結晶形モニタリング方法及び結晶形モニタリング装置
【課題】希釈剤あるいは賦形剤と混合された製品やプラスチック容器などに包装された製品における多形の定量定性分析を可能とする。
【解決手段】照射部３が、パルス状のテラヘルツ波を被検体１に照射し、検出部４が、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出し、計算制御部５が、検出したテラヘルツ波から被検体１の吸収特性スペクトルを取得し、被検体１の吸収特性スペクトルを蓄積部５１に格納した様々な結晶形の吸収特性スペクトルと比較することで、被検体１に含まれる結晶形を同定することができる。また、目的の結晶形に合成された原料が、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と混合して錠剤成型された製品や、プラスチック容器などに包装された錠剤をそのまま分析することができる。
【解決手段】照射部３が、パルス状のテラヘルツ波を被検体１に照射し、検出部４が、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出し、計算制御部５が、検出したテラヘルツ波から被検体１の吸収特性スペクトルを取得し、被検体１の吸収特性スペクトルを蓄積部５１に格納した様々な結晶形の吸収特性スペクトルと比較することで、被検体１に含まれる結晶形を同定することができる。また、目的の結晶形に合成された原料が、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と混合して錠剤成型された製品や、プラスチック容器などに包装された錠剤をそのまま分析することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テラヘルツ波を用いて結晶形をモニタリングする技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
多形とは、ある化学物質が同一の化学組成であるにもかかわらず、複数の異なる結晶形を取る現象のことである。多形の物理的・化学的な性質は結晶形、すなわち分子の配列によって異なる。さらに、複数の化学組成からなる共結晶を形成すると、単一化合物のみから構成される結晶では得られない機能・物性の発現が可能となる。また、Ｄ体、Ｌ体の混合比によって結晶形や性質が異なることが知られている。
【０００３】
医薬品においては、多形によって生体内における動態が変化するため、薬効に大きな差異を生じるなどの影響が知られている（非特許文献１，２）。そのため、医薬品の製造工程にもおいて多形を制御することが重要となる。多形の制御には、化学組成だけでなく、結晶形の把握が重要である。結晶形の解析を行う手法としては、Ｘ線回折法、熱分析法、ラマン分光法、および赤外分光法が挙げられる。
【０００４】
多形は、熱力学的な最安定構造だけでなく、準安定な構造をとることにより発現するため、その結晶形が変化しやすいという特徴がある。様々な条件が付加される製造工程において、結晶形の構造変化が起こらないことが重要である。医薬品では、目的の結晶形に合成された原料が、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と混合する工程や錠剤成型といった工程において結晶形が安定に保持されているかを確認することが品質管理においては重要となる。そのため、結晶形の合成時だけでなく、各工程における結晶形のモニタリングが求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】上野高裕、外５名、「ＦＴ−ラマン分光法を用いた製剤中の主薬結晶多形及び無晶形の簡易定量法」、YAKUGAKU ZASSHI、社団法人日本薬学会、２００５年、第１２５巻、第１０号、p.807-814
【非特許文献２】加藤喜章著、「結晶多形の最新技術と応用展開−多形現象の基礎からデータベース情報まで−」、シーエムシー出版、２００５年８月３１日、p.181-191
【非特許文献３】K. LIEN NGUYEN, et al., "Terahertz time-domain spectroscopy and the quantitativemonitoring of mechanochemical cocrystal formation", nature materials, 2007, vol. 6, p.206-209
【非特許文献４】Andrew V. Trask, et al., "Physical stability enhancement of theophylline via cocrystallization", International Journal of Pharmaceutics, 2006, vol. 320, p.114-123
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上述の結晶形の解析方法は、精製した試料を直接分析するものであり、原料となる医薬品と希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製した各種医薬製剤の形状や、プラスチック容器などに包装された錠剤をそのまま分析することは、賦形剤や容器材料からの信号による妨害が大きいため、結晶形のモニタリングに適用できないという問題があった。
【０００７】
ＦＴラマン分光法については、賦形剤を用いて調製した錠剤モデル中の多形分析の報告があるものの、プラスチック容器などに包装された錠剤をそのまま分析することは、スペクトルが重なるため、やはり難しいという問題があった（非特許文献１）。
【０００８】
他方、周波数０．１〜３ＴＨｚの電磁波（以下、「テラヘルツ波」と称する）を用いた定量定性分析法、例えばテラヘルツ時間領域分光法は、分子や結晶構造の安定において重要となる水素結合などの分子間、分子内の弱い相互作用による振動モードの解析法として有用である（非特許文献３）。また、０．１〜３ＴＨｚの電磁波は、プラスチック、紙、木、セラミクスなどの可視光を透過しない材料を透過することが特徴であり、高い透過性を活かしたセキュリティー応用（例えば、隠匿物検査、郵便物非破壊検査など）も注目されている。
【０００９】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、希釈剤あるいは賦形剤と混合された製品やプラスチック容器などに包装された製品における多形の定量定性分析を可能とすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の本発明に係る結晶形モニタリング装置は、同一の化学組成であるにもかかわらず複数の異なる結晶形を取る多形を持つ化学物質を含む被検体の結晶形を同定する結晶形モニタリング方法であって、前記被検体にパルス状のテラヘルツ波を照射するステップと、前記被検体を透過したテラヘルツ波を検出するステップと、検出した前記テラヘルツ波に基づいて吸収特性スペクトルを取得するステップと、取得した前記吸収特性スペクトルを、蓄積手段に格納された結晶形の正規化した吸収特性スペクトルと比較して前記被検体に含まれる結晶形を同定するステップと、を有することを特徴とする。
【００１１】
第２の本発明に係る結晶形モニタリング方法は、同一の化学組成であるにもかかわらず複数の異なる結晶形を取る多形を持つ化学物質を含む被検体の結晶形を同定する結晶形モニタリング装置であって、前記被検体にパルス状のテラヘルツ波を照射する照射手段と、前記被検体を透過したテラヘルツ波を検出する検出手段と、検出した前記テラヘルツ波に基づいて吸収特性スペクトルを取得する取得手段と、結晶形の正規化した吸収特性スペクトルを格納する蓄積手段と、取得した前記吸収特性スペクトルを、前記蓄積手段に格納された結晶形の正規化した吸収特性スペクトルと比較して前記被検体に含まれる結晶形を同定する同定手段と、を有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、希釈剤あるいは賦形剤と混合された製品やプラスチック容器などに包装された製品における多形の定量定性分析を可能とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本実施の形態における結晶形モニタリング装置の構成を示す機能ブロック図である。
