経皮薬物送達装置
裏当て層、薬物含有接着層（副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬の均一分散物が含まれる無官能性の中性ポリアクリレートを含む。）および放出ライナーを含む、マトリックスシステムの形態をした、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置が開示されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒の予備処置および処置のための経皮薬物送達装置ならびにこれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学兵器、特に、毒性の強い有機リン酸エステル化合物である、ソマン、サリン、タブンおよびＶＸガスなどの神経ガスがもたらす脅威は、近年、新たな重大性を帯びてきた。
【０００３】
現行の医療対策は、部分的には、暴露前の副交感神経作用（コリン作用）化合物による処置に基づいている。例えば、英国で現在使用されている神経ガス予備処置セット（ＮＡＰＳ）は、暴露前の臭化ピリドスチグミンの経口投与、ならびに暴露後のアトロピン、プラリドキシムメシレートおよびアビザフォン（ａｖｉｚａｆｏｎｅ）の筋肉内注射に依存している。
【０００４】
神経ガス予備処置セットは、特に使用に便利なものでなく、また神経ガスに暴露したときの無能力化を必ずしも予防するものでもないため、暴露後の処置を、多くは、他人にやってもらわなければならない。したがって、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒に対して、より完全な防御性がある新しい予備処置の開発に大きな興味が注がれてきた。
【０００５】
神経ガス中毒を予備処置するためのフィゾスチグミンの有効性は公知であるが、この半減期が短いこと、ならびに悪心、嘔吐および認知機能の低下などの副作用があることから、この使用は限定されてきた。
【０００６】
いくつかの動物試験において、フィゾスチグミンおよびスコポラミンまたはトリヘキシフェニジルなどの副交感神経遮断（抗コリン作用）化合物の亜急性および急性の注射が、フィゾスチグミンのみの注射に比べて、神経ガス中毒に対して、防御性が高いことが分かった（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９１、１４（１８２）、１−１９頁およびＬｉｍ，Ｄ．Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、１９８９、３１、６３３−６３９頁）。
【０００７】
他の動物試験において、モルモットにおけるソマンへの暴露に対して、フィゾスチグミンおよびスコポラミンまたはトリヘキシフェニジルの亜急性および急性の注射が、フィゾスチグミンの亜急性の注射に比べて、防御性があり、フィゾスチグミンによる副作用が減少していることが分かった（ｖｏｎ Ｂｒｅｄｏｗ，Ｊ．ら、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９９１、１７、７８２−７８９頁およびＬｉｍ，Ｄ．Ｋ．等、同、１９９１、１６、４８２−４８９頁）。
【０００８】
有機リン酸エステルの中毒を処置する長時間作用性の経皮システム（Ｌｅｖｙ，Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．３ｒｄ Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ａｇｅｎｔｓ、ウーメオ、スウェーデン、１９８９年６月１１−１６日、追補）は、フィゾスチグミンパッチ（またはパッド）およびスコポラミンパッチ（Ｓｃｏｐｏｄｅｒｍ（登録商標））からなる。この「ツーパッチ」システムは、モルモットおよびブタにおいて、１．５ＬＤ５０のソマンへの暴露に対して防御性があることを示している。
【０００９】
該経皮システムは、ブタにおいて、フィゾスチグミンおよびスコポラミンがそれぞれ１．０ｎｇ ｍｌ−１および０．１ｎｇ ｍｌ−１を超える血漿濃度レベルにおいて、２．５ＬＤ５０のソマンに対して防御を示すことが報告されている（Ｌｅｖｙ，Ａら、Ｐｒｏｃ．４ｔｈＩｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ａｇｅｎｔｓ、ストックホルム、スウェーデン、１９９２年６月８−１２日）。
【００１０】
フィゾスチグミンパッチのみの反復貼付を伴った、アルツハイマー病患者における人体試験で、皮膚の炎症以外の有害な副作用なしに、ブタにおいて防御性がある安定な血漿濃度レベルを実現できることが示された。
【００１１】
該経皮治療システムは、ブタではフィゾスチグミンが１ｎｇ／ｍｌ超の血漿濃度レベルにおいて防御性があること、またヒトではフィゾスチグミンが０．３±０．１ｎｇ／ｍｌの血漿濃度レベルにおいて悪心、嘔吐および統計学的に有意な挙動変化がないことが示された、「ツーパッチ」システムの試験に基づいて、ヒトにおいて副作用なしに防御性があると主張されている。
【００１２】
ＥＰ０７３２９２４Ａ１もまた、ヒトにおける毒性の強い有機リン酸エステル化合物による中毒を予防および／または処置するための経皮治療システムに関する。ＥＰ０７３２９２４Ａ１は、「ツーパッチ」システム、ならびにフィゾスチグミンおよびスコポラミンのそれぞれに対して別々の接着マトリックスを含有する単一パッチからなる「ツーインワン」パッチシステムを開示している。
【００１３】
しかしながら、これらの先行技術の経皮治療システムは、使用に不便で、また長時間持続する防御、特に軍事要員などの防御には適していない。
【００１４】
「ツーパッチ」システムのスコポラミンパッチ（Ｓｃｏｐｏｄｅｒｍ（登録商標））は、耳の後ろに着けなければならないが、他の必要な防御器具がこの接着を妨げるおそれがある。
【００１５】
さらに、「ツーインワンパッチ」の皮膚接触面積は非常に大きいので、他の必要な防御器具によって妨害されずに、良好な接着および着用特性のために適当な人体部分に配置することができない。
【００１６】
良好な接着は、経皮薬物送達システムの安全で効果的な働きのために認知された必須条件である（Ｗｏｋｏｖｉｃｈ，Ａ．Ｍ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、２００６、６４、１−８頁）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０７３２９２４号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９１、１４（１８２）、１−１９頁
【非特許文献２】Ｌｉｍ，Ｄ．Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、１９８９、３１、６３３−６３９頁
【非特許文献３】ｖｏｎ Ｂｒｅｄｏｗ，Ｊ．ら、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９９１、１７、７８２−７８９頁
【非特許文献４】Ｌｉｍ，Ｄ．Ｋ．等、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９９１、１６、４８２−４８９頁
【非特許文献５】Ｌｅｖｙ，Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．３ｒｄ Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ａｇｅｎｔｓ、ウーメオ、スウェーデン、１９８９年６月１１−１６日、追補
【非特許文献６】Ｌｅｖｙ，Ａら、Ｐｒｏｃ．４ｔｈＩｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ａｇｅｎｔｓ、ストックホルム、スウェーデン、１９９２年６月８−１２日
【非特許文献７】Ｗｏｋｏｖｉｃｈ，Ａ．Ｍ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、２００６、６４、１−８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、一般に、より小さいサイズおよび／またはより良好な接着力の経皮薬物送達装置を提供することによって、この状況を改善することを目標とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、前記改善が、フィゾスチグミンおよびスコポラミンの両方が、無官能性の中性ポリアクリレートを含む単一の接着マトリックス中に一緒になって提供される、経皮薬物送達装置によって得られることを意外にも見出した。
【００２１】
それゆえ、一態様において、本発明は、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置を、裏当て層、薬物含有接着層（副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬の均一分散物をこのなかに有する無官能性の中性ポリアクリレートを含む。）および放出ライナーを含む、マトリックスシステムの形態で提供する。
【００２２】
当業者であれば、裏当て層および放出ライナーが薬物含有接着層の成分に浸透しない材料を含むこと、また放出ライナーの材料によって放出ライナーが装置から容易に除去できることを理解されよう。
【００２３】
