緑内障の治療および予防用の医薬組成物
提供されているのは、（ａ）治療上有効な量の式１で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体、および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、或いはそれらの任意の組合せを含有する、緑内障の治療および予防用の医薬組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障の治療および予防用の医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、（ａ）活性成分としての治療上有効な量のナフトキノンベースの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体、および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤またはそれらの任意の組合せを含有する緑内障の治療および予防用に優れた効果をもつ医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間の眼の外部表面は、眼球の後方にある網膜上に入射光を集光するためのレンズとして役立ち、網膜は光を受容し視神経を通って脳にさまざまな視覚的情報を伝達する。緑内障は、眼から脳への情報の伝達を担当する視神経の損傷に起因する視覚障害を伴う病状である。
【０００３】
緑内障は、情報の伝達が完全に失われるという結果をもたらす視神経の傷害または損傷に起因して起こる疾病であり、従って視神経を損なう可能性のあるさまざまな要因が緑内障の発症に寄与し得る。緑内障の発症機序、発症原因および症候は上述の通り広範に多様であることから、緑内障は単一の疾病として並びに多重疾病としてみなされる。
【０００４】
緑内障の共通の症候としては例えば、眼圧（ＩＯＰ）上昇、緑内障性視神経乳頭陥凹および後続する異常な視野欠損が含まれ得る。緑内障に起因する眼の構造および機能の損傷の結果、失明する可能性がある。更に、眼内に存在する房水の量により左右される内部圧即ち眼圧が緑内障に起因して異常に高い場合、眼は硬くなり、これが網膜神経繊維および視神経の機能不全を導く可能性がある。これは、視神経の死を結果としてもたらす場合があり、ひとたび死んだ視神経は、その他の眼疾患とは異なり、蘇生不可能であり、従って視野狭窄そして最終的には永久的失明をひき起こす。
【０００５】
緑内障は、先天性（発育異常）緑内障、原因がはっきりしない原発緑内障そして眼外傷または薬剤副作用によりひき起こされる続発性緑内障という３つのタイプに大きく分類され得る。緑内障というのは一般には、原発緑内障を意味する。
【０００６】
先天性緑内障患者は、前房隅角の奇形をもって生まれ、水性流出物の閉塞がこのタイプの緑内障をひき起こす。原発緑内障は、更に、房水が眼から流れ出す前房隅角の遮断に応じて、異なる症候の発現を伴う２つのタイプ、即ち開放隅角緑内障および閉塞隅角緑内障に細分される。
【０００７】
開放隅角緑内障は、前房隅角が開放しているにもかかわらず房水が流れる時に通る小柱網の抵抗の増加に起因する水性流出系の機能不良の結果として発生する眼圧上昇を伴う１タイプの緑内障である。閉鎖隅角緑内障は、前房隅角の閉塞に起因する水性流出物の遮断の結果としてもたらされる眼圧上昇という臨床症候を伴って起こる。急性閉鎖隅角緑内障は、前房隅角の突発的な遮断を伴う発作である。この場合、眼圧は急速に上昇して、眼の激痛、頭痛、催吐および弱視をひき起こす。
【０００８】
続発性緑内障は、眼外傷、炎症、腫瘍、長年の白内障および糖尿病などのさまざまな病原因子によってひき起こされる可能性がある。続発性緑内障は同様に、その他の疾病の治療のためのステロイド薬剤の長期使用の結果である場合もある。ステロイドの適用は眼圧上昇を導き、従って緑内障をひき起こす可能性がある。
【０００９】
緑内障の治療には、薬剤でＩＯＰを制御できない場合に、レーザー治療、外科療法が実施されるが、一次治療としては薬剤療法が用いられる。
【００１０】
緑内障の薬剤療法において従来使用されている薬剤としては、交感神経刺激剤（例えばエピネフリン、アプラクロニジンなど）、交感神経遮断薬（例えばチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールなど）、副交感神経アゴニスト（例えばピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えばアセタゾラミドなど）、プロスタグランジン（例えばイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）、等々がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，９６９，１６３号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｖ．ナイール（Ｎａｉｒ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４２号（２００１年）、４５４９〜４５５１頁
【非特許文献２】Ａ．Ｃ．バイリー（Ｂａｉｌｌｉｅ）ら、（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１９６８年、４８〜５２頁）
【非特許文献３】Ｊ．Ｋ．スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）ら、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２８号（１９８７年）、３４２７〜３４３０頁）
【非特許文献４】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１８版、１９９０年
【非特許文献５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５５号（１９９０年）４９９５〜５００８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、これらの治療薬の大部分が点眼薬であり、眼圧降下効果をほとんど示さず、眼内に薬剤を滴下した際に眼の灼熱感および薬剤を常習的に投与した場合の眼の変色などのさまざまな薬剤副作用を示すことが報告されている。従って、副作用を削減することのできる安全な抗緑内障医薬品としての活性作用物質を開発するための緊急のニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的で、本発明の発明者らは、一部のナフトキノン化合物が緑内障に対する優れた予防的および治療的効果を示すことができるということを発見した。
【００１５】
一方、従来のナフトキノンベースの化合物を活性成分として含有するいくつかの医薬組成物が当該技術分野において公知である。これらのナフトキノンベースの化合物のうち、β−ラパコンは、南米原産のラパチョの木（Ｔａｂｅｂｕｉａ ａｖｅｌｌａｎｅｄａｅ）から誘導され、ズンニオンおよびα−ズンニオンも同じく南米原産のストレプトカルプス−ズンニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｒｐｕｓ ｄｕｎｎｉｉ）の葉から誘導される。これらの天然に発生する三環系ナフトキノン誘導体は長い間、抗癌医薬としてのみならず、南米の代表的な風土病として公知のシャーガス病の治療のための医薬として使用されてきており、強力な効能を示すものとしても知られていた。特にこれらのナフトキノン誘導体の抗癌医薬としての薬理作用は、それらが西欧諸国に知られるようになって以来、大いに注目されてきた。特許文献１の中で開示されている通り、三環系ナフトキノン誘導体を利用する数多くの抗癌剤が現在、数多くの研究グループにより開発されている。
【００１６】
関連する分野において実施されたさまざまな研究にも関わらず、これらのナフトキノンベースの化合物が緑内障の治療または予防に対する薬理学的に有益な効果を示すことを実証する報告書は、全く存在しない。
【００１７】
以上で記述した通りの課題を解決するためのさまざまな広範かつ集約的な研究および実験の結果として、本発明の発明者らは、緑内障の治療または予防のために、或る種のナフトキノンベースの化合物を使用することができるということを新たに実証し、これらの化合物が、体の標的部位内に吸収可能となるように調合された場合に、所望の薬理効果を及ぼすことができることを発見した。本発明は、この発見事実に基づいて企図されたものである。
【００１８】
本発明の一態様によると、上述のおよびその他の目的は、（ａ）式１
【化１】
により表わされる治療上有効な量の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体；および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤またはそれらの任意の組合せを含む緑内障の治療および予防のための医薬組成物において、
− Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、或いはＲ１およびＲ２は統合して、飽和されていても部分的または完全に不飽和であってもよい環状構造を形成してもよく；
− Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、或いはＲ３〜Ｒ８のうちの２つは統合して、飽和されていても部分的または完全に不飽和であってもよい環状構造を形成してもよく；
− Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルである）、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくはＯまたはＳ、そしてより好ましくはＯであり；かつ
− ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成することを条件として、ｎは０または１である、
医薬組成物を提供することによって達成可能である。
【００１９】
本発明の発明者らが行なった実験によると、緑内障を誘発させたラットは酸化的ストレスを受けやすいことが観察された。かかる酸化的ストレスは、それが毒性反応性酸素種の産生を増加させる一方で緑内障をひき起こす視神経の損傷または負傷を加速し、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）および視神経を形成するＲＧＣ軸索の変性をひき起こすという点を考慮した場合、緑内障の開始に関与するものであると考えられる。
【００２０】
上述の事実に基づいて広範かつ集約的な研究および実験を反復的に行なった結果、本発明の発明者は、上述のナフトキンベースの化合物が緑内障の治療および予防に対して優れた効果を示すということを確認した。これは、本発明のナフトキンベースの化合物が反応性酸素種により誘発される酸化的損傷を削減してＲＧＣおよびＲＧＣ軸索の変性を防止するということに起因すると考えられる。
【００２１】
本明細書で使用される通り、「薬学的に許容される塩」という用語は、投与される生体に対し有意な刺激をひき起こさず化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の調合物を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、無機酸類例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸；有機炭酸類例えば酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸；またはスルホン酸類例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの、薬学的に許容されるアニオンを含有する非毒性酸付加塩を形成することのできる酸と化合物の酸付加塩類が含まれていてよい。具体的には、薬学的に許容されるカルボン酸塩類には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アルギニン、リジンおよびグアニジンなどのアミノ酸との塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が含まれる。本発明に係る式１または２の化合物は、当該技術分野において周知の従来の方法により、その塩へと転換されてよい。
【００２２】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体内で親薬剤へと転換される作用物質を意味する。プロドラッグは多くの場合、一部の状況下で親薬剤よりも投与が容易であり得ることから有用である。例えばプロドラッグは、親薬剤とは違って経口投与により生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグは同様に、医薬組成物中において親薬剤に比べて改善された溶解度を有するかもしれない。限定的な意味のないプロドラッグの一例は、水溶性が移動度にとって不利である細胞膜を横断した輸送を容易にするべくエステル（プロドラッグ）として投与されるものの、その後水溶性が有益である細胞の内部にひとたび入ると活性実体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される本発明の化合物であると思われる。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を顕示する酸性基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であると考えられる。
【００２３】
かかるプロドラッグの例としては、本発明に係る医薬化合物は、以下の式１ａ
【化２】
により表わされ、式中、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、式１中で定義されている通りであり；
− Ｒ９およびＲ１０が各々独立して−ＳＯ３−Ｎａ＋であるかまたは以下の式Ａ
【化３】
により表わされる置換基またはその塩であり；式中、
− Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または置換また未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
− Ｒ１３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または未置換Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル；
ｉｉｉ）置換または未置換アミン；
ｉｖ）置換または未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；
ｖ）置換または未置換Ｃ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール；
ｖｉ）−（ＣＲＲ’−ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素または置換または未置換Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４は水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ｌは１〜５から選択される）；
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル；
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋；
という置換基からなる群から選択され；
− ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は不在であり、Ｒ１３はカルボニル基に直接結合されることを条件として、ｋは０〜２０から選択される、
プロドラッグを活性材料として含むことができる。
【００２４】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力によってそれに結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒を更に含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性でかつ／またはヒトへの投与が許容されるものである。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００２５】
本明細書で使用される「異性体」という用語は、同じ化学式または分子式を有するものの光学的にまたは立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。別段の規定のないかぎり、「式１または式２の化合物」は、化合物自体およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および異性体を包含するものとして意図されている。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってよく、このことは即ちそれがいかなるアルケンまたはアルキン部分も含んでいないことを意味している。或いは、アルキル部分は同様に、「不飽和アルキル」部分であってよく、このことは即ちそれが少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味している。「アルケン」部分という用語は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を形成する基を意味し、「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を形成する基を意味する。アルキル部分は、それが置換されているかまたは未置換であるかに関わらず、分岐、直鎖または環状であってよい。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上の環状炭素原子が酸素、窒素または硫黄で置換され、例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびトリアジンを含む（ただしこれらに限定されない）炭素環式基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有し、かつ炭素環アリール（例えばフェニル）および複素環アリール（例えばピリジン）基の両方を含む芳香族置換基を意味する。この用語には、単環または縮合環多環式（隣接する炭素原子対を共有する環）が含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの複素環を含む芳香族基を意味する。
【００３０】
アリールまたはヘテロアリールの例としては、フェニル、フラン、ピラン、ピリジル、ピリミジル、およびトリアジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明に係る式１または式２中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、任意に置換されてよい。置換される場合、１つまたは複数の置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニルおよび１および２置換アミノを含むアミノ、およびそれらの保護された誘導体の中から個別におよび独立して選択される１つ以上の基である。
【００３２】
式１の化合物のうち、好ましいのは、以下の式３および５の化合物である。
【００３３】
式３の化合物は、ｎが０であり隣接する炭素原子がその間の直接結合を介して環状構造（フラン環）を形成する化合物であり、以下「フラン化合物」または「フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体」と呼ばれることが多い。
【化４】
【００３４】
式４の化合物は、ｎが１である化合物であり、以下「ピラン化合物」または「ピラノ−ｏ−ナフトキノン」と呼ばれることが多い。
【化５】
【００３５】
式１においては、Ｒ１およびＲ２の各々は、特に好ましくは水素である。
【００３６】
式３のフラン化合物のうち、特に好ましいのは、式３ａの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である）または式３ｂの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は水素である）である。
【化６】
【化７】
【００３７】
更に、式４のピラン化合物のなかで特に好ましいのは、式４ａの化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれに水素である。
【化８】
【００３８】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、希釈剤または担体などのその他の化学的構成要素と式１または式２の化合物の混合物を意味する。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。化合物を投与するさまざまな技術が当該技術分野において公知であり、経口、注射、エアロゾル、非経口そして局所的投与を含むが、これらに限定されるわけではない。塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と問題の化合物を反応させることによっても、医薬組成物を得ることができる。
【００３９】