【図２】実施例１における被検体の吸収特性スペクトルを示す図である。
【図３】実施例２における被検体の吸収特性スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施の形態について図面を用いて説明する。
【００１５】
図１は、本実施の形態における結晶形モニタリング装置の構成を示す機能ブロック図である。同図に示す結晶形モニタリング装置１０は、被検体１を収容するチャンバ１１を載置する載置部２、被検体１にパルス状のテラヘルツ波を照射する照射部３、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出する検出部４、検出部４が検出したテラヘルツ波に基づいて被検体１の吸収特性スペクトルを求め、被検体１の構造の帰属を行う計算制御部５、被検体１の雰囲気の圧力を制御する圧力調整部６、および被検体１の温度を制御する温度調整部７を備える。
【００１６】
被検体１は、チャンバ１１内のホルダ１２により、テラヘルツ波の照射方向（図１において上下方向）に照射面が垂直になるように固定される。チャンバ１１は、テラヘルツ波を入射する上部、および被検体１を透過したテラヘルツ波が出射される下部に、テラヘルツ波が透過可能な光学窓１１ａを備える。被検体１のテラヘルツ波照射面側には、被検体１の照射面よりも小さい内径をもつアパーチャ１３が設置されている。このアパーチャ１３により、検出部４に到達するテラヘルツ波は被検体１を透過したものとなる。
【００１７】
被検体１は、テラヘルツ波照射方向の厚みが薄すぎれば対象成分量が少なくなるため検出精度が低下し、厚すぎればテラヘルツ波が透過しにくくなる。そこで、被検体１の厚みは、０．１〜１５ｍｍであることが好ましく、０．５〜２ｍｍであるとよりよい。被検体の厚みを上記範囲とすることで、検出精度を高めるとともにテラヘルツ波を確実に透過させることができる。また、多重反射、干渉も起こりにくくなる。
【００１８】
被検体１は、テラヘルツ波照射方向に交差する面内の寸法が１〜３ｍｍを超えることが好ましい。この寸法が小さすぎれば、アパーチャ１３の内径も小さくなるため、透過するテラヘルツ波のエネルギーが弱くなり、検出精度が低くなる。
【００１９】
載置部２は、ほぼ水平配置されたステージであり、チャンバ１１を載置可能な大きさである。なお、載置部２を、テラヘルツ波の照射方向および照射方向に交差する面内方向に移動させる移動機構を備えてもよい。
【００２０】
照射部３は、光源８とパルス発生器９を有する。光源８は、０．１〜３ＴＨｚの電磁波（励起光）を励起する。光源８として、フェムト秒レーザ励起光であるパルスレーザやチタンサファイアレーザ等が挙げられる。パルス発生器９は、光源８から励起光を受け、パルス状のテラヘルツ波を発生する。パルス発生器９として、非線形光学結晶、光伝導アンテナ、半導体、量子井戸、高温伝導薄膜等が挙げられる。照射部３が出力するテラヘルツ波は、ミラー２０により導入されて被検体１に照射される。被検体１を透過したテラヘルツ波は、ミラー２１により検出部４に到達する。
【００２１】
検出部４は、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出する。例えば、光伝導アンテナ等である。
【００２２】
計算制御部５は、検出部４が検出したテラヘルツ波をフーリエ変換により周波数領域に変換し、吸収特性スペクトルを得る。計算制御部５が備える蓄積部５１には、単位厚さ、及び対象成分の単位濃度当たりに正規化した様々な結晶形の吸収特性スペクトルが蓄積されている。計算制御部５は、蓄積部５１を参照し、被検体１を透過したテラヘルツ波から得られた吸収特性スペクトルから結晶形を同定する。結晶形を同定する際には、蓄積部５１から測定領域中のある範囲におけるスペクトルの波形全体、または特徴的な１本から複数本の吸収バンドを読み出し、得られた吸収特性スペクトルにフィッティングさせる。あるいは、特定の固定した周波数の吸収強度を用いてもよい。
【００２３】
圧力調整部６は、乾燥窒素または乾燥空気を送り込むガス圧制御弁１４、真空ポンプ１５、および真空ゲージ１６を備える。真空ポンプ１５により、経路１５ａを通じてチャンバ１１内部の圧力を減圧することができる。また、ガス導入管１４ａを通じて乾燥窒素または乾燥空気を送り込むことにより、チャンバ１１内部の雰囲気を所望のガスに置換することができる。圧力調整部６は、チャンバ１１内部の圧力を０．１Ｐａ〜大気圧に調整する性能を有することが好ましい。また、圧力調整部６の圧力制御の精度は±０．１〜１Ｐａの安定性を有することが好ましい。
【００２４】
温度調整部７は、液体窒素などの冷媒タンク１７、ヒーター１８、および温度センサ１９を備える。液体窒素などの冷媒を経路１７ａからチャンバ１１内に送り込むこと、およびチャンバ１１内に導入されたヒーター１８ａに導通することによりチャンバ１１内を冷却または加熱する。温度調整部７は、チャンバ１１の温度を摂氏−２００度〜１００度とすることができる加熱冷却性能を有することが好ましい。また、温度調整部７の温度調整の精度は摂氏±０．１〜１．０度の安定性を有することが好ましい。
【００２５】
次に、上記結晶形モニタリング装置１０を用いた被検体１のモニタリング方法について説明する。
【００２６】
モニタリング過程において、適時、光源８が励起光を放射し、その励起光をパルス発生器９が受けると、パルス発生器９は、パルス状のテラヘルツ波Ｗ１を発生する。テラヘルツ波Ｗ１は、ミラー２０により導入されて被検体１に照射される。
【００２７】
テラヘルツ波Ｗ１は、被検体１に照射されると、水素結合、ファンデルワールス結合、π電子相互作用、静電相互作用等の弱い相互作用のエネルギーと共鳴する。
【００２８】
そして、被検体１を透過したテラヘルツ波Ｗ２は、ミラー２１により検出部４に到達する。
【００２９】
検出部４では、テラヘルツ波Ｗ２の電場強度の時間変化を検出し、計算制御部５に検出値として送信する。
【００３０】
計算制御部５は、受信した検出値をフーリエ変換により周波数の関数に変換し、被検体１の吸収特性スペクトルを得る。そして、蓄積部５１に格納された吸収特性スペクトルを参照し、被検体１の結晶形を同定する。上記相互作用のエネルギーの共鳴周波数や吸収強度は、被検体１に含まれる結晶についての結晶形に応じたものとなるため、この吸収特性スペクトルから結晶形を同定することができる。また、計算制御部５は、吸収強度を用いて、ある結晶形の含有量を定量する。被検体１の厚さは既知であるので、蓄積部５１に格納した、単位厚さ、及び対象成分の単位濃度当たりに正規化した吸収特性スペクトルを参照し、被検体１におけるある結晶形の濃度および含有量を求めることができる。被検体１に複数種類の結晶が含まれる場合、その比率を求めることも可能である。
【００３１】
また、必要に応じて圧力調整部６を用い、チャンバ１１内部の圧力を１０〜数１００Ｐａ程度に減圧したり、乾燥窒素または乾燥空気で置換する。一般的には、真空雰囲気もしくは乾燥窒素または乾燥空気で置換すると、水蒸気によるテラヘルツ波の吸収の影響が低減されるため、モニタリングの精度が高くなる。
【００３２】
さらに、必要に応じて、温度センサ１９により検出したチャンバ１１内部の温度に応じて、計算制御部５により温度調整部７を駆動させ、チャンバ１１内部を所定の温度に加熱または冷却する。一般的には、温度が低いほど吸収特性ピークが鋭くなるため、モニタリングの精度が高くなる。また、結晶形の転移温度に加熱すれば、結晶形の転移に伴う吸収スペクトルの変化をモニタリングすることができる。
【００３３】
以上説明したように、本実施の形態によれば、照射部３が、パルス状のテラヘルツ波を被検体１に照射し、検出部４が、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出し、計算制御部５が、検出したテラヘルツ波から被検体１の吸収特性スペクトルを取得し、被検体１の吸収特性スペクトルを蓄積部５１に格納した様々な結晶形の吸収特性スペクトルと比較することで、被検体１に含まれる結晶形を同定することができる。