本明細書において使用する場合、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬の均一分散物をこのなかに有する薬物含有接着層とは、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬をこのなかに溶解して有する薬物含有接着層、または副交感神経興奮薬および／または副交感神経遮断薬の一部もしくは全部を結晶形態で含む薬物含有接着層のことを指す。
【００２４】
本明細書において使用する場合、無官能性の中性ポリアクリレートとは、ポリマーまたはコポリマーが、ポリマーもしくはコポリマーの架橋結合または副交感神経興奮薬もしくは副交感神経遮断薬との相互作用をもたらすことができる、任意の官能基を実質的に含まない、アクリル酸エステルのポリマーまたはコポリマーのことを指す。
【００２５】
これらの言及では、特に、カルボン酸、アミノおよびヒドロキシ官能基を実質的に含まないポリアクリレートを指していることが理解されよう。
【００２６】
好ましい実施形態において、無官能性の中性ポリアクリレートは、市販されているＤｕｒｏｔａｋ（登録商標）４０９８などの、２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルのコポリマーを含む。
【００２７】
他の適当な無官能性の中性ポリアクリレートは、市販されているアクリレートポリマーのＤｕｒｏｔａｋ（登録商標）９０８８およびＤｕｒｏｔａｋ（登録商標）９３０１、ならびにアクリレートコポリマーのＤｕｒｏｔａｋ（登録商標）９０１Ａを含む。
【００２８】
該装置は、両方の活性剤（ａｃｔｉｖｅｓ）が一緒に供給される単一のマトリックスを含んでよいが、また両方の活性剤が一緒に複数のマトリックスに供給される実施形態も可能である。
【００２９】
適当な副交感神経興奮薬は、間接型コリンエストラーゼ阻害薬、特に、フィゾスチグミン、ヘプチルフィゾスチグミン、ネオスチグミン、リバスチグミン、ピリドスチグミンおよびデマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）などのカルバメートならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む。
【００３０】
他の適当な間接型コリンエストラーゼ阻害薬としては、光学的に純粋な形態またはラセミ形態のドネペジル、エドロホニウム、ガランタミン、テトラヒドロアクリジン、ヴェルナクリジン（ｖｅｌｎａｃｒｉｄｉｎｅ）、タウリンおよびそれらの生理学的に許容される塩が挙げられる。
【００３１】
副交感神経遮断薬は、好ましくは、光学的に純粋な形態またはラセミ形態のトロパンアルカロイドまたはこの生理学的に許容される塩を含む。しかし、トリヘキシルフェニジル、ビペリデン、プロフェナミン、デキセチミド、エタナウチンおよびオルフェナドリンなどの他の副交感神経遮断薬を使用してもよい。適当なトロパンアルカロイドとしてはアトロピン、ベンゾトロピン、トロパテピンおよびスコポラミンが挙げられる。
【００３２】
薬物含有接着層の面積重量ならびに副交感神経興奮薬と副交感神経遮断薬の重量％比は、有機リン酸エステルによる中毒に対して防御性があり、活性剤の一方または他方による副作用がない、長時間持続性の（１２から７２時間の間）血漿濃度レベルの副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬を送達するように、活性剤の処置指数に従って選択することができる（それぞれ８：１から１２：１の間の比）。
【００３３】
一実施形態において、薬物含有接着層の面積重量は１００ｇ／ｍ２以上である。面積重量は、例えば、１００から５００ｇ／ｍ２の間でよく、特に１００から３５０ｇ／ｍ２の間でもよい。この実施形態において、副交感神経興奮薬対副交感神経遮断薬の重量％比は、３０から５０：１または３５から４５：１、例えば４０：１でよい。
【００３４】
好ましい実施形態において、薬物含有接着層は浸透増強剤を含む。
【００３５】
適当な浸透増強剤は、オクチルフェノール、オクチルフェニルエーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特にＰＥＧ４００、脂肪酸、特に、オレイン酸、リノール酸およびアジピン酸などのＣ４からＣ２２の直鎖状脂肪酸ならびに脂肪酸エステル、特に、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、グリセリンモノオレエートおよびプロピレングリコールモノオレエートからなる群から選択してよい。
【００３６】
浸透増強剤は粘着剤でもあると有利である。粘着剤でもある適当な浸透増強剤はオレイン酸である。
【００３７】
薬物含有接着層における浸透増強剤の重量％は、一般的に、防御性血漿濃度レベルの各薬物を、薬物のいずれかによる副作用なしに送達するのに役立つように選択することができる。
【００３８】
浸透増強剤の重量％は、例えば、薬物含有接着層の２．５％から１５％でよく、特に、５％から１０％でよい。
【００３９】
副交感神経興奮薬がフィゾスチグミンである好ましい一実施形態において、副交感神経遮断薬はスコポラミンであり、浸透増強剤はオレイン酸であり、薬物含有接着層の面積重量は３００ｇ／ｍ２であり、フィゾスチグミン対スコポラミン対オレイン酸の面積重量％比は、それぞれ約４０：１：４０である。
【００４０】
装置が皮膚にしっかりと接着することを確実にするため、装置が、薬物含有接着層と円周で境界をなす追加の接着層を含むことがさらに好ましい。
【００４１】
追加の接着層が薬物含有接着層と比べて流動性が少なくまたコールドフローがないと有利である。
【００４２】
追加の接着層は、欧州特許第１０６２９２６Ｂ１号に記載のように含めてよく、特に、高い粘着性の酸性ポリアクリレートの接着層および裏当て層のラミネートを含む上面テープによって得てもよい。
【００４３】
本明細書において使用される、「酸性ポリアクリレート」という表現は、ポリマーまたはコポリマーが８から３０重量％の間のカルボン酸官能基を含む、アクリル酸エステルのポリマーまたはコポリマーを指す。
【００４４】
一実施形態において、酸性ポリアクリレート接着剤はまた、アクリル酸のエステルおよび酢酸ビニルのコポリマー、例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）２０５１である。
【００４５】
上面テープがもたらされる実施形態において、上面テープの裏当て層が装置用の裏当て層を形成し、薬物含有接着層用の間に入る裏当て層が必要となることが理解される。
【００４６】
もちろん、間に入る裏当て層は、薬物含有接着層の成分に浸透しない材料を含むが薬物含有接着層に円周の境界をつけない。
【００４７】
いずれの場合においても、追加の接着層は、面積重量が５０ｇ／ｍ２以下でよく、特に２０ｇ／ｍ２から４０ｇ／ｍ２の間でよい。追加の接着層が上面テープによってもたらされる、好ましい一実施形態において、この接着層の面積重量は２５ｇ／ｍ２である。
【００４８】
上面テープの面積のサイズは、装置の皮膚への全体の接着力を高めるように選択してよく、皮膚接触幅は１ｍｍから１０ｍｍの間としてよい。
【００４９】
一実施形態において、薬物含有接着層の皮膚接触面積は２１ｃｍ２であり、追加の接着層の皮膚接触幅は４ｍｍまたは７ｍｍである。
【００５０】
放出ライナーは、従来の特大タイプでよく、上面テープを含む実施形態において、薬剤含有層および追加の接着層の両方に接触していることが理解されよう。放出ライナーはポリエステルまたはポリエチレンテレフタレートのライナーでよく、特に、５０μｍのＰｒｉｍｅ−ｌｉｎｅｒ（商標）ＰＥＴ１−ｓなどの透明のポリエチレンテレフタレートのライナーでよい。
【００５１】
上面テープを含む好ましい一実施形態において、放出ライナーは、追加の接着層の一部を覆う、放出ライナー上の領域に折り目が付けられ、それによって引離しタグを設けている。引離しタグは、コールドフロー、および薬物含有接着層との接触による、または接触した後の人または表面の汚れの可能性を減少させる。
【００５２】
該裏当て層および間に入る裏当て層は、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデンまたはポリウレタン材料のシートまたはライナーを１枚を含んでよい。
【００５３】
しかしながら、装置における薬物安定性は、光を入れるおそれがある装置用の裏当てホイルを避けることによって、大いに改善されることが分かった。それゆえ、裏当てホイルは実質的に光を透さないことが好ましい。
【００５４】
したがって、一実施形態において、裏当て層は、着色ポリエチレンおよびＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１１０９という名称で知られているものなどのアルミニウム蒸着ポリエステルからなるラミネートを含む。
【００５５】
該装置は、裏当てホイル用のカバーシートを含んでよく、密封パウチ（Ｃｌｉｍａｃｒａｆｔ）などの適当な防御用包装を備えてもよい。カバーシートは、横へのコールドフローの結果、該装置がこの包装に張り付かないようにするものであり、透明のポリエチレンテレフタレートのシートを含むのが好ましい。
【００５６】