「治療上有効な量」という用語は、化合物を投与した時点で治療を必要とする疾病の症候の１つ以上を幾分か緩和または削減するため、または予防を必要とする疾病の臨床的マーカーまたは症候の開始を遅延させるために有効である活性成分の量を意味する。従って、治療上有効な量とは、（ｉ）疾病の進行速度を逆転させる；（ｉｉ）疾病の更なる進行を幾分か阻害する；および／または（ｉｉｉ）疾病に関連する１つ以上の症候を幾分か緩和する（または好ましくは除去する）効果を示す活性成分の量を意味する。治療上有効な量は、治療を必要とする疾病について公知の生体内および試験管内モデル系の中で関係する化合物を実験することによって経験的に決定されてよい。
【００４０】
本発明に係る医薬組成物においては、以下で例示する通り活性材料である式１または式２の化合物は、当該技術分野で公知の従来の方法によっておよび／または有機化学合成分野における一般的な技術および実践方法に基づくさまざまなプロセスによって調製可能である。以下で記述される調製プロセスは一例にすぎず、その他のプロセスも同様に利用可能である。従って、本発明の範囲は、以下のプロセスに限定されない。
【００４１】
調製方法１：酸触媒環化による活性材料の合成
比較的単純な化学的構造をもつ三環式ナフトキノン（ピラノ−ｏ−ナフトキノンおよびフラノ−ｏ−ナフトキノン）誘導体は、一般に触媒として硫酸を用いる環化を介して比較的高い収量で合成される。このプロセスに基づいて、式１のさまざまな化合物を合成することができる。
【００４２】
更に具体的には、上述の合成プロセスは以下の通りに要約できる。
【化９】
【００４３】
即ち、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを塩基の存在下でさまざまなアリル型臭化物またはその等価物と反応させた場合、Ｃ−アルキル化生成物およびＯ−アルキル化生成物が同時に得られる。同様に、反応条件のみに応じて２つの誘導体のうちのいずれかを合成することも可能である。Ｏ−アルキル化誘導体が、トルエンまたはキシレンなどの溶媒を用いてＯ−アルキル化誘導体を還流させることによりクライゼン転位を通して別のタイプのＣ−アルキル化誘導体へと転換されることから、さまざまなタイプの３置換−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体を得ることが可能である。こうして得られたさまざまなタイプのＣ−アルキル化誘導体を、触媒として硫酸を用いる環化に付してもよく、こうして、これらの誘導体は、式１の化合物のうちのピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【００４４】
調製方法２：３−メチレン−１，２，４−［３Ｈ］ナフタレントリオンを用いたディールス−アルダー反応
非特許文献１で教示されているように、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとホルムアルデヒドを合わせて加熱した場合に生成される３−メチレン−１，２，４−［３Ｈ］ナフタレントリオンをさまざまなオレフィン化合物とのディールス−アルダー反応に付すことによって、さまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を比較的容易に合成できるということが報告されている。この方法は、硫酸を触媒として用いる環化の誘発と比較した場合に、さまざまな形態のピラノ−ｏ−ナフト−キノン誘導体を比較的簡単な要領で合成できるという点で有利である。
【化１０】
【００４５】
調製方法３：ラジカル反応によるハロアルキル化および環化
クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロタンシノンの合成において使用されるものと同じ方法を、フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体の合成のために適切に利用することが可能である。即ち、非特許文献２により教示されている通り、３−ハロプロパン酸または４−ハロブタン酸誘導体から誘導される２−ハロエチルまたは３−ハロエチルラジカル化学種を２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと反応させて３−（２−ハロエチルまたは３−ハロプロピル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを合成することができ、次にこれを適切な酸性触媒条件下で環化に付してさまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【化１１】
【００４６】
調製方法４：ディールス−アルダー反応による４，５−ベンゾフランジオンの環化
クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロタンシノンの合成において使用される別の方法は、非特許文献３によって教示されている方法であってよい。この方法によると、フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体は、４，５−ベンゾフランジオン誘導体とさまざまなジエン誘導体の間のディールス−アルダー反応を介した付加環化によって合成可能である。
【化１２】
【００４７】
更に、上述の調製方法に基き、該当する合成方法を用いて、置換基の種類に応じたさまざまな誘導体を合成してよい。このように合成された誘導体および方法の具体例は、下表１に例示されている。具体的な調製方法は、以下の実施例の中で記述される。
【００４８】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【００４９】
本発明の医薬組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥プロセスを用いて、それ自体既知の要領で製造されてよい。
【００５０】
従って、本発明に係る用途のための医薬組成物は、付加的には、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤またはその任意の組合せで構成されていてよい。それは、薬学的に使用可能である調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を用いて、従来の要領で調合されてよい。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。
【００５１】
「担体」という用語は、細胞または組織内への化合物の取込みを容易にする化合物を意味する。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、数多くの有機化合物の生体の細胞または組織内への摂取を容易にすることから、一般的に利用される担体である。
【００５２】
「希釈剤」という用語は、問題の化合物を溶解させかつ化合物の生物学的に活性な形態を安定化させる、水中に希釈された化合物を定義している。緩衝溶液中に溶解した塩が、当該技術分野において希釈剤として利用されている。一般的に使用されている緩衝溶液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり、それがヒトの体液のイオン強度条件を再現しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できることから、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を修飾することは稀である。
【００５３】
本明細書中で記述されている化合物は、それ自体ヒトの患者に対して、または組合せ療法の場合のように化合物をその他の活性成分または適切な担体または１つまたは複数の賦形剤と混合している医薬組成物の形で投与されてよい。適切な調合は、選択される投与経路によって左右される。化合物の調合および投与のための技術は、非特許文献４に見出すことができる。
【００５４】
体内に活性成分を投与するための医薬調合物に関するさまざまな技術が当該技術分野において公知であり、それには経口、注射、エアロゾル、非経口および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。必要な場合には、これらは同様に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と問題の化合物を反応させることによって得ることもできる。
【００５５】
当該技術分野において公知の従来の方法によって医薬調合を実施してもよく、好ましくは、医薬調合物は、経口、外部、経皮、経粘膜および注射用調合物であってよく、特に好ましいのは、経口調合物である。
【００５６】
本発明に係る医薬化合物は、腸標的調合物の形に調製される経口医薬組成物である。これに関して、腸標的調合物は、腸内のみでの生体吸収に限定されず、治療的効果をもつ医薬組成物の大部分が腸内で吸収され、残りの部分が小腸と大腸とを除く器官の中で吸収されてもよい場合も含まれる。
【００５７】
周知の経口医薬組成物は、数多くの活性成分が経口投与時に分解されることから、活性成分の減成を受ける。一方、本発明に係る医薬組成物は、活性成分の腸標的調合物を介して活性成分の生体吸収および生物学的利用能を増強することができる。
【００５８】
腸標的調合物は、さまざまな方法を通して消化管の数多くの生理学的パラメータを利用することにより設計されてよい。本発明の１つの好ましい実施形態においては、腸標的調合物は、（１）ｐＨ感受性ポリマーに基づいた調合方法、（２）腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性ポリマーに基づく調合方法、（３）腸特異的細菌酵素により分解可能な生分解性マトリクスに基づく調合方法、または（４）所与の遅延時間の後の薬剤の放出を可能にする調合方法、およびそれらの任意の組合せによって調製されてよい。
【００５９】
具体的には、ｐＨ感受性ポリマーを用いた腸標的調合物（１）は、消化管のｐＨ変化に基づく薬剤送出系である。胃のｐＨは１〜３の範囲内にあり、一方小腸および大腸のｐＨは、胃に対比して、７以上の値を有する。この事実に基づいて、医薬組成物が消化管のｐＨ変動による影響を受けることなく低い方の腸部分に確実に到達できるようにするためにｐＨ感受性ポリマーを使用してよい。ｐＨ感受性ポリマーの例としては、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ： Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨの登録商標）が含まれてよい。
【００６０】
好ましくは、ｐＨ感受性ポリマーをコーティングプロセスによって添加してよい。例えば、ポリマーの添加は、溶媒中にポリマーを混合して水性コーティング懸濁液を形成させること、結果として得られたコーティング懸濁液を噴霧してフィルムコーティングを形成させること、そしてフィルムコーティングを乾燥させることによって実施されてよい。
【００６１】
腸特異的細菌酵素により分解可能な生分解性ポリマーを用いた腸標的調合物（２）は、腸内細菌によって産生され得る特異的酵素の減成能力の利用に基づいている。具体的酵素の例としては、アゾ還元酵素、細菌加水分解酵素、グルコシダーゼ、エステラーゼ、ポリサッカリダーゼなどが含まれてよい。
【００６２】
標的としてアゾ還元酵素を用いて腸標的調合物を設計することが所望される場合には、生分解性ポリマーはアゾ芳香族連結を含むポリマー、例えばスチレンおよびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のコポリマーであってよい。ポリマーが活性成分を含む調合物に添加される場合には、活性成分は、例えばバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）およびユウバクテリウム・リモサム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｉｍｏｓｕｍ）などの腸内細菌が特異的に分泌するアゾ還元酵素の作用を介してポリマーのアゾ基の還元により腸内に解放されてよい。
【００６３】
グルコシダーゼ、エステラーゼまたはポリサッカリダーゼを標的として用いて腸標的調合物を設計することが所望される場合には、生分解性ポリマーは天然に発生する多糖類、またはその置換誘導体であり得る。例えば、生分解性ポリマーは、デキストランエステル、ペクチン、アミロース、エチルセルロースおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つであってよい。ポリマーが活性成分に添加される場合、活性成分は、例えばビフィジス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）などの腸内細菌が特異的に分泌する各酵素の作用を介してポリマーの加水分解によって腸内に解放されてよい。これらのポリマーは天然の材料であり、生体内毒性の危険性が低いという利点を有する。
【００６４】
腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性マトリクスを用いた腸標的調合物（３）は、生分解性ポリマーが互いに架橋され、活性成分または活性成分含有調合物に添加される１つの形態であってよい。生分解性ポリマーの例としては、硫酸コンドロイチン、グアーガム、キトサン、ペクチンなどの天然に発生するポリマーが含まれてよい。薬剤放出度は、マトリクス構成ポリマーの架橋度に応じて変動し得る。
【００６５】
天然に発生するポリマーに加えて、生分解性マトリクスは、Ｎ置換アクリルアミドに基づく合成ヒドロゲルであってよい。例えば、マトリクスとして、アクリル酸によるＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドの架橋または２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび４−メタクリロイルオキシアゾベンゼンの共重合により合成されたヒドロゲルが使用されてよい。架橋は例えば、上述の通りのアゾ連結であってよく、調合物は、架橋密度が維持されて腸の薬剤送出のための最適な条件を提供し、薬剤が腸に送出された時点で腸粘膜と相互作用するように連結が分解されている１つの形態であってよい。
【００６６】
更に、遅延時間後の薬剤の経時的放出を伴う腸標的調合物（４）は、ｐＨ変化とは無関係に予め定められた時間の後に活性成分を放出できるようになっている機序を用いる薬剤送出系である。活性薬剤の腸内放出を達成するためには、調合物は胃内のｐＨ環境に対する耐性を有していなくてはならず、腸内への活性成分の放出に先立つ体から腸までの薬剤の送出にかかる時間に対応する５〜６時間は沈黙期になくてはならない。時間特異的遅延放出型調合物は、ポリウレタンでのポリエチレン酸化物の共重合により調製されたヒドロゲルの添加によって調製されてよい。
【００６７】
具体的には、遅延放出型調合物は、不溶性ポリマーに薬剤を適用した後上述の組成を有するヒドロゲルを添加した時点で、調合物が水を吸収し次に胃および小腸の上部消化管内部にとどまっている間に膨張し、その後、下部消化管である小腸の下方部分まで移動し、薬剤を解放し、薬剤の遅延時間がヒドロゲルの長さに応じて決定される立体配置を有していてよい。
【００６８】
ポリマーの別の例としては、エチルセルロース（ＥＣ）を遅延放出型投薬調合物中に使用してもよい。ＥＣは不溶性ポリマーであり、ぜん動運動に起因する腸の内部圧力の変化または水の浸透に起因する膨張媒質の膨張に応答して薬剤送出時間を遅延させるための一要因として役立つかもしれない。遅延時間は、ＥＣの厚みにより制御されてよい。付加的な例として、ポリマーの厚み制御による所与の時限後の薬剤放出を可能にする遅延剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用してもよく、これは５〜１０時間の遅延時間を有し得る。
【００６９】
一方、注射用としては、本発明の作用物質を水溶液中、好ましくは生理学的に相容性ある緩衝液例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水などの中で調合してもよい。経粘膜投与のためには、通過対象の障壁に適した浸透剤が調合物中で用いられる。かかる浸透剤は一般に当該技術分野において公知である。
【００７０】
化合物は、注射例えばボーラス注入法または連続輸液による非経口投与向けに調合されてよい。注射用の調合物は、単位剤形、例えば防腐剤が添加されたアンプルまたは複数回用量の容器の中に入った体裁をとっていてよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンといった形態をとってよく、懸濁剤、安定化剤または分散剤などの調合用作用物質を含有していてよい。
【００７１】
或いは、活性成分は、使用の前に例えば無菌で発熱物質を含まない水などの適切なビヒクルを用いて構成するための粉末状であってもよい。
【００７２】
本発明において使用するのに適した医薬組成物には、その意図された目的を達成するのに有効な量で活性成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療上有効な量とは、疾病の症候を予防、緩和または改善するかまたは治療対象を延命するのに有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の決定は、特に本明細書中で提供されている詳細な開示に照らして、当業者の能力範囲内に充分入るものである。
【００７３】
本発明の医薬組成物が単位剤形に調合される場合、活性成分としての式１または式２の化合物は、好ましくは約０．１〜１，０００ｍｇの単位用量で含有される。投与される式１または式２の化合物の量は、治療中の患者の体重および年令、疾病の特徴的性質および重症度に応じて主治医が決定する。
【００７４】
本発明の別の態様によると、緑内障の治療および予防のための医薬品の調製における式１の化合物の使用が提供されている。「治療」という用語は、式１の化合物またはそれを含む組成物が疾病の症候を示す対象に対し投与された場合に、疾病の進行を停止させるかまたは遅延させることを意味する。「予防」という用語は、式１の化合物またはそれを含む組成物が、疾病の症候を全く示さないものの疾病の症候を発生させる高い危険性を有する対象に対して投与された場合に、疾病の症候を停止させるかまたは遅延させることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】蛍光顕微鏡（倍率４００）下においてＣ５７ＢＬ／６マウスの組織中で測定された染色網膜神経節細胞の密度を示すグラフである。
【図２】光学顕微鏡（倍率１０００）下において視神経組織切片スライド内で測定された染色軸索の密度を示すグラフである。
【図３】ペアフィード法に従って動物を２週間飼育した後に測定された実験対象マウスの体重変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
ここで本発明について、以下の実施例を参考にしながらより詳細に記述する。これらの実施例は、本発明を例示することのみを目的として提供され、本発明の範囲および精神を限定するものとしてみなされるべきものではない。
【００７７】
実施例１：β−ラパコンの合成（化合物１）
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更にもう３０分間撹拌した。その後、１５．９ｇ（０．１０Ｍ）の臭化プレニル（１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン）と３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、７６ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。反応混合物に２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、その後この混合物を勢いよく撹拌してＥｔＯＡｃ中に溶解しなかった白色固体を生成させた。これらの固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水性層を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで再度抽出し、以前に抽出した有機層と組合せた。有機層を１５０ｍｌの５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。結果としての濃縮物を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、勢いよく振盪し、７０ｍｌの２ＮのＮａＯＨ水溶液を添加することで２つの層を分離した。更にＣＨ２Ｃｌ２層を、２ＮのＮａＯＨ水溶液（７０ｍｌ×２）の処理により２回分離した。このように分離した水溶液を共に組合せ、２超の酸性ｐＨに調整して固体を形成させた。結果として得た固体を濾過し、分離してラパコルを得た。このようにして得たラパコルを７５％のＥｔＯＨから再結晶化させた。結果として得たラパコルを８０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに２００ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、不純物を含むβ−ラパコンを提供した。このようにして得たβ−ラパコンをイソプロパノールから再結晶化させ、それにより８．３７ｇの純粋β−ラパコンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．４７（６Ｈ，ｓ）
【００７８】
実施例２：ズンニオンの合成（化合物２）