【００３４】
本実施の形態によれば、目的の結晶形に合成された原料が、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と混合して錠剤成型された製品や、プラスチック容器などに包装された錠剤をそのまま分析することができるので、各製造工程において結晶形が安定に保持されているかを確認することが可能となる。
【００３５】
さらに、結晶の機械的強度が強い多形や、湿度に対する安定性が高い多形、水への溶解度が高い多形は、医薬品としての利用価値が高いが、これらの性質は水素結合などの分子間、分子内の弱い相互作用と大きな関係がある。本発明は、モニタリング対象の多形において、水素結合などの分子間、分子内の弱い相互作用を指標として、結晶の機械的強度や水への溶解度についての知見を得ることができる。
【００３６】
なお、本結晶形モニタリング装置１０のモニタリング対象となる結晶は、ある化学物質が同一の化学組成（光学異性体も区別して扱う）であるにもかかわらず、複数の異なる結晶形を取る多形を持つことを特徴とする。また、多形は、複数の化学組成から成る共結晶を形成してもよい。
【００３７】
モニタリング対象となる共結晶の例としては、（ａ）カルバマゼピンおよびサッカリン、（ｂ）カルバマゼピンおよびニコチンアミド、（ｃ）カルバマゼピンおよびトリメシン酸、（ｄ）セレコキシブおよびニコチンアミド、（ｅ）オランザピンおよびニコチンアミド、（ｆ）セレコキシブおよび１８−クラウン−６、（ｇ）イトラコナゾールおよびコハク酸、（ｈ）イトラコナゾールおよびフマル酸、（ｉ）イトラコナゾールおよびＬ−酒石酸、（ｊ）イトラコナゾールおよびＬ−リンゴ酸、（ｋ）イトラコナゾールＨＣｌおよび酒石酸、（ｌ）モダフィニルおよびマロン酸、（ｍ）モダフィニルおよびグレコール酸、（ｎ）モダフィニルおよびマレイン酸、（ｏ）トピラメートおよび１８−クラウン−６、（ｐ）５−フルオロウラシルおよび尿素、（ｑ）ヒドロクロロチアジドおよびニコチン酸、（ｒ）ヒドロクロロチアジドおよび１８−クラウン−６、（ｓ）ヒドロクロロチアジドおよびピペラジン、（ｔ）アセトアミノフェンおよび４，４’−ビピリジン、（ｕ）フェニトインおよびピリドン、（ｖ）アスピリンおよび４，４’−ビピリジン、（ｗ）イブプロフェンおよび４，４’−ビピリジン、（ｘ）フルルビプロフェンおよび４，４’−ビピリジン、（ｙ）フルルビプロフェンおよびトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、（ｚ）カルバマゼピンおよびｐ−フタルアルデヒド、（ａａ）カルバマゼピンおよび２，６−ピリジンカルボン酸、（ｂｂ）カルバマゼピンおよび５−ニトロイソフタル酸、（ｃｃ）カルバマゼピンおよび１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸、（ｄｄ）カルバマゼピンおよびベンゾキノン、（ｅｅ）アセトアミノフェンおよびフェナジン、（ｆｆ）アセトアミノフェンおよびテオフィリン、（ｇｇ）アセトアミノフェンおよびコハク酸、（ｈｈ）アセトアミノフェンおよびシュウ酸、（ｉｉ）テオフィリンおよびカフェイン、（ｊｊ）テオフィリンおよびシュウ酸、（ｋｋ）テオフィリンおよびマロン酸、（ｌｌ）テオフィリンおよびマレイン酸、（ｍｍ）テオフィリンおよびグルタル酸、（ｎｎ）カフェインおよびシュウ酸、が挙げられる。
【００３８】
また、単一組成からなる多形の例としては、（Ａ）フォモチジン，Ａ型，Ｂ型，Ｃ型、（Ｂ）バルビタール，Ａ型，Ｂ型、（Ｃ）インドメタシン、（Ｄ）カルバマゼピン，Ｉ型，ＩＩ型，ＩＩＩ型、（Ｅ）アセトアミノフェン，Ｉ型，ＩＩ型、を挙げることができる。
【００３９】
被検体１の形態は、上述の結晶を精製した粉末、結晶粉末を成型した試料、結晶粉末を充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製した各種の形態を挙げられる。
【００４０】
テラヘルツ波を用いた分析用の希釈剤としては、この分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。例えば、ポリエチレン粉末、酸化マグネシウム粉末などを使用できる。
【００４１】
医薬製剤の各種形態には、代表的なものとして、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等があるが、本結晶形モニタリング装置１０のモニタリング対象となるのは、固体の形体である錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤である。
【００４２】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カリシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもある。
【００４３】
被検体１は、プラスチック、紙、木、セラミクスのいずれかの材料が一部に使われている容器に包装されていてもよい．
［実施例１］
次に、本発明の実施例１について説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４４】
実施例１では、図１に示す結晶形モニタリング装置１０を用いて分析試験を行った。結晶形モニタリング装置１０は、光源８としてＴｉ−ｓａｐｐｈｉｒｅ ｌａｓｅｒであるｖｉｔｅｓｓｅ（１００フェムト秒型、コヒレント社製）を用い、パルス発生器９として光伝導アンテナ（浜松ホトニクス社製）、検出部４として光伝導アンテナ（浜松ホトニクス社製）を備えた分光装置（先端赤外社製、ＴＨｚ−ＴＤＳ２００４）を用いて作製した。
【００４５】
被検体１としては、テオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶、テオフィリンおよびマロン酸１：１共結晶、テオフィリンおよびマレイン酸１：１共結晶を用いた。また、参照用としてテオフィリン単結晶、シュウ酸単結晶、マロン酸単結晶、マレイン酸単結晶を用いた。
【００４６】
テオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶の合成は、テオフィリン２．０４７ｇとシュウ酸５１２ｍｇを４０ｍｌのクロロホルムと１１ｍｌのメタノールに溶解し、摂氏５５度で還流した後、溶液を室温まで冷却し、生成した沈殿をろ過して行った。
【００４７】
テオフィリンおよびマロン酸１：１共結晶の合成は、テオフィリン５８７ｇとマロン酸３３９ｍｇを４０ｍｌのクロロホルムと２ｍｌのメタノール中で還流した後、テオフィリンとマロン酸を挽いて作製した核とともに攪拌し、全量が１５ｍｌになるまで溶媒を蒸発させた後、生成した沈殿をろ過して行った。
【００４８】
テオフィリンおよびマレイン酸１：１共結晶の合成は、テオフィリン２．０２ｇとマレイン酸１．３０ｇを６５ｍｌのクロロホルム：メタノール溶液６：１中で還流した後、攪拌しながら冷却し、生成した沈殿をろ過して行った。
【００４９】
得られた共結晶は、従来法であるＸ線回折法を用いて、結晶形が非特許文献４と一致することを確認した。
【００５０】
そして、上記の被検体１に、照射部３を用いてテラヘルツ波Ｗ１を照射し、被検体１を透過したテラヘルツ波Ｗ２を検出部４で検出した。被検体１は、薄すぎれば対象成分量が少なくなるため検出精度が低下し、厚すぎればテラヘルツ波が透過しにくくなるが、本実施例ではこのような検出精度の低下は起こらなかったため、被検体１の厚さは妥当であると判断できる。
【００５１】
また、被検体１のテラヘルツ波照射方向に交差する面内の寸法は、１０ｍｍであるので、アパーチャ１３は７ｍｍとした。透過するテラヘルツ波のエネルギーの低下は起こらなかったため、被検体１およびアパーチャ１３の大きさは妥当であると判断できる。
【００５２】