本発明の経皮薬物送達装置は、先行技術の経皮システムよりもはるかに使用に都合がよい。これは、無官能性の中性ポリアクリレートが、単一のマトリックス中で、しかもカルボン酸またはアルコール官能基を含むポリアクリレートと比べて、高い平均流束の持続期間にわたる副交感神経興奮薬において両活性剤を担持することができるからである。
【００５７】
本発明は、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒に対して防御性があり、いずれの薬物による副作用もない血漿濃度レベルの副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬を送達する（最大７２時間まで）、先行技術の「ツーインワン」パッチよりはるかに小さいサイズ（３９ｃｍ２以下）の単一パッチを提供する。
【００５８】
パッチサイズが小さいほど良好な接着を可能にする。これは、このパッチが、接着を改善しおよび／または他の防御器具による妨害を最小限にする人体部位に、より容易に配置できるためである。
【００５９】
無官能性の中性ポリアクリレート接着剤は、先行技術の「ツーインワン」パッチに比べて、コールドフローの可能性がより少ない装置も提供する。
【００６０】
本発明による装置は、サリン、サルム（ｓａｒｕｍ）、タブンおよびＶＸガスなどの化学兵器による中毒ならびにブロムフェンビンフォス、クロルフェンビンフォス、クロトキシフォス、ジクロルボス、フォスピレート、ナフタロホス（ｎａｆｔａｌｏｆｏｓ）、ホスファミドンおよびテトラクロルビンフォスなどの有機リン殺虫剤による中毒の予防に適している。
【００６１】
本発明による装置は、同じように、すなわちＡＣｈＥの阻害により中枢神経系に作用する、有機リン酸エステル以外の化学物質による中毒の予備処置および処置にも適している。
【００６２】
第２の態様において、本発明は、ｉ）第１の放出ライナーおよび第２の放出ライナーを、無官能性の中性ポリアクリレート接着剤、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬を含む溶液により被覆するステップ、ｉｉ）被覆した放出ライナーを５０℃から１２０℃の間の温度で乾燥させてそれぞれ薬物含有接着層を有する第１のラミネートおよび第２のラミネートを得るステップ、ｉｉｉ）第１のラミネートの薬物含有接着層に裏当て層を付けて、これから放出ライナーを除去することによって第３のラミネートを得るステップ、およびｉｖ）第２のラミネートの薬物含有接着層を第３のラミネートの薬物含有接着層と融合させるステップを含む、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置を製造する方法を提供する。
【００６３】
該薬物含有接着剤溶液は、例えば、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬のエタノール溶液を、酢酸エチル中の無官能性の中性ポリアクリレートの溶液に、場合によって浸透増強剤との溶液に、混ぜながら添加する準備ステップによって得ることができる。
【００６４】
もちろん、他の溶媒および温度も適し得るが、該溶液の各成分量は、被覆するステップｉ）および最終の薬物含有接着層の所望の面積重量を考慮した適当な構成比に選択されることになる。
【００６５】
一実施形態において、被覆するステップｉ）は、第１および第２の放出ライナーを薬物含有接着溶液により２つ以上のレーンで、例えば、３または４レーンにおいて被覆する。もちろん、各ライナーのレーンは、融合させるステップｉｖ）の目的のために相互に関連させて適当に位置決めする必要がある。
【００６６】
好ましい一実施形態において、該方法は、ステップｉｉ）によって得たラミネートの乾燥させた接着層がそれぞれ５０ｇ／ｍ２超の薬物含有接着剤の面積重量を有し、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬をそれぞれ４０：１の重量％比で含有する場合には、第１および第２の放出ライナーを３つのレーンによりそれぞれ被覆することとしている。
【００６７】
該方法は、融合させるステップから得た５層ラミネートを、本発明による１つまたは複数の装置を得るためにｖ）切断するさらなるステップも含む。
【００６８】
切断するステップｖ）は、特に、各装置が、特大放出ライナーまたは裏当て層を含むとしてもよいが、特大放出ライナーは切断した放出ライナーを取り替えることによって得るのが好ましい。
【００６９】
前述のように、装置は上面テープも含んでよい。したがって、該方法は、ｖｉ）第３の放出ライナーに酸性ポリアクリレート接着剤の層を設け、これによって第４のラミネートを得るステップ、ｖｉｉ）裏当て層をこの接着層に付けるステップ、ｖｉｉｉ）これから放出ライナーを除去して、これによって上面テープを得るステップ、およびｉｘ）上面テープが薬物含有接着層と円周で境界をなすようにステップｉｖ）からのラミネートから切断されたラミネートの裏当て層に該上面テープを接着させるステップというさらなる各ステップを含んでよい。
【００７０】
この場合、切断するステップｖ）は、１つまたは複数のラミネートの周りに上面テープが円周に接着するように、５層のラミネートから余分の裏当て層を切断することとしてもよく、また、該方法は、１つまたは複数の完成装置を提供する別の切断のステップｘ）を含んでよい。
【００７１】
該方法の他の実施形態は、本発明の第１の態様について前述した説明により明らかである。
【００７２】
特に、該方法は、ステップｉｉ）によって得たラミネートの１つまたは複数の乾燥させた層がそれぞれ１５０ｇ／ｍ２超の薬物含有接着剤の面積重量および副交感神経興奮薬対副交感神経遮断薬対浸透増強剤の重量％比がそれぞれ４０：１：４０を有する場合には、フィゾスチグミンを副交感神経興奮薬として、スコポラミンを副交感神経遮断薬として、オレイン酸を浸透増強剤として使用してよく、第１および第２の放出ライナーに１つまたは複数の薬物含有接着層が与えられることとしてもよいことは明らかである。
【００７３】
第３の態様において、本発明は、使用時の装置の全体を覆うのに適した、適当な保護包装および非接着性の包帯、例えば圧縮包帯に入れられた、本発明の第１の態様による少なくとも１つの経皮薬物送達装置を含む部品キットを提供する。
【００７４】
次に、本発明を、以下に示す図および実施例を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明の好ましい実施形態による経皮送達装置の断面図である。
【図２】本発明の好ましい実施形態による経皮送達装置を製造する方法を例示したスキームを示す図である。
【図３】本発明の別の好ましい実施形態による経皮装置の皮膚接触側の図である。
【図４】ａ）フィゾスチグミンの血漿濃度レベルを示すグラフであり、ｂ）スコポラミンの血漿濃度レベルを示すグラフであり、ｃ）図３の装置の時間関数としての血漿中ＡＣｈＥの阻害レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
ここで図１を参照すると、本発明の好ましい実施形態による経皮薬物送達装置は、全体として１０で示される長方形パッチを含む。
【００７７】
該パッチは、溶解させたフィゾスチグミン、スコポラミンおよびオレイン酸を含有する、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）４０９８接着剤の単一のマトリックス１１（斜線、左から右、下方）を含む。
【００７８】
接着マトリックス１１の皮膚接触面は、除去可能な放出ライナー１３に接触しており、この反対側の面は、閉塞性の裏当て層１２と接触している。
【００７９】
該装置は、マトリックスの皮膚接触面と反対側の面において、接着層１６が裏当て層１２および放出ライナー１３に接触するようにマトリックス１１を覆って円周の境界をつける、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）２０５１接着剤の接着層１６（斜線、上方、左から右）を備えた裏当てホイル１５を含むラミネートの形態をした上面テープ１４を含む。
【００８０】
次に図２を参照すると、図１のパッチの製造は、フィゾスチグミンおよびスコポラミンのエタノール溶液を、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）４０９８およびオレイン酸の溶液に混ぜながら添加するステップを含む。
【００８１】
得られた溶液は、等量の対応する３つのレーンで別々の２つの連続的な解放シート１３上に広げる。解放シートをオーブントレインに移して、レーンを５０℃、７５℃、１１０℃および１２０℃の温度で乾燥させる。
【００８２】
得られたラミネートを室温まで冷却させた後、裏当てライナー１２を１つのラミネートの薬物含有接着マトリックスに接着させ、この解放シート１３は後で除去する（図２の右側）。
【００８３】
解放シート１３のないラミネートを圧入して裏当てライナー１２のないラミネートと接触させ、いくつかの離散したマトリックス１１を裏当てライナー１２と解放シート１３との間に挟み込み、融合されたラミネートを得る。
【００８４】
該融合されたラミネートはダイカッターに移し、これで連続的な放出ライナー１３を含むいくつかの離散したラミネートを得るために各マトリックス１１から余分の裏当てライナーを切り去る。
【００８５】