実施例１中のラパコルを得るプロセスにおいて、ＥｔＯＡｃ中に溶解させずに分離した固体は、Ｃ−アリル化産物であるラパコルと異なりＯ−アルキル化産物である２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノンである。分離した２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノンをまず最初にＥｔＯＡｃからもう一度再結晶化した。３．６５ｇ（０．０１５Ｍ）のこのように精製した固体をトルエン中に溶解させ、トルエンを５時間還流させてクライゼン転位を誘発させた。トルエンを減圧下での蒸留によって濃縮し、その後更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに１００ｇの氷を加えて反応を完了させた。反応材料に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、この材料を勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、２．３２ｇの純粋なズンニオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）１．２７（３Ｈ，ｓ）
【００７９】
実施例３：α−ズンニオンの合成（化合物３）
実施例２中で精製した２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノン４．８ｇ（０．０２０Ｍ）をキシレン中に溶解させ、キシレンを１５時間還流して、実施例２に比べて著しく高い温度条件下でそして長時間の反応条件下でクライゼン転位を誘発した。この反応プロセスによって、環化まで進行したα−ズンニオンが、クライゼン転位を受け２つのメチル基のうちの１つがシフトしたラパコル誘導体と共に得られた。減圧下での蒸留によりキシレンを濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して１．６５ｇの純粋α−ズンニオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）１．５１（３Ｈ，ｓ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００８０】
実施例４：化合物４の合成
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更にもう３０分間撹拌した。その後、１４．８ｇ（０．１１Ｍ）の臭化メタリル（１−ブロモ−２−メチルプロペン）と３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。反応混合物に２００ｍｌのＣＨＣｌ２を添加し、その後この混合物を勢いよく振盪し２つの層を分離した。水層を、７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の添加によって再度抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。２つの材料が新たに形成されることをＴＬＣにより確認し、これらをその後、何ら特別な分離プロセスも無く使用した。減圧下での蒸留により有機層を濃縮し、キシレン中で再度溶解し、その後８時間還流させた。このプロセスにおいて、ＴＬＣ上の２つの材料を１つに組合せて比較的純粋なラパコル誘導体を得た。こうして得たラパコル誘導体を８０ｍｌの硫酸と混合し、１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに２００ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、不純物を含むβ−ラパコン誘導体（化合物４）を得た。このようにして得たβ−ラパコン誘導体をイソプロパノールから再結晶化させ、それにより１２．２１ｇの純粋な化合物４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）２．９５（２Ｈ，ｓ）１．６１（６Ｈ，ｓ）
【００８１】
実施例５：化合物５の合成
臭化アリルが臭化メタリルの代りに用いられたという点を除いて、実施例４と同じ要領で化合物５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【００８２】
実施例６：化合物６の合成
２０ｍｌのエーテル中に５．０８ｇ（４０ｍＭ）の３−クロロプロピオニルクロリドを溶解させ、−７８℃まで冷却した。この温度で勢いよく撹拌しながら、結果として得た溶液に対して１．９５ｇ（２５ｍＭ）の過酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ２）を徐々に添加し、その後３０分間更に勢いよく撹拌した。反応溶液を０℃まで加熱し、７ｇの氷をそれに添加し、その後更にもう１０分間撹拌した。有機層を分離し、０℃で１０ｍｌの冷水を用いて再度洗浄し、次に０℃でＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、０℃未満で減圧下での蒸留により濃縮して３−クロロプロピオン過酸を調製した。
【００８３】
２０ｍｌの酢酸中に１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを溶解させ、予め調製した３−クロロプロピオン過酸を室温でそれに徐々に添加した。反応混合物を２時間撹拌しながら還流し、次に減圧下で蒸留して酢酸を除去した。結果として得た濃縮物を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−（２−クロロエチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとの混和物の形で化合物６を得た。結果として得た混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製して０．１７２ｇの純粋なラパコン誘導体（化合物６）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、４．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
【００８４】
実施例７：化合物７の合成
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更にもう３０分間撹拌した。その後、１９．７ｇ（０．１０Ｍ）の臭化シンナミル（３−フェニレフリンニルアリルブロミド）と３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して反応混合物を溶解させ、その後この混合物を勢いよく振盪して２つの層を分離させた。水層を廃棄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を２ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ×２）で処理して水層を２回分離した。この時点で、２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた抽出後の残りのＣＨ２Ｃｌ２層を、再び実施例８で使用した。このように分離した水溶液を組合せ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して固体を形成させた。結果として得た固体を濾過し、分離してラパコル誘導体を得た。こうして得たラパコル誘導体を７５％のＥｔＯＨから再結晶化させた。結果として得たラパコル誘導体を５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して２．３１ｇの純粋な化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４１（５Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．０Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８７（１Ｈ，ｍ）
【００８５】
実施例８：化合物８の合成
実施例７中の２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた抽出後の残留ＣＨ２Ｃｌ２層を、減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を３０ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後１０時間還流してクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下での蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、１００ｇの氷をこれに添加して反応を完了させた。反応材料に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを勢いよく振盪した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して１．２６ｇの純粋な化合物８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００８６】
実施例９：化合物９の合成
３．４ｇ（２２ｍＭ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンおよび１．２６ｇ（１５ｍＭ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを１０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、結果として得た溶液を０℃まで冷却した。３．２ｇ（１５ｍＭ）のトリフルオロ酢酸無水物を反応溶液に対し撹拌しながら徐々に添加し、これを次に０℃で撹拌し続けた。別のフラスコ内で１０ｍｌのアセトニトリル中に１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンおよび１３５ｍｇ（１．０ｍＭ）の塩化銅（ＣｕＣｌ２）を溶解させ、撹拌した。先に精製した溶液を反応溶液に徐々に添加し、それを次に２０時間還流させた。反応溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して純粋な化合物９を０．２２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１．５６（６Ｈ，ｓ）
【００８７】
実施例１０：化合物１０
０．１２ｇの化合物９を５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させ、１０ｍｇの５％Ｐｄ／ｃをこれに添加し、その後３時間室温で勢いよく撹拌した。反応溶液をシリカゲルを通して濾過して５％のＰｄ／ｃを除去し、減圧下での蒸留により濃縮して化合物１０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）
【００８８】
実施例１１：化合物１１の合成
５０ｍｌの四塩化炭素中に１．２１ｇ（５０ｍＭ）のβ−ラパコン（化合物１）および１．１４ｇ（５０ｍＭ）のＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）を溶解させ、７２時間還流した。反応溶液を、減圧下で蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、１．１８ｇの純粋な化合物１１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）
【００８９】
実施例１２：化合物１２の合成
１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、３．４ｇ（５０ｍＭ）の２−メチル−１，３−ブタジエン（イソプレン）、３．０ｇ（１００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドおよび２０ｍｌの１，４−ジオキサンを圧力容器内に入れ、これを４８時間１００℃で撹拌しながら加熱した。反応容器を室温まで冷却し、その中味を濾過した。濾液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して２３８ｍｇの化合物１２をβ−ラパコンの２−ビニル誘導体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，１７．２Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）
【００９０】
実施例１３：化合物１３の合成
２０ｍｌの１，４−ジオキサン中に１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、４．８ｇ（５０ｍＭ）の２，４−ジメチル−１，３−ペンタジエンおよび３．０ｇ（１００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを溶解させ、結果として得た混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味を濾過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。濾液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、β−ラパコン誘導体として、化合物１３を４２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｂｓ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）
【００９１】
実施例１４：化合物１４の合成
５０ｍｌの１，４−ジオキサン中に５．３ｇ（３０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２０．４ｇ（１５０ｍＭ）の２，６−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンおよび９．０ｇ（３００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを溶解させ、結果として得た混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味を濾過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。濾液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、β−ラパコン誘導体として、化合物１４を１．１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．２Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｂｓ）、１．６４（３Ｈ，ｂｓ）、１．６３（３Ｈ，ｓ）、１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【００９２】
実施例１５：化合物１５の合成
５０ｍｌの１，４−ジオキサン中に５．３ｇ（３０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２０．４ｇ（５０ｍＭ）のテルピネンおよび９．０ｇ（３００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを溶解させ、結果として得た混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味を濾過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。濾液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、４環式ｏ−キノン誘導体として、化合物１５を１．１２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．０７（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、０．９６（１Ｈ，ｍ）
【００９３】
実施例１６：化合物１６および１７の合成
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更にもう３０分間撹拌した。その後、１６．３ｇ（０．１２Ｍ）の臭化クロチルと３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して反応混合物を溶解させ、その後この混合物を勢いよく振盪して２つの層を分離させた。水層を廃棄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を２ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ×２）で処理して水層を２回分離した。この時点で、２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた抽出後の残りのＣＨ２Ｃｌ２層を、再び実施例１７で使用した。このように分離した水溶液を組合せ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して固体を形成させた。結果として得た固体を濾過し、分離してラパコル誘導体を得た。こうして得たラパコル誘導体を７５％のＥｔＯＨから再結晶化させた。結果として得たラパコル誘導体を５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、続いてそれに１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、それぞれ１．７８ｇおよび０．４３ｇの純粋な化合物１６および１７を得た。
化合物１６の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ）
化合物１７の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）
【００９４】
実施例１７：化合物１８および１９の合成
実施例１６中の２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた抽出後の残留ＣＨ２Ｃｌ２層を、減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を３０ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後１０時間還流してクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下での蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、１００ｇの氷をこれに添加して反応を完了させた。反応材料に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを勢いよく振盪した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、それぞれ０．６２ｇおよび０．４３ｇの純粋な化合物１８および１９を得た。
化合物１８の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）
化合物１９の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．０９（３Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ）
【００９５】
実施例１８：化合物２０の合成
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、２１．８ｇ（０．１０Ｍ）の臭化ゲラニルと３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して反応混合物を溶解させ、その後この混合物を勢いよく振盪して２つの層を分離させた。水層を廃棄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を２ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ×２）で処理して水層を２回分離した。このように分離した水溶液を組合せ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して固体を形成させた。結果として得た固体を濾過し、分離して２−ゲラニル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを得た。こうして得た生成物を更なる精製無く５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、続いて１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して３．６２ｇの純粋な化合物２０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１７．２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３Ｈ，ｓ）
【００９６】
実施例１９：化合物２１の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代わりに６−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．５３（６Ｈ，ｓ）
【００９７】
実施例２０：化合物２２の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代わりに２−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）
