本発明は、結合組織成長因子の発現を阻害することのできる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物および組成物、ならびに過剰増殖症(hyperprolific disorders)および線維性疾患の治療方法、前記化合物を用いて創傷治癒に起因する瘢痕を減少させる方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
連結した１２〜３０のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも１２の核酸塩基からなる配列部分が、配列番号９のヌクレオチド７１８〜７５１、１３８８〜１４２３、１４５７〜１６８９、２０４０〜２０６９、２１２０〜２１４７、２７２８〜２７９７、２２６７〜２３０１、５５３〜６１１、１３９４〜１４２３、１４６９〜１５０８、１５５９〜１６０５、１６５９〜１６８９、２１００〜２１２９および１３９９〜１４２３から選択される領域内に存在する化合物。
【請求項２】
連結した１２〜３０のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、その少なくとも１２の核酸塩基からなる配列部分が、配列番号２８、３０、３９、４０、４３、４４，４５、５０、５１、５２、５６、７８、１２５および１６６に示す核酸塩基配列内に存在する、修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが連結した２０のヌクレオシドからなる化合物。
【請求項４】
連結した少なくとも１２のヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、その核酸塩基配列が、配列番号２８、３０、３９、４０、４３、４４、４５、５０、５１、５２、５６、７８、１２５および１６６に示す核酸塩基配列内に存在する化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが、連結した少なくとも１４のヌクレオシドを含む化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが１本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが２本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドがその全体に亘って、配列番号２８、３０、３９、４０、４３、４４、４５、５０、５１、５２、５６、７８、１２５および１６６に示す配列のうちの１つの一部分と１００％同一である配列を有する化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、当該ヌクレオシド間結合の全てがホスホチオエートヌクレオシド間結合である化合物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、少なくとも１つのヌクレオシドが修飾された糖を含む化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、当該修飾された糖が二環式の糖である化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、当該修飾された糖のうちの少なくとも１つが２’−Ｏ−メトキシエチルを含む化合物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、テトラヒドロピラン環がフラノース環を置換した、少なくとも１つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドを含む化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、当該少なくとも１つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドの各々が以下の構造を有する化合物：
【化１】

式中、Ｂｘは、任意に保護されるヘテロ環塩基部分である。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、少なくとも１つのヌクレオシドが修飾された核酸塩基を含む化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、当該修飾された核酸塩基が５’−メチルシトシンである化合物。
【請求項１９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが：
（ａ）連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント（gap segment）と；
（ｂ）連結した修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント（wing segment）と；
（ｃ）連結した修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、当該ギャップセグメントが当該５’ウィングセグメントと当該３’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオチドが修飾された糖を含む化合物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが：
（ａ）連結した１３のデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
（ｂ）連結した２つの修飾ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
（ｃ）連結した５つの修飾ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと；
を含み、当該ギャップセグメントが当該５’ウィングセグメントと当該３’ウィングセグメントとの間に位置し、各々のウィングセグメント内の各々の修飾ヌクレオシドが、２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各々のヌクレオシド間結合がホスホチオエート結合である化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが連結した２０のヌクレオシドからなる化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号３９に示す配列である化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号４０に示す配列である化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号４５に示す配列である化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号５２に示す配列である化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、当該核酸塩基配列が配列番号１６６に示す配列である化合物。
【請求項２７】
核酸塩基配列が、配列番号２８、３０、３９、４０、４３、４４、４５、５０、５１、５２、５６、７８、１２５および１６６のうちの１つに示す配列である連結したヌクレオシドを含む修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、上記の設計されたオリゴヌクレオチドがその範囲に入らない限りにおいて、当該核酸塩基配列が、配列番号９のヌクレオチドの範囲内（例えば、１３８８〜１４２３、Ａ−Ｂ、Ｃ−ＤおよびＥ−Ｆ）で１００％相補的である化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが１本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
【請求項３０】
請求項２８に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが２本鎖オリゴヌクレオチドである化合物。
【請求項３１】
請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドが、連結した２０のヌクレオシドからなる化合物。
【請求項３２】
結合組織成長因子の発現が阻害されるような条件下で、細胞または組織を請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、細胞または組織内で結合組織成長因子の発現を阻害する方法。
【請求項３３】
結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって動物を治療するのに効果的な量の請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物を、当該動物に投与することを含む、結合組織成長因子の発現に関連した疾患または症状を有する動物を治療する方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、当該疾患が過剰増殖促進性疾患である方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、当該過剰増殖促進性疾患が癌である方法。
【請求項３６】
請求項３３に記載の方法であって、当該疾患または症状が線維症である方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、当該線維症が肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚瘢痕、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症または再狭窄である方法。
【請求項３８】
請求項３３に記載の方法であって、当該疾患または障害が、関節線維症（凍結肩症候群（frozen shoulder syndrome）、腱および末梢神経損傷を含む）、脊髄損傷、冠状動脈バイパス、腹部および腹膜癒着（子宮内膜症、子宮平滑筋腫および子宮筋腫を含む）、放射状角膜切除術、レーザー屈折矯正角膜切除術、網膜復位術、装置介在線維症（たとえば糖尿病における）、腱癒着、デュプイトラン拘縮または硬皮症である方法。
【請求項３９】
患者において結合組織成長因子の発現を阻害し、それによって当該患者における創傷治癒から生じる瘢痕を減少させるのに効果的な量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物を当該患者に投与することを含む、それを必要とする患者において創傷治癒に起因する瘢痕を減少させる方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、創傷治癒が、皮膚切断、外科的切開および火傷からなる群より選択される創傷における治癒である方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【公表番号】特表２０１２−５０８５６０（Ｐ２０１２−５０８５６０Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２５１６０（Ｐ２０１１−５２５１６０）
【出願日】平成２１年８月２５日（２００９．８．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４９７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４２２８１
【国際公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【出願人】（５１１０４９３７０）エクスカリアード・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (2)
【出願人】（５９３０７３２３０）アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｉｓｉｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，　Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】