一方、上面テープは、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）２０５１を放出ライナー１３上に広げて、被覆した放出ライナーを一連のオーブンに移して５０℃、７５℃、１１０℃および１２０℃の一連の温度で乾燥させることによって調製する（図２の左側）。室温まで冷却した後、裏当てホイル１５を接着層１６に付ける。
【００８６】
こうして得られた上面テープは、各マトリックス１１に円周の境界をつける追加の接着層１６をもたらし放出ライナー１３に接触するように圧入して連続的な放出ライナー１３を含むラミネートに接触させる。
【００８７】
こうして得られたラミネートはダイカッターに移し、特大放出ライナー１３を持ついくつかの装置を切断する。
【００８８】
次に図３を参照すると、本発明の別の好ましい実施形態による経皮薬物送達装置は、図１に関して説明したパッチとほぼ同様の組成の、全体として１０で示される楕円形パッチを含む。
【００８９】
ただし、該楕円形パッチは、装置の操作から出るコールドフローおよび汚れの可能性を減らす引離しタグ１７を提供するために、追加の接着層１６の一部を覆っている領域に折り目が入っている、透明の放出ライナー１３を含む。
【実施例１】
【００９０】
皮膚接触面積３４ｃｍ２（または３９ｃｍ２）の楕円形パッチは、面積重量３００ｇ／ｍ２の単一のマトリックスおよび面積重量２５ｇ／ｍ２の上面テープを含有し、以下の組成を有している。
【００９１】
【表１】
【００９２】
同様の面積重量および薬物組成（１５重量％のフィゾスチグミン、０．２重量％のスコポラミンおよび１０重量％のオレイン酸）の単一のマトリックスを含有する、パッチから出るフィゾスチグミンの平均流束の試験は、インビトロの（マウス）皮膚浸透モデルにおけるいくつかの異なるポリアクリレート接着剤に関して行われた（Ｄｕｒｒｈｅｉｍ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．、１９８０、６９（７）、７８１−７８６頁）。
【００９３】
該モデルでは、ヒドロキシ官能基を含有する中性ポリアクリレートについて、官能基（エステル以外）を含まない中性ポリアクリレートに比べて、高い流束が得られることが示されている（表１）。このことは、ヒドロキシ官能基を含有する中性ポリアクリレートが防御性血漿濃度レベルのフィゾスチグミンを送達するのに最も適していることを示唆している。
【００９４】
【表２】
【００９５】
しかしながら、同一のパッチを使用した人体試験は、ヒトにおける無官能性の中性ポリアクリレートのフィゾスチグミンの血漿濃度レベルが、ヒドロキシ官能性を持つ中性ポリアクリレートに比べて、はるかに高いという意外な結果（表２）を示している。
【００９６】
【表３】
【００９７】
図４は、実施例１のパッチにより送達されたフィゾスチグミン（ａ）およびスコポラミン（ｂ）の血漿濃度レベル（７２時間毎の反復貼付）を示している。これから分かるように、フィゾスチグミンの高い血漿濃度レベルが、速やかに得られ、約２４時間にわたり維持されている。この後、濃度レベルは最も高かった値の半分近くにまで下がり、７２時間の残りの時間において徐々に低下している。血漿中ＡＣｈＥ阻害剤（ｃ）のパーセントは同様の経過をたどるものの、７２時間の全体にわたり防御性があるレベルで維持されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒の予備処置および処置のための経皮薬物送達装置ならびにこれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学兵器、特に、毒性の強い有機リン酸エステル化合物である、ソマン、サリン、タブンおよびＶＸガスなどの神経ガスがもたらす脅威は、近年、新たな重大性を帯びてきた。
【０００３】
現行の医療対策は、部分的には、暴露前の副交感神経作用（コリン作用）化合物による処置に基づいている。例えば、英国で現在使用されている神経ガス予備処置セット（ＮＡＰＳ）は、暴露前の臭化ピリドスチグミンの経口投与、ならびに暴露後のアトロピン、プラリドキシムメシレートおよびアビザフォン（ａｖｉｚａｆｏｎｅ）の筋肉内注射に依存している。
【０００４】
神経ガス予備処置セットは、特に使用に便利なものでなく、また神経ガスに暴露したときの無能力化を必ずしも予防するものでもないため、暴露後の処置を、多くは、他人にやってもらわなければならない。したがって、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒に対して、より完全な防御性がある新しい予備処置の開発に大きな興味が注がれてきた。
【０００５】
神経ガス中毒を予備処置するためのフィゾスチグミンの有効性は公知であるが、この半減期が短いこと、ならびに悪心、嘔吐および認知機能の低下などの副作用があることから、この使用は限定されてきた。
【０００６】
いくつかの動物試験において、フィゾスチグミンおよびスコポラミンまたはトリヘキシフェニジルなどの副交感神経遮断（抗コリン作用）化合物の亜急性および急性の注射が、フィゾスチグミンのみの注射に比べて、神経ガス中毒に対して、防御性が高いことが分かった（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９１、１４（１８２）、１−１９頁およびＬｉｍ，Ｄ．Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、１９８９、３１、６３３−６３９頁）。
【０００７】
他の動物試験において、モルモットにおけるソマンへの暴露に対して、フィゾスチグミンおよびスコポラミンまたはトリヘキシフェニジルの亜急性および急性の注射が、フィゾスチグミンの亜急性の注射に比べて、防御性があり、フィゾスチグミンによる副作用が減少していることが分かった（ｖｏｎ Ｂｒｅｄｏｗ，Ｊ．ら、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９９１、１７、７８２−７８９頁およびＬｉｍ，Ｄ．Ｋ．等、同、１９９１、１６、４８２−４８９頁）。
【０００８】
有機リン酸エステルの中毒を処置する長時間作用性の経皮システム（Ｌｅｖｙ，Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．３ｒｄ Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ａｇｅｎｔｓ、ウーメオ、スウェーデン、１９８９年６月１１−１６日、追補）は、フィゾスチグミンパッチ（またはパッド）およびスコポラミンパッチ（Ｓｃｏｐｏｄｅｒｍ（登録商標））からなる。この「ツーパッチ」システムは、モルモットおよびブタにおいて、１．５ＬＤ５０のソマンへの暴露に対して防御性があることを示している。
【０００９】
該経皮システムは、ブタにおいて、フィゾスチグミンおよびスコポラミンがそれぞれ１．０ｎｇ ｍｌ−１および０．１ｎｇ ｍｌ−１を超える血漿濃度レベルにおいて、２．５ＬＤ５０のソマンに対して防御を示すことが報告されている（Ｌｅｖｙ，Ａら、Ｐｒｏｃ．４ｔｈＩｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ａｇｅｎｔｓ、ストックホルム、スウェーデン、１９９２年６月８−１２日）。
【００１０】
フィゾスチグミンパッチのみの反復貼付を伴った、アルツハイマー病患者における人体試験で、皮膚の炎症以外の有害な副作用なしに、ブタにおいて防御性がある安定な血漿濃度レベルを実現できることが示された。
【００１１】
該経皮治療システムは、ブタではフィゾスチグミンが１ｎｇ／ｍｌ超の血漿濃度レベルにおいて防御性があること、またヒトではフィゾスチグミンが０．３±０．１ｎｇ／ｍｌの血漿濃度レベルにおいて悪心、嘔吐および統計学的に有意な挙動変化がないことが示された、「ツーパッチ」システムの試験に基づいて、ヒトにおいて副作用なしに防御性があると主張されている。
【００１２】
ＥＰ０７３２９２４Ａ１もまた、ヒトにおける毒性の強い有機リン酸エステル化合物による中毒を予防および／または処置するための経皮治療システムに関する。ＥＰ０７３２９２４Ａ１は、「ツーパッチ」システム、ならびにフィゾスチグミンおよびスコポラミンのそれぞれに対して別々の接着マトリックスを含有する単一パッチからなる「ツーインワン」パッチシステムを開示している。
【００１３】
しかしながら、これらの先行技術の経皮治療システムは、使用に不便で、また長時間持続する防御、特に軍事要員などの防御には適していない。
【００１４】
「ツーパッチ」システムのスコポラミンパッチ（Ｓｃｏｐｏｄｅｒｍ（登録商標））は、耳の後ろに着けなければならないが、他の必要な防御器具がこの接着を妨げるおそれがある。
【００１５】
さらに、「ツーインワンパッチ」の皮膚接触面積は非常に大きいので、他の必要な防御器具によって妨害されずに、良好な接着および着用特性のために適当な人体部分に配置することができない。
【００１６】
良好な接着は、経皮薬物送達システムの安全で効果的な働きのために認知された必須条件である（Ｗｏｋｏｖｉｃｈ，Ａ．Ｍ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、２００６、６４、１−８頁）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０７３２９２４号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９１、１４（１８２）、１−１９頁