【００９８】
実施例２１：化合物２３の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代わりに６，７−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、３．９８（６Ｈ，ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）
【００９９】
実施例２２：化合物２４の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに１−ブロモ−３−メチル−２−ペンテンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０〜８．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１００】
実施例２３：化合物２５の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに１−ブロモ−３−エチル−２−ペンテンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０〜８．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０（４Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１０１】
実施例２４：化合物２６の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに１−ブロモ−３−フェニレフリネニル−２−ブテンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．１５〜８．１５（９Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、１．７７（３Ｈ，ｓ）
【０１０２】
実施例２５：化合物２７の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに２−ブロモ−３−エチリデンシクロヘキサンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０〜８．２５（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３５〜２．１５（１２Ｈ，ｍ）
【０１０３】
実施例２６：化合物２８の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに２−ブロモ−エチリデンシクロペンタンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．２８〜８．２０（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０〜２．２０（１０Ｈ，ｍ）
【０１０４】
実施例２７：化合物２９の合成
実施例５で合成した化合物５を８．５８ｇ（２０ｍＭ）、１０００ｍｌの四塩化炭素中に溶解させ、続いて１１．４ｇ（５０ｍＭ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加し、結果として得た混合物を９６時間還流した。反応溶液を減圧下の蒸留により濃縮し、結果として得た赤色固体を次にイソプロパノールから再結晶化して７．１８ｇの純粋な化合物２９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１０５】
実施例２８：化合物３０の合成
非特許文献５中で教示された通りの合成方法と同じように、ｐ−ベンゾキノンおよび１−（Ｎ−モルホリン）プロペンを用いて、４，５−ジヒドロ−３−メチルベンゾ［１，２−ｂ］フラン−４，５−ジオン｛ベンゾフラン−４，５−ジオン｝を合成した。１．５ｇ（９．３ｍＭ）のこのように調製されたベンゾフラン−４，５−ジオンおよび３．１５ｇ（２８．２ｍＭ）の１−アセトキシ−１，３−ブタジエンを２００ｍｌのベンゼン中に溶解させ、結果としての混合物を１２時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下での蒸留により濃縮した。これに続いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィに付し、１．１３ｇの純粋化合物３０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１０６】
実施例２９：化合物３１および３２の合成
１．５ｇ（９．３ｍＭ）の４，５−ジヒドロ−３−メチルベンゾ［１，２−ｂ］フラン−４，５−ジオン｛ベンゾフラン−４，５−ジオン｝および４５ｇ（０．６Ｍ）の２−メチル−１，３−ブタジエンを、２００ｍｌのベンゼン中に溶解させ、結果として得た混合物を５時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下での蒸留により完全に濃縮した。このようにして得られた濃縮物を１５０ｍｌの四塩化炭素中に再び溶解させ、続いて２．３ｇ（１０ｍＭ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加し、結果として得た混合物を１５時間更に還流させた。反応溶液を冷却し、減圧下での蒸留により濃縮した。結果としての濃縮物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、それぞれ０．１３ｇおよび０．１１ｇの純粋な化合物３１および３２を得た。
化合物３１の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
化合物３２の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１０７】
方法と材料
１．実験対象の選択と割当て
実験動物を以下の３つのグループに分けた：
グループ１：無処置の正常なグループ（ｎ＝６）、
グループ２：緑内障モデルとしての通常食給餌対照グループ（ｎ＝７）、および
グループ３：緑内障モデルとしての、活性成分として実験例１の化合物１を含む医薬組成物５０ｍｇ／ｋｇを含有するげっ歯類用食の給餌を受けた実験グループ（ｎ＝７）。
【０１０８】
２．緑内障実験モデル−経瞳孔温熱療法（ＴＴＴ）レーザー処置による視神経傷害モデルの確立
８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）との混合物の腹腔内注射を用いて麻酔し、散瞳薬を適用して眼の瞳孔を拡張させた。その後、スポットサイズ２００μｍ、出力５０ｍＷ、持続時間３０秒の経瞳孔温熱療法（ＴＴＴ）を、片眼の視神経円板全体にわたって適用した。レーザーの照準光は、視神経円板の中心に焦点を合わせ、粘弾性材料を点滴注入し、カバーグラスを置き、肉眼で拡張した瞳孔を通して視神経円板を確認しながらレーザービームを照射した。こうして確立した視神経傷害モデルを以下、ＴＴＴレーザーモデルと呼ぶ。
【０１０９】
３．ペアフィード
実験動物の体重変化を確認する目的で、類似の体重を有するマウスを実験グループおよび対照グループから選択し一組にした。ＴＴＴレーザーモデルのレーザー処置の一日後、ペアフィード方法に従ってマウスに２週間給餌した。実験グループの給餌より２４時間後に、対照グループの給餌を開始した。対照グループには、前日に実験グループに与えた実験例１の化合物１と同量の通常食（固形食；５０５３、Ｌａｂｄｉｅｔ）を与えた。
【０１１０】
４．統計的分析
網膜神経節細胞および軸索の生存性を各グループについて分析し、２つのグループの間の差異（例えば実験対対照群）を、Ｐ＜０．０５である場合に統計学的に有意であるものと判定した。
【０１１１】
実験例１：網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の生存性
ａ）網膜神経節細胞の標識
ＴＴＴレーザーモデルのレーザー照射後１３日目に、先のＴＴＴレーザー処置の場合と同じ要領で動物を麻酔し、続いて視神経を露出させ、ＭＶＲブレードを用いて視神経鞘を切開した。露出させた視神経組織を切断し、ＤＴＭＲ（デキストラン・テトラジメチル・ローダミン）結晶を視神経の近接切断表面に適用して、軸索内輸送によりＲＧＣに標識した。
【０１１２】
ｂ）網膜神経節細胞についての生存性検定
標識から２４時間後に、動物を安楽死させ、眼を摘出し、中性ホルマリンで２時間定着させた。その後、角膜および水晶体を角膜縁から除去し、網膜を脈絡膜から分離した。網膜を切開し、スライド上に平らに取付けた。４つの半径方向の切込みを視神経円板のまわりに入れ、続いて水性包埋剤を付加した。蛍光顕微鏡（倍率４００）下で、視神経円板の縁部からおよそ０．５ｍｍ、１ｍｍおよび１．５ｍｍのところで各網膜の４象眼内の１２の領域内で蛍光標識された網膜神経節細胞を計数した。計数は、３人の観測者により覆面方式で行なわれ、平均をとった。得られた結果を図１に示す。
【０１１３】
図１を参照すると、ＴＴＴ対照グループ（グループ２）即ちレーザー照射を受け通常食の給餌を受けたＴＴＴレーザーモデルの動物モデルが、正常な密度の網膜神経節細胞を有する動物グループ（グループ１）の２／１レベルに対応する網膜神経節細胞密度の著しい減少を示したということがわかる。しかしながら、本発明に係る医薬組成物（実験例１に化合物１）が投与された動物グループ（グループ３）は、ＴＴＴ対照グループ（グループ２）よりも１．７倍以上高い網膜神経節細胞密度の有意な増加を示して、細胞損傷が遅延されたことそして損傷を受けた細胞が正常な条件に戻されたことを確認した。
【０１１４】
これらの結果から、本発明に係る医薬組成物は、情報伝達の遮断を結果としてもたらす網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の緑内障損傷に起因して発生する緑内障のための新規の治療薬として使用可能であるということがわかる。
【０１１５】
実験例２：軸索生存性
ａ）組織切片の調製および光学顕微鏡検査
ＴＴＴレーザーモデルのレーザー照射から１４日目に、１グループにつき３匹の動物を、ケタミンとキシラジンとの混合物で麻酔し、眼を摘出し、中性ホルマリン中で定着させた。脱水およびパラフィン処理プロセスに従って調製された組織切片をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色して、個々の動物グループ間で網膜組織の損傷度および網膜厚みを比較した。網膜横断面および視神経横断面を特殊な染色に付して視神経繊維の損傷度および軸索生存性を動物グループ間で比較した。
【０１１６】
ｂ）ボディアン染色および軸索生存性検定
網膜横断面および視神経横断面を４８時間銀溶液で処理し、還元剤を用いて発色を実施し、その後調色および定着を行なった。その後、視神経繊維の損傷度を光学顕微鏡下で検査した。軸索生存性を評価する目的で、視神経組織切片スライドの中心から各網膜の４象眼内で１０μｍの間隔の２０個の領域内において、光学顕微鏡（倍率１０００）で、染色された軸索を計数した。計数は覆面方式で３人の観測者により行なわれ、平均をとった。得られた結果を、図２に示す。
【０１１７】
図２を参照すると、ＴＴＴ対照グループ（グループ２）が、ＴＴＴレーザー照射に起因して軸索密度の有意な減少即ち正常グループ（グループ１）の２／１レベルを示し、一方、本発明に係る医薬組成物（実験例１の化合物１）が投与された動物グループ（グループ３）が、ＴＴＴ対照グループ（グループ２）に比べて１．５倍以上高い軸索密度の有意な増大を示したということを確認できる。
【０１１８】
従って、本発明に係る医薬組成物は、網膜神経繊維の軸索の進行性消失の結果として発生する一群の疾病である緑内障の治療および予防のために有効に使用可能である。
【０１１９】
実験例３：マウスの体重に対する本発明の組成物の効果
本発明に係る医薬組成物（実験例１の化合物１）を与えた実験動物グループ内のマウスの体重に対して医薬組成物の投与が効果を有するか否かを確認するために、マウスに対し、ＴＴＴレーザーモデルのレーザー処置の後、ペアフィード方法に従って２週間給餌を行なった。個々の動物グループにおける体重の測定結果が図３に示されている。
【０１２０】
図３を参照すると、本発明に係る医薬組成物の投与は、緑内障に対する有意な予防的および治療的効果を示しながら正常グループに類似した給餌対体重増加プロフィールを示して正常なグループに類似した飼食摂取挙動および代謝活性を維持した。これらの結果から、本発明に係る医薬組成物は、代謝低下などの顕著な不利な効果をひき起こすとは考えられず、緑内障の治療および予防のための医薬組成物として有効であるものとして期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
以上のことから明らかであるように、本発明に係る医薬組成物は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）および視神経を形成するＲＧＣ軸索の変性を妨げ、損傷を受けたＲＧＣおよび軸索の回復を容易にして緑内障の治療および予防に対し優れた効果を有する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態を例示目的で開示したが、当業者であれば、添付のクレーム中で開示されている通りの本発明の範囲および精神から逸脱することなくさまざまな修正、付加および置換が可能であるということを認識するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障の治療および予防用の医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、（ａ）活性成分としての治療上有効な量のナフトキノンベースの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体、および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤またはそれらの任意の組合せを含有する緑内障の治療および予防用に優れた効果をもつ医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間の眼の外部表面は、眼球の後方にある網膜上に入射光を集光するためのレンズとして役立ち、網膜は光を受容し視神経を通って脳にさまざまな視覚的情報を伝達する。緑内障は、眼から脳への情報の伝達を担当する視神経の損傷に起因する視覚障害を伴う病状である。
【０００３】
緑内障は、情報の伝達が完全に失われるという結果をもたらす視神経の傷害または損傷に起因して起こる疾病であり、従って視神経を損なう可能性のあるさまざまな要因が緑内障の発症に寄与し得る。緑内障の発症機序、発症原因および症候は上述の通り広範に多様であることから、緑内障は単一の疾病として並びに多重疾病としてみなされる。
【０００４】
緑内障の共通の症候としては例えば、眼圧（ＩＯＰ）上昇、緑内障性視神経乳頭陥凹および後続する異常な視野欠損が含まれ得る。緑内障に起因する眼の構造および機能の損傷の結果、失明する可能性がある。更に、眼内に存在する房水の量により左右される内部圧即ち眼圧が緑内障に起因して異常に高い場合、眼は硬くなり、これが網膜神経繊維および視神経の機能不全を導く可能性がある。これは、視神経の死を結果としてもたらす場合があり、ひとたび死んだ視神経は、その他の眼疾患とは異なり、蘇生不可能であり、従って視野狭窄そして最終的には永久的失明をひき起こす。
【０００５】
緑内障は、先天性（発育異常）緑内障、原因がはっきりしない原発緑内障そして眼外傷または薬剤副作用によりひき起こされる続発性緑内障という３つのタイプに大きく分類され得る。緑内障というのは一般には、原発緑内障を意味する。
【０００６】
先天性緑内障患者は、前房隅角の奇形をもって生まれ、水性流出物の閉塞がこのタイプの緑内障をひき起こす。原発緑内障は、更に、房水が眼から流れ出す前房隅角の遮断に応じて、異なる症候の発現を伴う２つのタイプ、即ち開放隅角緑内障および閉塞隅角緑内障に細分される。
【０００７】
開放隅角緑内障は、前房隅角が開放しているにもかかわらず房水が流れる時に通る小柱網の抵抗の増加に起因する水性流出系の機能不良の結果として発生する眼圧上昇を伴う１タイプの緑内障である。閉鎖隅角緑内障は、前房隅角の閉塞に起因する水性流出物の遮断の結果としてもたらされる眼圧上昇という臨床症候を伴って起こる。急性閉鎖隅角緑内障は、前房隅角の突発的な遮断を伴う発作である。この場合、眼圧は急速に上昇して、眼の激痛、頭痛、催吐および弱視をひき起こす。
【０００８】
続発性緑内障は、眼外傷、炎症、腫瘍、長年の白内障および糖尿病などのさまざまな病原因子によってひき起こされる可能性がある。続発性緑内障は同様に、その他の疾病の治療のためのステロイド薬剤の長期使用の結果である場合もある。ステロイドの適用は眼圧上昇を導き、従って緑内障をひき起こす可能性がある。
【０００９】
緑内障の治療には、薬剤でＩＯＰを制御できない場合に、レーザー治療、外科療法が実施されるが、一次治療としては薬剤療法が用いられる。
【００１０】
緑内障の薬剤療法において従来使用されている薬剤としては、交感神経刺激剤（例えばエピネフリン、アプラクロニジンなど）、交感神経遮断薬（例えばチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールなど）、副交感神経アゴニスト（例えばピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えばアセタゾラミドなど）、プロスタグランジン（例えばイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）、等々がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，９６９，１６３号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｖ．ナイール（Ｎａｉｒ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４２号（２００１年）、４５４９〜４５５１頁
【非特許文献２】Ａ．Ｃ．バイリー（Ｂａｉｌｌｉｅ）ら、（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１９６８年、４８〜５２頁）
【非特許文献３】Ｊ．Ｋ．スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）ら、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２８号（１９８７年）、３４２７〜３４３０頁）
【非特許文献４】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第１８版、１９９０年
【非特許文献５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５５号（１９９０年）４９９５〜５００８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、これらの治療薬の大部分が点眼薬であり、眼圧降下効果をほとんど示さず、眼内に薬剤を滴下した際に眼の灼熱感および薬剤を常習的に投与した場合の眼の変色などのさまざまな薬剤副作用を示すことが報告されている。従って、副作用を削減することのできる安全な抗緑内障医薬品としての活性作用物質を開発するための緊急のニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的で、本発明の発明者らは、一部のナフトキノン化合物が緑内障に対する優れた予防的および治療的効果を示すことができるということを発見した。
【００１５】
一方、従来のナフトキノンベースの化合物を活性成分として含有するいくつかの医薬組成物が当該技術分野において公知である。これらのナフトキノンベースの化合物のうち、β−ラパコンは、南米原産のラパチョの木（Ｔａｂｅｂｕｉａ ａｖｅｌｌａｎｅｄａｅ）から誘導され、ズンニオンおよびα−ズンニオンも同じく南米原産のストレプトカルプス−ズンニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｒｐｕｓ ｄｕｎｎｉｉ）の葉から誘導される。これらの天然に発生する三環系ナフトキノン誘導体は長い間、抗癌医薬としてのみならず、南米の代表的な風土病として公知のシャーガス病の治療のための医薬として使用されてきており、強力な効能を示すものとしても知られていた。特にこれらのナフトキノン誘導体の抗癌医薬としての薬理作用は、それらが西欧諸国に知られるようになって以来、大いに注目されてきた。特許文献１の中で開示されている通り、三環系ナフトキノン誘導体を利用する数多くの抗癌剤が現在、数多くの研究グループにより開発されている。
【００１６】
関連する分野において実施されたさまざまな研究にも関わらず、これらのナフトキノンベースの化合物が緑内障の治療または予防に対する薬理学的に有益な効果を示すことを実証する報告書は、全く存在しない。
【００１７】
以上で記述した通りの課題を解決するためのさまざまな広範かつ集約的な研究および実験の結果として、本発明の発明者らは、緑内障の治療または予防のために、或る種のナフトキノンベースの化合物を使用することができるということを新たに実証し、これらの化合物が、体の標的部位内に吸収可能となるように調合された場合に、所望の薬理効果を及ぼすことができることを発見した。本発明は、この発見事実に基づいて企図されたものである。
【００１８】
本発明の一態様によると、上述のおよびその他の目的は、（ａ）式１
【化１】
