
＜第２ポリマー層の形成＞
第１ポリマー層が形成されたモールド上に、第２ポリマー溶液を１ｍｌを静かに滴下した後、上記した加圧充填装置で第２ポリマー溶液をモールドに充填した。
【０１５９】
＜乾燥＞
次に、モールドをオーブンに投入して、５０℃、８時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により第１及び第２ポリマー溶液が乾燥固化して、第１ポリマー層上に第２ポリマー層が積層した構成を有するポリマーシートが形成された。
【０１６０】
＜ポリマーシートの剥離＞
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、ニードル部に選択的に薬剤が添加された経皮吸収シートを作製することができた。
【０１６１】
＜経皮吸収シートの薬剤分布状態＞
得られた経皮吸収シートのニードル部１４は、図２（ｆ）に示したように、ニードル部１４の先端から根元に向かって色素が薄くなっており、第２ポリマー層のうちの針状凹部からはみ出したシート部には色素がなかった。
【符号の説明】
【０１６２】
１０…経皮吸収シート、１２…シート部、１４…ニードル部、１６…第１ポリマー層、１８…第２ポリマー層、２０…モールド、２２…針状凹部、２４…最深部、２６…平坦部、３０、１３０…第１ポリマー溶液、３２、１３２…第２ポリマー溶液、３４…ポリマーシート、４０…制限枠、５０…加圧充填装置、５２…耐圧容器、５４…台座、５６…コンプレッサー、５８…流入口、６０…排出口、１００…大面積モールド、１１０…モールドユニット、１１２…針状凹部、１１４…接着剤層、１１６…基板、１１７…疎水性ポリマー層、１３１…疎水性ポリマー溶液、２１０…モールド、２１２…針状凹部
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートにおいて、
前記針状凸部に含有される薬剤の濃度が、前記針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少して成ることを特徴とする経皮吸収シート。
【請求項２】
前記針状凸部の硬さが、前記針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少していることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シート。
【請求項３】
シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートにおいて、
前記薬剤を含有すると共に前記針状凸部の先端部を形成する第１親水性ポリマー層と、前記薬剤を含有しないと共に前記針状凸部の根元部を形成する第２の親水性ポリマー層との間に、疎水性ポリマー層が設けられていることを特徴とする経皮吸収シート。
【請求項４】
前記疎水性ポリマー層を境として、前記第１親水性ポリマー層が前記第２の親水性ポリマー層よりも硬いことを特徴とする請求項３に記載の経皮吸収シート。
【請求項５】
シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、
前記薬剤を含有すると共にゲル化性を有する第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填した後にゲル化もしくは凝固して、前記針状凹部内に含水ゲルもしくは固体状態の第１ポリマー層を形成する第１ポリマー層形成工程と、
前記モールドに形成された前記第１ポリマー層上に、前記薬剤を含有しない第２ポリマー溶液を充填して液体状態の第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、
前記モールドに形成された第１及び第２のポリマー層を乾燥固化させると共に、乾燥条件を制御して、前記含水ゲルもしくは固体状態の第１ポリマー層に含有される薬剤が前記液体状態の第２ポリマー層に移行する移行量を調整する乾燥工程と、
前記乾燥後に、前記第１及び第２のポリマー層で構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えたことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
【請求項６】
前記第１ポリマー層形成工程において、
完成状態での前記経皮吸収シートにおける前記針状凸部の所望の薬剤濃度よりも、高い薬剤濃度を有する固形分を含んだ前記第１ポリマー溶液を使用することを特徴とする請求項５に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項７】
前記ゲル化性を有する第１ポリマー溶液は、ゼラチンを固形成分の材料として含むことを特徴とする請求項５または６に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項８】
前記凝固させる第１ポリマー溶液は、プルランを固形成分の材料として含むことを特徴とする請求項５または６に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項９】
前記第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填してゲル化もしくは凝固して、前記針状凹部外の部分を除去した後乾燥する工程を、複数回に分けて行った後、第２ポリマー層を形成することを特徴とする請求項５〜８のいずれか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１０】
シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、
前記薬剤を含有する第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填して、前記針状凹部内に前記薬剤を含む親水性の第１ポリマー層を形成する第１ポリマー層形成工程と、
前記モールドに形成された第１ポリマー層上に、疎水性のポリマー溶液を充填して疎水
性ポリマー層を形成する疎水性ポリマー層形成工程と、
前記疎水性ポリマー層を乾燥固化する第１乾燥工程と、
前記モールドに形成された第１乾燥後の疎水性ポリマー層上に、薬剤を含有しない第２ポリマー溶液を充填して、親水性の第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、
前記モールドに形成された第１のポリマー層と第２のポリマー層を乾燥固化させる第２の乾燥工程と、
前記第２の乾燥後に、前記第１、疎水性、及び第２のポリマー層で構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えたことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１１】
前記第１ポリマー層のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を除去する除去工程を含むことを特徴とする請求項５〜１０の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１２】
前記第１ポリマー溶液の固形成分の材料は、前記第２ポリマー溶液の固形成分の材料よりも硬い材料であることを特徴とする請求項５〜１１の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１３】
前記第１ポリマー溶液のポリマー濃度は、前記第２ポリマー溶液のポリマー濃度よりも高いことを特徴とする請求項５〜１２の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１４】
前記モールドの材料は、シリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項５〜１３の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１５】
前記第２ポリマー層形成工程と前記乾燥工程との間に、ポリマー層に含有される気泡を除く脱泡工程を設けたことを特徴とする請求項５〜１４の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１６】