【非特許文献２】Ｌｉｍ，Ｄ．Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、１９８９、３１、６３３−６３９頁
【非特許文献３】ｖｏｎ Ｂｒｅｄｏｗ，Ｊ．ら、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９９１、１７、７８２−７８９頁
【非特許文献４】Ｌｉｍ，Ｄ．Ｋ．等、Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９９１、１６、４８２−４８９頁
【非特許文献５】Ｌｅｖｙ，Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．３ｒｄ Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ａｇｅｎｔｓ、ウーメオ、スウェーデン、１９８９年６月１１−１６日、追補
【非特許文献６】Ｌｅｖｙ，Ａら、Ｐｒｏｃ．４ｔｈＩｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａｇａｉｎｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ａｇｅｎｔｓ、ストックホルム、スウェーデン、１９９２年６月８−１２日
【非特許文献７】Ｗｏｋｏｖｉｃｈ，Ａ．Ｍ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、２００６、６４、１−８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、一般に、より小さいサイズおよび／またはより良好な接着力の経皮薬物送達装置を提供することによって、この状況を改善することを目標とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、前記改善が、フィゾスチグミンおよびスコポラミンの両方が、無官能性の中性ポリアクリレートを含む単一の接着マトリックス中に一緒になって提供される、経皮薬物送達装置によって得られることを意外にも見出した。
【００２１】
それゆえ、一態様において、本発明は、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置を、裏当て層、薬物含有接着層（副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬の均一分散物をこのなかに有する無官能性の中性ポリアクリレートを含む。）および放出ライナーを含む、マトリックスシステムの形態で提供する。
【００２２】
当業者であれば、裏当て層および放出ライナーが薬物含有接着層の成分に浸透しない材料を含むこと、また放出ライナーの材料によって放出ライナーが装置から容易に除去できることを理解されよう。
【００２３】
本明細書において使用する場合、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬の均一分散物をこのなかに有する薬物含有接着層とは、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬をこのなかに溶解して有する薬物含有接着層、または副交感神経興奮薬および／または副交感神経遮断薬の一部もしくは全部を結晶形態で含む薬物含有接着層のことを指す。
【００２４】
本明細書において使用する場合、無官能性の中性ポリアクリレートとは、ポリマーまたはコポリマーが、ポリマーもしくはコポリマーの架橋結合または副交感神経興奮薬もしくは副交感神経遮断薬との相互作用をもたらすことができる、任意の官能基を実質的に含まない、アクリル酸エステルのポリマーまたはコポリマーのことを指す。
【００２５】
これらの言及では、特に、カルボン酸、アミノおよびヒドロキシ官能基を実質的に含まないポリアクリレートを指していることが理解されよう。
【００２６】
好ましい実施形態において、無官能性の中性ポリアクリレートは、市販されているＤｕｒｏｔａｋ（登録商標）４０９８などの、２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルのコポリマーを含む。
【００２７】
他の適当な無官能性の中性ポリアクリレートは、市販されているアクリレートポリマーのＤｕｒｏｔａｋ（登録商標）９０８８およびＤｕｒｏｔａｋ（登録商標）９３０１、ならびにアクリレートコポリマーのＤｕｒｏｔａｋ（登録商標）９０１Ａを含む。
【００２８】
該装置は、両方の活性剤（ａｃｔｉｖｅｓ）が一緒に供給される単一のマトリックスを含んでよいが、また両方の活性剤が一緒に複数のマトリックスに供給される実施形態も可能である。
【００２９】
適当な副交感神経興奮薬は、間接型コリンエストラーゼ阻害薬、特に、フィゾスチグミン、ヘプチルフィゾスチグミン、ネオスチグミン、リバスチグミン、ピリドスチグミンおよびデマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）などのカルバメートならびにそれらの生理学的に許容される塩を含む。
【００３０】
他の適当な間接型コリンエストラーゼ阻害薬としては、光学的に純粋な形態またはラセミ形態のドネペジル、エドロホニウム、ガランタミン、テトラヒドロアクリジン、ヴェルナクリジン（ｖｅｌｎａｃｒｉｄｉｎｅ）、タウリンおよびそれらの生理学的に許容される塩が挙げられる。
【００３１】
副交感神経遮断薬は、好ましくは、光学的に純粋な形態またはラセミ形態のトロパンアルカロイドまたはこの生理学的に許容される塩を含む。しかし、トリヘキシルフェニジル、ビペリデン、プロフェナミン、デキセチミド、エタナウチンおよびオルフェナドリンなどの他の副交感神経遮断薬を使用してもよい。適当なトロパンアルカロイドとしてはアトロピン、ベンゾトロピン、トロパテピンおよびスコポラミンが挙げられる。
【００３２】
薬物含有接着層の面積重量ならびに副交感神経興奮薬と副交感神経遮断薬の重量％比は、有機リン酸エステルによる中毒に対して防御性があり、活性剤の一方または他方による副作用がない、長時間持続性の（１２から７２時間の間）血漿濃度レベルの副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬を送達するように、活性剤の処置指数に従って選択することができる（それぞれ８：１から１２：１の間の比）。
【００３３】
一実施形態において、薬物含有接着層の面積重量は１００ｇ／ｍ２以上である。面積重量は、例えば、１００から５００ｇ／ｍ２の間でよく、特に１００から３５０ｇ／ｍ２の間でもよい。この実施形態において、副交感神経興奮薬対副交感神経遮断薬の重量％比は、３０から５０：１または３５から４５：１、例えば４０：１でよい。
【００３４】
好ましい実施形態において、薬物含有接着層は浸透増強剤を含む。
【００３５】
適当な浸透増強剤は、オクチルフェノール、オクチルフェニルエーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特にＰＥＧ４００、脂肪酸、特に、オレイン酸、リノール酸およびアジピン酸などのＣ４からＣ２２の直鎖状脂肪酸ならびに脂肪酸エステル、特に、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、グリセリンモノオレエートおよびプロピレングリコールモノオレエートからなる群から選択してよい。
【００３６】
浸透増強剤は粘着剤でもあると有利である。粘着剤でもある適当な浸透増強剤はオレイン酸である。
【００３７】
薬物含有接着層における浸透増強剤の重量％は、一般的に、防御性血漿濃度レベルの各薬物を、薬物のいずれかによる副作用なしに送達するのに役立つように選択することができる。
【００３８】
浸透増強剤の重量％は、例えば、薬物含有接着層の２．５％から１５％でよく、特に、５％から１０％でよい。
【００３９】
副交感神経興奮薬がフィゾスチグミンである好ましい一実施形態において、副交感神経遮断薬はスコポラミンであり、浸透増強剤はオレイン酸であり、薬物含有接着層の面積重量は３００ｇ／ｍ２であり、フィゾスチグミン対スコポラミン対オレイン酸の面積重量％比は、それぞれ約４０：１：４０である。
【００４０】
装置が皮膚にしっかりと接着することを確実にするため、装置が、薬物含有接着層と円周で境界をなす追加の接着層を含むことがさらに好ましい。
【００４１】
追加の接着層が薬物含有接着層と比べて流動性が少なくまたコールドフローがないと有利である。
【００４２】
追加の接着層は、欧州特許第１０６２９２６Ｂ１号に記載のように含めてよく、特に、高い粘着性の酸性ポリアクリレートの接着層および裏当て層のラミネートを含む上面テープによって得てもよい。
【００４３】
本明細書において使用される、「酸性ポリアクリレート」という表現は、ポリマーまたはコポリマーが８から３０重量％の間のカルボン酸官能基を含む、アクリル酸エステルのポリマーまたはコポリマーを指す。
【００４４】
一実施形態において、酸性ポリアクリレート接着剤はまた、アクリル酸のエステルおよび酢酸ビニルのコポリマー、例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）２０５１である。
【００４５】
上面テープがもたらされる実施形態において、上面テープの裏当て層が装置用の裏当て層を形成し、薬物含有接着層用の間に入る裏当て層が必要となることが理解される。
【００４６】