により表わされる治療上有効な量の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体；および（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤またはそれらの任意の組合せを含む緑内障の治療および予防のための医薬組成物において、
− Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、或いはＲ１およびＲ２は統合して、飽和されていても部分的または完全に不飽和であってもよい環状構造を形成してもよく；
− Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、或いはＲ３〜Ｒ８のうちの２つは統合して、飽和されていても部分的または完全に不飽和であってもよい環状構造を形成してもよく；
− Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルである）、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくはＯまたはＳ、そしてより好ましくはＯであり；かつ
− ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成することを条件として、ｎは０または１である、
医薬組成物を提供することによって達成可能である。
【００１９】
本発明の発明者らが行なった実験によると、緑内障を誘発させたラットは酸化的ストレスを受けやすいことが観察された。かかる酸化的ストレスは、それが毒性反応性酸素種の産生を増加させる一方で緑内障をひき起こす視神経の損傷または負傷を加速し、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）および視神経を形成するＲＧＣ軸索の変性をひき起こすという点を考慮した場合、緑内障の開始に関与するものであると考えられる。
【００２０】
上述の事実に基づいて広範かつ集約的な研究および実験を反復的に行なった結果、本発明の発明者は、上述のナフトキンベースの化合物が緑内障の治療および予防に対して優れた効果を示すということを確認した。これは、本発明のナフトキンベースの化合物が反応性酸素種により誘発される酸化的損傷を削減してＲＧＣおよびＲＧＣ軸索の変性を防止するということに起因すると考えられる。
【００２１】
本明細書で使用される通り、「薬学的に許容される塩」という用語は、投与される生体に対し有意な刺激をひき起こさず化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の調合物を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、無機酸類例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸；有機炭酸類例えば酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸；またはスルホン酸類例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの、薬学的に許容されるアニオンを含有する非毒性酸付加塩を形成することのできる酸と化合物の酸付加塩類が含まれていてよい。具体的には、薬学的に許容されるカルボン酸塩類には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、アルギニン、リジンおよびグアニジンなどのアミノ酸との塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリンおよびトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が含まれる。本発明に係る式１または２の化合物は、当該技術分野において周知の従来の方法により、その塩へと転換されてよい。
【００２２】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体内で親薬剤へと転換される作用物質を意味する。プロドラッグは多くの場合、一部の状況下で親薬剤よりも投与が容易であり得ることから有用である。例えばプロドラッグは、親薬剤とは違って経口投与により生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグは同様に、医薬組成物中において親薬剤に比べて改善された溶解度を有するかもしれない。限定的な意味のないプロドラッグの一例は、水溶性が移動度にとって不利である細胞膜を横断した輸送を容易にするべくエステル（プロドラッグ）として投与されるものの、その後水溶性が有益である細胞の内部にひとたび入ると活性実体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される本発明の化合物であると思われる。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を顕示する酸性基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であると考えられる。
【００２３】
かかるプロドラッグの例としては、本発明に係る医薬化合物は、以下の式１ａ
【化２】
により表わされ、式中、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、式１中で定義されている通りであり；
− Ｒ９およびＲ１０が各々独立して−ＳＯ３−Ｎａ＋であるかまたは以下の式Ａ
【化３】
により表わされる置換基またはその塩であり；式中、
− Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素または置換また未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
− Ｒ１３は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または未置換Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル；
ｉｉｉ）置換または未置換アミン；
ｉｖ）置換または未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル；
ｖ）置換または未置換Ｃ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール；
ｖｉ）−（ＣＲＲ’−ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素または置換または未置換Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４は水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ｌは１〜５から選択される）；
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル；
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋；
という置換基からなる群から選択され；
− ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は不在であり、Ｒ１３はカルボニル基に直接結合されることを条件として、ｋは０〜２０から選択される、
プロドラッグを活性材料として含むことができる。
【００２４】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力によってそれに結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒を更に含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性でかつ／またはヒトへの投与が許容されるものである。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００２５】
本明細書で使用される「異性体」という用語は、同じ化学式または分子式を有するものの光学的にまたは立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。別段の規定のないかぎり、「式１または式２の化合物」は、化合物自体およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および異性体を包含するものとして意図されている。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってよく、このことは即ちそれがいかなるアルケンまたはアルキン部分も含んでいないことを意味している。或いは、アルキル部分は同様に、「不飽和アルキル」部分であってよく、このことは即ちそれが少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含むことを意味している。「アルケン」部分という用語は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を形成する基を意味し、「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を形成する基を意味する。アルキル部分は、それが置換されているかまたは未置換であるかに関わらず、分岐、直鎖または環状であってよい。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上の環状炭素原子が酸素、窒素または硫黄で置換され、例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンおよびトリアジンを含む（ただしこれらに限定されない）炭素環式基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、共役パイ（π）電子系を有する少なくとも１つの環を有し、かつ炭素環アリール（例えばフェニル）および複素環アリール（例えばピリジン）基の両方を含む芳香族置換基を意味する。この用語には、単環または縮合環多環式（隣接する炭素原子対を共有する環）が含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの複素環を含む芳香族基を意味する。
【００３０】
アリールまたはヘテロアリールの例としては、フェニル、フラン、ピラン、ピリジル、ピリミジル、およびトリアジルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明に係る式１または式２中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、任意に置換されてよい。置換される場合、１つまたは複数の置換基は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂肪環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニルおよび１および２置換アミノを含むアミノ、およびそれらの保護された誘導体の中から個別におよび独立して選択される１つ以上の基である。
【００３２】
式１の化合物のうち、好ましいのは、以下の式３および５の化合物である。
【００３３】
式３の化合物は、ｎが０であり隣接する炭素原子がその間の直接結合を介して環状構造（フラン環）を形成する化合物であり、以下「フラン化合物」または「フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体」と呼ばれることが多い。
【化４】
【００３４】
式４の化合物は、ｎが１である化合物であり、以下「ピラン化合物」または「ピラノ−ｏ−ナフトキノン」と呼ばれることが多い。
【化５】
【００３５】
式１においては、Ｒ１およびＲ２の各々は、特に好ましくは水素である。
【００３６】
式３のフラン化合物のうち、特に好ましいのは、式３ａの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である）または式３ｂの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は水素である）である。
【化６】
【化７】
【００３７】
更に、式４のピラン化合物のなかで特に好ましいのは、式４ａの化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれに水素である。
【化８】
【００３８】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、希釈剤または担体などのその他の化学的構成要素と式１または式２の化合物の混合物を意味する。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。化合物を投与するさまざまな技術が当該技術分野において公知であり、経口、注射、エアロゾル、非経口そして局所的投与を含むが、これらに限定されるわけではない。塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と問題の化合物を反応させることによっても、医薬組成物を得ることができる。
【００３９】
「治療上有効な量」という用語は、化合物を投与した時点で治療を必要とする疾病の症候の１つ以上を幾分か緩和または削減するため、または予防を必要とする疾病の臨床的マーカーまたは症候の開始を遅延させるために有効である活性成分の量を意味する。従って、治療上有効な量とは、（ｉ）疾病の進行速度を逆転させる；（ｉｉ）疾病の更なる進行を幾分か阻害する；および／または（ｉｉｉ）疾病に関連する１つ以上の症候を幾分か緩和する（または好ましくは除去する）効果を示す活性成分の量を意味する。治療上有効な量は、治療を必要とする疾病について公知の生体内および試験管内モデル系の中で関係する化合物を実験することによって経験的に決定されてよい。
【００４０】
本発明に係る医薬組成物においては、以下で例示する通り活性材料である式１または式２の化合物は、当該技術分野で公知の従来の方法によっておよび／または有機化学合成分野における一般的な技術および実践方法に基づくさまざまなプロセスによって調製可能である。以下で記述される調製プロセスは一例にすぎず、その他のプロセスも同様に利用可能である。従って、本発明の範囲は、以下のプロセスに限定されない。
【００４１】
調製方法１：酸触媒環化による活性材料の合成
比較的単純な化学的構造をもつ三環式ナフトキノン（ピラノ−ｏ−ナフトキノンおよびフラノ−ｏ−ナフトキノン）誘導体は、一般に触媒として硫酸を用いる環化を介して比較的高い収量で合成される。このプロセスに基づいて、式１のさまざまな化合物を合成することができる。
【００４２】
更に具体的には、上述の合成プロセスは以下の通りに要約できる。
【化９】
【００４３】
即ち、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを塩基の存在下でさまざまなアリル型臭化物またはその等価物と反応させた場合、Ｃ−アルキル化生成物およびＯ−アルキル化生成物が同時に得られる。同様に、反応条件のみに応じて２つの誘導体のうちのいずれかを合成することも可能である。Ｏ−アルキル化誘導体が、トルエンまたはキシレンなどの溶媒を用いてＯ−アルキル化誘導体を還流させることによりクライゼン転位を通して別のタイプのＣ−アルキル化誘導体へと転換されることから、さまざまなタイプの３置換−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン誘導体を得ることが可能である。こうして得られたさまざまなタイプのＣ−アルキル化誘導体を、触媒として硫酸を用いる環化に付してもよく、こうして、これらの誘導体は、式１の化合物のうちのピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【００４４】
調製方法２：３−メチレン−１，２，４−［３Ｈ］ナフタレントリオンを用いたディールス−アルダー反応
非特許文献１で教示されているように、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとホルムアルデヒドを合わせて加熱した場合に生成される３−メチレン−１，２，４−［３Ｈ］ナフタレントリオンをさまざまなオレフィン化合物とのディールス−アルダー反応に付すことによって、さまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を比較的容易に合成できるということが報告されている。この方法は、硫酸を触媒として用いる環化の誘発と比較した場合に、さまざまな形態のピラノ−ｏ−ナフト−キノン誘導体を比較的簡単な要領で合成できるという点で有利である。
【化１０】
【００４５】
調製方法３：ラジカル反応によるハロアルキル化および環化
クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロタンシノンの合成において使用されるものと同じ方法を、フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体の合成のために適切に利用することが可能である。即ち、非特許文献２により教示されている通り、３−ハロプロパン酸または４−ハロブタン酸誘導体から誘導される２−ハロエチルまたは３−ハロエチルラジカル化学種を２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンと反応させて３−（２−ハロエチルまたは３−ハロプロピル）−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを合成することができ、次にこれを適切な酸性触媒条件下で環化に付してさまざまなピラノ−ｏ−ナフトキノンまたはフラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
【化１１】
【００４６】
調製方法４：ディールス−アルダー反応による４，５−ベンゾフランジオンの環化
クリプトタンシノンおよび１５，１６−ジヒドロタンシノンの合成において使用される別の方法は、非特許文献３によって教示されている方法であってよい。この方法によると、フラノ−ｏ−ナフトキノン誘導体は、４，５−ベンゾフランジオン誘導体とさまざまなジエン誘導体の間のディールス−アルダー反応を介した付加環化によって合成可能である。
【化１２】
【００４７】
更に、上述の調製方法に基き、該当する合成方法を用いて、置換基の種類に応じたさまざまな誘導体を合成してよい。このように合成された誘導体および方法の具体例は、下表１に例示されている。具体的な調製方法は、以下の実施例の中で記述される。
【００４８】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【００４９】
本発明の医薬組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥プロセスを用いて、それ自体既知の要領で製造されてよい。
【００５０】
従って、本発明に係る用途のための医薬組成物は、付加的には、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤またはその任意の組合せで構成されていてよい。それは、薬学的に使用可能である調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を用いて、従来の要領で調合されてよい。医薬組成物は、生体に対する化合物の投与を容易にする。
【００５１】
「担体」という用語は、細胞または組織内への化合物の取込みを容易にする化合物を意味する。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、数多くの有機化合物の生体の細胞または組織内への摂取を容易にすることから、一般的に利用される担体である。
【００５２】
「希釈剤」という用語は、問題の化合物を溶解させかつ化合物の生物学的に活性な形態を安定化させる、水中に希釈された化合物を定義している。緩衝溶液中に溶解した塩が、当該技術分野において希釈剤として利用されている。一般的に使用されている緩衝溶液はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり、それがヒトの体液のイオン強度条件を再現しているからである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御できることから、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を修飾することは稀である。
【００５３】
本明細書中で記述されている化合物は、それ自体ヒトの患者に対して、または組合せ療法の場合のように化合物をその他の活性成分または適切な担体または１つまたは複数の賦形剤と混合している医薬組成物の形で投与されてよい。適切な調合は、選択される投与経路によって左右される。化合物の調合および投与のための技術は、非特許文献４に見出すことができる。
【００５４】
体内に活性成分を投与するための医薬調合物に関するさまざまな技術が当該技術分野において公知であり、それには経口、注射、エアロゾル、非経口および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。必要な場合には、これらは同様に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と問題の化合物を反応させることによって得ることもできる。
【００５５】
当該技術分野において公知の従来の方法によって医薬調合を実施してもよく、好ましくは、医薬調合物は、経口、外部、経皮、経粘膜および注射用調合物であってよく、特に好ましいのは、経口調合物である。
【００５６】