図２は、上記方法により測定した被検体１の吸収特性スペクトルを示す図である。図２（１）は、テオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶とテオフィリン単結晶およびシュウ酸単結晶の吸収特性スペクトル、図２（２）は、テオフィリンおよびマロン酸１：１共結晶とテオフィリン単結晶およびマロン酸単結晶の吸収特性スペクトル、図２（３）は、テオフィリンおよびマレイン酸１：１共結晶とテオフィリン単結晶およびマレイン酸単結晶の吸収特性スペクトルを示す。
【００５３】
図２（１）の符号２１１に示すように、テオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶は、１．５ＴＨｚおよび１．８ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴する吸収帯が観測された。図２（２）の符号２２１に示すように、テオフィリンおよびマロン酸１：１共結晶は、２．５ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴する幅広い吸収帯が観測された。図２（３）の符号２３１に示すように、テオフィリンおよびマレイン酸１：１共結晶は、２．０ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴する幅広い吸収帯が観測された。
【００５４】
参照用のテオフィリン単結晶（符号２１２，２２２，２３２）は１．１ＴＨｚと１．８ＴＨｚの２ヶ所、シュウ酸単結晶（符号２１３）は１．３ＴＨｚ、マロン酸単結晶（符号２２３）は１．５ＴＨｚ、マレイン酸単結晶（符号２３３）は２．０ＴＨｚより高い周波数に数本、分子間相互作用に共鳴する吸収帯が観測された。
【００５５】
このように、Ｘ線回折法で帰属された異なる結晶形ごとに、それぞれ固有のＴＨｚ吸収スペクトルが観測された。したがって、蓄積部５１に結晶形の吸収特性スペクトルを格納し、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出して得られる吸収特性スペクトルに基づいて、未知試料中の結晶形を解析可能である。
【００５６】
［実施例２］
次に、本発明の実施例２について説明する。
【００５７】
結晶形モニタリング装置１０は、実施例１と同様の構成を用いた。
【００５８】
被検体１としては、実施例１と同様に合成したテオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶を導入し、参照用としてテオフィリン単結晶およびシュウ酸単結晶を用いた。それぞれの結晶粉末を厚さ１ｍｍ、直径１０ｍｍの円筒型ペレットに成型したものを第１の被検体とした。また、この結晶粉末を、濃度１０％になるように、ポリエチレン粉末を希釈剤として、厚さ１ｍｍ、直径１０ｍｍの円筒型ペレットに成型したものを第２の被検体とした。第２の被検体を厚さ０．３ｍｍの上質紙でできた封筒に包装したものを第３の被検体とした。
【００５９】
上記第１から第３の被検体１に、照射部３を用いてテラヘルツ波Ｗ１を照射し、被検体１を透過したテラヘルツ波Ｗ２を検出部４で検出した。また、温度センサ１９により検出したチャンバ１１内の温度に応じて、計算制御部５により温度調整部７を駆動させ、チャンバ１１内を室温および摂氏−１９６度に冷却して比較した。室温に対して摂氏−１９６度においては、吸収特性ピークの強度が約２倍となり、半値幅は約半分程度に鋭くなったため、冷却によりモニタリングの精度が高くなることが分かった。
【００６０】
図３（１）は、第１の被検体、および参照用としてテオフィリン単結晶およびシュウ酸単結晶を摂氏−１９６度において測定した吸収特性スペクトルを示す。符号３１１に示すように、第１の被検体は、１．５ＴＨｚおよび１．８ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴する吸収帯が観測された。参照用のテオフィリン単結晶（符号３１２）は１．１ＴＨｚと１．８ＴＨｚの２ヶ所、シュウ酸単結晶（符号３１３）は１．３ＴＨｚに分子間相互作用に共鳴する吸収帯が観測された。
【００６１】
図３（２）は、第２の被検体を摂氏−１９６度において測定した吸収特性スペクトルを示す。符号３２０に示すように、図２（１）に示す結果と同様に、１．５ＴＨｚおよび１．８ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴すると思われる吸収帯が観測された。図２（１）に示す結果と比較すると、その吸収強度は弱くなるが、透過率が高くなったため、ノイズの少ないピーク形状が得られ、精度が高くなることが分かった。したがって、希釈剤との混合によって結晶形が変化しないこと、希釈剤によってモニタリングが妨害されないこと、および冷却により透過率が高くなったため、ノイズの少ないピーク形状が得られ、精度か高くなることが分かった。
【００６２】
図３（３）は、第３の被検体を摂氏−１９６度において測定した吸収特性スペクトルを示す。符号３３０に示すように、図２（１）に示す結果と同様に、１．５ＴＨｚおよび１．８ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴すると思われる吸収帯が観測された。図２（１）に示す結果と比較すると、紙によるわずかな吸収のため、バックグラウンドがわずかに高くなるが、ピークの検出精度はほぼ変わらないことが分かった。したがって、紙に包装することによってモニタリングが妨害されないこと、包装していない場合と比較しても検出精度はほぼ変わらないことが分かった。
【符号の説明】
【００６３】
１０…結晶形モニタリング装置
１…被検体
２…載置部
３…照射部
４…検出部
５…計算制御部
５１…蓄積部
６…圧力調整部
７…温度調整部
８…光源
９…パルス発生器
１１…チャンバ
１１ａ…光学窓
１２…ホルダ
１３…アパーチャ
１４…ガス圧制御弁
１４ａ…ガス導入管
１５…真空ポンプ
１５ａ…経路
１６…真空ゲージ
１７…冷媒タンク
１７ａ…経路
１８…ヒーター
１８ａ…ヒーター
１９…温度センサ
２０，２１…ミラー
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テラヘルツ波を用いて結晶形をモニタリングする技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
多形とは、ある化学物質が同一の化学組成であるにもかかわらず、複数の異なる結晶形を取る現象のことである。多形の物理的・化学的な性質は結晶形、すなわち分子の配列によって異なる。さらに、複数の化学組成からなる共結晶を形成すると、単一化合物のみから構成される結晶では得られない機能・物性の発現が可能となる。また、Ｄ体、Ｌ体の混合比によって結晶形や性質が異なることが知られている。
【０００３】
医薬品においては、多形によって生体内における動態が変化するため、薬効に大きな差異を生じるなどの影響が知られている（非特許文献１，２）。そのため、医薬品の製造工程にもおいて多形を制御することが重要となる。多形の制御には、化学組成だけでなく、結晶形の把握が重要である。結晶形の解析を行う手法としては、Ｘ線回折法、熱分析法、ラマン分光法、および赤外分光法が挙げられる。
【０００４】
多形は、熱力学的な最安定構造だけでなく、準安定な構造をとることにより発現するため、その結晶形が変化しやすいという特徴がある。様々な条件が付加される製造工程において、結晶形の構造変化が起こらないことが重要である。医薬品では、目的の結晶形に合成された原料が、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と混合する工程や錠剤成型といった工程において結晶形が安定に保持されているかを確認することが品質管理においては重要となる。そのため、結晶形の合成時だけでなく、各工程における結晶形のモニタリングが求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】上野高裕、外５名、「ＦＴ−ラマン分光法を用いた製剤中の主薬結晶多形及び無晶形の簡易定量法」、YAKUGAKU ZASSHI、社団法人日本薬学会、２００５年、第１２５巻、第１０号、p.807-814
【非特許文献２】加藤喜章著、「結晶多形の最新技術と応用展開−多形現象の基礎からデータベース情報まで−」、シーエムシー出版、２００５年８月３１日、p.181-191