もちろん、間に入る裏当て層は、薬物含有接着層の成分に浸透しない材料を含むが薬物含有接着層に円周の境界をつけない。
【００４７】
いずれの場合においても、追加の接着層は、面積重量が５０ｇ／ｍ２以下でよく、特に２０ｇ／ｍ２から４０ｇ／ｍ２の間でよい。追加の接着層が上面テープによってもたらされる、好ましい一実施形態において、この接着層の面積重量は２５ｇ／ｍ２である。
【００４８】
上面テープの面積のサイズは、装置の皮膚への全体の接着力を高めるように選択してよく、皮膚接触幅は１ｍｍから１０ｍｍの間としてよい。
【００４９】
一実施形態において、薬物含有接着層の皮膚接触面積は２１ｃｍ２であり、追加の接着層の皮膚接触幅は４ｍｍまたは７ｍｍである。
【００５０】
放出ライナーは、従来の特大タイプでよく、上面テープを含む実施形態において、薬剤含有層および追加の接着層の両方に接触していることが理解されよう。放出ライナーはポリエステルまたはポリエチレンテレフタレートのライナーでよく、特に、５０μｍのＰｒｉｍｅ−ｌｉｎｅｒ（商標）ＰＥＴ１−ｓなどの透明のポリエチレンテレフタレートのライナーでよい。
【００５１】
上面テープを含む好ましい一実施形態において、放出ライナーは、追加の接着層の一部を覆う、放出ライナー上の領域に折り目が付けられ、それによって引離しタグを設けている。引離しタグは、コールドフロー、および薬物含有接着層との接触による、または接触した後の人または表面の汚れの可能性を減少させる。
【００５２】
該裏当て層および間に入る裏当て層は、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデンまたはポリウレタン材料のシートまたはライナーを１枚を含んでよい。
【００５３】
しかしながら、装置における薬物安定性は、光を入れるおそれがある装置用の裏当てホイルを避けることによって、大いに改善されることが分かった。それゆえ、裏当てホイルは実質的に光を透さないことが好ましい。
【００５４】
したがって、一実施形態において、裏当て層は、着色ポリエチレンおよびＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１１０９という名称で知られているものなどのアルミニウム蒸着ポリエステルからなるラミネートを含む。
【００５５】
該装置は、裏当てホイル用のカバーシートを含んでよく、密封パウチ（Ｃｌｉｍａｃｒａｆｔ）などの適当な防御用包装を備えてもよい。カバーシートは、横へのコールドフローの結果、該装置がこの包装に張り付かないようにするものであり、透明のポリエチレンテレフタレートのシートを含むのが好ましい。
【００５６】
本発明の経皮薬物送達装置は、先行技術の経皮システムよりもはるかに使用に都合がよい。これは、無官能性の中性ポリアクリレートが、単一のマトリックス中で、しかもカルボン酸またはアルコール官能基を含むポリアクリレートと比べて、高い平均流束の持続期間にわたる副交感神経興奮薬において両活性剤を担持することができるからである。
【００５７】
本発明は、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒に対して防御性があり、いずれの薬物による副作用もない血漿濃度レベルの副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬を送達する（最大７２時間まで）、先行技術の「ツーインワン」パッチよりはるかに小さいサイズ（３９ｃｍ２以下）の単一パッチを提供する。
【００５８】
パッチサイズが小さいほど良好な接着を可能にする。これは、このパッチが、接着を改善しおよび／または他の防御器具による妨害を最小限にする人体部位に、より容易に配置できるためである。
【００５９】
無官能性の中性ポリアクリレート接着剤は、先行技術の「ツーインワン」パッチに比べて、コールドフローの可能性がより少ない装置も提供する。
【００６０】
本発明による装置は、サリン、サルム（ｓａｒｕｍ）、タブンおよびＶＸガスなどの化学兵器による中毒ならびにブロムフェンビンフォス、クロルフェンビンフォス、クロトキシフォス、ジクロルボス、フォスピレート、ナフタロホス（ｎａｆｔａｌｏｆｏｓ）、ホスファミドンおよびテトラクロルビンフォスなどの有機リン殺虫剤による中毒の予防に適している。
【００６１】
本発明による装置は、同じように、すなわちＡＣｈＥの阻害により中枢神経系に作用する、有機リン酸エステル以外の化学物質による中毒の予備処置および処置にも適している。
【００６２】
第２の態様において、本発明は、ｉ）第１の放出ライナーおよび第２の放出ライナーを、無官能性の中性ポリアクリレート接着剤、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬を含む溶液により被覆するステップ、ｉｉ）被覆した放出ライナーを５０℃から１２０℃の間の温度で乾燥させてそれぞれ薬物含有接着層を有する第１のラミネートおよび第２のラミネートを得るステップ、ｉｉｉ）第１のラミネートの薬物含有接着層に裏当て層を付けて、これから放出ライナーを除去することによって第３のラミネートを得るステップ、およびｉｖ）第２のラミネートの薬物含有接着層を第３のラミネートの薬物含有接着層と融合させるステップを含む、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置を製造する方法を提供する。
【００６３】
該薬物含有接着剤溶液は、例えば、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬のエタノール溶液を、酢酸エチル中の無官能性の中性ポリアクリレートの溶液に、場合によって浸透増強剤との溶液に、混ぜながら添加する準備ステップによって得ることができる。
【００６４】
もちろん、他の溶媒および温度も適し得るが、該溶液の各成分量は、被覆するステップｉ）および最終の薬物含有接着層の所望の面積重量を考慮した適当な構成比に選択されることになる。
【００６５】
一実施形態において、被覆するステップｉ）は、第１および第２の放出ライナーを薬物含有接着溶液により２つ以上のレーンで、例えば、３または４レーンにおいて被覆する。もちろん、各ライナーのレーンは、融合させるステップｉｖ）の目的のために相互に関連させて適当に位置決めする必要がある。
【００６６】
好ましい一実施形態において、該方法は、ステップｉｉ）によって得たラミネートの乾燥させた接着層がそれぞれ５０ｇ／ｍ２超の薬物含有接着剤の面積重量を有し、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬をそれぞれ４０：１の重量％比で含有する場合には、第１および第２の放出ライナーを３つのレーンによりそれぞれ被覆することとしている。
【００６７】
該方法は、融合させるステップから得た５層ラミネートを、本発明による１つまたは複数の装置を得るためにｖ）切断するさらなるステップも含む。
【００６８】
切断するステップｖ）は、特に、各装置が、特大放出ライナーまたは裏当て層を含むとしてもよいが、特大放出ライナーは切断した放出ライナーを取り替えることによって得るのが好ましい。
【００６９】
前述のように、装置は上面テープも含んでよい。したがって、該方法は、ｖｉ）第３の放出ライナーに酸性ポリアクリレート接着剤の層を設け、これによって第４のラミネートを得るステップ、ｖｉｉ）裏当て層をこの接着層に付けるステップ、ｖｉｉｉ）これから放出ライナーを除去して、これによって上面テープを得るステップ、およびｉｘ）上面テープが薬物含有接着層と円周で境界をなすようにステップｉｖ）からのラミネートから切断されたラミネートの裏当て層に該上面テープを接着させるステップというさらなる各ステップを含んでよい。
【００７０】
この場合、切断するステップｖ）は、１つまたは複数のラミネートの周りに上面テープが円周に接着するように、５層のラミネートから余分の裏当て層を切断することとしてもよく、また、該方法は、１つまたは複数の完成装置を提供する別の切断のステップｘ）を含んでよい。
【００７１】
該方法の他の実施形態は、本発明の第１の態様について前述した説明により明らかである。
【００７２】
特に、該方法は、ステップｉｉ）によって得たラミネートの１つまたは複数の乾燥させた層がそれぞれ１５０ｇ／ｍ２超の薬物含有接着剤の面積重量および副交感神経興奮薬対副交感神経遮断薬対浸透増強剤の重量％比がそれぞれ４０：１：４０を有する場合には、フィゾスチグミンを副交感神経興奮薬として、スコポラミンを副交感神経遮断薬として、オレイン酸を浸透増強剤として使用してよく、第１および第２の放出ライナーに１つまたは複数の薬物含有接着層が与えられることとしてもよいことは明らかである。
【００７３】
第３の態様において、本発明は、使用時の装置の全体を覆うのに適した、適当な保護包装および非接着性の包帯、例えば圧縮包帯に入れられた、本発明の第１の態様による少なくとも１つの経皮薬物送達装置を含む部品キットを提供する。
【００７４】
次に、本発明を、以下に示す図および実施例を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明の好ましい実施形態による経皮送達装置の断面図である。
【図２】本発明の好ましい実施形態による経皮送達装置を製造する方法を例示したスキームを示す図である。
【図３】本発明の別の好ましい実施形態による経皮装置の皮膚接触側の図である。