前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であり、前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項５〜１５の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１７】
請求項５〜１６の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造される経皮吸収シート。
【請求項１】
シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートにおいて、
前記針状凸部に含有される薬剤の濃度が、前記針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少して成ることを特徴とする経皮吸収シート。
【請求項２】
前記針状凸部の硬さが、前記針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少していることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収シート。
【請求項３】
シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートにおいて、
前記薬剤を含有すると共に前記針状凸部の先端部を形成する第１親水性ポリマー層と、前記薬剤を含有しないと共に前記針状凸部の根元部を形成する第２の親水性ポリマー層との間に、疎水性ポリマー層が設けられていることを特徴とする経皮吸収シート。
【請求項４】
前記疎水性ポリマー層を境として、前記第１親水性ポリマー層が前記第２の親水性ポリマー層よりも硬いことを特徴とする請求項３に記載の経皮吸収シート。
【請求項５】
シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、
前記薬剤を含有すると共にゲル化性を有する第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填した後にゲル化もしくは凝固して、前記針状凹部内に含水ゲルもしくは固体状態の第１ポリマー層を形成する第１ポリマー層形成工程と、
前記モールドに形成された前記第１ポリマー層上に、前記薬剤を含有しない第２ポリマー溶液を充填して液体状態の第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、
前記モールドに形成された第１及び第２のポリマー層を乾燥固化させると共に、乾燥条件を制御して、前記含水ゲルもしくは固体状態の第１ポリマー層に含有される薬剤が前記液体状態の第２ポリマー層に移行する移行量を調整する乾燥工程と、
前記乾燥後に、前記第１及び第２のポリマー層で構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えたことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
【請求項６】
前記第１ポリマー層形成工程において、
完成状態での前記経皮吸収シートにおける前記針状凸部の所望の薬剤濃度よりも、高い薬剤濃度を有する固形分を含んだ前記第１ポリマー溶液を使用することを特徴とする請求項５に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項７】
前記ゲル化性を有する第１ポリマー溶液は、ゼラチンを固形成分の材料として含むことを特徴とする請求項５または６に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項８】
前記凝固させる第１ポリマー溶液は、プルランを固形成分の材料として含むことを特徴とする請求項５または６に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項９】
前記第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填してゲル化もしくは凝固して、前記針状凹部外の部分を除去した後乾燥する工程を、複数回に分けて行った後、第２ポリマー層を形成することを特徴とする請求項５〜８のいずれか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１０】
シート部の表面に、薬剤が含有された針状凸部が形成されたポリマー製の経皮吸収シートの製造方法において、
前記薬剤を含有する第１ポリマー溶液を、針状凹部が形成されたモールドに充填して、前記針状凹部内に前記薬剤を含む親水性の第１ポリマー層を形成する第１ポリマー層形成工程と、
前記モールドに形成された第１ポリマー層上に、疎水性のポリマー溶液を充填して疎水
性ポリマー層を形成する疎水性ポリマー層形成工程と、
前記疎水性ポリマー層を乾燥固化する第１乾燥工程と、
前記モールドに形成された第１乾燥後の疎水性ポリマー層上に、薬剤を含有しない第２ポリマー溶液を充填して、親水性の第２ポリマー層を形成する第２ポリマー層形成工程と、
前記モールドに形成された第１のポリマー層と第２のポリマー層を乾燥固化させる第２の乾燥工程と、
前記第２の乾燥後に、前記第１、疎水性、及び第２のポリマー層で構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えたことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１１】
前記第１ポリマー層のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を除去する除去工程を含むことを特徴とする請求項５〜１０の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１２】
前記第１ポリマー溶液の固形成分の材料は、前記第２ポリマー溶液の固形成分の材料よりも硬い材料であることを特徴とする請求項５〜１１の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１３】
前記第１ポリマー溶液のポリマー濃度は、前記第２ポリマー溶液のポリマー濃度よりも高いことを特徴とする請求項５〜１２の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１４】
前記モールドの材料は、シリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項５〜１３の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１５】
前記第２ポリマー層形成工程と前記乾燥工程との間に、ポリマー層に含有される気泡を除く脱泡工程を設けたことを特徴とする請求項５〜１４の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１６】
前記針状凹部の直径が５０μｍ以上３００μｍ以下であり、前記針状凹部の深さが２００μｍ以上２０００μｍ以下であることを特徴とする請求項５〜１５の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項１７】
請求項５〜１６の何れか１に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造される経皮吸収シート。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１１−２２４３３２（Ｐ２０１１−２２４３３２Ａ）
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２１９１７７（Ｐ２０１０−２１９１７７）
【出願日】平成２２年９月２９日（２０１０．９．２９）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月２９日（２０１０．９．２９）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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