本発明に係る医薬化合物は、腸標的調合物の形に調製される経口医薬組成物である。これに関して、腸標的調合物は、腸内のみでの生体吸収に限定されず、治療的効果をもつ医薬組成物の大部分が腸内で吸収され、残りの部分が小腸と大腸とを除く器官の中で吸収されてもよい場合も含まれる。
【００５７】
周知の経口医薬組成物は、数多くの活性成分が経口投与時に分解されることから、活性成分の減成を受ける。一方、本発明に係る医薬組成物は、活性成分の腸標的調合物を介して活性成分の生体吸収および生物学的利用能を増強することができる。
【００５８】
腸標的調合物は、さまざまな方法を通して消化管の数多くの生理学的パラメータを利用することにより設計されてよい。本発明の１つの好ましい実施形態においては、腸標的調合物は、（１）ｐＨ感受性ポリマーに基づいた調合方法、（２）腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性ポリマーに基づく調合方法、（３）腸特異的細菌酵素により分解可能な生分解性マトリクスに基づく調合方法、または（４）所与の遅延時間の後の薬剤の放出を可能にする調合方法、およびそれらの任意の組合せによって調製されてよい。
【００５９】
具体的には、ｐＨ感受性ポリマーを用いた腸標的調合物（１）は、消化管のｐＨ変化に基づく薬剤送出系である。胃のｐＨは１〜３の範囲内にあり、一方小腸および大腸のｐＨは、胃に対比して、７以上の値を有する。この事実に基づいて、医薬組成物が消化管のｐＨ変動による影響を受けることなく低い方の腸部分に確実に到達できるようにするためにｐＨ感受性ポリマーを使用してよい。ｐＨ感受性ポリマーの例としては、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ： Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨの登録商標）が含まれてよい。
【００６０】
好ましくは、ｐＨ感受性ポリマーをコーティングプロセスによって添加してよい。例えば、ポリマーの添加は、溶媒中にポリマーを混合して水性コーティング懸濁液を形成させること、結果として得られたコーティング懸濁液を噴霧してフィルムコーティングを形成させること、そしてフィルムコーティングを乾燥させることによって実施されてよい。
【００６１】
腸特異的細菌酵素により分解可能な生分解性ポリマーを用いた腸標的調合物（２）は、腸内細菌によって産生され得る特異的酵素の減成能力の利用に基づいている。具体的酵素の例としては、アゾ還元酵素、細菌加水分解酵素、グルコシダーゼ、エステラーゼ、ポリサッカリダーゼなどが含まれてよい。
【００６２】
標的としてアゾ還元酵素を用いて腸標的調合物を設計することが所望される場合には、生分解性ポリマーはアゾ芳香族連結を含むポリマー、例えばスチレンおよびヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のコポリマーであってよい。ポリマーが活性成分を含む調合物に添加される場合には、活性成分は、例えばバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）およびユウバクテリウム・リモサム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｉｍｏｓｕｍ）などの腸内細菌が特異的に分泌するアゾ還元酵素の作用を介してポリマーのアゾ基の還元により腸内に解放されてよい。
【００６３】
グルコシダーゼ、エステラーゼまたはポリサッカリダーゼを標的として用いて腸標的調合物を設計することが所望される場合には、生分解性ポリマーは天然に発生する多糖類、またはその置換誘導体であり得る。例えば、生分解性ポリマーは、デキストランエステル、ペクチン、アミロース、エチルセルロースおよびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つであってよい。ポリマーが活性成分に添加される場合、活性成分は、例えばビフィジス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）などの腸内細菌が特異的に分泌する各酵素の作用を介してポリマーの加水分解によって腸内に解放されてよい。これらのポリマーは天然の材料であり、生体内毒性の危険性が低いという利点を有する。
【００６４】
腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性マトリクスを用いた腸標的調合物（３）は、生分解性ポリマーが互いに架橋され、活性成分または活性成分含有調合物に添加される１つの形態であってよい。生分解性ポリマーの例としては、硫酸コンドロイチン、グアーガム、キトサン、ペクチンなどの天然に発生するポリマーが含まれてよい。薬剤放出度は、マトリクス構成ポリマーの架橋度に応じて変動し得る。
【００６５】
天然に発生するポリマーに加えて、生分解性マトリクスは、Ｎ置換アクリルアミドに基づく合成ヒドロゲルであってよい。例えば、マトリクスとして、アクリル酸によるＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドの架橋または２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび４−メタクリロイルオキシアゾベンゼンの共重合により合成されたヒドロゲルが使用されてよい。架橋は例えば、上述の通りのアゾ連結であってよく、調合物は、架橋密度が維持されて腸の薬剤送出のための最適な条件を提供し、薬剤が腸に送出された時点で腸粘膜と相互作用するように連結が分解されている１つの形態であってよい。
【００６６】
更に、遅延時間後の薬剤の経時的放出を伴う腸標的調合物（４）は、ｐＨ変化とは無関係に予め定められた時間の後に活性成分を放出できるようになっている機序を用いる薬剤送出系である。活性薬剤の腸内放出を達成するためには、調合物は胃内のｐＨ環境に対する耐性を有していなくてはならず、腸内への活性成分の放出に先立つ体から腸までの薬剤の送出にかかる時間に対応する５〜６時間は沈黙期になくてはならない。時間特異的遅延放出型調合物は、ポリウレタンでのポリエチレン酸化物の共重合により調製されたヒドロゲルの添加によって調製されてよい。
【００６７】
具体的には、遅延放出型調合物は、不溶性ポリマーに薬剤を適用した後上述の組成を有するヒドロゲルを添加した時点で、調合物が水を吸収し次に胃および小腸の上部消化管内部にとどまっている間に膨張し、その後、下部消化管である小腸の下方部分まで移動し、薬剤を解放し、薬剤の遅延時間がヒドロゲルの長さに応じて決定される立体配置を有していてよい。
【００６８】
ポリマーの別の例としては、エチルセルロース（ＥＣ）を遅延放出型投薬調合物中に使用してもよい。ＥＣは不溶性ポリマーであり、ぜん動運動に起因する腸の内部圧力の変化または水の浸透に起因する膨張媒質の膨張に応答して薬剤送出時間を遅延させるための一要因として役立つかもしれない。遅延時間は、ＥＣの厚みにより制御されてよい。付加的な例として、ポリマーの厚み制御による所与の時限後の薬剤放出を可能にする遅延剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用してもよく、これは５〜１０時間の遅延時間を有し得る。
【００６９】
一方、注射用としては、本発明の作用物質を水溶液中、好ましくは生理学的に相容性ある緩衝液例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水などの中で調合してもよい。経粘膜投与のためには、通過対象の障壁に適した浸透剤が調合物中で用いられる。かかる浸透剤は一般に当該技術分野において公知である。
【００７０】
化合物は、注射例えばボーラス注入法または連続輸液による非経口投与向けに調合されてよい。注射用の調合物は、単位剤形、例えば防腐剤が添加されたアンプルまたは複数回用量の容器の中に入った体裁をとっていてよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンといった形態をとってよく、懸濁剤、安定化剤または分散剤などの調合用作用物質を含有していてよい。
【００７１】
或いは、活性成分は、使用の前に例えば無菌で発熱物質を含まない水などの適切なビヒクルを用いて構成するための粉末状であってもよい。
【００７２】
本発明において使用するのに適した医薬組成物には、その意図された目的を達成するのに有効な量で活性成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療上有効な量とは、疾病の症候を予防、緩和または改善するかまたは治療対象を延命するのに有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の決定は、特に本明細書中で提供されている詳細な開示に照らして、当業者の能力範囲内に充分入るものである。
【００７３】
本発明の医薬組成物が単位剤形に調合される場合、活性成分としての式１または式２の化合物は、好ましくは約０．１〜１，０００ｍｇの単位用量で含有される。投与される式１または式２の化合物の量は、治療中の患者の体重および年令、疾病の特徴的性質および重症度に応じて主治医が決定する。
【００７４】
本発明の別の態様によると、緑内障の治療および予防のための医薬品の調製における式１の化合物の使用が提供されている。「治療」という用語は、式１の化合物またはそれを含む組成物が疾病の症候を示す対象に対し投与された場合に、疾病の進行を停止させるかまたは遅延させることを意味する。「予防」という用語は、式１の化合物またはそれを含む組成物が、疾病の症候を全く示さないものの疾病の症候を発生させる高い危険性を有する対象に対して投与された場合に、疾病の症候を停止させるかまたは遅延させることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】蛍光顕微鏡（倍率４００）下においてＣ５７ＢＬ／６マウスの組織中で測定された染色網膜神経節細胞の密度を示すグラフである。
【図２】光学顕微鏡（倍率１０００）下において視神経組織切片スライド内で測定された染色軸索の密度を示すグラフである。
【図３】ペアフィード法に従って動物を２週間飼育した後に測定された実験対象マウスの体重変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
ここで本発明について、以下の実施例を参考にしながらより詳細に記述する。これらの実施例は、本発明を例示することのみを目的として提供され、本発明の範囲および精神を限定するものとしてみなされるべきものではない。
【００７７】
実施例１：β−ラパコンの合成（化合物１）
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更にもう３０分間撹拌した。その後、１５．９ｇ（０．１０Ｍ）の臭化プレニル（１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン）と３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、７６ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。反応混合物に２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、その後この混合物を勢いよく撹拌してＥｔＯＡｃ中に溶解しなかった白色固体を生成させた。これらの固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。水性層を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで再度抽出し、以前に抽出した有機層と組合せた。有機層を１５０ｍｌの５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。結果としての濃縮物を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、勢いよく振盪し、７０ｍｌの２ＮのＮａＯＨ水溶液を添加することで２つの層を分離した。更にＣＨ２Ｃｌ２層を、２ＮのＮａＯＨ水溶液（７０ｍｌ×２）の処理により２回分離した。このように分離した水溶液を共に組合せ、２超の酸性ｐＨに調整して固体を形成させた。結果として得た固体を濾過し、分離してラパコルを得た。このようにして得たラパコルを７５％のＥｔＯＨから再結晶化させた。結果として得たラパコルを８０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに２００ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、不純物を含むβ−ラパコンを提供した。このようにして得たβ−ラパコンをイソプロパノールから再結晶化させ、それにより８．３７ｇの純粋β−ラパコンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．４７（６Ｈ，ｓ）
【００７８】
実施例２：ズンニオンの合成（化合物２）
実施例１中のラパコルを得るプロセスにおいて、ＥｔＯＡｃ中に溶解させずに分離した固体は、Ｃ−アリル化産物であるラパコルと異なりＯ−アルキル化産物である２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノンである。分離した２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノンをまず最初にＥｔＯＡｃからもう一度再結晶化した。３．６５ｇ（０．０１５Ｍ）のこのように精製した固体をトルエン中に溶解させ、トルエンを５時間還流させてクライゼン転位を誘発させた。トルエンを減圧下での蒸留によって濃縮し、その後更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに１００ｇの氷を加えて反応を完了させた。反応材料に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、この材料を勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、２．３２ｇの純粋なズンニオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）１．２７（３Ｈ，ｓ）
【００７９】
実施例３：α−ズンニオンの合成（化合物３）
実施例２中で精製した２−プレニルオキシ−１，４−ナフトキノン４．８ｇ（０．０２０Ｍ）をキシレン中に溶解させ、キシレンを１５時間還流して、実施例２に比べて著しく高い温度条件下でそして長時間の反応条件下でクライゼン転位を誘発した。この反応プロセスによって、環化まで進行したα−ズンニオンが、クライゼン転位を受け２つのメチル基のうちの１つがシフトしたラパコル誘導体と共に得られた。減圧下での蒸留によりキシレンを濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して１．６５ｇの純粋α−ズンニオンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ，ｓ）１．５１（３Ｈ，ｓ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００８０】
実施例４：化合物４の合成
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更にもう３０分間撹拌した。その後、１４．８ｇ（０．１１Ｍ）の臭化メタリル（１−ブロモ−２−メチルプロペン）と３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。反応混合物に２００ｍｌのＣＨＣｌ２を添加し、その後この混合物を勢いよく振盪し２つの層を分離した。水層を、７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の添加によって再度抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。２つの材料が新たに形成されることをＴＬＣにより確認し、これらをその後、何ら特別な分離プロセスも無く使用した。減圧下での蒸留により有機層を濃縮し、キシレン中で再度溶解し、その後８時間還流させた。このプロセスにおいて、ＴＬＣ上の２つの材料を１つに組合せて比較的純粋なラパコル誘導体を得た。こうして得たラパコル誘導体を８０ｍｌの硫酸と混合し、１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに２００ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、不純物を含むβ−ラパコン誘導体（化合物４）を得た。このようにして得たβ−ラパコン誘導体をイソプロパノールから再結晶化させ、それにより１２．２１ｇの純粋な化合物４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）２．９５（２Ｈ，ｓ）１．６１（６Ｈ，ｓ）
【００８１】
実施例５：化合物５の合成
臭化アリルが臭化メタリルの代りに用いられたという点を除いて、実施例４と同じ要領で化合物５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｍ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【００８２】
実施例６：化合物６の合成
２０ｍｌのエーテル中に５．０８ｇ（４０ｍＭ）の３−クロロプロピオニルクロリドを溶解させ、−７８℃まで冷却した。この温度で勢いよく撹拌しながら、結果として得た溶液に対して１．９５ｇ（２５ｍＭ）の過酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ２）を徐々に添加し、その後３０分間更に勢いよく撹拌した。反応溶液を０℃まで加熱し、７ｇの氷をそれに添加し、その後更にもう１０分間撹拌した。有機層を分離し、０℃で１０ｍｌの冷水を用いて再度洗浄し、次に０℃でＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、０℃未満で減圧下での蒸留により濃縮して３−クロロプロピオン過酸を調製した。
【００８３】
２０ｍｌの酢酸中に１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを溶解させ、予め調製した３−クロロプロピオン過酸を室温でそれに徐々に添加した。反応混合物を２時間撹拌しながら還流し、次に減圧下で蒸留して酢酸を除去した。結果として得た濃縮物を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２−（２−クロロエチル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとの混和物の形で化合物６を得た。結果として得た混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製して０．１７２ｇの純粋なラパコン誘導体（化合物６）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、４．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
【００８４】
実施例７：化合物７の合成
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更にもう３０分間撹拌した。その後、１９．７ｇ（０．１０Ｍ）の臭化シンナミル（３−フェニレフリンニルアリルブロミド）と３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して反応混合物を溶解させ、その後この混合物を勢いよく振盪して２つの層を分離させた。水層を廃棄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を２ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ×２）で処理して水層を２回分離した。この時点で、２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた抽出後の残りのＣＨ２Ｃｌ２層を、再び実施例８で使用した。このように分離した水溶液を組合せ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して固体を形成させた。結果として得た固体を濾過し、分離してラパコル誘導体を得た。こうして得たラパコル誘導体を７５％のＥｔＯＨから再結晶化させた。結果として得たラパコル誘導体を５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、それに１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して２．３１ｇの純粋な化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４１（５Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．０Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｍ）２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８７（１Ｈ，ｍ）
【００８５】
実施例８：化合物８の合成