【図４】ａ）フィゾスチグミンの血漿濃度レベルを示すグラフであり、ｂ）スコポラミンの血漿濃度レベルを示すグラフであり、ｃ）図３の装置の時間関数としての血漿中ＡＣｈＥの阻害レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
ここで図１を参照すると、本発明の好ましい実施形態による経皮薬物送達装置は、全体として１０で示される長方形パッチを含む。
【００７７】
該パッチは、溶解させたフィゾスチグミン、スコポラミンおよびオレイン酸を含有する、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）４０９８接着剤の単一のマトリックス１１（斜線、左から右、下方）を含む。
【００７８】
接着マトリックス１１の皮膚接触面は、除去可能な放出ライナー１３に接触しており、この反対側の面は、閉塞性の裏当て層１２と接触している。
【００７９】
該装置は、マトリックスの皮膚接触面と反対側の面において、接着層１６が裏当て層１２および放出ライナー１３に接触するようにマトリックス１１を覆って円周の境界をつける、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）２０５１接着剤の接着層１６（斜線、上方、左から右）を備えた裏当てホイル１５を含むラミネートの形態をした上面テープ１４を含む。
【００８０】
次に図２を参照すると、図１のパッチの製造は、フィゾスチグミンおよびスコポラミンのエタノール溶液を、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）４０９８およびオレイン酸の溶液に混ぜながら添加するステップを含む。
【００８１】
得られた溶液は、等量の対応する３つのレーンで別々の２つの連続的な解放シート１３上に広げる。解放シートをオーブントレインに移して、レーンを５０℃、７５℃、１１０℃および１２０℃の温度で乾燥させる。
【００８２】
得られたラミネートを室温まで冷却させた後、裏当てライナー１２を１つのラミネートの薬物含有接着マトリックスに接着させ、この解放シート１３は後で除去する（図２の右側）。
【００８３】
解放シート１３のないラミネートを圧入して裏当てライナー１２のないラミネートと接触させ、いくつかの離散したマトリックス１１を裏当てライナー１２と解放シート１３との間に挟み込み、融合されたラミネートを得る。
【００８４】
該融合されたラミネートはダイカッターに移し、これで連続的な放出ライナー１３を含むいくつかの離散したラミネートを得るために各マトリックス１１から余分の裏当てライナーを切り去る。
【００８５】
一方、上面テープは、Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）２０５１を放出ライナー１３上に広げて、被覆した放出ライナーを一連のオーブンに移して５０℃、７５℃、１１０℃および１２０℃の一連の温度で乾燥させることによって調製する（図２の左側）。室温まで冷却した後、裏当てホイル１５を接着層１６に付ける。
【００８６】
こうして得られた上面テープは、各マトリックス１１に円周の境界をつける追加の接着層１６をもたらし放出ライナー１３に接触するように圧入して連続的な放出ライナー１３を含むラミネートに接触させる。
【００８７】
こうして得られたラミネートはダイカッターに移し、特大放出ライナー１３を持ついくつかの装置を切断する。
【００８８】
次に図３を参照すると、本発明の別の好ましい実施形態による経皮薬物送達装置は、図１に関して説明したパッチとほぼ同様の組成の、全体として１０で示される楕円形パッチを含む。
【００８９】
ただし、該楕円形パッチは、装置の操作から出るコールドフローおよび汚れの可能性を減らす引離しタグ１７を提供するために、追加の接着層１６の一部を覆っている領域に折り目が入っている、透明の放出ライナー１３を含む。
【実施例１】
【００９０】
皮膚接触面積３４ｃｍ２（または３９ｃｍ２）の楕円形パッチは、面積重量３００ｇ／ｍ２の単一のマトリックスおよび面積重量２５ｇ／ｍ２の上面テープを含有し、以下の組成を有している。
【００９１】
【表１】
【００９２】
同様の面積重量および薬物組成（１５重量％のフィゾスチグミン、０．２重量％のスコポラミンおよび１０重量％のオレイン酸）の単一のマトリックスを含有する、パッチから出るフィゾスチグミンの平均流束の試験は、インビトロの（マウス）皮膚浸透モデルにおけるいくつかの異なるポリアクリレート接着剤に関して行われた（Ｄｕｒｒｈｅｉｍ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．、１９８０、６９（７）、７８１−７８６頁）。
【００９３】
該モデルでは、ヒドロキシ官能基を含有する中性ポリアクリレートについて、官能基（エステル以外）を含まない中性ポリアクリレートに比べて、高い流束が得られることが示されている（表１）。このことは、ヒドロキシ官能基を含有する中性ポリアクリレートが防御性血漿濃度レベルのフィゾスチグミンを送達するのに最も適していることを示唆している。
【００９４】
【表２】
【００９５】
しかしながら、同一のパッチを使用した人体試験は、ヒトにおける無官能性の中性ポリアクリレートのフィゾスチグミンの血漿濃度レベルが、ヒドロキシ官能性を持つ中性ポリアクリレートに比べて、はるかに高いという意外な結果（表２）を示している。
【００９６】
【表３】
【００９７】
図４は、実施例１のパッチにより送達されたフィゾスチグミン（ａ）およびスコポラミン（ｂ）の血漿濃度レベル（７２時間毎の反復貼付）を示している。これから分かるように、フィゾスチグミンの高い血漿濃度レベルが、速やかに得られ、約２４時間にわたり維持されている。この後、濃度レベルは最も高かった値の半分近くにまで下がり、７２時間の残りの時間において徐々に低下している。血漿中ＡＣｈＥ阻害剤（ｃ）のパーセントは同様の経過をたどるものの、７２時間の全体にわたり防御性があるレベルで維持されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏当て層、薬物含有接着層、前記薬物含有接着層は、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬の均一分散物が含まれる無官能性の中性ポリアクリレートを含み、および放出ライナーを含む、マトリックスシステムの形態をした、ヒトにおける毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置。
【請求項２】
薬物含有接着層が１００ｇ／ｍ２を超える面積重量を有し、副交感神経興奮薬対副交感神経遮断薬の重量％比が約４０：１である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
無官能性の中性ポリアクリレートが２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルのコポリマーである、請求項１または請求項２に記載の装置。
【請求項４】
薬物含有接着層が浸透増強剤を含む、請求項１から３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
薬物含有接着層と円周で境界をなす追加の接着層を含み、薬物含有接着層と比べて流動性が少なく、またコールドフローがない、請求項１から４のいずれかに記載の装置。
【請求項６】
薬物含有接着層が約２１ｃｍ２の面積サイズを有し、前記追加の接着層が約１４ｃｍ２の面積および７ｍｍの皮膚接触幅を有する、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記追加の接着層が約２５ｇ／ｍ２の面積重量の上面テープによってもたらされる、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記追加の接着層が酸性ポリアクリレートを含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
放出ライナーが追加の接着層の一部に重なる領域に折り目が入れられ、これによって引離しタグが設けられる、請求項５から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
裏当て層が光を透さない、請求項１から９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
副交感神経興奮薬がフィゾスチグミンまたはこの生理学的に許容される塩である、請求項１から１０のいずれかに記載の装置。
【請求項１２】
副交感神経遮断薬がスコポラミンまたはこの生理学的に許容される塩である、請求項１から１１のいずれかに記載の装置。
【請求項１３】
浸透増強剤が脂肪酸、例えばオレイン酸である、請求項１から１２のいずれかに記載の装置。
【請求項１４】
ｉ）第１の放出ライナーおよび第２の放出ライナーを、無官能性の中性ポリアクリレート接着剤および副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬を含む溶液により被覆するステップ、ｉｉ）被覆した放出ライナーを５０℃から１２０℃の間の温度で乾燥させてそれぞれ薬物含有接着層を有する第１のラミネートおよび第２のラミネートを得るステップ、ｉｉｉ）第１のラミネートの薬物含有接着層に裏当て層を付けて、これから放出ライナーを除去することによって第３のラミネートを得るステップ、およびｉｖ）第２のラミネートの薬物含有接着層を第３のラミネートの薬物含有接着層と融合させるステップを含む、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置を製造する方法。