【非特許文献３】K. LIEN NGUYEN, et al., "Terahertz time-domain spectroscopy and the quantitativemonitoring of mechanochemical cocrystal formation", nature materials, 2007, vol. 6, p.206-209
【非特許文献４】Andrew V. Trask, et al., "Physical stability enhancement of theophylline via cocrystallization", International Journal of Pharmaceutics, 2006, vol. 320, p.114-123
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上述の結晶形の解析方法は、精製した試料を直接分析するものであり、原料となる医薬品と希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製した各種医薬製剤の形状や、プラスチック容器などに包装された錠剤をそのまま分析することは、賦形剤や容器材料からの信号による妨害が大きいため、結晶形のモニタリングに適用できないという問題があった。
【０００７】
ＦＴラマン分光法については、賦形剤を用いて調製した錠剤モデル中の多形分析の報告があるものの、プラスチック容器などに包装された錠剤をそのまま分析することは、スペクトルが重なるため、やはり難しいという問題があった（非特許文献１）。
【０００８】
他方、周波数０．１〜３ＴＨｚの電磁波（以下、「テラヘルツ波」と称する）を用いた定量定性分析法、例えばテラヘルツ時間領域分光法は、分子や結晶構造の安定において重要となる水素結合などの分子間、分子内の弱い相互作用による振動モードの解析法として有用である（非特許文献３）。また、０．１〜３ＴＨｚの電磁波は、プラスチック、紙、木、セラミクスなどの可視光を透過しない材料を透過することが特徴であり、高い透過性を活かしたセキュリティー応用（例えば、隠匿物検査、郵便物非破壊検査など）も注目されている。
【０００９】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、希釈剤あるいは賦形剤と混合された製品やプラスチック容器などに包装された製品における多形の定量定性分析を可能とすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の本発明に係る結晶形モニタリング装置は、同一の化学組成であるにもかかわらず複数の異なる結晶形を取る多形を持つ化学物質を含む被検体の結晶形を同定する結晶形モニタリング方法であって、前記被検体にパルス状のテラヘルツ波を照射するステップと、前記被検体を透過したテラヘルツ波を検出するステップと、検出した前記テラヘルツ波に基づいて吸収特性スペクトルを取得するステップと、取得した前記吸収特性スペクトルを、蓄積手段に格納された結晶形の正規化した吸収特性スペクトルと比較して前記被検体に含まれる結晶形を同定するステップと、を有することを特徴とする。
【００１１】
第２の本発明に係る結晶形モニタリング方法は、同一の化学組成であるにもかかわらず複数の異なる結晶形を取る多形を持つ化学物質を含む被検体の結晶形を同定する結晶形モニタリング装置であって、前記被検体にパルス状のテラヘルツ波を照射する照射手段と、前記被検体を透過したテラヘルツ波を検出する検出手段と、検出した前記テラヘルツ波に基づいて吸収特性スペクトルを取得する取得手段と、結晶形の正規化した吸収特性スペクトルを格納する蓄積手段と、取得した前記吸収特性スペクトルを、前記蓄積手段に格納された結晶形の正規化した吸収特性スペクトルと比較して前記被検体に含まれる結晶形を同定する同定手段と、を有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、希釈剤あるいは賦形剤と混合された製品やプラスチック容器などに包装された製品における多形の定量定性分析を可能とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本実施の形態における結晶形モニタリング装置の構成を示す機能ブロック図である。
【図２】実施例１における被検体の吸収特性スペクトルを示す図である。
【図３】実施例２における被検体の吸収特性スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の実施の形態について図面を用いて説明する。
【００１５】
図１は、本実施の形態における結晶形モニタリング装置の構成を示す機能ブロック図である。同図に示す結晶形モニタリング装置１０は、被検体１を収容するチャンバ１１を載置する載置部２、被検体１にパルス状のテラヘルツ波を照射する照射部３、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出する検出部４、検出部４が検出したテラヘルツ波に基づいて被検体１の吸収特性スペクトルを求め、被検体１の構造の帰属を行う計算制御部５、被検体１の雰囲気の圧力を制御する圧力調整部６、および被検体１の温度を制御する温度調整部７を備える。
【００１６】
被検体１は、チャンバ１１内のホルダ１２により、テラヘルツ波の照射方向（図１において上下方向）に照射面が垂直になるように固定される。チャンバ１１は、テラヘルツ波を入射する上部、および被検体１を透過したテラヘルツ波が出射される下部に、テラヘルツ波が透過可能な光学窓１１ａを備える。被検体１のテラヘルツ波照射面側には、被検体１の照射面よりも小さい内径をもつアパーチャ１３が設置されている。このアパーチャ１３により、検出部４に到達するテラヘルツ波は被検体１を透過したものとなる。
【００１７】
被検体１は、テラヘルツ波照射方向の厚みが薄すぎれば対象成分量が少なくなるため検出精度が低下し、厚すぎればテラヘルツ波が透過しにくくなる。そこで、被検体１の厚みは、０．１〜１５ｍｍであることが好ましく、０．５〜２ｍｍであるとよりよい。被検体の厚みを上記範囲とすることで、検出精度を高めるとともにテラヘルツ波を確実に透過させることができる。また、多重反射、干渉も起こりにくくなる。
【００１８】
被検体１は、テラヘルツ波照射方向に交差する面内の寸法が１〜３ｍｍを超えることが好ましい。この寸法が小さすぎれば、アパーチャ１３の内径も小さくなるため、透過するテラヘルツ波のエネルギーが弱くなり、検出精度が低くなる。
【００１９】
載置部２は、ほぼ水平配置されたステージであり、チャンバ１１を載置可能な大きさである。なお、載置部２を、テラヘルツ波の照射方向および照射方向に交差する面内方向に移動させる移動機構を備えてもよい。
【００２０】
照射部３は、光源８とパルス発生器９を有する。光源８は、０．１〜３ＴＨｚの電磁波（励起光）を励起する。光源８として、フェムト秒レーザ励起光であるパルスレーザやチタンサファイアレーザ等が挙げられる。パルス発生器９は、光源８から励起光を受け、パルス状のテラヘルツ波を発生する。パルス発生器９として、非線形光学結晶、光伝導アンテナ、半導体、量子井戸、高温伝導薄膜等が挙げられる。照射部３が出力するテラヘルツ波は、ミラー２０により導入されて被検体１に照射される。被検体１を透過したテラヘルツ波は、ミラー２１により検出部４に到達する。
【００２１】
検出部４は、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出する。例えば、光伝導アンテナ等である。
【００２２】
計算制御部５は、検出部４が検出したテラヘルツ波をフーリエ変換により周波数領域に変換し、吸収特性スペクトルを得る。計算制御部５が備える蓄積部５１には、単位厚さ、及び対象成分の単位濃度当たりに正規化した様々な結晶形の吸収特性スペクトルが蓄積されている。計算制御部５は、蓄積部５１を参照し、被検体１を透過したテラヘルツ波から得られた吸収特性スペクトルから結晶形を同定する。結晶形を同定する際には、蓄積部５１から測定領域中のある範囲におけるスペクトルの波形全体、または特徴的な１本から複数本の吸収バンドを読み出し、得られた吸収特性スペクトルにフィッティングさせる。あるいは、特定の固定した周波数の吸収強度を用いてもよい。