実施例７中の２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた抽出後の残留ＣＨ２Ｃｌ２層を、減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を３０ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後１０時間還流してクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下での蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、１００ｇの氷をこれに添加して反応を完了させた。反応材料に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを勢いよく振盪した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して１．２６ｇの純粋な化合物８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【００８６】
実施例９：化合物９の合成
３．４ｇ（２２ｍＭ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンおよび１．２６ｇ（１５ｍＭ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを１０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、結果として得た溶液を０℃まで冷却した。３．２ｇ（１５ｍＭ）のトリフルオロ酢酸無水物を反応溶液に対し撹拌しながら徐々に添加し、これを次に０℃で撹拌し続けた。別のフラスコ内で１０ｍｌのアセトニトリル中に１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンおよび１３５ｍｇ（１．０ｍＭ）の塩化銅（ＣｕＣｌ２）を溶解させ、撹拌した。先に精製した溶液を反応溶液に徐々に添加し、それを次に２０時間還流させた。反応溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して純粋な化合物９を０．２２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１．５６（６Ｈ，ｓ）
【００８７】
実施例１０：化合物１０
０．１２ｇの化合物９を５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させ、１０ｍｇの５％Ｐｄ／ｃをこれに添加し、その後３時間室温で勢いよく撹拌した。反応溶液をシリカゲルを通して濾過して５％のＰｄ／ｃを除去し、減圧下での蒸留により濃縮して化合物１０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）
【００８８】
実施例１１：化合物１１の合成
５０ｍｌの四塩化炭素中に１．２１ｇ（５０ｍＭ）のβ−ラパコン（化合物１）および１．１４ｇ（５０ｍＭ）のＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）を溶解させ、７２時間還流した。反応溶液を、減圧下で蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、１．１８ｇの純粋な化合物１１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．５７（６Ｈ，ｓ）
【００８９】
実施例１２：化合物１２の合成
１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、３．４ｇ（５０ｍＭ）の２−メチル−１，３−ブタジエン（イソプレン）、３．０ｇ（１００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドおよび２０ｍｌの１，４−ジオキサンを圧力容器内に入れ、これを４８時間１００℃で撹拌しながら加熱した。反応容器を室温まで冷却し、その中味を濾過した。濾液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して２３８ｍｇの化合物１２をβ−ラパコンの２−ビニル誘導体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，１７．２Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｍ）
【００９０】
実施例１３：化合物１３の合成
２０ｍｌの１，４−ジオキサン中に１．７４ｇ（１０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、４．８ｇ（５０ｍＭ）の２，４−ジメチル−１，３−ペンタジエンおよび３．０ｇ（１００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを溶解させ、結果として得た混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味を濾過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。濾液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、β−ラパコン誘導体として、化合物１３を４２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｂｓ）、２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）
【００９１】
実施例１４：化合物１４の合成
５０ｍｌの１，４−ジオキサン中に５．３ｇ（３０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２０．４ｇ（１５０ｍＭ）の２，６−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンおよび９．０ｇ（３００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを溶解させ、結果として得た混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味を濾過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。濾液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、β−ラパコン誘導体として、化合物１４を１．１８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．２Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｂｓ）、１．６４（３Ｈ，ｂｓ）、１．６３（３Ｈ，ｓ）、１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【００９２】
実施例１５：化合物１５の合成
５０ｍｌの１，４−ジオキサン中に５．３ｇ（３０ｍＭ）の２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン、２０．４ｇ（５０ｍＭ）のテルピネンおよび９．０ｇ（３００ｍＭ）のパラホルムアルデヒドを溶解させ、結果として得た混合物を１０時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味を濾過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。濾液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して、４環式ｏ−キノン誘導体として、化合物１５を１．１２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．０７（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、０．９６（１Ｈ，ｍ）
【００９３】
実施例１６：化合物１６および１７の合成
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更にもう３０分間撹拌した。その後、１６．３ｇ（０．１２Ｍ）の臭化クロチルと３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して反応混合物を溶解させ、その後この混合物を勢いよく振盪して２つの層を分離させた。水層を廃棄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を２ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ×２）で処理して水層を２回分離した。この時点で、２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた抽出後の残りのＣＨ２Ｃｌ２層を、再び実施例１７で使用した。このように分離した水溶液を組合せ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して固体を形成させた。結果として得た固体を濾過し、分離してラパコル誘導体を得た。こうして得たラパコル誘導体を７５％のＥｔＯＨから再結晶化させた。結果として得たラパコル誘導体を５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、続いてそれに１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、それぞれ１．７８ｇおよび０．４３ｇの純粋な化合物１６および１７を得た。
化合物１６の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｄ，６．８Ｈｚ）
化合物１７の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）
【００９４】
実施例１７：化合物１８および１９の合成
実施例１６中の２ＮのＮａＯＨ水溶液を用いた抽出後の残留ＣＨ２Ｃｌ２層を、減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を３０ｍｌのキシレン中に溶解させ、その後１０時間還流してクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下での蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく１５ｍｌの硫酸と混合した。結果として得た混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、１００ｇの氷をこれに添加して反応を完了させた。反応材料に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを勢いよく振盪した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、それぞれ０．６２ｇおよび０．４３ｇの純粋な化合物１８および１９を得た。
化合物１８の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５４（３Ｈ，ｄ，６．４Ｈｚ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）
化合物１９の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．０９（３Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ）
【００９５】
実施例１８：化合物２０の合成
１２０ｍｌのＤＭＳＯ中に２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン１７．４ｇ（０．１０Ｍ）を溶解させ、それに０．８８ｇ（０．１１Ｍ）のＬｉＨを徐々に添加した。ここで、反応は水素を発生させることから注意深く行なわなければならない。反応溶液を撹拌し、更なる水素生成が全くないことを確認した後、更に３０分間撹拌した。その後、２１．８ｇ（０．１０Ｍ）の臭化ゲラニルと３．３５ｇ（０．０２５Ｍ）のＬｉＩを徐々に添加した。反応溶液を４５℃まで加熱し、その後この温度で１２時間勢いよく撹拌した。反応溶液を１０℃未満に冷却し、８０ｇの氷をまず添加し、その後２５０ｍｌの水を添加した。その後、２５ｍｌの濃ＨＣｌを徐々に添加して、結果として得た溶液を１超の酸性ｐＨに維持した。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加して反応混合物を溶解させ、その後この混合物を勢いよく振盪して２つの層を分離させた。水層を廃棄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を２ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ×２）で処理して水層を２回分離した。このように分離した水溶液を組合せ、濃ＨＣｌを用いて２超の酸性ｐＨに調整して固体を形成させた。結果として得た固体を濾過し、分離して２−ゲラニル−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを得た。こうして得た生成物を更なる精製無く５０ｍｌの硫酸と混合し、混合物を１０分間室温で勢いよく撹拌し、続いて１５０ｇの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、これを次に勢いよく振盪した。その後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄した。３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて再度水層を抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮して、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して３．６２ｇの純粋な化合物２０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．２Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１７．２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８Ｈｚ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３Ｈ，ｓ）
【００９６】
実施例１９：化合物２１の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代わりに６−クロロ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．５３（６Ｈ，ｓ）
【００９７】
実施例２０：化合物２２の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代わりに２−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）
【００９８】
実施例２１：化合物２３の合成
２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの代わりに６，７−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、３．９８（６Ｈ，ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）
【００９９】
実施例２２：化合物２４の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに１−ブロモ−３−メチル−２−ペンテンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０〜８．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１００】
実施例２３：化合物２５の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに１−ブロモ−３−エチル−２−ペンテンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０〜８．１５（４Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８０（４Ｈ，ｑ，７Ｈｚ）０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０１０１】
実施例２４：化合物２６の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに１−ブロモ−３−フェニレフリネニル−２−ブテンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．１５〜８．１５（９Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、１．７７（３Ｈ，ｓ）
【０１０２】
実施例２５：化合物２７の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに２−ブロモ−３−エチリデンシクロヘキサンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３０〜８．２５（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３５〜２．１５（１２Ｈ，ｍ）
【０１０３】
実施例２６：化合物２８の合成
１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの代わりに２−ブロモ−エチリデンシクロペンタンを使用したという点を除いて、実施例１と同じ要領で化合物２８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．２８〜８．２０（４Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０〜２．２０（１０Ｈ，ｍ）
【０１０４】
実施例２７：化合物２９の合成
実施例５で合成した化合物５を８．５８ｇ（２０ｍＭ）、１０００ｍｌの四塩化炭素中に溶解させ、続いて１１．４ｇ（５０ｍＭ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加し、結果として得た混合物を９６時間還流した。反応溶液を減圧下の蒸留により濃縮し、結果として得た赤色固体を次にイソプロパノールから再結晶化して７．１８ｇの純粋な化合物２９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１０５】
実施例２８：化合物３０の合成
非特許文献５中で教示された通りの合成方法と同じように、ｐ−ベンゾキノンおよび１−（Ｎ−モルホリン）プロペンを用いて、４，５−ジヒドロ−３−メチルベンゾ［１，２−ｂ］フラン−４，５−ジオン｛ベンゾフラン−４，５−ジオン｝を合成した。１．５ｇ（９．３ｍＭ）のこのように調製されたベンゾフラン−４，５−ジオンおよび３．１５ｇ（２８．２ｍＭ）の１−アセトキシ−１，３−ブタジエンを２００ｍｌのベンゼン中に溶解させ、結果としての混合物を１２時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下での蒸留により濃縮した。これに続いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィに付し、１．１３ｇの純粋化合物３０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１０６】
実施例２９：化合物３１および３２の合成
１．５ｇ（９．３ｍＭ）の４，５−ジヒドロ−３−メチルベンゾ［１，２−ｂ］フラン−４，５−ジオン｛ベンゾフラン−４，５−ジオン｝および４５ｇ（０．６Ｍ）の２−メチル−１，３−ブタジエンを、２００ｍｌのベンゼン中に溶解させ、結果として得た混合物を５時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下での蒸留により完全に濃縮した。このようにして得られた濃縮物を１５０ｍｌの四塩化炭素中に再び溶解させ、続いて２．３ｇ（１０ｍＭ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加し、結果として得た混合物を１５時間更に還流させた。反応溶液を冷却し、減圧下での蒸留により濃縮した。結果としての濃縮物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、それぞれ０．１３ｇおよび０．１１ｇの純粋な化合物３１および３２を得た。
化合物３１の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
化合物３２の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）
【０１０７】
方法と材料
１．実験対象の選択と割当て
実験動物を以下の３つのグループに分けた：
グループ１：無処置の正常なグループ（ｎ＝６）、
グループ２：緑内障モデルとしての通常食給餌対照グループ（ｎ＝７）、および
グループ３：緑内障モデルとしての、活性成分として実験例１の化合物１を含む医薬組成物５０ｍｇ／ｋｇを含有するげっ歯類用食の給餌を受けた実験グループ（ｎ＝７）。
【０１０８】
２．緑内障実験モデル−経瞳孔温熱療法（ＴＴＴ）レーザー処置による視神経傷害モデルの確立