【請求項１５】
ｖｉ）第３の放出ライナーに酸性ポリアクリレート接着剤の層を設けて、これによって第４のラミネートを得るステップ、ｖｉｉ）裏当て層を前記接着層に付けるステップ、ｖｉｉｉ）放出ライナーを除去してこれによって上面テープを得るステップ、およびｉｘ）上面テープが薬物含有接着層と円周で境界をなすようにステップｉｖ）からのラミネートを切断することによって得たラミネートに上面テープを接着させるステップというさらなる各ステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
副交感神経興奮薬がフィゾスチグミンまたはこの生理学的に許容される塩である、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
副交感神経遮断薬がスコポラミンまたはこの生理学的に許容される塩である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
浸透増強剤がオレイン酸である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
使用時の該装置の全体を覆うのに適した、適当な保護包装および非接着性の包帯、例えば圧縮包帯の中に、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの経皮薬物送達装置を含む部品キット。
【請求項２０】
添付の図面に関して実質的に以上に説明し、また図面において示した、経皮薬物送達装置またはこれを製造する方法。
【請求項１】
裏当て層、薬物含有接着層、前記薬物含有接着層は、副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬の均一分散物が含まれる無官能性の中性ポリアクリレートを含み、および放出ライナーを含む、マトリックスシステムの形態をした、ヒトにおける毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置。
【請求項２】
薬物含有接着層が１００ｇ／ｍ２を超える面積重量を有し、副交感神経興奮薬対副交感神経遮断薬の重量％比が約４０：１である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
無官能性の中性ポリアクリレートが２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルのコポリマーである、請求項１または請求項２に記載の装置。
【請求項４】
薬物含有接着層が浸透増強剤を含む、請求項１から３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
薬物含有接着層と円周で境界をなす追加の接着層を含み、薬物含有接着層と比べて流動性が少なく、またコールドフローがない、請求項１から４のいずれかに記載の装置。
【請求項６】
薬物含有接着層が約２１ｃｍ２の面積サイズを有し、前記追加の接着層が約１４ｃｍ２の面積および７ｍｍの皮膚接触幅を有する、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記追加の接着層が約２５ｇ／ｍ２の面積重量の上面テープによってもたらされる、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記追加の接着層が酸性ポリアクリレートを含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
放出ライナーが追加の接着層の一部に重なる領域に折り目が入れられ、これによって引離しタグが設けられる、請求項５から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
裏当て層が光を透さない、請求項１から９のいずれかに記載の装置。
【請求項１１】
副交感神経興奮薬がフィゾスチグミンまたはこの生理学的に許容される塩である、請求項１から１０のいずれかに記載の装置。
【請求項１２】
副交感神経遮断薬がスコポラミンまたはこの生理学的に許容される塩である、請求項１から１１のいずれかに記載の装置。
【請求項１３】
浸透増強剤が脂肪酸、例えばオレイン酸である、請求項１から１２のいずれかに記載の装置。
【請求項１４】
ｉ）第１の放出ライナーおよび第２の放出ライナーを、無官能性の中性ポリアクリレート接着剤および副交感神経興奮薬および副交感神経遮断薬を含む溶液により被覆するステップ、ｉｉ）被覆した放出ライナーを５０℃から１２０℃の間の温度で乾燥させてそれぞれ薬物含有接着層を有する第１のラミネートおよび第２のラミネートを得るステップ、ｉｉｉ）第１のラミネートの薬物含有接着層に裏当て層を付けて、これから放出ライナーを除去することによって第３のラミネートを得るステップ、およびｉｖ）第２のラミネートの薬物含有接着層を第３のラミネートの薬物含有接着層と融合させるステップを含む、毒性の強い有機リン酸エステルによる中毒を予備処置および処置するための経皮薬物送達装置を製造する方法。
【請求項１５】
ｖｉ）第３の放出ライナーに酸性ポリアクリレート接着剤の層を設けて、これによって第４のラミネートを得るステップ、ｖｉｉ）裏当て層を前記接着層に付けるステップ、ｖｉｉｉ）放出ライナーを除去してこれによって上面テープを得るステップ、およびｉｘ）上面テープが薬物含有接着層と円周で境界をなすようにステップｉｖ）からのラミネートを切断することによって得たラミネートに上面テープを接着させるステップというさらなる各ステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
副交感神経興奮薬がフィゾスチグミンまたはこの生理学的に許容される塩である、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
副交感神経遮断薬がスコポラミンまたはこの生理学的に許容される塩である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
浸透増強剤がオレイン酸である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
使用時の該装置の全体を覆うのに適した、適当な保護包装および非接着性の包帯、例えば圧縮包帯の中に、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの経皮薬物送達装置を含む部品キット。
【請求項２０】
添付の図面に関して実質的に以上に説明し、また図面において示した、経皮薬物送達装置またはこれを製造する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１１−５２２０１９（Ｐ２０１１−５２２０１９Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２１９５（Ｐ２０１１−５１２１９５）
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００１３８２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７３８７
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（３９００４０６０４）イギリス国 (58)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＳＥＣＲＥＴＡＲＹ ＯＦ ＳＴＡＴＥ ＦＯＲ ＤＥＦＥＮＣＥ ＩＮ ＨＥＲ ＢＲＩＴＡＮＮＩＣ ＭＡＪＥＳＴＹ’Ｓ ＧＯＶＥＲＮＭＥＮＴ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＥＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ ＯＦ ＧＲＥＡＴ ＢＲＩＴＡＩＮ ＡＮＤ ＮＯＲＴＨＥＲＮ ＩＲＥＬＡＮＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００９／００１３８２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４７３８７
【国際公開日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【出願人】（３９００４０６０４）イギリス国 (58)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＳＥＣＲＥＴＡＲＹ ＯＦ ＳＴＡＴＥ ＦＯＲ ＤＥＦＥＮＣＥ ＩＮ ＨＥＲ ＢＲＩＴＡＮＮＩＣ ＭＡＪＥＳＴＹ’Ｓ ＧＯＶＥＲＮＭＥＮＴ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＥＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ ＯＦ ＧＲＥＡＴ ＢＲＩＴＡＩＮ ＡＮＤ ＮＯＲＴＨＥＲＮ ＩＲＥＬＡＮＤ
【Ｆターム（参考）】
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