【００２３】
圧力調整部６は、乾燥窒素または乾燥空気を送り込むガス圧制御弁１４、真空ポンプ１５、および真空ゲージ１６を備える。真空ポンプ１５により、経路１５ａを通じてチャンバ１１内部の圧力を減圧することができる。また、ガス導入管１４ａを通じて乾燥窒素または乾燥空気を送り込むことにより、チャンバ１１内部の雰囲気を所望のガスに置換することができる。圧力調整部６は、チャンバ１１内部の圧力を０．１Ｐａ〜大気圧に調整する性能を有することが好ましい。また、圧力調整部６の圧力制御の精度は±０．１〜１Ｐａの安定性を有することが好ましい。
【００２４】
温度調整部７は、液体窒素などの冷媒タンク１７、ヒーター１８、および温度センサ１９を備える。液体窒素などの冷媒を経路１７ａからチャンバ１１内に送り込むこと、およびチャンバ１１内に導入されたヒーター１８ａに導通することによりチャンバ１１内を冷却または加熱する。温度調整部７は、チャンバ１１の温度を摂氏−２００度〜１００度とすることができる加熱冷却性能を有することが好ましい。また、温度調整部７の温度調整の精度は摂氏±０．１〜１．０度の安定性を有することが好ましい。
【００２５】
次に、上記結晶形モニタリング装置１０を用いた被検体１のモニタリング方法について説明する。
【００２６】
モニタリング過程において、適時、光源８が励起光を放射し、その励起光をパルス発生器９が受けると、パルス発生器９は、パルス状のテラヘルツ波Ｗ１を発生する。テラヘルツ波Ｗ１は、ミラー２０により導入されて被検体１に照射される。
【００２７】
テラヘルツ波Ｗ１は、被検体１に照射されると、水素結合、ファンデルワールス結合、π電子相互作用、静電相互作用等の弱い相互作用のエネルギーと共鳴する。
【００２８】
そして、被検体１を透過したテラヘルツ波Ｗ２は、ミラー２１により検出部４に到達する。
【００２９】
検出部４では、テラヘルツ波Ｗ２の電場強度の時間変化を検出し、計算制御部５に検出値として送信する。
【００３０】
計算制御部５は、受信した検出値をフーリエ変換により周波数の関数に変換し、被検体１の吸収特性スペクトルを得る。そして、蓄積部５１に格納された吸収特性スペクトルを参照し、被検体１の結晶形を同定する。上記相互作用のエネルギーの共鳴周波数や吸収強度は、被検体１に含まれる結晶についての結晶形に応じたものとなるため、この吸収特性スペクトルから結晶形を同定することができる。また、計算制御部５は、吸収強度を用いて、ある結晶形の含有量を定量する。被検体１の厚さは既知であるので、蓄積部５１に格納した、単位厚さ、及び対象成分の単位濃度当たりに正規化した吸収特性スペクトルを参照し、被検体１におけるある結晶形の濃度および含有量を求めることができる。被検体１に複数種類の結晶が含まれる場合、その比率を求めることも可能である。
【００３１】
また、必要に応じて圧力調整部６を用い、チャンバ１１内部の圧力を１０〜数１００Ｐａ程度に減圧したり、乾燥窒素または乾燥空気で置換する。一般的には、真空雰囲気もしくは乾燥窒素または乾燥空気で置換すると、水蒸気によるテラヘルツ波の吸収の影響が低減されるため、モニタリングの精度が高くなる。
【００３２】
さらに、必要に応じて、温度センサ１９により検出したチャンバ１１内部の温度に応じて、計算制御部５により温度調整部７を駆動させ、チャンバ１１内部を所定の温度に加熱または冷却する。一般的には、温度が低いほど吸収特性ピークが鋭くなるため、モニタリングの精度が高くなる。また、結晶形の転移温度に加熱すれば、結晶形の転移に伴う吸収スペクトルの変化をモニタリングすることができる。
【００３３】
以上説明したように、本実施の形態によれば、照射部３が、パルス状のテラヘルツ波を被検体１に照射し、検出部４が、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出し、計算制御部５が、検出したテラヘルツ波から被検体１の吸収特性スペクトルを取得し、被検体１の吸収特性スペクトルを蓄積部５１に格納した様々な結晶形の吸収特性スペクトルと比較することで、被検体１に含まれる結晶形を同定することができる。
【００３４】
本実施の形態によれば、目的の結晶形に合成された原料が、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と混合して錠剤成型された製品や、プラスチック容器などに包装された錠剤をそのまま分析することができるので、各製造工程において結晶形が安定に保持されているかを確認することが可能となる。
【００３５】
さらに、結晶の機械的強度が強い多形や、湿度に対する安定性が高い多形、水への溶解度が高い多形は、医薬品としての利用価値が高いが、これらの性質は水素結合などの分子間、分子内の弱い相互作用と大きな関係がある。本発明は、モニタリング対象の多形において、水素結合などの分子間、分子内の弱い相互作用を指標として、結晶の機械的強度や水への溶解度についての知見を得ることができる。
【００３６】
なお、本結晶形モニタリング装置１０のモニタリング対象となる結晶は、ある化学物質が同一の化学組成（光学異性体も区別して扱う）であるにもかかわらず、複数の異なる結晶形を取る多形を持つことを特徴とする。また、多形は、複数の化学組成から成る共結晶を形成してもよい。
【００３７】
モニタリング対象となる共結晶の例としては、（ａ）カルバマゼピンおよびサッカリン、（ｂ）カルバマゼピンおよびニコチンアミド、（ｃ）カルバマゼピンおよびトリメシン酸、（ｄ）セレコキシブおよびニコチンアミド、（ｅ）オランザピンおよびニコチンアミド、（ｆ）セレコキシブおよび１８−クラウン−６、（ｇ）イトラコナゾールおよびコハク酸、（ｈ）イトラコナゾールおよびフマル酸、（ｉ）イトラコナゾールおよびＬ−酒石酸、（ｊ）イトラコナゾールおよびＬ−リンゴ酸、（ｋ）イトラコナゾールＨＣｌおよび酒石酸、（ｌ）モダフィニルおよびマロン酸、（ｍ）モダフィニルおよびグレコール酸、（ｎ）モダフィニルおよびマレイン酸、（ｏ）トピラメートおよび１８−クラウン−６、（ｐ）５−フルオロウラシルおよび尿素、（ｑ）ヒドロクロロチアジドおよびニコチン酸、（ｒ）ヒドロクロロチアジドおよび１８−クラウン−６、（ｓ）ヒドロクロロチアジドおよびピペラジン、（ｔ）アセトアミノフェンおよび４，４’−ビピリジン、（ｕ）フェニトインおよびピリドン、（ｖ）アスピリンおよび４，４’−ビピリジン、（ｗ）イブプロフェンおよび４，４’−ビピリジン、（ｘ）フルルビプロフェンおよび４，４’−ビピリジン、（ｙ）フルルビプロフェンおよびトランス−１，２−ビス（４−ピリジル）エチレン、（ｚ）カルバマゼピンおよびｐ−フタルアルデヒド、（ａａ）カルバマゼピンおよび２，６−ピリジンカルボン酸、（ｂｂ）カルバマゼピンおよび５−ニトロイソフタル酸、（ｃｃ）カルバマゼピンおよび１，３，５，７−アダマンタンテトラカルボン酸、（ｄｄ）カルバマゼピンおよびベンゾキノン、（ｅｅ）アセトアミノフェンおよびフェナジン、（ｆｆ）アセトアミノフェンおよびテオフィリン、（ｇｇ）アセトアミノフェンおよびコハク酸、（ｈｈ）アセトアミノフェンおよびシュウ酸、（ｉｉ）テオフィリンおよびカフェイン、（ｊｊ）テオフィリンおよびシュウ酸、（ｋｋ）テオフィリンおよびマロン酸、（ｌｌ）テオフィリンおよびマレイン酸、（ｍｍ）テオフィリンおよびグルタル酸、（ｎｎ）カフェインおよびシュウ酸、が挙げられる。
【００３８】
また、単一組成からなる多形の例としては、（Ａ）フォモチジン，Ａ型，Ｂ型，Ｃ型、（Ｂ）バルビタール，Ａ型，Ｂ型、（Ｃ）インドメタシン、（Ｄ）カルバマゼピン，Ｉ型，ＩＩ型，ＩＩＩ型、（Ｅ）アセトアミノフェン，Ｉ型，ＩＩ型、を挙げることができる。
【００３９】
被検体１の形態は、上述の結晶を精製した粉末、結晶粉末を成型した試料、結晶粉末を充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製した各種の形態を挙げられる。
【００４０】