８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）との混合物の腹腔内注射を用いて麻酔し、散瞳薬を適用して眼の瞳孔を拡張させた。その後、スポットサイズ２００μｍ、出力５０ｍＷ、持続時間３０秒の経瞳孔温熱療法（ＴＴＴ）を、片眼の視神経円板全体にわたって適用した。レーザーの照準光は、視神経円板の中心に焦点を合わせ、粘弾性材料を点滴注入し、カバーグラスを置き、肉眼で拡張した瞳孔を通して視神経円板を確認しながらレーザービームを照射した。こうして確立した視神経傷害モデルを以下、ＴＴＴレーザーモデルと呼ぶ。
【０１０９】
３．ペアフィード
実験動物の体重変化を確認する目的で、類似の体重を有するマウスを実験グループおよび対照グループから選択し一組にした。ＴＴＴレーザーモデルのレーザー処置の一日後、ペアフィード方法に従ってマウスに２週間給餌した。実験グループの給餌より２４時間後に、対照グループの給餌を開始した。対照グループには、前日に実験グループに与えた実験例１の化合物１と同量の通常食（固形食；５０５３、Ｌａｂｄｉｅｔ）を与えた。
【０１１０】
４．統計的分析
網膜神経節細胞および軸索の生存性を各グループについて分析し、２つのグループの間の差異（例えば実験対対照群）を、Ｐ＜０．０５である場合に統計学的に有意であるものと判定した。
【０１１１】
実験例１：網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の生存性
ａ）網膜神経節細胞の標識
ＴＴＴレーザーモデルのレーザー照射後１３日目に、先のＴＴＴレーザー処置の場合と同じ要領で動物を麻酔し、続いて視神経を露出させ、ＭＶＲブレードを用いて視神経鞘を切開した。露出させた視神経組織を切断し、ＤＴＭＲ（デキストラン・テトラジメチル・ローダミン）結晶を視神経の近接切断表面に適用して、軸索内輸送によりＲＧＣに標識した。
【０１１２】
ｂ）網膜神経節細胞についての生存性検定
標識から２４時間後に、動物を安楽死させ、眼を摘出し、中性ホルマリンで２時間定着させた。その後、角膜および水晶体を角膜縁から除去し、網膜を脈絡膜から分離した。網膜を切開し、スライド上に平らに取付けた。４つの半径方向の切込みを視神経円板のまわりに入れ、続いて水性包埋剤を付加した。蛍光顕微鏡（倍率４００）下で、視神経円板の縁部からおよそ０．５ｍｍ、１ｍｍおよび１．５ｍｍのところで各網膜の４象眼内の１２の領域内で蛍光標識された網膜神経節細胞を計数した。計数は、３人の観測者により覆面方式で行なわれ、平均をとった。得られた結果を図１に示す。
【０１１３】
図１を参照すると、ＴＴＴ対照グループ（グループ２）即ちレーザー照射を受け通常食の給餌を受けたＴＴＴレーザーモデルの動物モデルが、正常な密度の網膜神経節細胞を有する動物グループ（グループ１）の２／１レベルに対応する網膜神経節細胞密度の著しい減少を示したということがわかる。しかしながら、本発明に係る医薬組成物（実験例１に化合物１）が投与された動物グループ（グループ３）は、ＴＴＴ対照グループ（グループ２）よりも１．７倍以上高い網膜神経節細胞密度の有意な増加を示して、細胞損傷が遅延されたことそして損傷を受けた細胞が正常な条件に戻されたことを確認した。
【０１１４】
これらの結果から、本発明に係る医薬組成物は、情報伝達の遮断を結果としてもたらす網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の緑内障損傷に起因して発生する緑内障のための新規の治療薬として使用可能であるということがわかる。
【０１１５】
実験例２：軸索生存性
ａ）組織切片の調製および光学顕微鏡検査
ＴＴＴレーザーモデルのレーザー照射から１４日目に、１グループにつき３匹の動物を、ケタミンとキシラジンとの混合物で麻酔し、眼を摘出し、中性ホルマリン中で定着させた。脱水およびパラフィン処理プロセスに従って調製された組織切片をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色して、個々の動物グループ間で網膜組織の損傷度および網膜厚みを比較した。網膜横断面および視神経横断面を特殊な染色に付して視神経繊維の損傷度および軸索生存性を動物グループ間で比較した。
【０１１６】
ｂ）ボディアン染色および軸索生存性検定
網膜横断面および視神経横断面を４８時間銀溶液で処理し、還元剤を用いて発色を実施し、その後調色および定着を行なった。その後、視神経繊維の損傷度を光学顕微鏡下で検査した。軸索生存性を評価する目的で、視神経組織切片スライドの中心から各網膜の４象眼内で１０μｍの間隔の２０個の領域内において、光学顕微鏡（倍率１０００）で、染色された軸索を計数した。計数は覆面方式で３人の観測者により行なわれ、平均をとった。得られた結果を、図２に示す。
【０１１７】
図２を参照すると、ＴＴＴ対照グループ（グループ２）が、ＴＴＴレーザー照射に起因して軸索密度の有意な減少即ち正常グループ（グループ１）の２／１レベルを示し、一方、本発明に係る医薬組成物（実験例１の化合物１）が投与された動物グループ（グループ３）が、ＴＴＴ対照グループ（グループ２）に比べて１．５倍以上高い軸索密度の有意な増大を示したということを確認できる。
【０１１８】
従って、本発明に係る医薬組成物は、網膜神経繊維の軸索の進行性消失の結果として発生する一群の疾病である緑内障の治療および予防のために有効に使用可能である。
【０１１９】
実験例３：マウスの体重に対する本発明の組成物の効果
本発明に係る医薬組成物（実験例１の化合物１）を与えた実験動物グループ内のマウスの体重に対して医薬組成物の投与が効果を有するか否かを確認するために、マウスに対し、ＴＴＴレーザーモデルのレーザー処置の後、ペアフィード方法に従って２週間給餌を行なった。個々の動物グループにおける体重の測定結果が図３に示されている。
【０１２０】
図３を参照すると、本発明に係る医薬組成物の投与は、緑内障に対する有意な予防的および治療的効果を示しながら正常グループに類似した給餌対体重増加プロフィールを示して正常なグループに類似した飼食摂取挙動および代謝活性を維持した。これらの結果から、本発明に係る医薬組成物は、代謝低下などの顕著な不利な効果をひき起こすとは考えられず、緑内障の治療および予防のための医薬組成物として有効であるものとして期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
以上のことから明らかであるように、本発明に係る医薬組成物は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）および視神経を形成するＲＧＣ軸索の変性を妨げ、損傷を受けたＲＧＣおよび軸索の回復を容易にして緑内障の治療および予防に対し優れた効果を有する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態を例示目的で開示したが、当業者であれば、添付のクレーム中で開示されている通りの本発明の範囲および精神から逸脱することなくさまざまな修正、付加および置換が可能であるということを認識するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療上有効な量の、下記式１：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、或いはＲ１およびＲ２は統合して、飽和されていても部分的または完全に不飽和であってもよい環状構造を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、或いはＲ３〜Ｒ８のうちの２つは統合して、飽和されていても部分的または完全に不飽和であってもよい環状構造を形成してもよく；
Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルである）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成することを条件として、ｎは０または１である）
により表わされる化合物を含む緑内障の治療および予防のための医薬組成物。
【請求項２】
ＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
プロドラッグが、下記式１ａ：
【化２】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、式１中で定義されている通りであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、−ＳＯ３−Ｎａ＋であるか、または下記式Ａ：
【化３】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素または置換また未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
Ｒ１３は、下記置換基ｉ）〜ｖｉｉｉ）：
ｉ）水素
ｉｉ）置換または未置換Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル
ｉｉｉ）置換または未置換アミン
ｉｖ）置換または未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
ｖ）置換または未置換Ｃ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール
ｖｉ）−（ＣＲＲ’−ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素または置換または未置換Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４は、水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ｌは１〜５から選択される）
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋
からなる群から選択され；
ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は不在であり、Ｒ１３はカルボニル基に直接結合されることを条件として、ｋは０〜２０から選択される）
により表わされる置換基またはその塩である）
により表わされる化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式１の化合物が、下記式３および４：
【化４】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式１に定義されている通りである）
の化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、各々水素であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
式３の化合物が、下記式３ａの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々水素である）または下記式３ｂの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は各々水素である）であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【化６】
【化７】
【請求項７】
式４の化合物が、下記式４ａ：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれに水素である）
の化合物であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
式１の化合物が、非晶構造内に含有されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記非晶構造が、活性成分としての式１の化合物を調合する際、またはこの化合物を含有する医薬組成物を微粒子の形態に調合する際に得られることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記微粒子の形態への調合が、製粉、噴霧乾燥、沈殿方法、均質化および超臨界微粉化からなる群から選択される粒子微粉化方法を用いることにより実施されることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
腸標的調合物に調製されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
腸標的調合が、ｐＨ感受性ポリマーの添加によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１３】
腸標的調合が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性のポリマーの添加によって実施されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
腸標的調合が、腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスの添加によって実施されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
腸標的調合が、遅延時間の後の薬剤の経時的放出を用いた構成（「時間特異的遅延放出型調合物」）によって実施されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式１の化合物を使用して、緑内障の治療および／または予防用の医薬品を調製する方法。
【請求項１】
（ａ）治療上有効な量の、下記式１：
【化１】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６低級アルキルまたはアルコキシであるか、或いはＲ１およびＲ２は統合して、飽和されていても部分的または完全に不飽和であってもよい環状構造を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケンまたはアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、或いはＲ３〜Ｒ８のうちの２つは統合して、飽和されていても部分的または完全に不飽和であってもよい環状構造を形成してもよく；
Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’’）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ６低級アルキルである）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
ｎが０である場合、ｎに隣接する炭素原子が直接結合を介して環状構造を形成することを条件として、ｎは０または１である）
により表わされる化合物を含む緑内障の治療および予防のための医薬組成物。
【請求項２】
ＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
プロドラッグが、下記式１ａ：
【化２】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは、式１中で定義されている通りであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、−ＳＯ３−Ｎａ＋であるか、または下記式Ａ：
【化３】
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素または置換また未置換のＣ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、
Ｒ１３は、下記置換基ｉ）〜ｖｉｉｉ）：
ｉ）水素
ｉｉ）置換または未置換Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキル
ｉｉｉ）置換または未置換アミン
ｉｖ）置換または未置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
ｖ）置換または未置換Ｃ４−Ｃ１０アリールまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロアリール
ｖｉ）−（ＣＲＲ’−ＮＲ’’ＣＯ）ｌ−Ｒ１４（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して水素または置換または未置換Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ２０分岐アルキルであり、Ｒ１４は、水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ｌは１〜５から選択される）
ｖｉｉ）置換または未置換カルボキシル
ｖｉｉｉ）−ＯＳＯ３−Ｎａ＋
からなる群から選択され；
ｋが０である場合、Ｒ１１およびＲ１２は不在であり、Ｒ１３はカルボニル基に直接結合されることを条件として、ｋは０〜２０から選択される）
により表わされる置換基またはその塩である）
により表わされる化合物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式１の化合物が、下記式３および４：
【化４】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が式１に定義されている通りである）
の化合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、各々水素であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
式３の化合物が、下記式３ａの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々水素である）または下記式３ｂの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は各々水素である）であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【化６】
【化７】
【請求項７】
式４の化合物が、下記式４ａ：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれに水素である）
の化合物であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
式１の化合物が、非晶構造内に含有されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記非晶構造が、活性成分としての式１の化合物を調合する際、またはこの化合物を含有する医薬組成物を微粒子の形態に調合する際に得られることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記微粒子の形態への調合が、製粉、噴霧乾燥、沈殿方法、均質化および超臨界微粉化からなる群から選択される粒子微粉化方法を用いることにより実施されることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
腸標的調合物に調製されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
腸標的調合が、ｐＨ感受性ポリマーの添加によって実施されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１３】
腸標的調合が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性のポリマーの添加によって実施されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
腸標的調合が、腸特異的細菌酵素により分解可能である生分解性マトリクスの添加によって実施されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
腸標的調合が、遅延時間の後の薬剤の経時的放出を用いた構成（「時間特異的遅延放出型調合物」）によって実施されることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式１の化合物を使用して、緑内障の治療および／または予防用の医薬品を調製する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１１−５０７８３１（Ｐ２０１１−５０７８３１Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９２９７（Ｐ２０１０−５３９２９７）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００７５０７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８２１２４
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０９０１０４３６）マゼンス インコーポレイテッド (11)
【出願人】（５０７２８７３１９）ケーティー アンド ジー コーポレーション (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００７５０７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８２１２４
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０９０１０４３６）マゼンス インコーポレイテッド (11)
【出願人】（５０７２８７３１９）ケーティー アンド ジー コーポレーション (6)
【Ｆターム（参考）】
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