テラヘルツ波を用いた分析用の希釈剤としては、この分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。例えば、ポリエチレン粉末、酸化マグネシウム粉末などを使用できる。
【００４１】
医薬製剤の各種形態には、代表的なものとして、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等があるが、本結晶形モニタリング装置１０のモニタリング対象となるのは、固体の形体である錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤である。
【００４２】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カリシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもある。
【００４３】
被検体１は、プラスチック、紙、木、セラミクスのいずれかの材料が一部に使われている容器に包装されていてもよい．
［実施例１］
次に、本発明の実施例１について説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４４】
実施例１では、図１に示す結晶形モニタリング装置１０を用いて分析試験を行った。結晶形モニタリング装置１０は、光源８としてＴｉ−ｓａｐｐｈｉｒｅ ｌａｓｅｒであるｖｉｔｅｓｓｅ（１００フェムト秒型、コヒレント社製）を用い、パルス発生器９として光伝導アンテナ（浜松ホトニクス社製）、検出部４として光伝導アンテナ（浜松ホトニクス社製）を備えた分光装置（先端赤外社製、ＴＨｚ−ＴＤＳ２００４）を用いて作製した。
【００４５】
被検体１としては、テオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶、テオフィリンおよびマロン酸１：１共結晶、テオフィリンおよびマレイン酸１：１共結晶を用いた。また、参照用としてテオフィリン単結晶、シュウ酸単結晶、マロン酸単結晶、マレイン酸単結晶を用いた。
【００４６】
テオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶の合成は、テオフィリン２．０４７ｇとシュウ酸５１２ｍｇを４０ｍｌのクロロホルムと１１ｍｌのメタノールに溶解し、摂氏５５度で還流した後、溶液を室温まで冷却し、生成した沈殿をろ過して行った。
【００４７】
テオフィリンおよびマロン酸１：１共結晶の合成は、テオフィリン５８７ｇとマロン酸３３９ｍｇを４０ｍｌのクロロホルムと２ｍｌのメタノール中で還流した後、テオフィリンとマロン酸を挽いて作製した核とともに攪拌し、全量が１５ｍｌになるまで溶媒を蒸発させた後、生成した沈殿をろ過して行った。
【００４８】
テオフィリンおよびマレイン酸１：１共結晶の合成は、テオフィリン２．０２ｇとマレイン酸１．３０ｇを６５ｍｌのクロロホルム：メタノール溶液６：１中で還流した後、攪拌しながら冷却し、生成した沈殿をろ過して行った。
【００４９】
得られた共結晶は、従来法であるＸ線回折法を用いて、結晶形が非特許文献４と一致することを確認した。
【００５０】
そして、上記の被検体１に、照射部３を用いてテラヘルツ波Ｗ１を照射し、被検体１を透過したテラヘルツ波Ｗ２を検出部４で検出した。被検体１は、薄すぎれば対象成分量が少なくなるため検出精度が低下し、厚すぎればテラヘルツ波が透過しにくくなるが、本実施例ではこのような検出精度の低下は起こらなかったため、被検体１の厚さは妥当であると判断できる。
【００５１】
また、被検体１のテラヘルツ波照射方向に交差する面内の寸法は、１０ｍｍであるので、アパーチャ１３は７ｍｍとした。透過するテラヘルツ波のエネルギーの低下は起こらなかったため、被検体１およびアパーチャ１３の大きさは妥当であると判断できる。
【００５２】
図２は、上記方法により測定した被検体１の吸収特性スペクトルを示す図である。図２（１）は、テオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶とテオフィリン単結晶およびシュウ酸単結晶の吸収特性スペクトル、図２（２）は、テオフィリンおよびマロン酸１：１共結晶とテオフィリン単結晶およびマロン酸単結晶の吸収特性スペクトル、図２（３）は、テオフィリンおよびマレイン酸１：１共結晶とテオフィリン単結晶およびマレイン酸単結晶の吸収特性スペクトルを示す。
【００５３】
図２（１）の符号２１１に示すように、テオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶は、１．５ＴＨｚおよび１．８ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴する吸収帯が観測された。図２（２）の符号２２１に示すように、テオフィリンおよびマロン酸１：１共結晶は、２．５ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴する幅広い吸収帯が観測された。図２（３）の符号２３１に示すように、テオフィリンおよびマレイン酸１：１共結晶は、２．０ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴する幅広い吸収帯が観測された。
【００５４】
参照用のテオフィリン単結晶（符号２１２，２２２，２３２）は１．１ＴＨｚと１．８ＴＨｚの２ヶ所、シュウ酸単結晶（符号２１３）は１．３ＴＨｚ、マロン酸単結晶（符号２２３）は１．５ＴＨｚ、マレイン酸単結晶（符号２３３）は２．０ＴＨｚより高い周波数に数本、分子間相互作用に共鳴する吸収帯が観測された。
【００５５】
このように、Ｘ線回折法で帰属された異なる結晶形ごとに、それぞれ固有のＴＨｚ吸収スペクトルが観測された。したがって、蓄積部５１に結晶形の吸収特性スペクトルを格納し、被検体１を透過したテラヘルツ波を検出して得られる吸収特性スペクトルに基づいて、未知試料中の結晶形を解析可能である。
【００５６】
［実施例２］
次に、本発明の実施例２について説明する。
【００５７】
結晶形モニタリング装置１０は、実施例１と同様の構成を用いた。
【００５８】
被検体１としては、実施例１と同様に合成したテオフィリンおよびシュウ酸２：１共結晶を導入し、参照用としてテオフィリン単結晶およびシュウ酸単結晶を用いた。それぞれの結晶粉末を厚さ１ｍｍ、直径１０ｍｍの円筒型ペレットに成型したものを第１の被検体とした。また、この結晶粉末を、濃度１０％になるように、ポリエチレン粉末を希釈剤として、厚さ１ｍｍ、直径１０ｍｍの円筒型ペレットに成型したものを第２の被検体とした。第２の被検体を厚さ０．３ｍｍの上質紙でできた封筒に包装したものを第３の被検体とした。
【００５９】
上記第１から第３の被検体１に、照射部３を用いてテラヘルツ波Ｗ１を照射し、被検体１を透過したテラヘルツ波Ｗ２を検出部４で検出した。また、温度センサ１９により検出したチャンバ１１内の温度に応じて、計算制御部５により温度調整部７を駆動させ、チャンバ１１内を室温および摂氏−１９６度に冷却して比較した。室温に対して摂氏−１９６度においては、吸収特性ピークの強度が約２倍となり、半値幅は約半分程度に鋭くなったため、冷却によりモニタリングの精度が高くなることが分かった。
【００６０】
図３（１）は、第１の被検体、および参照用としてテオフィリン単結晶およびシュウ酸単結晶を摂氏−１９６度において測定した吸収特性スペクトルを示す。符号３１１に示すように、第１の被検体は、１．５ＴＨｚおよび１．８ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴する吸収帯が観測された。参照用のテオフィリン単結晶（符号３１２）は１．１ＴＨｚと１．８ＴＨｚの２ヶ所、シュウ酸単結晶（符号３１３）は１．３ＴＨｚに分子間相互作用に共鳴する吸収帯が観測された。
【００６１】
図３（２）は、第２の被検体を摂氏−１９６度において測定した吸収特性スペクトルを示す。符号３２０に示すように、図２（１）に示す結果と同様に、１．５ＴＨｚおよび１．８ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴すると思われる吸収帯が観測された。図２（１）に示す結果と比較すると、その吸収強度は弱くなるが、透過率が高くなったため、ノイズの少ないピーク形状が得られ、精度が高くなることが分かった。したがって、希釈剤との混合によって結晶形が変化しないこと、希釈剤によってモニタリングが妨害されないこと、および冷却により透過率が高くなったため、ノイズの少ないピーク形状が得られ、精度か高くなることが分かった。
【００６２】
図３（３）は、第３の被検体を摂氏−１９６度において測定した吸収特性スペクトルを示す。符号３３０に示すように、図２（１）に示す結果と同様に、１．５ＴＨｚおよび１．８ＴＨｚ付近に分子間相互作用に共鳴すると思われる吸収帯が観測された。図２（１）に示す結果と比較すると、紙によるわずかな吸収のため、バックグラウンドがわずかに高くなるが、ピークの検出精度はほぼ変わらないことが分かった。したがって、紙に包装することによってモニタリングが妨害されないこと、包装していない場合と比較しても検出精度はほぼ変わらないことが分かった。
【符号の説明】
【００６３】
１０…結晶形モニタリング装置
１…被検体
２…載置部
３…照射部
４…検出部
５…計算制御部
５１…蓄積部
６…圧力調整部
７…温度調整部
８…光源
９…パルス発生器
１１…チャンバ
１１ａ…光学窓
１２…ホルダ
１３…アパーチャ
１４…ガス圧制御弁
１４ａ…ガス導入管
１５…真空ポンプ
１５ａ…経路
１６…真空ゲージ
１７…冷媒タンク
１７ａ…経路
１８…ヒーター
１８ａ…ヒーター
１９…温度センサ
２０，２１…ミラー
【特許請求の範囲】
【請求項１】
同一の化学組成であるにもかかわらず複数の異なる結晶形を取る多形を持つ化学物質を含む被検体の結晶形を同定する結晶形モニタリング方法であって、
前記被検体にパルス状のテラヘルツ波を照射するステップと、
前記被検体を透過したテラヘルツ波を検出するステップと、
検出した前記テラヘルツ波に基づいて吸収特性スペクトルを取得するステップと、
取得した前記吸収特性スペクトルを、蓄積手段に格納された結晶形の正規化した吸収特性スペクトルと比較して前記被検体に含まれる結晶形を同定するステップと、
を有することを特徴とする結晶形モニタリング方法。
【請求項２】
前記同定するステップは、前記蓄積手段から読み出した前記吸収特性スペクトルの波形全体、または特徴的な１本から複数本の吸収バンドを取得した前記吸収特性スペクトルにフィッティングさせて結晶形を同定することを特徴とする請求項１記載の結晶形モニタリング方法。
【請求項３】
前記被検体は包装されていることを特徴とする請求項１又は２記載の結晶形モニタリング方法。
【請求項４】
前記被検体の雰囲気の圧力を制御するステップを有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の結晶形モニタリング方法。
【請求項５】
前記被検体の温度を制御するステップを有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の結晶形モニタリング方法。
【請求項６】
同一の化学組成であるにもかかわらず複数の異なる結晶形を取る多形を持つ化学物質を含む被検体の結晶形を同定する結晶形モニタリング装置であって、
前記被検体にパルス状のテラヘルツ波を照射する照射手段と、
前記被検体を透過したテラヘルツ波を検出する検出手段と、
検出した前記テラヘルツ波に基づいて吸収特性スペクトルを取得する取得手段と、
結晶形の正規化した吸収特性スペクトルを格納する蓄積手段と、
取得した前記吸収特性スペクトルを、前記蓄積手段に格納された結晶形の正規化した吸収特性スペクトルと比較して前記被検体に含まれる結晶形を同定する同定手段と、
を有することを特徴とする結晶形モニタリング装置。
【請求項７】
前記同定手段は、前記蓄積手段から読み出した前記吸収特性スペクトルの波形全体、または特徴的な１本から複数本の吸収バンドを取得した前記吸収特性スペクトルにフィッティングさせて結晶形を同定することを特徴とする請求項６記載の結晶形モニタリング装置。
【請求項８】
前記被検体は包装されていることを特徴とする請求項６又は７記載の結晶形モニタリング装置。
【請求項９】
前記被検体の雰囲気の圧力を制御する圧力調整手段を有することを特徴とする請求項６乃至８のいずれかに記載の結晶形モニタリング装置。
【請求項１０】
前記被検体の温度を制御する温度調整手段を有することを特徴とする請求項６乃至９のいずれかに記載の結晶形モニタリング装置。
【請求項１】
同一の化学組成であるにもかかわらず複数の異なる結晶形を取る多形を持つ化学物質を含む被検体の結晶形を同定する結晶形モニタリング方法であって、
前記被検体にパルス状のテラヘルツ波を照射するステップと、
前記被検体を透過したテラヘルツ波を検出するステップと、
検出した前記テラヘルツ波に基づいて吸収特性スペクトルを取得するステップと、
取得した前記吸収特性スペクトルを、蓄積手段に格納された結晶形の正規化した吸収特性スペクトルと比較して前記被検体に含まれる結晶形を同定するステップと、
を有することを特徴とする結晶形モニタリング方法。
【請求項２】
前記同定するステップは、前記蓄積手段から読み出した前記吸収特性スペクトルの波形全体、または特徴的な１本から複数本の吸収バンドを取得した前記吸収特性スペクトルにフィッティングさせて結晶形を同定することを特徴とする請求項１記載の結晶形モニタリング方法。
【請求項３】
前記被検体は包装されていることを特徴とする請求項１又は２記載の結晶形モニタリング方法。
【請求項４】
前記被検体の雰囲気の圧力を制御するステップを有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の結晶形モニタリング方法。
【請求項５】
前記被検体の温度を制御するステップを有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の結晶形モニタリング方法。
【請求項６】
同一の化学組成であるにもかかわらず複数の異なる結晶形を取る多形を持つ化学物質を含む被検体の結晶形を同定する結晶形モニタリング装置であって、
前記被検体にパルス状のテラヘルツ波を照射する照射手段と、
前記被検体を透過したテラヘルツ波を検出する検出手段と、
検出した前記テラヘルツ波に基づいて吸収特性スペクトルを取得する取得手段と、
結晶形の正規化した吸収特性スペクトルを格納する蓄積手段と、
取得した前記吸収特性スペクトルを、前記蓄積手段に格納された結晶形の正規化した吸収特性スペクトルと比較して前記被検体に含まれる結晶形を同定する同定手段と、
を有することを特徴とする結晶形モニタリング装置。
【請求項７】
前記同定手段は、前記蓄積手段から読み出した前記吸収特性スペクトルの波形全体、または特徴的な１本から複数本の吸収バンドを取得した前記吸収特性スペクトルにフィッティングさせて結晶形を同定することを特徴とする請求項６記載の結晶形モニタリング装置。
【請求項８】
前記被検体は包装されていることを特徴とする請求項６又は７記載の結晶形モニタリング装置。
【請求項９】
前記被検体の雰囲気の圧力を制御する圧力調整手段を有することを特徴とする請求項６乃至８のいずれかに記載の結晶形モニタリング装置。
【請求項１０】
前記被検体の温度を制御する温度調整手段を有することを特徴とする請求項６乃至９のいずれかに記載の結晶形モニタリング装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−２５７１７９（Ｐ２０１１−２５７１７９Ａ）
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２９８５９（Ｐ２０１０−１２９８５９）
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【出願人】（０００００４２２６）日本電信電話株式会社 (13,992)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【出願人】（０００００４２２６）日本電信電話株式会社 (13,992)
【Ｆターム（参考）】
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